DE2215231A1 - Quinoxaline di-N-oxides and their uses - Google Patents

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PR-JUR-PI-L-CHEM-WaLTERBEII

AIFSF. ;.; γCNv.?AIFSF. ;.; γCNv.?

F S .\ N ;: Γ ·' ϊ ΛM MAI H - HOCHSlFS. \ N;: Γ · 'ϊ Λ M MAY H - HOCHSl

Unsere Nr. 17 760Our no. 17 760

Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Chinoxalin-di-N-oxide und deren VerwendungQuinoxaline di-N-oxides and their uses

Zusatz zu Hauptpatent (PatentanmeldungAddition to main patent (patent application

P 21 11 7I0. 2).P 21 11 7I0. 2).

Gegenstand des Hauptpatentes (Patentanmeldung P 21 11 7I0. 2) sind u.a. substituierte Chinoxalin-1,^-dioxide der allgemeinen FormelSubject of the main patent (patent application P 21 11 7I0.2) are, inter alia, substituted quinoxaline-1, ^ - dioxides the general formula

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CO₂AZ'CO ₂ AZ '

worin X ein Substituent in 6- oder 7~Stellung ist und ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom, einen Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylrest bedeutet; Z' einen Hydroxyrest, einen Acyloxyrest der Formel -O₂CR, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, einen monosubstituierten Aminorest der Formel NHR₁, worin R₁ ein Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen ist, oder einen disubstituierten Aminorest der Formel NR-,R(-, worin R, und R^ jeweils ein Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet; A einen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet in which X is a substituent in the 6- or 7-position and denotes a hydrogen atom, a chlorine, bromine or fluorine atom, a methyl, methoxy or trifluoromethyl radical; Z 'is a hydroxy radical, an acyloxy radical of the formula -O ₂ CR, in which R is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, a monosubstituted amino radical of the formula NHR ₁ , in which R _{1 is} an alkyl radical having 1 to ¹ carbon atoms, or a disubstituted amino radical of the formula NR-, R (-, wherein R, and R ^ are each an alkyl radical having 1 to 2 carbon atoms; A is an alkylene radical having 2 to 5 carbon atoms

und die nicht toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen, worin Z¹ einen Aminorest oder einen mono- oder disubstituierten Aminorest bedeutet.and the non-toxic acid addition salts of the compounds in which Z ^{1 is} an amino radical or a mono- or disubstituted amino radical.

Diese Verbindungen und deren Säureadditionssalse weisen eine antibakterielle Wirkung gegenüber pathogenen Mikroorganismen auf und vermögen das Wachstum von Tieren zuThese compounds and their acid addition salts have an antibacterial effect against pathogenic microorganisms on and are able to grow animals

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fördern und die Futteraufnähme zu steigern«promote and increase feed intake "

Es wurde nun gefunden, daß auch Chinoxalin-di-N-diöxide der allgemeinen FormelIt has now been found that quinoxaline di-N-dioxides the general formula

/und/and

in der X ein Substituent in 6- oder 7-Stellung ist- ,Wasserstoff, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluörmethyl, Methyl oder Methoxyreste, A einen Alkylenrest mit 2 bis 5 C-Atomen und Z₃ das Z^f der HauptPatentanmeldung entspricht, einen Aeyloxyrest der Formel -O₂CR, worin R einen AHeyIrest mit k bis 10 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis *). C-Atomen, einen Alkylaminorest mit 1 bis k C^Atomen₅ einen Carboxyalkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder einen substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylgruppe bedeutet, wobei der Substituent ein Chlor- oder Bromatom oder einen Dialkylaminorest mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylgruppe darstellt, bedeuten; deren Säureänlagerungssalze, in denen Z einen DialkylaminoacylreM; ist, deren pharmazeutisch brauchbaren basischen Salze, in denen Z einen CarboxyacylTest bedeutet, und deren pharmazeutisch brauchbaren quaternären niederrAlkyl-Sälze, in denen 7, ein Dialkyl-aminoacyloxyrest ist, gegenüber pathogenen Mikroorganismen antibakterielle Wirksamkeit besitzen und dasin which X is a substituent in the 6- or 7-position, hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl, methyl or methoxy radicals, A is an alkylene radical with 2 to 5 carbon atoms and Z ₃ corresponds to the Z ^{f of} the main patent application , an aeyloxy radical of the formula -O ₂ CR, where R is an AHeyI radical with k to 10 carbon atoms, an alkoxy radical with 1 to *). C atoms, an alkylamino radical with 1 to k C ^ atoms _5, a carboxyalkyl radical with 2 to 8 carbon atoms or a substituted alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group, the substituent being a chlorine or bromine atom or a dialkylamino radical with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group represents; their acid addition salts, in which Z is a dialkylaminoacylreM; whose pharmaceutically usable basic salts, in which Z is a carboxyacyl test, and their pharmaceutically usable quaternary lower-alkyl salts, in which 7, is a dialkyl-aminoacyloxy radical, have antibacterial activity against pathogenic microorganisms and that

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Wachstum und die Putterauf nähme von Tieren zu steigern vermögen.To increase the growth and putter intake of animals capital.

Die Erfindung betrifft Chinoxalin-di-N-oxide, und.insbesondere eine Reihe von 3-Methylchinoxalin-di-N-oxid-2-carbonsäure-alkylestern, die am Alkylteil des Esters durch 'N-Alkyl-carbamyloxy-, Dialkylamino-acyloxy-, Carboxy-acyloxy-, Alkoxy-carbonyloxy- oder Halogenacyloxy-Reste substituiert sind, und die entsprechenden basischen quaternären und Säureanlagerungssalze derselben.The invention relates to quinoxaline di-N-oxides, and in particular a series of 3-methylquinoxaline-di-N-oxide-2-carboxylic acid alkyl esters, the on the alkyl part of the ester by 'N-alkyl-carbamyloxy-, dialkylamino-acyloxy-, carboxy-acyloxy-, Alkoxy-carbonyloxy or halogenacyloxy radicals are substituted, and the corresponding basic quaternary and acid addition salts thereof.

Eine sich über Jahre erstreckende Forschung nach neuen und brauchbareren antibakteriellen Mitteln führte zur Entwicklung einer Vielzahl von Prototypen organischer Verbindungen einschließlich zahlreicher verwandter Substanzen der Chinoxalin-di-N-oxide. So berichten Landquist et al., J. Chem. Soc, 2052 (1956), der nach Verbindungen mit verbesserter antibakterieller oder verbesserter protozoenvernichtender Wirkung suchte, über die Herstellung einiger Derivate- von 2-Methyl- und 2,3-Dimethylchinoxalindi-N-oxiden, deren Methylgruppen z.B. in Brommethyl-, Acetoxymethyl- und Hydroxymethy!gruppen übergeführt wurden, einschließlich des 3-Methyl-2-carbäthoxy-chinoxalindi-N-oxids. Doch wird keine Aussage hinsichtlich all dieser Verbindungen gemacht. Die französische Patentschrift M3717 beschreibt 2-Chinoxalin-cai»boxamid-di-N-oxide, deren Carboxamid-Gruppe durch eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe substituiert werden kann. Auch die entsprechenden 2-Chinoxalin-carbonsäure-substituierte Ester sind, wenn auch ohne Struktur-Years of research into new and more useful antibacterial agents led to Development of a wide variety of prototypes of organic compounds including numerous related substances the quinoxaline di-N-oxide. So report Landquist et al., J. Chem. Soc, 2052 (1956), who after compounds with improved antibacterial or improved protozoal-destroying effect was looking for through production some derivatives of 2-methyl- and 2,3-dimethylquinoxalinedi-N-oxides, their methyl groups e.g. in bromomethyl, Acetoxymethyl and hydroxymethyl groups were transferred, including 3-methyl-2-carbethoxy-quinoxalinedi-N-oxide. But no statement is made regarding all of these connections. The French patent specification M3717 describes 2-quinoxaline-ca »boxamide-di-N-oxide, their carboxamide group is substituted by an alkyl, substituted alkyl, aryl, aralkyl or cycloalkyl group can be. Also the corresponding 2-quinoxaline-carboxylic acid-substituted ones Esters are, even if they have no structural

+) der Verwertbarkeit ' ·+) of usability '·

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angabe, beschrieben. Von ihnen wird berichtet, daß sie in der Humantherapie als Mittel gegen Tuberkulose, Bakterien, Krebs, Viren und Protozoen verwendbar seien.specification, described. They are reported to be in human therapy as a remedy against tuberculosis, bacteria, cancer, viruses and protozoa.

Die belgische Patentschrift Nr. 697' 976 offenbart eine Anzahl N-substituierter Derivate des 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid-di-N-oxids, dessen N-Substituent eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Dodecyl- oder Äthylgruppe ist, sowie das entsprechende 3~Methyl-2-carbäthoxy-chinoxalindi-N-oxid. Es wird berichtet, daß sie brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung von Mitteln zum Schütze der Vegetation und von pharmazeutischen Mitteln-seien. Die belgischen Patentschriften Nr. 721 724, 721 725, 721 726, 721 727 und 721 728 beschreiben verschiedene N-substituierte ^-Methyl^-chinoxalin-carboxamid-di-N-oxid-Derivate, deren N-Substituent eine Hydroxyalkyl-^ nieder-Alkoxyalkyl-, Carboalkoxyalkyl-, Monoalkyl-aminoalkylpder Di-(alkyl)-aminoalky!gruppe ist, als antibakterielle Mittel. ' ■ " ■■ ■ ■ ■ Belgian patent specification No. 697 '976 discloses a number of N-substituted derivatives of 3-methyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxide, the N-substituent of which is phenyl, substituted phenyl, dodecyl or ethyl, as well as the corresponding 3-methyl-2-carbethoxy-quinoxalinedi-N-oxide. They are reported to be useful intermediates in the manufacture of vegetation protection agents and pharmaceutical agents. Belgian patent specifications 721 724, 721 725, 721 726, 721 727 and 721 728 describe various N-substituted ^ -methyl ^ -quinoxaline-carboxamide-di-N-oxide derivatives, the N-substituent of which is a hydroxyalkyl- ^ lower -Alkoxyalkyl, carboalkoxyalkyl, monoalkyl-aminoalkyl or di- (alkyl) -aminoalky! Group, as antibacterial agents. '■ "■■ ■ ■ ■

Aufgrund ihrer antibakteriellen Wirksamkeit in vitro und in vryo sowie ihrer das Wachstum von Tieren fördernden Wirksamkeit sind jene Verbindungen von besonderem Interesse, in denen X ein Wasserstoff·*- oder ein Chloratom, A einen Alkylenrest mit 2 bis 3 C-Atomen und Z einen n-Octanoyloxy-, (Äthoxycarbonyl)-pxy-, 3-Carboxypropionyloxy- oder k- ■ Carboxy-butyryloxy-Rest bedeuten.Due to their antibacterial activity in vitro and in vryo as well as their activity promoting the growth of animals, those compounds are of particular interest in which X is a hydrogen * or a chlorine atom, A is an alkylene radical with 2 to 3 carbon atoms and Z is an n -Octanoyloxy-, (ethoxycarbonyl) -pxy-, 3-carboxypropionyloxy or k- ■ carboxy-butyryloxy radical.

Mach dem Verfahren, das zur Herstellung der erfindungsgemäßen-3-Methyl-2-chinoxalin-carboⁱnsäure-alkyles/terangewandt wird, wird entsprechend substituiertes Benzofuroxan mit einem Acetessiprsäureester-Derivat gemäß dem SchemaCarry the method is for producing the inventive-3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid ^tert.-i alkyles / terangewandt, appropriately substituted benzofuroxan with a Acetessiprsäureester derivative according to the scheme

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•Ν• Ν

CH,CH,

C = OC = O

CH,CH,

1 / 1 /

0 O D-A-J0 O D-A-J

CO₂-A-ZCO ₂ -AZ

worin X und A vorstehend genannte Bedeutung haben und Z einen Alkanoyloxyrest bedeutet, in Berührung gebracht.wherein X and A have the abovementioned meanings and Z is an alkanoyloxy radical, brought into contact.

Zur Ausführung des vorliegend angegebenen Verfahrens muß bei dem vorstehend beschriebenen Reaktionsablauf eine Base zugegen sein. Eine solche Base kann von unterschiedlicher Beschaffenheit sein. Beispielsweise sind als Basen organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, -hydride und -alkoxide in Betracht zu ziehen. Repräsentativ sind Ammoniak, primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamine Benzylamin, p_-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, tertiäre Amine, wie Diäthy!anilin, N-Methylpyrrolidin, Ν,Ν-Dimethylpyrimidin, N-Methylmorpholin und l,5-Diazabicyclo-/~4,3_sO_7-5-nonen_s Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, M-iummethoxid und Natriumhydrid. Bevorzugt verwendet man ein organisches Amin, Ammoniak oder Alkoxid.In order to carry out the process given here, a base must be present in the reaction sequence described above. Such a base can be of different nature. For example, organic amines, ammonia, alkali metal hydroxides, hydrides and alkoxides are to be considered as bases. Representative are ammonia, primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, p-toluidine, ethylamine, octylamine, tertiary amines such as diethy! Aniline, N-methylpyrrolidine, Ν, Ν-dimethylpyrimidine, N-methylmorpholine and 1,5-diazabicyclo- / ~ 4,3 _s O_7-5-nonene _s sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium ethoxide, methyl methoxide and sodium hydride. An organic amine, ammonia or alkoxide is preferably used.

In Ausführung des Verfahrens wird eine Lösung oder Suspension des entsprechend substituierten BenzofuroxansIn executing the process, a solution or suspension of the appropriately substituted benzofuroxan

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und des erforderlichen Acetoacetats in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Äthanol, N,N-Dimethy!formamid, Benzol, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Hexamethylphosphoramid mit einem Alkoxid, z.B. mit Natriumäthoxid behandelt. Vorzugsweise werden. Benzofuroxan und Acetacetat zumindest in äquimolarer Menge eingesetzt, !fahrend die , Base in katalytischer bis äquimolarer Menge verwendet werden kann. Die Reaktion erfolgt bei Umgebungstemperatur, doch kann auch auf 100°C erhitzt werden, um die Produktbildung zu beschleunigen. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, sie variiert jedoch in Abhängigkeit von der -Reaktionsfähigkeit der Ausgangstoffe, von der angewandten Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel. Wesentliche Ausbeuten an den gewünschten Produkten sind bei Reaktionszeiten von 15 Minuten bis 2*i St-anden isolierbar.and the required acetoacetate in a reaction-inert one Solvents such as ethanol, N, N-dimethy! Formamide, Benzene, tetrahydrofuran, chloroform or hexamethylphosphoramide treated with an alkoxide, e.g. sodium ethoxide. Preferably be. Benzofuroxan and acetoacetate used at least in equimolar amounts,! Driving the, Base can be used in catalytic to equimolar amount. The reaction takes place at ambient temperature, however, it can also be heated to 100 ° C. in order to accelerate product formation. The response time is not critical, but it varies depending on the reactivity of the starting materials, on the used Temperature and the solvent used. Substantial yields of the desired products are in Response times from 15 minutes to 2 hours can be isolated.

Die erforderlichen Benzofuroxane und Acetoacetate sind entweder leicht erhältlich oder durch den Fachmann unschwer herstellbar. Die Synthese unterschiedlieh substituierter Benzofuroxane ist z.B. in Advan. Heterocyclic Chem., 10, 1 (1969) durch Kfufnan et al. beschrieben. Acetoacetate lassen sich unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise nach Brintzinger et al., Chem. Ber"., 83, 103 (1950) leicht aus Diketea herstellen.The necessary benzofuroxans and acetoacetates are either readily available or can be easily produced by the person skilled in the art. The synthesis of differently substituted benzofuroxanes is for example in Advan. Heterocyclic Chem. , 10, 1 (1969) by Kfufnan et al. described. Acetoacetates can easily be prepared from diketea using the general procedure of Brintzinger et al., Chem. Ber ". , 83, 103 (1950).

Erfindungsgemäße Chinoxalin-di-N-oxide resultieren aus der Kondensation von Benzofuroxan und substituierten Benzofuroxanen'mit Acetessigestern in einer Weise, daß die 2- und 3-Stellungen der daraus hervorgegangenen Ring-Struktur den Carbony!kohlenstoff und den Kohlenstoff der aktivein Methylengruppe des Acetoacetats repräsentieren.Quinoxaline di-N-oxides according to the invention result from the condensation of benzofuroxan and substituted Benzofuroxanen'mit acetoacetic esters in such a way that the 2 and 3 positions of the resulting ring structure the carbony! carbon and the carbon of the actively represent a methylene group of acetoacetate.

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Die Substituenten des Benzolteils der 3'■Methyl*-2 ~ chinoxalin-carbonsäureester-ljil-dioxide können sehr verschieden sein. So kann z.B. mindestens einer der folrenden Substituenten zugegen sein: Wasserstoffatom, Methylrest, Methoxyrest, Chloratom, Fluoratom, Bromatom oder Trifluormethylrest. Ebenso können die Substituenten den Methylthiorest, Methylsulfonylrest, Methylsulfinylrest_? Trifluormethylthiorest, Trifluormethoxyrest, Acetylrest, Aminorest, Nitrorest, Dimethylaminorest, Acetamidorest ₃ Sulfamylrest oder Mono- und Dimethylsulfamylrest, Methylsulfonylaminorest, Mercaptorest, Hydroxyrest, Acetoxyrest, Carboxyrest, Carboxamidorest oder Mono- und Dimethylcarboxamidrest, Cyanorest, Aldehydrest und Phosphon-o-rest sein. Die bevorzugten Stellungen an dem verschmolzenen Benzolring der genannten Endprodukte sind c'i,\ 6- oder f-Stellung. Die bevorzugten Stellungen für Substituenten am Arylring der zu diesen Endprodukten führenden Ausgangsbenzofuroxane sind die 5~ oder 6-SteI-lung. Kondensiert man eines dieser substituierten Ber.zofuroxane mit dem nötigen Acetacetat, so wird ein in f- und 7-Stellung substituiertes Chinoxalin-di-N-oxid erhalten. Diese multiple Produktbildung resultiert aus den beiden Orientierungsmöglichkeiten des Acetoacetatfragmentes im Endprodukt. Setzt man beispielsweise ein in 5-Stellung substituiertes Benzofuroxan der FormelThe substituents of the benzene part of the 3 '■ methyl * -2 ~ quinoxaline-carboxylic acid ester-ljil-dioxides can be very different. For example, at least one of the following substituents can be present: hydrogen atom, methyl radical, methoxy radical, chlorine atom, fluorine atom, bromine atom or trifluoromethyl radical. The substituents can also be the methylthio radical, methylsulfonyl radical, methylsulfinyl radical _? Trifluoromethylthio radical, trifluoromethoxy radical, acetyl radical, amino radical, _{nitro radical, dimethylamino radical, acetamido radical 3} sulfamyl radical or mono- and dimethylsulfamyl radical, methylsulfonylamino radical, mercapto radical, hydroxyl radical, acetoxy radical, carboxy radical and phosphorus radical, cyanogen radical, and aldehyde, carboxamido-ethyl radical. The preferred positions on the fused benzene ring of the end products mentioned are c'i, \ 6 or f position. The preferred positions for the substituents on the aryl ring of the leading end products to these Ausgangsbenzofuroxane are the 5 ~ or 6-Ştei-lung. If one of these substituted ber.zofuroxanes is condensed with the necessary acetacetate, a quinoxaline di-N-oxide substituted in the f- and 7-positions is obtained. This multiple product formation results from the two possible orientations of the acetoacetate fragment in the end product. If, for example, a benzofuroxan of the formula which is substituted in the 5-position is used

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mit einem Reaktionspartner der Formel CH^COCH₂CO₂-A-Z um, so entstehen gemäß nachfolgender Formeln zwei Produkte, nämlich ein in 6- und ein in 7-Stellung substituiertes Chinoxalin-di-N-oxid:with a reaction partner of the formula CH ^ COCH ₂ CO ₂ -AZ, two products are formed according to the following formulas, namely a quinoxaline di-N-oxide substituted in the 6-position and a quinoxaline-di-N-oxide substituted in the 7-position:

CH-CH-

Wird das entsprechende in 6-Stellung substituierte Benzofuroxan als Ausgangsverbindung verwendet, so fallen die beiden gleichen möglichen Produkte an.Is the corresponding benzofuroxan substituted in the 6-position used as the starting compound, the two same possible products are obtained.

Das Isomerengemisch wird nach bekannten Verfahren gewonnen. Bei vielen beschriebenen Präparationen, bei denen sich ein fester, -;ft kristalliner Stoff aus dem Reaktionsgemisch abscheidet, scheint der Feststoff vorwiegend aus einem der Isomeren zu bestehen. Dieses Isomere läßt sichThe isomer mixture is obtained by known processes. In many of the preparations described where a solid, crystalline substance emerges from the reaction mixture separates, the solid appears to consist predominantly of one of the isomers. This isomer can be

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/ο/ ο

durch wiederholtes Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel bis zu konstantem Schmelzpunkt reinigen. Das andere Isomere, nämlich dasjenige, das in kleineren Mengen im ursprünglich isolierten, festen Material zugegen ist, stellt das Hauptprodukt in der Mutterlauge dar. Es läßt sich daraus nach dem Fachmann bekannten Verfahren, z.B. durch Eindiipfen der Mutterlauge und wiederholtes Kristallisieren des Restes, bis ein Produkt mit konstantem Schmelzpunkt erhalten wird, gewinnen. Man kann aber auch das Reaktionsgemisch vor oder nach dem Eindampfen zur Trockne extrahieren.by repeated recrystallization from a suitable one Clean solvents up to constant melting point. The other isomer, namely the one that is in smaller Amounts present in the originally isolated solid material is the main product in the mother liquor. It can be obtained therefrom by methods known to the person skilled in the art, e.g. by evaporation of the mother liquor and repeated Recrystallize the residue until a constant melting point product is obtained. One can but also extract the reaction mixture to dryness before or after evaporation.

Wenn auch diese Gemische nach bekannten Verfahren getrennt werden können, so ist es aus praktischen Gründen doch von Vorteil, diese Gemische so zu verwenden, wie sie aus der Reaktion isoliert werden. Des weiteren ist es oft zweckmäßig, die Isomerengemische durch mindestens eine Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Zerreiben in einem entsprechenden Lösungsmittel zu reinigen. Eine solche Umkristallisierung oder Zerreibung ermöglicht die Abtrennung des Gemisches der Stellungsisomeren von Premdstoffen wie Ausgangsmaterial und unerwünschten Nebenprodukten.Even if these mixtures are separated according to known methods can be, it is for practical reasons of advantage to use these mixtures as they are isolated from the reaction. In addition, it is often useful, the isomer mixtures by at least recrystallization from a suitable solvent or by trituration in an appropriate one Cleaning solvent. Such a recrystallization or attrition enables the mixture of positional isomers to be separated off from prematerials such as starting material and unwanted by-products.

Die Identifizierung der Isomeren ist noch nicht vollständig* geklärt. Jedoch weisen beide Isomeren einer gegebenen Verbindung eine gleichartige Wirksamkeit auf, z.B. in Form von das Tierwachstum fördernden Mitteln oder als antibakterielle Stoffe.The identification of the isomers is not yet complete * clarified. However, both isomers have a given Compound on a similar effectiveness, e.g. in the form of animal growth promoting agents or as antibacterial fabrics.

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Erfindungsgemäße Vabindungen , in denen 2 eine Hydroxygruppe darstellt, stellt man am zweckmässigsten aus den entsprechenden Acyloxy-Analogen durch Säurehydrolyse her. Hierzu wird eine wässrige Lösung einer Säure wie Schwefel-., Phosphor- oder Salzsäure, mit einem 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-alkylester-l,i|-dioxid, das im Alkylteil des Esters durch einen Alkänoyloxyrest substituiert ist, versetzt. Im allgemeinen beträgt die Konzentration der Säure, etwa 1 bis 12N, vorzugsweise 10 bis 12N* Die Hydrolyse erfolgt unter Anwendung einer Temperatur von O- 50 C, vorzugsweise von 25 - 35°C und einer Reaktionszeit von 30 Minuten bis 3 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird dem Gemisch Wasser zugesetzt und der pH-Wert mittels einer wässrigen Lösung einer geeigneten Base, wie Natrium- · hydroxid auf pH 5 eingestellt. Anschließend wird das Gemisch mehrmals mit einem geeigneten Lösungsmittel, z*B. mit Chloroform .extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.Vabindungen according to the invention in which 2 is a hydroxyl group is most conveniently prepared from the corresponding acyloxy analogs by acid hydrolysis. For this purpose, an aqueous solution of an acid such as sulfuric, phosphoric or hydrochloric acid, with a 3-methyl-2-quinoxaline carboxylic acid alkyl ester-l, i | -dioxide, which is substituted by an alkanoyloxy radical in the alkyl part of the ester. In general, the concentration of the acid is about 1 to 12N, preferably 10 to 12N * The hydrolysis takes place using a temperature of O- 50 C, preferably from 25-35 ° C and a reaction time of 30 minutes to 3 hours. After implementation is complete added water to the mixture and the pH value by means of an aqueous solution of a suitable base, such as sodium hydroxide adjusted to pH 5. The mixture is then washed several times with a suitable solvent, e.g. extracted with chloroform and the organic layer separated, dried over sodium sulfate and in vacuo concentrated to dryness.

Die zweite Stufe des Ver fahr ens ab lauf s, in der die t-Butyl⁴-Schutzgruppe entfernt wird, erfolgt unter Verwendung einer verdünnten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure. Dabei wird das 3~Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-N-t-butyloxycarbonylaminoalkylenester-1,4-dioxid in einem geeigneten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol mit mindestens einem Moläquivalent dieser Säure, vorzugsweise mit einem 10 - 50^-igen Überschuß behandelt. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 - 50°C, vorzugsweise 25 - 35°C und dieThe second stage of the process, in which the t-butyl ⁴ protecting group is removed, is carried out using a dilute mineral acid such as hydrochloric or hydrobromic acid. The 3 ~ methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-Nt-butyloxycarbonylaminoalkylene ester-1,4-dioxide is in a suitable, water-miscible solvent, such as ethanol or methanol with at least one molar equivalent of this acid, preferably with a 10 - 50 ^ - treated excess. The reaction temperature is 0-50 ° C, preferably 25-35 ° C and the

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Die in die vorstehend genannte Reaktion als Ausgangsstoffe eingesetzten c&~Ketoester werden zweckmäßig durch den Fachmann hergestellt ₃ beispielsweise gemäß Verfahren nach Vogel eb al., HeIv. Chim. Acta., 33, 1231 (1950). The c & ~ ketoesters used as starting materials in the abovementioned reaction are expediently prepared by a _{person skilled in the art 3,} for example, according to the method according to Vogel eb al., HeIv. Chim. Acta. , 33, 1231 (1950).

Nach den zweiten Alternativverfahren wird ein zuvor hergestellter 3-AIkYl-(C₁ - C,)-2-chinoxalin-carbonsäureester mit einem Alkanol der Formel HO-A-Z, worin A und Z die angegebene Bedeutung haben, wie folgt umgeestert:According to the second alternative process, a previously prepared 3-alkYl- (C ₁ -C,) - 2-quinoxaline-carboxylic acid ester is transesterified with an alkanol of the formula HO-AZ, in which A and Z have the meaning given, as follows:

wobei X die genannte Bedeutung hat und M einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet.where X has the meaning mentioned and M is a lower alkyl radical or a phenyl radical.

Dabei wird der als Ausgangsmaterial verwendete nieder-Alkyl- oder Phenylester mit mindestens einem äquimolaren, vorzugsweise mit einem 100 - 200 £-igen Überschuß des entsprechenden Alkanols, HO-A-Z und einer Säure, z.B. Toluolsulfcnsäure oder Salzsäure behandelt. Diese Säure kann in katalytischen Mengen oder äquimolarer Menge mit 10 20#irem Überschuß eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol,The lower-alkyl used as the starting material is or phenyl esters with at least an equimolar, preferably with a 100-200 £ excess of the corresponding Alkanols, HO-A-Z and an acid, e.g. toluenesulfonic acid or hydrochloric acid. This acid can in catalytic amounts or in an equimolar amount with 10 20 # irem Be used in excess. The reaction can be carried out in a solvent such as benzene, toluene or xylene,

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Reaktionszeit 30 Minuten bis drei Stunden. Mach einer zweckmäßigen Isoliermethode werden Lösungsmittel und überschüssige Säure unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Salz läßt sich durch ümkristallisierung aus oder Zerreibunp; mit einem geeigneten Lösungsmittel vieiterhin reinigen. ■Response time 30 minutes to three hours. Do one Appropriate isolation method, solvent and excess acid are removed under reduced pressure. The salt obtained can be recrystallized from or triturated; with a suitable solvent furthermore clean. ■

Außer den vorstehend genannten Syntheseverfahren bieten sich noch drei weitere Präparationsschemata für die erfindungsgemäßen Verbindungen an:In addition to the synthesis methods mentioned above, there are three further preparation schemes for the methods according to the invention Connections to:

Bei dem ersten Alternativverfahren wird ein Benzofuroxan wie folgt mit einem α.-^Ketoester kondensiert:In the first alternative process, a benzofuroxan is condensed with an α .- ^ ketoester as follows:

IlIl

CH₃CH₂CCO₂-A-ZCH ₃ CH ₂ CCO ₂ -AZ

CO₀-A-ZCO ₀ -AZ

wobei X, A und Z vorgenannte Bedeutung haben.where X, A and Z have the aforementioned meaning.

Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel entsprechen praktisch jenen» wie sie vorstehend für die Kondensation eines Benzofuroxans und eines Acetessigesters genannt wurden, wobei als Base bevorzugt ein Alkalimetallalkoxid verwendet wird. Aufarbeitung und Produkt iolierung werden wie vorstehend beschrieben durchgeführt.The reaction conditions and solvents are practically the same those "as mentioned above for the condensation of a benzofuroxan and an acetoacetic ester, an alkali metal alkoxide is preferably used as the base. Work-up and product isolation carried out as described above.

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oder aber rein (neat), d.h. ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch ein Lösungs- · mittel verwendet, um eine ungeteilte (single) Kontaktphase bereitzustellen. Die angewendete Reaktionstemperatur richtet sich nach der Rückflußtemperatur des vervrendeten Lösungsmittels. Im allgemeinen sind Temperaturen von 90 - 110 für das Erreichen der vorstehend genannten Reaktion angemessen, wobei die Reaktionszeiten von der Verdünnung des Reaktionsgemisches und der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe abhängen. Die Produkte x-rerden durch Entfernung des Losungsmittels im Vakuum und danec'i durch Zerreiben oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert. Die gemäß Schema II als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Alkyl-2-chinoxalin-carbonsäuraester werden gemäß den Verfahren von Issidorides et al., J. Org. Chem., 31, 4067 (1966) hergestellt.or pure (neat), i.e. carried out without a solvent will. However, a solvent is preferably used to create an undivided (single) contact phase provide. The reaction temperature used depends on the reflux temperature of the material used Solvent. In general, temperatures of 90-110 are suitable for achieving the above Reaction appropriate, the reaction times depending on the dilution of the reaction mixture and the reactivity depend on the starting materials. X-earth the products by removing the solvent in vacuo and then isolated by trituration or recrystallization from a suitable solvent. The according to scheme II as starting materials used 3-alkyl-2-quinoxaline carboxylic acid esters are prepared according to the procedures of Issidorides et al., J. Org. Chem., 31, 4067 (1966).

Bei dem dritten Alternativverfahren wird eine Alkoholyse der entsprechenden 2-Cyanochinoxalin-di-N-oxide gemäß folgendem Schema durchgeführtThe third alternative method is alcoholysis the corresponding 2-cyanoquinoxaline di-N-oxide according to carried out according to the following scheme

+ HO-A-Z H+ HO-A-Z H

wobei X, A und Z vorgenannte Bedeutung haben.where X, A and Z have the aforementioned meaning.

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Dabei wird das Nitril mit mindestens der äquimolaren Menge und einem 100 %-ipen Überschuß an entsprechendem Alkanol in Gegenwart von mindestens der äquimolaren Menge plus einem 20 % betragenden Überschuß an Säure, wie Schwefel-ocier Salzsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel (neat) erhitzt. Für die'beschriebene Umsetzung ist eine zumindest äquimolare Menge Wasser notwendig. Um die genannte Reaktion zu bewirken, sind Wasserdampfbadtemperaturen im allgemeinen ausreichend. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, sie hängt von der Temperatur und der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe ab.The nitrile is mixed with at least the equimolar amount and a 100 % ipen excess of the corresponding alkanol in the presence of at least the equimolar amount plus a 20 % excess of acid, such as sulfuric hydrochloric acid in an inert solvent or without a solvent (neate) heated. An at least equimolar amount of water is necessary for the reaction described. Steam bath temperatures are generally sufficient to effect the aforesaid reaction. The reaction time is not critical, it depends on the temperature and the reactivity of the starting materials.

Zur Aufarbeitung wird das überschüssige Alkanol unter Vakuum entfernt und anschließend das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel zerrieben.For work-up, the excess alkanol is removed under vacuum and then the product with a triturated in a suitable solvent.

Die erforderliehen 2-Cyaw>-3-alkylchinoxalin-di-N-oxide werden aus dem entsprechenden Benzofuroxan und dem geeigneten ß-Ketonitril synthetisiert. Diese ß-Ketonitrile sind durch dem Fachmann bekannte Verfahren, z.B. gemäß den Methoden in "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1956, Seite 348, leicht verfügbar. ' - ■The required 2-Cyaw> -3-alkylquinoxaline-di-N-oxides are synthesized from the corresponding benzofuroxan and the appropriate ß-ketonitrile. This ß-ketonitrile are by methods known to those skilled in the art, e.g., according to the methods in "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1956, p. 348 available. '- ■

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen Z eine Carboxyacyloxygruppe darstellt und X sowie A die vorsläiend genannte Bedeutung haben, werden aus solchen Verbindungen, in denen Z einen Hydroxyrest bedeutet, mittels Acylierung dieses Hydroxyrestes unter Verwendung einer DicarbonsäureCompounds according to the invention in which Z is a carboxyacyloxy group represents and X as well as A the above mentioned Have meaning are those compounds in which Z is a hydroxy radical, by means of acylation this hydroxy group using a dicarboxylic acid

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in aktivierter Form synthetisiert. Eine solche Aktivierung kann über das Säurehalogenid, über das gemischte Anhydrid oder über das einfache cyclische Anhydrid dargeboten werden, und zwar jeweils in Gegenwart eines Protonenakzeptors, z.B. eines tertiären Amins, d.h. Triäthylamin. In der vorstehend genannten Kondensation unter Verwendung der Dicarbonsäure und des Alkohols erweist sieh auch das Carbodiimid (carboiimide) als brauchbares !Condensationsmittel. synthesized in activated form. Such an activation can be presented via the acid halide, via the mixed anhydride or via the simple cyclic anhydride in each case in the presence of a proton acceptor, e.g. a tertiary amine, i.e. triethylamine. In the above-mentioned condensation using the dicarboxylic acid and the alcohol, see also proves this Carbodiimide (carboiimide) as a useful condensation agent.

In der Praxis wird der Hydroxyalkylester des 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-l,*J-dioxids mit mindestens einer äquimolaren Menge plus einem 100 #-igen überschuss an aktivierter Dicarbonsäure aus der vorstehend genannten Gruppe apyliert. Diese Umsetzung erfolgt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methylenchlorid oder Chloroform. Bevorzugt werden Rückflußtemperaturen bei Reaktionszeiten von 2 bis 6 Stunden. Wie erwähnt, wird ein Protonenakzeptor in der Dicarbonsäure äquivalenten molaren Mengen verwendet.In practice, the hydroxyalkyl ester of 3-methyl-2-quinoxalinecarboxylic acid-l, * J-dioxide with at least an equimolar amount plus a 100 # excess activated dicarboxylic acid from the group mentioned above. This implementation takes place in an aprotic Solvents such as acetone, methylene chloride or chloroform. Preference is given to reflux temperatures Response times from 2 to 6 hours. As mentioned, a proton acceptor is equivalent in the dicarboxylic acid molar amounts used.

Die Reaktion wird anschließend in Wasser abgeschreckt, mit einem mit Wasser nicht misch-baren Lösungsmittel extrahiert, und die Wasserschicht mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Das freigesetzte Produkt wird in Chloroform extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das vorbleibende Produkt läßt sich durch UmkristallisierunR aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter reinigen.The reaction is then quenched in water , extracted with a water-immiscible solvent, and the water layer acidified to a pH of about 3 with concentrated hydrochloric acid. The released product is extracted into chloroform and the organic layer separated, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The remaining product can be further purified by recrystallization from a suitable solvent.

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-teil·-part·

Die Acylierung des Hydroxylrestes mit Alkylchlorformiatestern ergibt jene Analogen, in denen Z eine Alkoxycarbonyloxygruppe bedeutet, und erfolgt unter Verwendung des entsprechenden Hydroxyalkyl-esters und eines Halogenformiatesters in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triäthylamin. Im allgemeinen ist es von Vorteil, einen 100 % betragenden Überschuß an Halogenformiat und tertiärem Amin zu verwenden.The acylation of the hydroxyl radical with alkyl chloroformate esters gives those analogs in which Z is an alkoxycarbonyloxy group, and is carried out using the corresponding hydroxyalkyl ester and a haloformate ester in a solvent such as chloroform or methylene chloride in the presence of a tertiary amine, e.g. pyridine or triethylamine. In general, it is advantageous to use a 100 % excess of haloformate and tertiary amine.

Versuchsweise wird eine Lösung des Hydroxyalkylesters und tertiären Amins nach Kühlung auf 0 mit dem entsprechenden Halogenformiat behandelt. Nach 1-2 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung behandelt und dann mit 6n Salzsäure gewaschen. Das das Produkt enthaltendeAs an experiment, a solution of the hydroxyalkyl ester and tertiary amine after cooling to 0 with the corresponding Treated haloformate. After 1-2 hours at ambient temperature, the reaction mixture is treated with a Treated saturated sodium bicarbonate solution and then washed with 6N hydrochloric acid. The one containing the product

undand

Lösungsmittel wird dann getrocknet / zur Trockne eingedampft. Gewöhnlich wird das Produkt unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels zerrieben oder aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.Solvent is then dried / evaporated to dryness. Usually the product is triturated or made from a suitable solvent using a suitable solvent recrystallized suitable solvent.

Ähnlich werden verwandte Verbindungen der erfindungsgemäßen Produkte, in denen Z eine Chlor- oder Bromacyloxy- bzw. N-Alkylcarbamyloxygruppe bedeutet, dadurch synthetisiert, daß man den entsprechenden Hydroxyalky!ester mit einem Chlor- oder Bromacy!halogenid bzw. einem Alkylisocyanat in Kontakt bringt.Related compounds of the products according to the invention in which Z is a chlorine or bromacyloxy or N-alkylcarbamyloxy group, synthesized thereby, that the corresponding hydroxyalky! ester with a chlorine or bromacy! halide or an alkyl isocyanate brings in contact.

Durch Umsetzung der vorstehend genannten Chlor- oder Bromacyloxy-Verbindungen mit mindestens zwei Mol einesBy implementing the above-mentioned chlorine or Bromacyloxy compounds with at least two moles of one

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sekundären Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittels wie Benzol, Chloroform oder Methylenehlorid unter Anwendung einer Temperatur von 50 - 80°C und einer Reaktionszeit von 1-3 Stunden erhält man jene verwandten Verbindungen, in denen Z eine Dialkylaminoacyloxygruppe darstellt.secondary amine in an inert solvent such as benzene, chloroform or methylene chloride using a temperature of 50 - 80 ° C and a reaction time those related compounds in which Z represents a dialkylaminoacyloxy group are obtained from 1-3 hours.

Diese so erhaltenen tertiären Amine lassen sich durch Behandlung mit zumindest einer äquimolaren Menge eines geeigneten Alkylierungsmittels, wie Alkylhalogenid oder Alkylsulfonatester leicht quaternisieren. Diese Reaktion erfolgt am zweckmäßigsten bei erhöhten Temperaturen unter Verwendung eines reaktionsinerten Lösungsmittels wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Benzol. Das Produkt, das im allgemeinen in Form eines Niederschlags in dem Maße entsteht, in dem die Reaktion fortschreitet, wird aus dem gekühlten Reaktionsgemisch abfiltriert und anschließend umkristallisiert.These tertiary amines thus obtained can be treated with at least an equimolar amount of a suitable Alkylating agent such as alkyl halide or Slightly quaternize alkyl sulfonate esters. This reaction takes place most expediently at elevated temperatures using a reaction-inert solvent such as acetone, Tetrahydrofuran or benzene. The product, which generally arises in the form of a precipitate to the extent that in which the reaction proceeds, is filtered off from the cooled reaction mixture and then recrystallized.

Bei einem in gleicher Weise wirkenden Alternativverfahren zur Herstellung dieser quaternären Salze wird anstelle eines sekundären Amins ein tertiäres Amin für die genannte Reaktion mit Verbindungen, in denen Z eine Chlor- oder Bromacyloxygruppe darstellt, eingesetzt. Bei dieser Umsetzung werden in Methylenehlorid oder Chloroform gelöste Verbindungen der Erfindung, in denen Z einen Chlor- und Bronzyloxyrest bedeutet, mit mindestens einer äquimolaren Menge plus einem 100 % betragenden Überschuß an entsprechendem Trialkylamin bei Eisbadtemperaturen und unter Anwendung einer Reaktionszeit von 6-12 Stunden behandelt. Dia entstandenen quaternären Chlorid- oder Bromidsalze werden zweckmäßig durch Abfiltrieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert.In an alternative process for the preparation of these quaternary salts which has the same effect, a tertiary amine is used instead of a secondary amine for the reaction mentioned with compounds in which Z represents a chlorine or bromacyloxy group. In this reaction, compounds of the invention dissolved in methylene chloride or chloroform, in which Z denotes a chlorine and bronzyloxy radical, are treated with at least an equimolar amount plus a 100 % excess of the corresponding trialkylamine at ice bath temperatures and using a reaction time of 6-12 hours . The quaternary chloride or bromide salts formed are expediently isolated from the reaction mixture by filtration.

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Wie ausgeführt, können jene erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Z eine Dialkylaminoacyloxygruppe ist, Säureanlagerungssalze bilden, wobei diese Säureanlagerungesalze als vollständiges Äquivalent der freien Basen betrachtet werden. Erfindungsgemäße basische Verbindungen werden durch Wechselwirkung der Base mit einer Säure in wässrigem oder nichtwässrigem Medium in die Säureanlagerungssalze übergeführt. Ähnlich führt die Behandlung der Säureanlagerungssalze mit einer wässrigen,. Lösung einer Base wie Alkalimet allhydroxiden," Alkälimetallcarbonaten oder Alkalimetallbicarbonaten oder mit Einem Metallkation, das mit dem Säureanion einen unlöslichen Niederschlag bildet, zur Regeneration der Form der freien Base. Derartige Umwandlungen vollzieht man am besten so rasch wie möglich und unter Anwendung von der Beständigkeit'dieser basischen Produkte abhängenden Temperaturbedingungen und Verfahrensweisen. Die derart regenerierten Basen können erneut in das gleiche oder in ein anderes Säureanlagerungssalz übergeführt werden.As stated, those compounds according to the invention, in which Z is a dialkylaminoacyloxy group, Form acid addition salts, which acid addition salts are considered to be the full equivalent of the free bases will. Basic compounds according to the invention are by interaction of the base with an acid in converted into the acid addition salts in aqueous or non-aqueous medium. The treatment of the Acid addition salts with an aqueous one. Solution of a base such as alkali metal allhydroxiden, "alkali metal carbonates or Alkali metal bicarbonates or with a metal cation that forms an insoluble precipitate with the acid anion, to regenerate the form of the free base. Such transformations are best done as quickly as possible and using the constancy of these basic ones Products depending on temperature conditions and procedures. The bases regenerated in this way can be reused in the same or a different acid addition salt can be converted.

Für die Ausnutzung der chemotherapeutischen Wirksamkeit jener erfindungsgemäßen Verbindungen, die Salze zu bilden vermögen, werden natürlich pharmazeutisch zulässige Salze bevorzugt. Wenn auch einige bestimmte Salzspezies aufgrund ihrer Unlöslichkeit in Wasser, ihrer hohen Toxizität oder ihrer nichtkristallinen Beschaffenheit für eine Verwendung als solche für einen gegebenen pharmazeutischen Zweck ungeeignet oder weniger wünschenswert sein können, so lassen sich doch die in Wasser unlöslichen oder toxischen Salze durch die obenbeschriebene Zersetzung des Salzes in die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Basen überführen, oder - als Alternativverfahren - lassen sie For the utilization of the chemotherapeutic effectiveness of those compounds according to the invention, the salts capable of forming, pharmaceutically acceptable salts are of course preferred. Albeit some specific salt species due to their insolubility in water, their high toxicity or their non-crystalline nature for use as such may be unsuitable or less desirable for a given pharmaceutical purpose can, the water-insoluble or toxic salts by the above-described decomposition of the Convert the salt into the appropriate pharmaceutically acceptable bases, or - as an alternative method - leave them

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221S2I1 So221S2I1 Sun

sich in jedes gewünschte, pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungssalz umwandeln. convert to any desired pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Beispiele für Säuren, die pharmazeutisch akzeptable Anionen bereitstellen, sind Chlor-, Brom-, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefel- oder schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure,- Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Examples of acids that provide pharmaceutically acceptable anions are chloric, bromic, hydriodic acid, Nitric acid, sulfuric or sulphurous acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid and gluconic acid.

Ein charakteristisches Merkmal jener erfindungsge mäßen Verbindungen, in denen Z eine Carboxyacyloxygruppe darstellt und Δ und X die genannte Bedeutung haben, besteht in ihrer Fähigkeit, basische Salze zu bilden. Diese Verbindungen werden durch Wechselwirkung dieser Säure mit einer entsprechenden Base in einem wässrigen oder nichtwässrigen Medium in basische Salze übergeführt. Für die Herstellung dieser Salze geeignete basische Reagentien können unterschiedlicher Beschaffenheit sein und umfassen vorliegend Basen wie organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -alkoxide und carbonate. Beispiels solcher Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, tertiäre Amine, wie Diäthylanilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und l,5-Diazabicyclo-^~/+,3,0_7-5-nonen, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydrid und Bariumhydroxid. A characteristic feature of those compounds according to the invention in which Z is a carboxyacyloxy group represents and Δ and X have the meaning mentioned, consists in their ability to form basic salts. These connections are created by the interaction of this acid with a corresponding base in an aqueous or non-aqueous Medium converted into basic salts. Basic reagents suitable for the preparation of these salts can be different Nature and include bases such as organic amines, ammonia, alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, hydrides and alkoxides as well as alkaline earth metal hydroxides, hydrides, alkoxides and carbonates. Examples of such bases are ammonia, primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, Benzylamine, p-toluidine, ethylamine, octylamine, tertiary amines such as diethylaniline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and l, 5-diazabicyclo- ^ ~ / +, 3,0_7-5-nonene, sodium hydroxide, Potassium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium ethoxide, Potassium methoxide, magnesium hydroxide, calcium hydride and barium hydroxide.

Wie ausgeführt, lassen sich die erfindungsgemäßen Chinoxalin-di-N-oxide unschwer an ihren therapeutischen Verwendungszweck als antibakterielle Mittel und als wachstums-As stated, the quinoxaline di-N-oxides according to the invention can easily be adapted to their therapeutic purpose as antibacterial agents and as a growth

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fördernde Stoffe adaptieren. Als typische Verbindungen sind in dieser Weise z.B. folgende von Interesse:Adapt promoting substances. Typical connections that are of interest in this way are, for example:

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(3-Carboxypropionyloxy)-äthylester-l,!f-dioxid, 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- (3-carboxypropionyloxy) ethyl ester-l,! F-dioxide,

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(4-carboxybutyryloxy)-äthylester-1,4-dioxid, 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- (4-carboxybutyryloxy) ethyl ester 1,4-dioxide,

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(octanoyloxy)-äthylester-1,4-dioxid, 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- (octanoyloxy) ethyl ester 1,4-dioxide,

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-/" (äthoxycarbonyl) oxy _7-äthylester-1,4-dioxid.3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- / "(ethoxycarbonyl) oxy _7-ethyl ester 1,4-dioxide.

Die wertvollen erfindungsgemäßen Produkte ermöglichen eine bemerkenswert wirksame Behandlung vieler pathogener Mikroorganismen und eignen sich daher für den gewerblichen Einsatz gegen Mikroben, etwa zur Wasserbehandlung, Schlammoder Schleimkontrolle (Slime), Färb- und Holzkonservierung sowie zur lokalen Anwendung als Desinfektionsmittel.The valuable products according to the invention enable a remarkably effective treatment of many pathogens Microorganisms and are therefore suitable for commercial use against microbes, for example for water treatment, sludge or Slime control, dye and wood preservation and for local use as a disinfectant.

Für die Verwendung in vitro, etwa zur lokalen Anwendung, empfiehlt sich oft, das Produkt mit einem pharmazeutisch akzeptalen Träger, z.B. Pflanzen- oder Mineralöl oder einer weichmachenden Creme zu verbinden. Ebenso bietet sich eine Lösung oder Dispersion in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkohol, Glycolen oder Gemischen derselben sowie andern pharmazeutisch akzeptablen inerten Medien, d.h. Medien, die den aktiven Bestandteil nicht nachteilig beeinflussen, an. Für solche Zwecke dürften grund -For use in vitro, e.g. for local application, It is often advisable to combine the product with a pharmaceutically acceptable carrier, e.g. vegetable or mineral oil or to combine with an emollient cream. A solution or dispersion in liquid carriers or solvents is also possible such as water, alcohol, glycols or mixtures thereof as well as other pharmaceutically acceptable inert ones Media, i.e. media that do not adversely affect the active ingredient. For such purposes there should be

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sätzlich Konzentrationen des aktiven Bestandteils von etwa 0,01 und 10 Gew.-#, bezogen auf die Gesamtzusammen Setzung, annehmbar sein.additional concentrations of the active ingredient of about 0.01 and 10 wt .- #, based on the total composition, be acceptable.

Zur Bestimmung der Wirksamkeit eines Antibiotikums in vitro wird die Empfindlichkeit der verschiedenen Mikroorganismen dem Antibiotikum gegenüber nach der allgemein anerkannten Methode der Zweifach-Reihenverdünnung bestimmt. Die Endkonzentrationen der Verbindung je Milliliter reichen von 100 Mikrogramm in dem ersten Röhrchen bis 0,19 Mikrogramm (T) in dem zehnten Röhrchen. Das Inoculum besteht aus 0,5 ml einer Verbindung von 1 χ 10"^ einer Standardkultur. Das Endvolumen in Jedem Röhrchen oder jedem Becher in der DisPoso-Schale beträgt 1,0 ml. Die Röhrchen werden etwa Zk Stunden bei 37° C inkubiert. Als Medium benutzt man Witkins synthetische oder Hirn/Herz-Infusion (Brain Heart Infusion BHI). Die Empfindlichkeit (MHK - Minimal -Hemmkonzentration) des Testorganismus gilt durch das Ausbleiben starker Trübung als nachgewiesen.To determine the effectiveness of an antibiotic in vitro , the sensitivity of the various microorganisms to the antibiotic is determined using the generally accepted method of double serial dilution. Final compound concentrations per milliliter range from 100 micrograms in the first tube to 0.19 micrograms (T) in the tenth tube. The inoculum consists of 0.5 ml of a compound of 1 × 10 "^ of a standard culture. The final volume in each tube or each beaker in the DisPoso dish is 1.0 ml. The tubes are incubated at 37 ° C. for about 2k hours. Witkins synthetic or brain / heart infusion (Brain Heart Infusion BHI) is used as the medium. The sensitivity (MIC - minimum inhibitory concentration) of the test organism is proven by the absence of strong turbidity.

Die beschriebenen Verbindungen zeigen außerdem vorteilhafte Breitbandwirksamkeit, d.h. sie sind im Gegensatz zu der üblicherweise gram-negativen Wirksamkeit der Chinoxalin-di-N-oxide sowohl gegen gram-negative als auch gegen gram-positive Bakterien wirksam. Diese Verbindungen sind überdies in vivo wirksam und eignen sich besonders als tierwachstumsfördernde Mittel vor allem für Schweine und Geflügel. The compounds described also show advantageous broad spectrum activity, ie, in contrast to the usually gram-negative activity of quinoxaline di-N-oxides, they are effective against both gram-negative and gram-positive bacteria. These compounds are moreover active in vivo and are particularly suitable as animal growth-promoting agents, especially for pigs and poultry.

Beim Einsatz für solche Zwecke in vivo können diese neuen Verbindungen entweder oral oder parenteral,' z.Bspl. durch subkutane, intramuskuläre oder intravenöse InjektionWhen used for such purposes in vivo , these new compounds can be administered either orally or parenterally, e.g. by subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection

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in Dosen von etwa 1 mg Ms etwa 10Ö mg Je feig verabreicht werden* Zur parenteraien Injektion eignen sieb entweder wässrige Vehikel wie Wasser,, isö'tonisch physiologische Kochsalzlösung,, isötonische Bext-rö^:se, Mnger Lösung oder nichtwässrige Träger wie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Bäumwollsamen, Erdnuß-_r Mais-, SesamÖl). Dimethylsulfoxid und andere nichtwässrige Vehikel, die dae. therapeutische Wirksamkeit der Zubereitung, nicht berühren und im benutzten Umfang oder dem -verwendeten· Verhältnis nicht toxisch wirken (Glycerin,. PropyleiiglycoQE,, SOrMt^ Dimethylacetamid). Zweckmäßig kann auch die Serstellung von Gemischen sein, die sich für die unvorbereitete (extemporaneous) Bereitung von Lösungen Vor der Verabreichung eignen; sie können Verdünnungsflüssigkeiten,, wie Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit üsw* ,· puffernde Mittel, Hyaluronidase, lokale Betäubungsmittel und anorganische Salze enthalten, die die gewünschten· pharmakologischen Eigenschaften verleihen. Diese Verbindungen können auch mit den verschiedensten pharmazeutisch akzeptablen Trägern, etwa alt festen Verdünnern, wässrigen Vehikeln,, nichttoxischen organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, runden und rautenförmigen Pastillen, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen und Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% bezogen auf die Ge samt zusammenset zung verwendet-.are mg in doses of about 1 mg Ms about 10Ö administered Depending coward * To parenteraien injection suitable sieve either aqueous vehicle such as water ,, isö'tonisch physiological saline ,, rö ^{Bext-isötonische:} se, Mnger solution or nonaqueous carriers such as fixed oils of vegetable origin (Bäumwollsamen, peanut _r corn oil, sesame oil). Dimethyl sulfoxide and other non-aqueous vehicles that dae. therapeutic effectiveness of the preparation, do not touch and are non-toxic to the extent or ratio used (glycerine, propyleiiglycoQE ,, SOrMt ^ dimethylacetamide). It can also be useful to prepare mixtures which are suitable for the unprepared (extemporaneous) preparation of solutions before administration; they can contain diluting liquids such as propylene glycol, diethyl carbonate, glycerine, sorbitol, etc., buffering agents, hyaluronidase, local anesthetics and inorganic salts which impart the desired pharmacological properties. These compounds can also be combined with a wide variety of pharmaceutically acceptable carriers such as solid diluents, aqueous vehicles, non-toxic organic solvents in the form of capsules, tablets, lozenges and lozenges, dry mixes, suspensions, solutions, elixirs and parenteral solutions or suspensions. In general, the compounds are used in various dosage forms and concentrations of from about 0.5 to about 90% by weight based on the total composition.

Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen in vivo wird anhand der antibakteriellen Wirksamkeit gegenüber akuten Infektionen bei Mäusen bestimmt. Die akuten ex perimentellen Infektionen werden durch intraperitonealeThe effectiveness of the present compounds in vivo is determined from the antibacterial effectiveness against acute infections in mice. The acute experimental infections are caused by intraperitoneal

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Impfung einer entweder in 5 %-igem Schweinemagen-Mucin oder Brühe suspendierten Standardkultur erzeugt. Eine kurze Erörterung des Begriffs "Standardkultur¹¹ erscheint angebracht. Um wiederholbare Ergebnisse mit einer Testverbindung erzielen zu können, müssen die vielen Variablen, die bei Tests dieser Art in Erscheinung treten können, so weit als möglich unter Kontrolle gebracht werden. Ein in genügend großer Zahl verwendeter, hochviruleater Organismus kann nahezu jedes Arzneimittel unwirksam erscheinen lassen. Andererseits ist ein Inoculum, das keinen meßbaren Unterschied zwischen behandelten und unbehandelten Gruppen hervorzurufen vermag, gleichermaßen nutzlos.Inoculation of a standard culture suspended in either 5 % pig stomach mucin or broth. A brief discussion of the term "standard ^{culture 11} is appropriate. In order to obtain repeatable results with a test compound, the many variables that may appear in tests of this type must be brought under control as much as possible. One in sufficient numbers The highly virulent organism used can render almost any drug ineffective, but an inoculum that cannot produce a measurable difference between treated and untreated groups is equally useless.

Vürratskulturen von Teetorganismen werden normalerweise auf Schrägnährböden oder in flüssigen Medien gehalten. Sofern nicht regelmäßig (routineously) gebraucht, bewahrt man sie bei Kühlschranktemperatur oder in lyophilisiertem Zustand auf. Bei Bedarf einer Kultur für Tierschutztests suspendiert man diese Kultur in einer Salzlösung (Saline) oder Brühe, wobei die Suspensionsdichte mit einem photoelektrischen Colorimeter gemessen wird. Aus diesen Vorratskulturen werden Zehnfachverdünnungen hergestellt. Jede Verdünnung wird zwecks Ermittlung des I«D-,qq einer Anzahl Mäuse inokuliert. Der LD,qq-Wert ist die geringste Konzentration dea Organismus, die erforderlich ist, um noch eine 100 %-ige Sterblichkeit hervorzurufen. Wird z.B. er mittelt, daß die niedrigste Konzentration eines Organismus, mit der noch eine 100 %-ige Sterblichkeit erzielt wird,Stock cultures of tea organisms are normally kept on inclined culture media or in liquid media. Unless routinely used, they are kept at refrigerator temperature or in lyophilized food State on. If a culture is required for animal welfare tests, this culture is suspended in a salt solution (saline) or broth, the suspension density being measured with a photoelectric colorimeter. From these stock cultures tenfold dilutions are made. Each dilution is used to determine the I «D-, qq of a number Inoculated mice. The LD, qq value is the lowest concentration dea organism that is necessary to still cause 100% mortality. For example, if it averages that the lowest concentration of an organism with which 100% mortality can be achieved,

—U - U

einer Verdünnung von 10 ^H entspricht, wurde für die Versuche zur Auswertung des Arzneimittels ein Inoculum von IO-'', d.h.. etwa 10 I'D,qq oder das Zehnfache der zur Tötung der Mäuse erforderlichen Mindestdosis verwendet. Im Rahmencorresponds to a dilution of 10 ^H , an inoculum of IO- '', ie. about 10 I'D, qq or ten times the minimum dose required to kill the mice was used. As part of

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solcher Tests würden auch Kontrolltiere berücksichtigt} die ein Inoculum von 10 , 10 ^J und möglicherweise auch 10" erhalten. Diese Verdünnungen werden zur Erfassung möglicher Virulenzschwankungen, die auftreten können,· herangezogen. Da ja zuvor durch Virul&nz-Titration festgestellt wurde, daß die maximale Verdünnung für Sterblichkeit 10"^ beträgt, wird natürlich erwartet,- daß diese Tiere sterben, im allgemeinen innerhalb von Zk »Stunden,Such tests would also take into account control animals which received an inoculum of 10, 10 ^J and possibly also 10 ". These dilutions are used to record possible virulence fluctuations that may occur Dilution for mortality is 10 "^, it is of course expected that these animals will die, generally within Zk » hours,

Jeder Organismus hat sein eigenes Inoculum-Standard» niveau. Einige z.B. Staphylococcus, können in Verdünnung 10" verwendet werden, andere wie Streptococcus verlangen zur Erhaltung der Virulenz wöchentliche Passage durch das Tier. .Every organism has its own inoculum standard » level. Some e.g. Staphylococcus, can be used in a 10 "dilution, others like Streptococcus require weekly passage through the animal to maintain virulence. .

Bei der Auswertung eines Antibiotikums auf seine Wirksamkeit nach nur einer Dosis wird diese Dosis üblicherweise 0,5 Stunden nach Impfung der Mäuse mit der tödlichen Konzentration des Mikroorganismus verabreicht. Bei dieser Behandlungsart werden die überlebenden Mäuse üblicherweise k Tage nach der Behandlung gefangen gehalten, und die prozentuale Uberlebensquote wird berechnet»When evaluating an antibiotic for effectiveness after just one dose, that dose is usually administered 0.5 hours after inoculating the mice with the lethal concentration of the microorganism. In this type of treatment, the surviving mice are usually kept captive k days after treatment and the percentage survival rate is calculated »

Als weitere Möglichkeiten zur Verabreichung der nützlichen erfindungsgemäßen Produkte an Tiere können diese dem Tierfutter beigemischt, als Futterkonzentrate und zusätze oder auch verdünnte Lösungen oder Suspensionen als Trank, etwa in 0,1 %-iger Lösung bereitet werden, über raschend führt der Zusatz geringer Mengen der vorliegend beschriebenen Chinoxalin-di-H-oxide zum Futter gesunder Tiere in solcher Bemessung, daß sie über einen längeren Zeitraum und vor allem während eines größeren Teils ihrerThese mixed with animal feed, as feed concentrates and additives or as diluted solutions or suspensions Potion, prepared in about 0.1% solution, is surprising the addition of small amounts of the quinoxaline di-H-oxides described here leads to healthier feed Animals in such dimensions that they can last for a long time Period and especially during a larger part of their

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tete

aktiven Wachstumszeit von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht täglich aufnehmen, bei Wiederkäuern und Nicht-Wiederkäuern zu einer Beschleunigung der Wachstuinsrate und Verbesserung der Futterverwertung (Gewicht des Futters in kg, das für eine Gewichtszunahme von 1 kg notwendig ist). Zu diesen beiden Tiergruppen gehören Geflügel (Hühner Enten, Truthähne), Rindvieh, Schafe, Hunde, Katzen, Schweine, Batten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen, Nerztiere usw.. Der günstige Einfluß auf Wachstumsrate und Futterverwertung übertrifft die normalerweise mit kompletten Nährsystemen einschließlich aller Nährstoffe, Vitamine, Mineralien und anderer für das maximale gesunde Wachstum dieser Tiere bekanntermaßen erforderlicher Faktoren erzielbaren Ergebnisse. Die Tiere erreichen die für den Verkauf erforderliche Größe rascher und mit weniger Futter.active growth time from about 0.1 to about 100 mg / kg body weight ingestion daily to accelerate the rate of growth in ruminants and non-ruminants Improvement of the feed conversion (weight of the feed in kg, which is necessary for a weight gain of 1 kg). These two groups of animals include poultry (chickens, ducks, turkeys), cattle, sheep, dogs, cats, pigs, Batten, mice, horses, goats, mules, rabbits, mink etc .. The favorable influence on growth rate and Feed conversion exceeds that normally with complete nutritional systems including all nutrients, vitamins, Minerals and other factors known to be necessary for the maximum healthy growth of these animals Results. The animals reach the size required for sale more quickly and with less food.

Die beschriebenen Futtergemische erwiesen sich bei Schweinen von besonderem Wert und außergewöhnlicher Wirkung. In manchen Fällen kann der Grad der Ansprechbarkeit im Hinblick auf das Geschlecht der Tiere variieren· Natürlich können die erfindungsgemäßen Produkte mit einem Bestandteil des Futters verabreicht oder auch gleichmäßig mit einem Mischfutter vermengt werden. Andererseits ist die bereits oben erwähnte Verabreichung mit der Wasser-Ration des Tieres möglich. Zu erwähnen ist, daß in ernährungsmäßig ausgewogenen Futtergemischen die verschiedensten Futter komponenten von Nutzen sein können. Jedes Tierfuttergeaisch kann aus ernährungsgemäß ausgewogenen Anteilen an Energie liefernden Stoffen, Proteinen, Mineralien und Vitaminen sowie zusätzlich einem oder mehreren der beschriebenen Chinoxalin-di-N-oxide hergestellt werden. Einige der verschie-The feed mixtures described have proven to be of particular value and extraordinary effect in pigs. In some cases the level of responsiveness may vary depending on the sex of the animals · Of course The products according to the invention can be administered with a component of the feed or even with it mixed with a compound feed. On the other hand, the above-mentioned administration with the water ration of the Animal possible. It should be mentioned that in nutritionally balanced feed mixtures the most diverse feed components can be of use. Every animal feed mixture can consist of nutritionally balanced proportions of energy supplying substances, proteins, minerals and vitamins as well as one or more of the quinoxaline di-N-oxides described getting produced. Some of the different

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denen Komponenten sind gewöhnlich Getreide, etwa ausgemahlenes Getreide oder Getreide-Nebenprodukte, tierische Proteinstoffe, wie Fleisch- und Fisch-Nebenprodukte, vitaminhaltige Gemische, z.B. Gemische aus Vitamin A und D, Ribaflavin-Zusätze sowie andere Vitamin B - Komplexe, Knochenmehl, Calciumcarbonat und andere anorganische Verbindungen zur Bereitstellung von Mineralien sind weitere Bestandteile.the components of which are usually cereals, such as ground ones Grains or grain by-products, animal protein substances such as meat and fish by-products, vitamins Mixtures, e.g. mixtures of vitamins A and D, ribaflavin additives and other vitamin B complexes, Bone meal, calcium carbonate and other inorganic compounds to provide minerals are further components.

Der relative Anteil der erfindungsgemäßen Verbin düngen in Futterstoffen und Futterkonzentraten kann je nach der Verbindung, dem Futter, mit welchem sie verwendet wird, und dem empfangenden Tier etwas variieren«, Vorteilhafterweise kombiniert man diese Stoffe mit eßbaren Trägerstoffen in solchen relativen Verhältnissen, daß Konzentrate oder Vor-Gemische entstehen, die ohne weiteres mit gängigen, nach Ernährungsgesichtspunkten ausgewogenen , Futterstoffen gemischt oder als solche den normalen Futtermitteln zugesetzt werden können.The relative proportion of the compound according to the invention fertilize in feed materials and feed concentrates can depending vary somewhat according to the compound, the feed with which it is used and the receiving animal ", Advantageously if you combine these substances with edible carriers in such relative proportions that concentrates or premixes are created that are easily balanced with common, nutritionally balanced, Feed materials can be mixed or added as such to normal feed.

Zur Herstellung von Konzentraten können die ver schiedensten Träger wie Sojabohnenölmehl_s Maisglutenmehl, Baumwollsamenölmehl, JSonnenblumensamenölmehljj Leinsamenölmehl, Maismehl, Kalk und Maiskolbenmehl verwendet werden. Der Träger erleichtert die gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffe im Fertigfutter, das mit dem Konzentrat' ver mischt wird. Das Konzentrat kann gegebenenfalls mit einem Oberflächenüberzug aus den verschiedensten proteinartigen Substanzen oder genießbaren Wachsen wie Zein, Gelatine, mikrokristallinem Wachs u_e dgl. als Schutzfilm, welcher die aktiven Bestandteile einschließt, versehen werden.For the preparation of concentrates, the ver most diverse carrier such as soybean oil meal _s corn gluten meal, cottonseed oil meal, linseed oil JSonnenblumensamenölmehljj flour, corn flour, lime and corn cob flour may be used. The carrier facilitates the even distribution of the active ingredients in the finished feed, which is mixed with the concentrate. The concentrate can optionally having a surface coating of a variety of edible proteinaceous substances or waxes such as zein, gelatin, microcrystalline wax and the like _e. As a protective film, which includes the active ingredients are provided.

209-850/1232209-850 / 1232

Die Mengenanteile' des Präparates bei derartigen Konzentraten können sehr unterschiedlich sein, da die Menge des Wirkstoffes im Fertigfutter durch Beimischung des entsprechenden Konzentratanteils auf den gewünschten Zusatzgrad eingestellt werden kann. Bei der Zubereitung hoch potentieller Konzentrate, d.h. von Vor-Gemischen, die zur Verwendung durch Futtermittelhersteller für die Zubereitung von Fertigfutter oder Konzentraten geringerer Stärke geeignet sind, kann der Gehalt des Präparats etwa 0,22 - 110 g je kg Konzentrat betragen. Die hochwirksamen Konzentrate können vom Futtermittelhersteller mit eiweißartigen Trägern wie Sojabohnenölmehl zu konzentrierten Zusatzmitteln vermischt werden, die sich für direkte Fütterung an Tiere eignen. Der Anteil des Präparates in diesen Zusatzmitteln kann von etwa 0,22 bis 22 g je kg Zusatzstoff schwanken. Ein besonders brauchbares Präparat wird-aus k,k g Präparat und 1 kg Kalk bzw. 1 kg eines Gemisches aus Kalk und Sojabohnenölmehl im Verhältnis 1:1 zusammengemischt. Entsprechend den jev/eiligen Umständen kann man den Konzentraten noch andere Nahrungszusätze,· wie Vitamine, Mineralien usw. beimischen. The proportions of the preparation in such concentrates can be very different, since the amount of the active ingredient in the finished feed can be adjusted to the desired degree of addition by adding the appropriate concentrate proportion. When preparing highly potential concentrates, ie premixes which are suitable for use by feed manufacturers for the preparation of finished feed or concentrates of lower strength, the content of the preparation can be around 0.22-110 g per kg of concentrate. The highly effective concentrates can be mixed by the feed manufacturer with protein-like carriers such as soybean oil meal to form concentrated additives that are suitable for direct feeding to animals. The proportion of the preparation in these additives can vary from about 0.22 to 22 g per kg of additive. A particularly useful preparation is mixed together from k.1 kg of preparation and 1 kg of lime or 1 kg of a mixture of lime and soybean oil flour in a ratio of 1: 1. Depending on the urgent circumstances, other nutritional additives, such as vitamins, minerals, etc., can be added to the concentrates.

Die beschriebenen Konzentrate können dem Tierfutter auch zur Schaffung eines ernährungsgemäß ausgewogenen Fertigfutters zugesetzt werden, das die vorliegend beschriebenen Verbindungen in Konzentrationen von etwa 5,5 und etwa 138 g je Tonne Fertigfutter enthält. Für Wiederkäuer sollte das Fertigfutter in der jeweils für die Nahrungserfordernisse der in Betracht gezogenen Tierart ausreichenden Menge Protein, Fett, Faserstoffe (fiber), Kohlehydrate, Vitamine und Mineralien enthalten. Diese Stoffe sind zum größten Teil in den natürlichen Futterstoffen wie Alfal-The concentrates described can also be added to animal feed to create a nutritionally balanced finished feed be added, the compounds described herein in concentrations of about 5.5 and about Contains 138 g per ton of finished feed. For ruminants the finished feed should be sufficient in each case for the nutritional requirements of the animal species under consideration Contain amount of protein, fat, fiber, carbohydrates, vitamins and minerals. These substances are for for the most part in natural feed materials such as alfal

2Ü98SÜ/12822Ü98SÜ / 1282

S3S3

faheu oder -mehl, gestoßenem Mais, Haferkörner, Sojabohnenölmehl, Silomais, gemahlenen Maiskolben, Weizenschrot und getrockneter Melasse vorhanden. Knochenmehl, Kalk, mit Jod versetztes Salz und Spurenmineralien werden häufig zugesetzt, um die nötigen Mineralien bereitzustellen, während Harnstoff zugesetzt wird, um zusätzlichen Stickstoff zu liefern.faheu or flour, crushed corn, oat grains, soy flour, Silage corn, ground corn on the cob, crushed wheat and dried molasses are available. Bone meal, lime, with Iodine-added salt and trace minerals become common added to provide the necessary minerals while urea is added to provide additional nitrogen to deliver.

Der Fachmann weiß, daß die Art des Futters je nach beabsichtigtem Ergebnis, Art des Fütterungsvorgangs, der Spezies usw. äußerst stark variiert werden kann. Besondere Futterarten für verschiedene Zwecke wurden von Morrison im Anhang zu "Feeds and Feeding¹¹, The Morrison Publishing Company, Clinton/Iowa 1959 aufgeführt.Those skilled in the art know that the type of feed can be varied extremely widely depending on the intended result, type of feeding process, species, etc. Particular types of feed for various purposes were listed by Morrison in the appendix to "Feeds and Feeding ¹¹ , The Morrison Publishing Company, Clinton / Iowa 1959".

Im Falle von Nicht-Wiederkäuern, etwa bei Schweinen, kann ein geeignetes Futter von etwa 50-80 % Getreide, 3-10 % tierisches Protein, 5-30 % pflanzliches Protein, 2-4 % Mineralien zusammen mit zusätzlichen Vitaminquellen enthalten.In the case of non-ruminants, such as pigs, a suitable feed can contain around 50-80 % grain, 3-10 % animal protein, 5-30 % vegetable protein, 2-4 % minerals along with additional sources of vitamins.

In der Praxis wird etwa bei Schweinen die Wachstumsförderung anhand einer Methode bestimmt, wonach 5-6 Wochen alten Schweinchen mit einem durchschnittlichen anfänglichen Körpergewicht von 9",75 kg ad libitum Wasser und eine Futterformulierung aus 58,1 % gemahlenem gelben Mais, 19,6 % Sojabohnenmehl, 2,0 % Alfalfamehl, 5,0 % Trockenmagermilch, 10,0 % Trockenmolke, 2.,5% stabilisiertem tierischem Fett, 0,6 % Kalk, 1,1 % Dicalciumphosphat, 0,5 % jodisiertes SaIk, 0,5 % Vitamin-Vorgemisch PPM Nr. 5, 0,05 % quadruple Delamix und Zinkcarbonat (172 g/ 1 Tonne Gemisch) zur Verfugung gestellt wird. DieIn practice, for example, in pigs, the growth promotion is determined using a method according to which 5-6 week old pigs with an average initial body weight of 9 ″, 75 kg ad libitum water and a feed formulation of 58.1 % ground yellow corn, 19.6 % Soybean flour, 2.0 % alfalfa flour, 5.0 % dry skimmed milk, 10.0 % dry whey, 2nd, 5% stabilized animal fat, 0.6 % lime, 1.1 % dicalcium phosphate, 0.5% iodized saIk, 0 , 5 % vitamin premix PPM No. 5, 0.05 % quadruple Delamix and zinc carbonate (172 g / 1 tonne mixture) is made available

209850/1282209850/1282

Schweinchen werden in Gruppen von je 32 Tieren aufge teilt und für die Dauer von 3 Tagen vor Versuchsbeginn separat gehalten. Die erfindungsgemäßen Chinoxalin-di-N-oxide werden in einer Menge von 55 S je Tonne Futter zugesetzt. Die Wirksamkeit der zugesetzten Verbindungen auf das Wachstum wird nach 28 Tagen durch Vergleich des Wachstums anhand der Gewichtszunahme bei den behandelten Tieren und den nicht behandelten Tieren der Kontroll gruppe, deren Gewichtszunahme-Index gleich 100 gesetzt wird, ermittelt. Bewirkt beispielsweise eine Verbindung ein um 23 % stärkeres Wachstum als es bei der Kontrollgruppe mit dem Index 100 festzustellen ist, so wird ihr der Wert 123 zugeordnet, usw.·Pigs are divided into groups of 32 animals each and kept separately for a period of 3 days before the start of the experiment. The quinoxaline di-N-oxides according to the invention are added in an amount of 55% per ton of feed. The effectiveness of the added compounds on growth is determined after 28 days by comparing the growth on the basis of the weight gain in the treated animals and the non-treated animals of the control group, the weight gain index of which is set equal to 100. For example, if a compound causes 23 % more growth than the control group with the index 100, it is assigned the value 123, and so on.

Analog hierzu ermittelt man die Wirkung eines so ergänzten Futters auf die Wachstumsförderung bei anderen Tierarten unter Anwendung entsprechender Dosierungen und Fu11 er formuli erungen.Analogously to this, the effect of such a supplemented feed on promoting growth in others is determined Animal species using appropriate dosages and feed formulations.

Beispiel 1;Example 1;

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(acetyloxy)-äthylester-l,4-dioxid. *3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- (acetyloxy) ethyl ester 1,4-dioxide. *

Eine Lösung von 251,6 g (1,85 Hol) Benzofuroxan und 348 g (1,85 Mol) 2-Acetoxyäthyl-acetoacetat in 750 ml Dimethylformamid wurde bei 5O~65°C mit 370 ml einer 1 molaren Lösung von Natriumäthoxid in Äthanol versetzt. Das Seaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 50⁰C gerührt, dann, gekühlt, auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und filtriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung nacheinander mitA solution of 251.6 g (1.85 Hol) of benzofuroxan and 348 g (1.85 mol) of 2-acetoxyethyl acetoacetate in 750 ml of dimethylformamide was at 50 ~ 65 ° C with 370 ml of a 1 molar solution of sodium ethoxide in ethanol offset. The Seaktionsgemisch was stirred for 4 hours at 50 ⁰ C, then cooled, concentrated to half its volume and filtered. The obtained crude product was dissolved in chloroform and the chloroform solution successively with

20385U/ 128220385U / 1282

Wasser, Salzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbliebene Feststoff wurde, mit Äther zerrieben, fil triert und getrocknet. Es wurde 179'ig Produkt mit Schmelzpunkt bei I3I-133⁰ (unter Zersetzung) erhalten.Washed with water, brine and water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The remaining solid was triturated with ether, filtered and dried. 179'ig product was obtained with melting point at I3I-133 ⁰ (with decomposition).

Analyse;Analysis;

für C.for C. H 0H 0 -N₂ berechnet:-N ₂ calculated: _cc 54,54, 9?9? HH 4,4, 6565 NN 9,9, 2|2 | gefunden:found: CC. 54,54, 7171 HH 4_S 4 _pp 7l7l ** 9,9, 1.1. Beispielexample 2;2;

3-Methyl~6- und ^-chlor^-chinoxalin-carbonsäure=^- (acetyloxy)-äthylester-l,4~dioxid.3-methyl ~ 6- and ^ -chlor ^ -quinoxaline-carboxylic acid = ^ - (Acetyloxy) ethyl ester 1,4-dioxide.

25,5 g (0,15 Mol) 5~Chlorbenzofuroxan und 28,2 g (0,15 Mol) 2-Äcetoxyäthyl-acetoacetat in 75 al Dimethylformamid wurden bei 50⁰C tropfenweise mit 30 ml Äthanol, das 345 mg umgesetztes Natriummetall enthielt, versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 50⁰G weitere 4 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Das verbliebene dunkle öl wurde in einer Mindestmenge Chloroform gelöst und auf eine Säule, die 250 ml Silika in Äthylacetat enthielt, gebracht. Die ersten 300 ml des Eluats, nämlich Benzols, wurden verworfen und die folgenden 1,4 1 wurden aufgefangen und zu einem Öl eingeengt. Nach Zerreiben mit Äther kristallisierte das gewünschte Produkt aus. Es wurde25.5 g (0.15 mole) of 5 ~ Chlorbenzofuroxan and 28.2 g (0.15 mol) of 2-Äcetoxyäthyl acetoacetate in 75 al of dimethylformamide were added dropwise at 50 ⁰ C with 30 ml of ethanol, the 345 mg containing unreacted sodium metal , offset. The reaction mixture obtained was ^{stirred at 50 °} C. for a further 4 hours, after which the solvent was removed under reduced pressure. The remaining dark oil was dissolved in a minimum amount of chloroform and placed on a column containing 250 ml of silica in ethyl acetate. The first 300 ml of the eluate, benzene, was discarded and the following 1.4 liters were collected and concentrated to an oil. After trituration with ether, the desired product crystallized out. It was

20S650/128220S650 / 1282

durch ümkristaliisation aus Äthyläther/Hexan gereinigt. Man erhielt 3»74 g Produkt.Purified by ümkristaliisierung from ethyl ether / hexane. 3 »74 g of product were obtained.

Beispiel 3?Example 3?

Die Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden unter Ver wendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangs benzofuroxane und -acetoacetate unter Gewinnung folgender Produkte wiederholt:The procedures of Examples 1 and 2 were followed using equivalent amounts of the corresponding starting points benzofuroxane and -acetoacetate repeatedly yielding the following products:

XAXA

FF. -OHp OHp —-OHp OHp - CH₃CO₂ CH ₃ CO ₂ FF. -CHp CHp CHp —-CHp CHp CHp - CH₃CO₂ CH ₃ CO ₂ ClCl -CHCH₂--CHCH ₂ - 3 23 2 CH₃ CH ₃ ClCl -CH₂CH₂--CH ₂ CH ₂ - CH₃CO₂ CH ₃ CO ₂ BrBr -(CH₂J₄-- (CH ₂ J ₄ - CH₃CO₂ CH ₃ CO ₂ BrBr -CH-(CH₂ Κ
Ι-CH- (CH ₂ Κ
Ι CH₃CO₂ CH ₃ CO ₂ CH₃ CH ₃

20985Ü/128220985Ü / 1282

BrBr -CH₂C(CH₃J₂CI-CH ₂ C (CH ₃ J ₂ CI I₂- CH₃CO₂-I ₂ - CH ₃ CO ₂ - FF. -CHCH₀--CHCH ₀ - CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - ClCl -CHCII₅-
1 ^ "■ - -CHCII ₅ -
1 ^ "■ - CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - ClCl -CHCIIp-
1 ^-CHCIIp-
1 ^ CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - C₃H₇ C ₃ H ₇ BrBr -CH(CH₂)₂--CH (CH ₂ ) ₂ - CH₃-CO₂-CH ₃ -CO ₂ - C₂H₅ C ₂ H ₅

Beispiel 4:Example 4:

Die Verfahren der Beispiele 1 und E wurden unter Verwendung der entsprechend substituierten Benzofuroxane und Acetacetate unter Gewinnung folgender Analogen wiederholt :The procedures of Examples 1 and E were below Use of the appropriately substituted benzofuroxans and Acetacetate repeated to give the following analogs:

CO₂-A-ZlCO ₂ -A-Zl

X A ,ZX A, Z

H -(CH₂)₃ . CH₃CO₂-H - (CH ₂ ) ₃ . CH ₃ CO ₂ -

50/128250/1282

AA. ZZ 22152312215231 XX -CHCH₀-
CH₃ -CHCH ₀ -
CH ₃ CH₅CO₂-CH ₅ CO ₂ - HH -CHCH₂-
CH₃ -CHCH ₂ -
CH ₃ CH₃CH₂CO₂-CH ₃ CH ₂ CO ₂ - CH₃ CH ₃ -(CH₂)^-- (CH ₂ ) ^ - CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - CH₃ CH ₃ -CH₂CH₂--CH ₂ CH ₂ - CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - PH₃ PH ₃ -CHCH₂CH-
CH₃ CH₃ -CHCH ₂ CH-
CH ₃ CH ₃ CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - CH,CH, -CH₂CCCH₃)₂CH₂--CH ₂ CCCH ₃ ) ₂ CH ₂ - CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - OCH,OCH, -CH₂CH(C₂H₅)CH₂--CH ₂ CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ - CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - OCH₃ OCH ₃ -(CH₂)_r - (CH ₂ ) _r CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - OCH₃ OCH ₃ -CH₂CH₂--CH ₂ CH ₂ - CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - CF₃ CF ₃ -CH-CH₂-
CH₃ -CH-CH ₂ -
CH ₃ CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - CF₃ CF ₃ -(CH₂)^- (CH ₂ ) ^ CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - CF₃ CF ₃ -CH₂CHCCH₂)₂-
CH₃ -CH ₂ CHCCH ₂ ) ₂ -
CH ₃ CH₃CO₂-CH ₃ CO ₂ - CF
^₃ CF
^ ₃ Beispiel 5:Example 5:

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-hydroxyäthylester-l, ^tdioxid. 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-2-hydroxyethyl ester-l, ^ tdioxid.

100 ml einer 12 ηSalzsäurelösung wurden mit 50 g (0,16 Mol) 3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-Cacetyloxy)-äthylester-l,if-dioxid versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform versetzt, dann gekühlt und mit 10 %-iger Natriumhydroxidlösung auf pH 5 eingestellt. Das Gemisch wurde weiter mit100 ml of a 12 η hydrochloric acid solution were with 50 g (0.16 mol) 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-2-cacetyloxy) -ethyl ester-1, if-dioxide offset. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The mixture was added with 200 ml of water and 200 ml of chloroform, then cooled and with 10% sodium hydroxide solution adjusted to pH 5. The mixture was continued with

209850/1282209850/1282

•3k - • 3k -

Chloroform ( k χ 100 ml) und die vereinigten Chloroformschichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Eückstand wurde aus Chloroform/Hexan umkristallisiert. Man erhielt das reine.Produkt in Form eines gelben Feststoffes in einer Menge von 33»3 g mit Schmelzpunkt 1^6-Chloroform ( k 100 ml) and the combined chloroform layers were dried over anhydrous sodium sulfate and they were concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was recrystallized from chloroform / hexane. The pure product was obtained in the form of a yellow solid in an amount of 33 »3 g with a melting point of 1 ^ 6-

Analyse:Analysis:

berechnet: C 5k_t 5J H ^,6; N 10,6j gefunden: C 54,2j H k,5$ W 10,7.calculated: C 5k _t 5J H ^, 6; N 10.6j found: C 54.2j H k, 5 $ W 10.7.

Beispiel 6:Example 6:

Das Verfahren des Beispiels 5 wurde unter Verwendung entsprechend substituierter· Chinoxalin-di-l?-oxide unter Gewinnung folgender Analogen wiederholtsThe procedure of Example 5 was followed using appropriately substituted quinoxaline di-l? -oxides under Obtaining the following analogs repeatedly

CO₂-A-OHCO ₂ -A-OH

F
FF.
F.

209860/1282209860/1282

F -CF -C

F -CH(C₂H₅)CH₂-F -CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ -

Cl -CH(CH₃)CH₂-Cl -CH (CH ₃ ) CH ₂ -

Cl —PH CH —Cl —PH CH -

Cl -CH(C₃H₇)CH₂-Cl -CH (C ₃ H ₇ ) CH ₂ -

Br -CH₂),-Br -CH ₂ ), -

Br -CH(CH₃) (CH₂K-Br -CH (CH ₃ ) (CH ₂ K-

Br -CH_DC(CH_X)_DCH_O-Br -CH _D C (CH _X ) _D CH _O -

Br -CH(C₂H₅) (CH₂)₂-Br -CH (C ₂ H ₅ ) (CH ₂ ) ₂ -

H -CH₂CH₂-H -CH ₂ CH ₂ -

CH₃ -CH(CH₃)CH₂-CH ₃ -CH (CH ₃ ) CH ₂ -

CH₃ -(CH₂)^CH ₃ - (CH ₂ ) ^

CH₃ -CH₂CH₂-CH ₃ -CH ₂ CH ₂ -

CH₃ -CH(CH₃)CH₂CH(CH₅)-CH ₃ -CH (CH ₃ ) CH ₂ CH (CH ₅ ) -

OCH₃ -CH₂C(CH₃J₂CH₂-OCH ₃ -CH ₂ C (CH ₃ J ₂ CH ₂ -

OCH₅ -CH₂CH(C₂H₅)CH₂-OCH ₅ -CH ₂ CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ -

CF₃ . -CH₂CH₂-CF ₃ . -CH ₂ CH ₂ -

CF₅ -CH(CH₃)CH₂-CF ₅ -CH (CH ₃ ) CH ₂ -

CF₃ -(CH₂)^-CF ₃ - (CH ₂ ) ^ -

CF₅ -CH₂CH(CH₃ CF ₅ -CH ₂ CH (CH ₃

209850/1282209850/1282

Beispiel 7; " ■ . Example 7; "■.

Unter Anwendung der vorgenannten Zweifach-Reihen-Verdünnungstechnik wurde die in-vitro-Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Produkte gegenüber Staphylococcus aureus und Escherechia coli dargestellt. Bei Prüfung ergab Benzylpenicillin (K-SaIz) Minimal-Hemmkonzentrationswerte (MHK-Werte) von 0,156 und > 100 gegen S. aureus baw, E. coli. Using the aforementioned two-fold serial dilution technique , the in vitro effectiveness of some products according to the invention against Staphylococcus aureus and Escherechia coli was shown. When tested, benzylpenicillin (K-SaIz) gave minimum inhibitory concentration values (MIC values) of 0.156 and> 100 against S. aureus baw, E. coli.

Χ —Χ - frfr 00 jj L
0 L.
0 S. aureusS. aureus E. coliE. coli 11 2525th >200> 200 H₂J₂-H ₂ J ₂ - ζ
" O
H
0-CNHC₂ ζ
"O
H
0-CNHC ₂ )₂co₂i) ₂ co ₂ i I 200I 200 >200> 200 H₂ )₂-H ₂ ) ₂ - 0
M
0-C(CH₂ 0
M.
0-C (CH ₂ Λ. Ά, Λ. Ά, H -(CH - (C H -(CH - (C ,CO₂-A-Z, CO ₂ -AZ Beispiel 8:Example 8: CH₅-CH ₅ -

Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methode zur Bestimmung der in vivo-Wirksamkeit wurden folgende Verbindungen oral -,^e^enüber Streptococcus pyogenes bei 200 und 50 mg/kg» ^und gegenüber Escherichia coli beiUsing the method described above for determining the in vivo -Wirksamkeit following compounds were orally -, ^ e ^ enüber Streptococcus pyogenes at 200 and 50 mg / kg ^»u nd with respect to Escherichia coli at

209860/1282209860/1282

-3T--3T-

und 25 mg/kg getestet. Sofern nicht anders vermerkt, geben die Ergebnisse den Prozentsatz der überlebenden Tiere an;and 25 mg / kg tested. Unless otherwise noted, give the results indicate the percentage of animals surviving;

<ϊ<ϊ

CO₂-A-ZCO ₂ -AZ

R,R,

AA. ZZ O
ft O
ft S. pyogenesS. pyogenes E.E. coilcoil -0-CC₂Cl-0-CC ₂ Cl £00 £0£ 00 £ 0 100100 -(CH₂)₂-- (CH ₂ ) ₂ - 00 —- 100100 * 100 * ** 100 * * -0-CC₂N(CH₃J₃Cl--0-CC ₂ N (CH ₃ J ₃ Cl- -(CH₂)₂-- (CH ₂ ) ₂ - 00 — __- __ 90 *90 * 40* *40 * * -(CH₂)₂-- (CH ₂ ) ₂ - 0
Il
-C-C-C₉H₁₉ 0
Il
-CCC ₉ H ₁₉ ■MM MMMk■ MM MMMk 30*30 * 40* * 40 * * -(CH₂J₂-- (CH ₂ J ₂ - 0
Il
-0-COC₂H₅ 0
Il
-0-COC ₂ H ₅ _.. — —_ .. - - 100100 -(CH₂)₂-- (CH ₂ ) ₂ - 00 —- 3030th —- -0-COCH₂CH(CH₃)₂ -0-COCH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ -CCH₂)₂--CCH ₂ ) ₂ - 90 *90 * ^L 80 * ^L 80 *

209850/1282209850/1282

- 3β -- 3β -

ο 'ο '

ti
H -(CH₂)₂- -0-C(CH₂)^CH, ~ . . — 100*. 60** ti
H - (CH ₂ ) ₂ - -0-C (CH ₂ ) ^ CH, ~. . - 100 *. 60 **

0 .0.

titi

H* -(CH₂)₂- -0-C(CH₂) kCH^ — — 90* O**H * - (CH ₂ ) ₂ - -0-C (CH ₂ ) kCH ^ - - 90 * O **

IlIl

-H -(CH₂)₂- -0-C(CH₂)₅CH₃ ~ ~ 100* 10**-H - (CH ₂ ) ₂ - -0-C (CH ₂ ) ₅ CH ₃ ~ ~ 100 * 10 **

0 ti0 ti

H -(CH₂)₂- -0-C(CH₂)₆CH₃ -- ■—■ 100* 50 * * H - (CH ₂ ) ₂ - -0-C (CH ₂ ) ₆ CH ₃ - ■ - ■ 100 * 50 * *

IlIl

H -(CH₂)₂- -0-C(CH₂)^CH₅ — — 100* 70**H - (CH ₂ ) ₂ - -0-C (CH ₂ ) ^ CH ₅ - - 100 * 70 **

IlIl

H -(CH₂)₂- -0-C(CH₂)₂C0₂H '— . — 100* 80**H - (CH ₂ ) ₂ - -0-C (CH ₂ ) ₂ C0 ₂ H '-. - 100 * 80 **

IlIl

H -(CHg)₂- · -O-C(CH₂),CO₂H ■ — ~ 90* 50*"*H - (CHg) ₂ - · -OC (CH ₂ ), CO ₂ H ■ - ~ 90 * 50 * "*

200 fflg/kg.
50 mg/kg.200 fflg / kg.
50 mg / kg.

Beispiel 9Example 9 ll

3-Me thyl-2-chinoxalin-car"bonsäure-2-(if-*carboxypropionyloxy)-äthylester~l,/f-dioxid. 3-methyl-2-quinoxaline-car "bonsäure-2- (if- * carboxypropionyloxy) -äthylester ~ l, / f -dioxid.

Ein Gemisch aus 26,4 g (0,1 Mol) 3~Methyl~2~chinoxalincarbonsäure-2-hydroxyäthylester-ljii-»'dioxid, " 22 g (0,22 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 100 ml Triäthylamin in 1 1 AcetonA mixture of 26.4 g (0.1 mol) of 3-methyl-2-quinoxaline carboxylic acid 2-hydroxyethyl ester ljii - »'dioxide, "22 g (0.22 mol) of succinic anhydride and 100 ml of triethylamine in 1 l of acetone

209850/1282209850/1282

wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt' und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in V/asser gegossen und mit Chloroform (3 x 250 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde zur Auskristallisation aus Methanol gebracht. Man erhielt 24,7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 165-167°C.was refluxed for two hours' and then 16 Stirred for hours at room temperature. The reaction mixture obtained was poured into v / ater and mixed with chloroform (3 x 250 ml) extracted. The aqueous phase was concentrated with Acidified hydrochloric acid and extracted the product with chloroform. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to an oil. The residue was brought to crystallization from methanol. 24.7 g of product with a melting point of 165-167 ° C. were obtained.

ArL&JLy se;ArL & JLy se;

für C₁₆H₁₆OgIi₂ berechnet: C 52,8; H 4,4; N 7,7', gefunden : C 52,9; H 4,6; N 7,6.Calculated for C ₁₆ H _{16 OgIi 2} : C, 52.8; H 4.4; N 7.7 ' Found: C 52.9; H 4.6; N 7.6.

Ersetzte man in dem vorstehenden Beispiel Bernsteinsäureanhydrid durch Glutarsäureanhydrid, so wurde 3-Methyl-2~chinoxalin-carboiiSäure~2-(4-carboxybutyryloxy)~äthyl- If succinic anhydride was replaced by glutaric anhydride in the above example, 3-methyl-2-quinoxaline-carbonic acid-2- (4-carboxybutyryloxy) -ethyl-

mit einem Schmelzpunkt von 114-117 C isoliert.
Analyse:with a melting point of 114-117 C.
Analysis:

für G₁₇H₁₈OgN₂ berechnet: C 54,0; H 4,8; N 7,4; gefunden : C 53,7; H 4,8; N 7,4.Calculated for G ₁₇ H _{18 OgN 2} : C 54.0; H 4.8; N 7.4; found: C, 53.7; H 4.8; N 7.4.

Beispiel IQiExample IQi

Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise ge mäß Beispiel 9 und unter Verwendung des entsprechendenUsing the general procedure of Example 9 and using the appropriate

^09850/1 28 2^ 09850/1 28 2

Hydroxyalkylesters von 3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-1,4-dioxid aus Beispiel 6 und des entsprechenden Anhydrids oder Malonyl- oder Oxalylchlorids wurden die folgenden Produkte erhalten:Hydroxyalkyl ester of 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 1,4-dioxide Example 6 and the corresponding anhydride or malonyl or oxalyl chloride became the following Products received:

GO₂-A-ZGO ₂ -AZ

-(CH₂J₃- -CH(CH₅)CH₂- -(CH₂X₂- -(CH₂J₃- -(CH₂J₂- -(CH₂J₂- -CH₂G(CH₃J₂CH₂-- (CH ₂ J ₃ - -CH (CH ₅ ) CH ₂ - - (CH ₂ X ₂ - - (CH ₂ J ₃ - - (CH ₂ J ₂ - - (CH ₂ J ₂ - -CH ₂ G (CH ₃ J ₂ CH ₂ -

C. 3 ti C.C. 3 ti C.

-(CH₂J₂- -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃J- -(CH₂J₂- -O₂CCH₂CO₂H -O₂C(CH₂J₂CO₂H -O₂CCO₂H- (CH ₂ J ₂ - -CH (CH ₃ ) CH ₂ CH (CH ₃ J- - (CH ₂ J ₂ - -O ₂ CCH ₂ CO ₂ H -O ₂ C (CH ₂ J ₂ CO ₂ H -O ₂ CCO ₂ H

-O₂C(CH₂J₅CO₂H -O₂C(CH₂J₂CO₂H -O₂CCH₂C(CH₃)₂CH₂C0₂H -O₂C(CH₂)^CO₂H-O ₂ C (CH ₂ J ₅ CO ₂ H -O ₂ C (CH ₂ J ₂ CO ₂ H -O ₂ CCH ₂ C (CH ₃ ) ₂ CH _{2 CO 2} H -O ₂ C (CH ₂ ) ^ CO ₂ H

-O₂C(CH₂)^CO₂H -O₂CCH₂CO₂H -O₂CCH₂CH(C₂H₅ J CH₂CO₂H -O₂CCH₂CH(C₂HV )CH₂CO₂H-O ₂ C (CH ₂ ) ^ CO ₂ H -O ₂ CCH ₂ CO ₂ H -O ₂ CCH ₂ CH (C ₂ H ₅ J CH ₂ CO ₂ H -O ₂ CCH ₂ CH (C ₂ HV) CH ₂ CO ₂ H

209850/128209850/128

OCTT -· (ΠΤί ^ -· —·0 C* (ΓΊ-Γ ^ PO WOCTT - · ( ΠΤί ^ - · - · 0 C * ( ΓΊ-Γ ^ PO W

OCH-, -CH₀C(CH^)₃CH₀- -O₀C(CH₀)^CO₀HOCH-, -CH ₀ C (CH ^) ₃ CH ₀ - -O ₀ C (CH ₀ ) ^ CO ₀ H

3 2 3 2 2 2 2'6 23 2 3 2 2 2 2'6 2

OCH₃ -(CH₂)^- -O₂C(CH₂)₂C0₂HOCH ₃ - (CH ₂ ) ^ - -O ₂ C (CH ₂ ) ₂ C0 ₂ H

CF₃ -(CH₂),- -O₂CCH(CH₃)CO₂HCF ₃ - (CH ₂ ), - -O ₂ CCH (CH ₃ ) CO ₂ H

CF₃ -(CH₂),- -O₂CCO₂HCF ₃ - (CH ₂ ), - -O ₂ CCO ₂ H

CF, -(CH₃)-,- -O₀CCO₀HCF, - (CH ₃ ) -, - -O ₀ CCO ₀ H

CF₃ -(CH₂)₂- -O₂C(CH₂),CO₂HCF ₃ - (CH ₂ ) ₂ - -O ₂ C (CH ₂ ), CO ₂ H

ojf _ζ -ί,υη_ο;_ο- -U₀U^Un₀Z₀ ου _οηojf _ζ -ί, υη _ο ; _ο - -U ₀ U ^ Un ₀ Z ₀ ου _ο η

₂)_{2 2} ) ₂

Beispiel 11:Example 11:

3-Methyl-2-chinoxalin~carbonsäure-2-(octanoyloxy)-äthyl~ ester-l,4-dioxid.3-methyl-2-quinoxaline ~ carboxylic acid 2- (octanoyloxy) ethyl ~ ester-1,4-dioxide.

Eine auf 0° gekühlte Lösung von 26,4 g (0,1 Mol) 3-A solution of 26.4 g (0.1 mol) of 3-

Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-hydroxyäthylester-l,4-· dioxid und 30,3 g (0,3 Mol) Triäthylamin in 200 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise mit 32,5 g (0,2 Mol) Octanoylchlorid in 50 ml des gleichen Lösungsmittels versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0 C ließ man das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wurde dieses mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und danach mit 6 η Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unterMethyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-2-hydroxyethyl ester-1,4 dioxide and 30.3 g (0.3 mol) of triethylamine in 200 ml of methylene chloride was added dropwise with 32.5 g (0.2 mol) of octanoyl chloride added in 50 ml of the same solvent. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was then allowed to warm to room temperature. Afterward was this with saturated sodium bicarbonate solution and then washed with 6 η hydrochloric acid. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and taken under

2OS650/12822OS650 / 1282

Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampft, das man mit Äther/Petroleumäther zur Auskristallisation brachte. Man erhielt 25,7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 62-Evaporated in vacuo to an amber oil, which was crystallized with ether / petroleum ether. 25.7 g of product with a melting point of 62-

Unter Verwendung des entsprechenden SäureChlorids anstelle von Octanoylchlorid erhielt man in ähnlicher Weise folgende Verbindungen:Using the appropriate acid chloride instead of octanoyl chloride, the following compounds were obtained in a similar manner:

3-Methyl-2-.chinoxalin-carbonsäure-2-(propionyioxy)»äthylester-l,lf-dioxid, Schmelzpunkt 95°C.3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- (propionyioxy) »ethyl ester-l, lf-dioxide, Melting point 95 ° C.

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure~2»(butyryloxy)-äthylester-l,if-dioxid, Schmelzpunkt 68-69°C·3-methyl-2-quinoxaline carboxylic acid ~ 2 »(butyryloxy) ethyl ester-1, if-dioxide, Melting point 68-69 ° C

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(valeryloxy)-äthyl ester-ljif-dioxid, Schmelzpunkt 56-6O°C.3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-2- (valeryloxy) -ethyl ester-ljif-dioxide, Melting point 56-60 ° C.

3-Me thyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(caproylozy)-äthylester-l,i)--dioxid, Schmelzpunkt 70-72°C.3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-2- (caproylozy) -ethylester-l, i) - dioxide, Melting point 70-72 ° C.

3-Me thyl-2-chino xalin-c arbonsäure-H-(enanthyloxy)-athyleßter~l,if-dioxid, ■ Schmelzpunkt 68«7O°C.3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-H- (enanthyloxy) -athyl ester ~ oil, if-dioxide, ■ Melting point 68-70 ° C.

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(capryloxy)-äthyl ester-l,if-dioxid, Schmelzpunkt 60-62⁰G.3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-2- (capryloxy) -ethyl ester-1, if-dioxide, melting point 60-62 ⁰ G.

3-Methyl-2-Ghinoxalin'-carbonsäure-2-(chloraceto3ty)-äthylester-l,if-dioxid, Schmelzpunkt ⁰ 3-methyl-2-ghinoxaline'-carboxylic acid 2- (chloraceto3ty) ethyl ester-1, if-dioxide, melting point ⁰

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-/" (äthoxycarbonyl)-oxy _7-äthylester-1, if-diöxid sowie3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-2- / "(ethoxycarbonyl) -oxy _7-ethyl ester-1, if-diöxid as well as

2098S07 1282.2098S07 1282.

.^-Methyl^-chinoxalin-carbonsäure-S-/" (isobutoxycarbonyl)· oxy_7-äthylester-l,4-dioxid, Schmelzpunkt 72-73°C. . ^ - Methyl ^ -quinoxaline-carboxylic acid-S- / "(isobutoxycarbonyl) · oxy_7-ethyl ester-1,4-dioxide, melting point 72-73 ° C.

Beispiel 12:Example 12:

Gemäß Verfahren nach Beispiel 11 erhielt man unter Verwendung der entsprechenden Säurehalogenide und Hydroxyalkylester von 3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-l,4-dioxid des Beispiels 6 die folgenden Analogen:Following the procedure of Example 11, using the appropriate acid halides and hydroxyalkyl esters of 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-1,4-dioxide of Example 6 the following analogues:

CO₂-A-ZCO ₂ -AZ

HH -(CH₂)₂-- (CH ₂ ) ₂ - HH -(CH₂)₂-- (CH ₂ ) ₂ - HH -<CH₂)₂-- <CH ₂ ) ₂ - HH -(CH₂)₃-- (CH ₂ ) ₃ - HH -(CH₂)_r - (CH ₂ ) _r HH -(CH₂)₃-- (CH ₂ ) ₃ - HH -CH(CH₃)CH₂ -CH (CH ₃ ) CH ₂ HH -CH(CH,)CH^-CH (CH,) CH ^

-O₂CO(CH₂)₂( -O₂CCHBrCH₃ -O ₂ CO (CH ₂ ) ₂ (-O ₂ CCHBrCH ₃

-O₂C(CH₂)^CH₃ -0₂C(CH₂)gCH₃ -O₂CCH₂Br-O ₂ C (CH ₂ ) ^ CH ₃ -0 ₂ C (CH ₂ ) gCH ₃ -O ₂ CCH ₂ Br

209860/ 1282209860/1282

-CH(CH,)CH₂- -CH(CH₃)CH₂ -(CH₂)₂--CH (CH,) CH ₂ - -CH (CH ₃ ) CH ₂ - (CH ₂ ) ₂ -

-CH-CH

)₂CH₂ ) ₂ CH ₂

-CH₂C(CH₃)₂CH₂- -CH₂C(CH₃O₂CH₂- -CH₂C(CH₃)₂CH₂- -CH(C₂H₅)CH₂- -CH(C₂H₅)CH₂- ■ -CH ₂ C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ - -CH ₂ C (CH ₃ O ₂ CH ₂ - -CH ₂ C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ - -CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ - -CH ( C ₂ H ₅ ) CH ₂ - ■

(CH₂)₂-(CH₂)₂-(CH₂)₂- (CH ₂ ) ₂ - (CH ₂ ) ₂ - (CH ₂ ) ₂ -

(CH₂)₂ (CH ₂ ) ₂

-CH(CH₃)-CH (CH ₃ )

-O₂CO(CH₂J₃CH -O₂C(CH₂J₃CH₃ -O ₂ CO (CH ₂ J ₃ CH -O ₂ C (CH ₂ J ₃ CH ₃

-O₂CCHBrCH₃ -O₂C(CH₂J₂CH₂Cl -O₂COCH(CH₃J₂ -O₂CCH₂Cl -O₂CO(CH₂J₃CH₃ -O₂CCH(C₂H₅J₂ -O₂CCH(CH₃J₂ -O₂COCH₃ -O₂CCH(CH₃)CH₂Cl -O₂COCH₂CH(CH₃O₂ -O₂C(CH₂J₆GH₃ -O₂CCHU-G₃H₇ J₂ -O₂CCH(CH₂ClJC₂H₅ -O₂CCH₂Br -O₂C(CH₂J₂CH₂Cl -O₂CCH(CH₃) (CH₂J₅CH₃ -O₂COC₂H₅ „/ -O₂CCH₂CH₂Cl -O₂COC₂H₅ -O ₂ CCHBrCH ₃ -O ₂ C (CH ₂ J ₂ CH ₂ Cl -O ₂ COCH (CH ₃ J ₂ -O ₂ CCH ₂ Cl -O ₂ CO (CH ₂ J ₃ CH ₃ -O ₂ CCH (C ₂ H ₅ J ₂ -O ₂ CCH (CH ₃ J ₂ -O ₂ COCH ₃ -O ₂ CCH (CH ₃ ) CH ₂ Cl -O ₂ COCH ₂ CH (CH ₃ O ₂ -O ₂ C (CH ₂ J ₆ GH ₃ -O ₂ CCHU-G ₃ H ₇ J ₂ -O ₂ CCH (CH ₂ ClJC ₂ H ₅ -O ₂ CCH ₂ Br -O ₂ C (CH ₂ J ₂ CH ₂ Cl -O ₂ CCH (CH ₃ ) ( CH ₂ J ₅ CH ₃ -O ₂ COC ₂ H ₅ "/ -O ₂ CCH ₂ CH ₂ Cl -O ₂ COC ₂ H ₅

209850/1282209850/1282

BrBr -CH(CH^) (CH₂J,-CH (CH ^) (CH ₂ J, -O₂COCH(CH₅J₂ -O ₂ COCH (CH ₅ J ₂ CII₃ CII ₃ -CH(CH₃J CH₂--CH (CH ₃ J CH ₂ - -O₂CCH₂Cl-O ₂ CCH ₂ Cl CH₃ CH ₃ -CH(CH₃)CH₂--CH (CH ₃ ) CH ₂ - -O₂C(CH₂J₂CHCl-O ₂ C (CH ₂ J ₂ CHCl CH₃ CH ₃ -CII (CH₃) CH₂--CII (CH ₃ ) CH ₂ - -O₂CO (CH₂ KCH₃ -O ₂ CO (CH ₂ KCH ₃ CH₃ CH ₃ -CH(CH₃)CH₂--CH (CH ₃ ) CH ₂ - -O₂C(CH₂J₈CH₅ -O ₂ C (CH ₂ J ₈ CH ₅ CH₃ CH ₃ -CH₂CH₂--CH ₂ CH ₂ - -O₂COC₂H₅ -O ₂ COC ₂ H ₅ CH₃ CH ₃ -CH₂CH₂--CH ₂ CH ₂ - -O₂CCH(CH₃)CH₂Br-O ₂ CCH (CH ₃ ) CH ₂ Br CH₃ CH ₃ -CH₂CH₂--CH ₂ CH ₂ - -O₂CCHBrCH₂CH₃ -O ₂ CCHBrCH ₂ CH ₃ OCH₃ OCH ₃ -(CH₂J₅-- (CH ₂ J ₅ - -O₂CCHClCH₃ -O ₂ CCHClCH ₃ OCH₃ OCH ₃ -(CH₂J₅-- (CH ₂ J ₅ - -O₂COClK CH₃J₂ -O ₂ COClK CH _{3 I 2} OCH₃ OCH ₃ -(CH₂J₅-- (CH ₂ J ₅ - -O₂C(CH₂J₇CH₃ -O ₂ C (CH ₂ J ₇ CH ₃ OCH₃ OCH ₃ -(CH₂J₅-- (CH ₂ J ₅ - -O₂CCHBrCH₂CH₃ -O ₂ CCHBrCH ₂ CH ₃ OCH₃ OCH ₃ -CH₂CH(C₂H₅)CH₂--CH ₂ CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ - -C₂CO(CH₂J₃CH₃ -C ₂ CO (CH ₂ J ₃ CH ₃ OCH₃ OCH ₃ -CH₂CH(C₂H₅)CH₂--CH ₂ CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ - -O₂CCHClCH₃ -O ₂ CCHClCH ₃ OCH₃ OCH ₃ -CH₂CH(C₂H₅)CH₂--CH ₂ CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ - -O₂C(CH₂J₅CH₃ -O ₂ C (CH ₂ J ₅ CH ₃ OCH₃ OCH ₃ -CH₂CH(C₂H₅)CH₂--CH ₂ CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ - -O₂CCH(C₂H₅J₂ -O ₂ CCH (C ₂ H ₅ I ₂ OF₃ OF ₃ -(CH₂)₂-- (CH ₂ ) ₂ - -O₀COCHoCH(CH,)_o
C. C. Jt- -O ₀ COCHoCH (CH, ) _o
CC Jt- OF₃ OF ₃ -(CH₂J₂-- (CH ₂ J ₂ - CF,
j CF,
j -(CH₂J₂-- (CH ₂ J ₂ - -O₂CCHBrCH₂CH₃ -O ₂ CCHBrCH ₂ CH ₃ CF₃ CF ₃ -(CH₂J₂-- (CH ₂ J ₂ - -O₂CCHCl(CH₂J₂CH₃ -O ₂ CCHCl (CH ₂ J ₂ CH ₃ CF₃ CF ₃ -O₂CO(CH₂J₃CH₃ -O ₂ CO (CH ₂ J ₃ CH ₃ CF,CF, -O₂COCH₃ -O ₂ COCH ₃

209850/ 1282209850/1282

XA ZXA Z

CF -(CH₂)^- . -O₂CClKCH₃) (CH₂ )₆ CF - (CH ₂ ) ^ -. -O ₂ CClKCH ₃ ) (CH ₂ ) ₆

CF₃ -(CH₂)^- -O₂C(CH₂J₃CH₂BrCF ₃ - (CH ₂ ) ^ - -O ₂ C (CH ₂ J ₃ CH ₂ Br

Beispiel 15«Example 15 «

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(N-äthylcarbamyloxy)-äthylester-1,4-dioxid. 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- (N-ethylcarbamyloxy) ethyl ester 1,4-dioxide.

Eine Lösung von 5,2δ g (0,02 Hol) 3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2~hydroxyäthylester-l,i+-dioxid und 5 in Äthylisocyanat in 100 ml trockenem Methylenchlorid wurde acht Stunden auf i+0°C erwärmt.. Das erhaltene Reaktions gemisch trennte sich in Wasser und Äthylacetat, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem gelben Feststoff - eingeengt_β Das gewünschte Produkt wurde durch Umkristallisation aus Chloroform/Äther unter Ge ~ winnung von 5»26 g Stoff mit einem Schmelzpunkt von 116 II8 C gereinigt.A solution of 5.2δ g (0.02 hol) of 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2-hydroxyethyl ester-l, i + -dioxide and 5 in ethyl isocyanate in 100 ml of dry methylene chloride was kept at i + 0 ° C. for eight hours heated .. the reaction mixture obtained was separated into water and ethyl acetate, the organic phase was separated, dried and evaporated to give a yellow solid - concentrated _β the desired product was purified by recrystallization from chloroform / ether to Ge ~ winnung of 5 "26 g of material with a melting point of 116 II8 C.

Analyse:Analysis:

für <for < _h H₁ O _h H ₁ O /-N7 berechnet:/ -N7 calculated: CC. 5353 ,7;, 7; HH 5,5, IiIi NN 1212th • 5!• 5! gefunden :found : CC. 5353 .55.55 HH 5_:,5 _:, 1515th NN 1212th ,3., 3. Beispielexample 1/|:1 / |:

Unter Verwendung des entsprechenden._ii3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-hydroxya]Lkylest«r-li4-dioxids und Alkylisocyanats erhielt man gemäß Beispiel 13 folgende ChinUsing the appropriate. _ii 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid hydroxya] alkyl ester «r-li4-dioxide and alkyl isocyanate were obtained according to Example 13, the following quin

20886Q/128220886Q / 1282

oxalin-l, if-dioxide:oxalin-l, if-dioxide:

CO₂-A-ZCO ₂ -AZ

XX AA. ZZ HH -(CH₂J₂-- (CH ₂ J ₂ - -O₂COTCH₃ -O ₂ COTCH ₃ HH -(CH₂J₂-- (CH ₂ J ₂ - -O₂CNH-Ii-C₃H₇ -O ₂ CNH-Ii-C ₃ H ₇ H
HH
H -(CH₂J₃-- (CH ₂ J ₃ - -O₂CNHC₂H₅ -O ₂ CNHC ₂ H ₅ FF. —OHpO \ LtXi-T ) ρOHp-—OHpO \ LtXi-T) ρOHp- -O₂CNHCH₃ -O ₂ CNHCH ₃ FF. -CH(C₂H₅)CH₂--CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ - -O₂COT-H-C₃H₇ -O ₂ COT-HC ₃ H ₇ ClCl -CH(CH₃)CH₂--CH (CH ₃ ) CH ₂ - -O₂CNH-S-C₄H-O ₂ CNH-SC ₄ H ClCl -CH(C₃H₇)CH₂--CH (C ₃ H ₇ ) CH ₂ - -O₂CNH-t-C₄H₉ -O ₂ CNH-tC ₄ H ₉ BrBr -CH( CH₃)(CH₂)₃--CH (CH ₃ ) (CH ₂ ) ₃ - -O₂CNHCH₃ -O ₂ CNHCH ₃ BrBr -CH(C₂H₅)(CH₂)₂--CH (C ₂ H ₅ ) (CH ₂ ) ₂ - -O₂CNH-X-C₅H₇ -O ₂ CNH-XC ₅ H ₇ CH₃ CH ₃ cL ty-cL ty- -O₂COTC₂H₅ -O ₂ COTC ₂ H ₅ CH₃ CH ₃ -CH(CH₃)CH₂--CH (CH ₃ ) CH ₂ - -O₂CNH-S-C₄H₉ -O ₂ CNH-SC ₄ H ₉ CH₃ CH ₃ -CH(CH₃)(CH₂J₂--CH (CH ₃ ) (CH ₂ J ₂ - -O₂CNHCH₃ -O ₂ CNHCH ₃ OCH₃ OCH ₃ -CH₂C(CH₃J₂CH₂--CH ₂ C (CH ₃ J ₂ CH ₂ - -O₂CNHC₂H₅ -O ₂ CNHC ₂ H ₅ OCH₃ OCH ₃ -CH₂C(CIU)₂CH₂--CH ₂ C (CIU) ₂ CH ₂ - -O₂COT-S-C₄Ii-O ₂ COT-SC ₄ Ii OCH₃ ·OCH ₃ -(CH₂J₅-- (CH ₂ J ₅ - -O₂CNHCH₃ -O ₂ CNHCH ₃ CF₃ CF ₃ -CH₂CH(CH₃)(CH₂J₂--CH ₂ CH (CH ₃ ) (CH ₂ J ₂ - -O₂CHN-S-C₄H₉ -O ₂ CHN-SC ₄ H ₉

209850/1282209850/1282

Beispiel 15:Example 15:

3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(dimethylaminoacetoxy)-äthylester-1,4-dioxid. 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- (dimethylaminoacetoxy) ethyl ester 1,4-dioxide.

Eine Lösung von 3,4 g (0,01 Mol) 3-Methyl-2-chinoxalin.-carbonsäure-2-(chlorabetoxy)-äthylester-l,4-dioxid in 40 ml Methylenchlorid wurde unter Kühlung mit 1,0 g (0,022 Mol) Dimethylamin in 10 ml des gleichen Lösungsmittels ver setzt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann noch eine weitere Stunde auf 40-5O⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.. Daa Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus Chloroform/lther gereinigt.A solution of 3.4 g (0.01 mol) of 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid-2- (chlorabetoxy) -ethyl ester-1,4-dioxide in 40 ml of methylene chloride was cooled with 1.0 g ( 0.022 mol) dimethylamine in 10 ml of the same solvent sets ver. The reaction mixture was stirred for several hours at room temperature and then heated ^{to 40-5O 0 C for a further hour.} The mixture was poured into water. The organic phase was separated off, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The crude product was purified by recrystallization from chloroform / ether.

Eine kleine Menge der freien Base wurde in Chloro form gelöst, und in Ithylacetat gelöster Chlorwasserstoff wurde in ausreichender Menge zugesetzt, um das Hydro chloridsalz auszufällen.A small amount of the free base was in chloro form dissolved, and hydrogen chloride dissolved in ethyl acetate was added in sufficient amount to precipitate the hydrochloride salt.

Beispiel 16:Example 16:

Unter Verwendung des entsprechenden sekundären Dialkylamins und der entsprechenden Brom- oder Chlorverbindung aus Beispiel 12 erhielt man gemäß dem Verfahren des Beispiels 15 die folgenden tertiären Amine:Using the appropriate secondary dialkylamine and the appropriate bromine or chlorine compound from Example 12, according to the procedure, was obtained of Example 15 the following tertiary amines:

209850/1282209850/1282

N CO₂-A-ZN CO ₂ -AZ

CH,CH,

CH,CH,

-(CH(CH₅)CH₂-- (CH (CH ₅ ) CH ₂ -

-CH₂C ( CH₃ )₂CI -CH(C₂H₅)CH₂--CH ₂ C (CH ₃ ) ₂ CI -CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ -

-(CH₂)₂-- (CH ₂ ) ₂ -

.CH(C₂H₅)(CH, -CH(CH₃)CH₂- -O₂CCH₂Ni.CH (C ₂ H ₅ ) (CH, -CH (CH ₃ ) CH ₂ - -O ₂ CCH ₂ Ni

-O₂CCH₂N(CH₃)C₂H₅ -O ₂ CCH ₂ N (CH ₃ ) C ₂ H ₅

-O₅CCH Ν(η-σ_ζΗ_αΚ 2 - 3 7 d -O ₅ CCH Ν (η-σ _ζ Η _α Κ 2 - 3 7 d

-0_oCCH(CH,)N(C-0 _o CCH (CH,) N (C

-O₂C(CH-O ₂ C (CH

)(n-C,H_? ) (nC, H _?

OoN(Il-C_xHr₇) _D OoN (II-C _x Hr ₇ ) _D.

-O₅CCH(CH,)CH₃N(CH,) _o d j> d \ j d -O ₅ CCH (CH,) CH ₃ N (CH,) _o d j> d \ jd

-0₂CCH(C₂H₅)CH₂N(CH₃)-0 ₂ CCH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ N (CH ₃ )

-0₂(CH₂)₂N(C₂H₅)₂ -O₂CCH₂Ni 1L-C₃H₇ )₂ -O₂CCH(CH₃)CH₂N(CH₃)-0 ₂ (CH ₂ ) ₂ N (C ₂ H ₅ ) ₂ -O ₂ CCH ₂ Ni 1L-C ₃ H ₇ ) ₂ -O ₂ CCH (CH ₃ ) CH ₂ N (CH ₃ )

-O₂CCH(CH₃)N(CH₃)C₂II-O ₂ CCH (CH ₃ ) N (CH ₃ ) C ₂ II

209850/1282209850/1282

X AX A

OCH, -(CH₂)^- -O₂CCH(C₂HpZMWZu^OCH, - (CH ₂ ) ^ - -O ₂ CCH (C ₂ HpZMWZu ^

CF, -(CH₀)-- -0._oCCH(n-G,H„>N( CoHc)₅,CF, - (CH ₀ ) - -0. _o CCH (nG, H "> N (CoHc) ₅ ,

CF₇ -(CH₀),- -O₀C(CHp)(N(CH_x)OCF ₇ - (CH ₀ ), - -O ₀ C (CH p) (N (CH _x ) O

), - -O₀C(CHp). N(n-C,H„-) _o ), - -O ₀ C (CHp). N (nC, H "-) _o

Beispiel 17:Example 17:

3-Methyl-2-chinoxalin-cart>onsäure-2-/" (dimethylamino) acetoxyj^-athylester-l^-ddoxid-methylchlorid. 3-methyl-2-quinoxaline carton acid-2- / "(dimethylamino) acetoxyj ^ -ethylester-l ^ -ddoxid-methyl chloride.

Verfahren A;Method A;

In eine Lösung von 681 mg (2 Millimol) 3-Methyl-2-chinpxalin-carbonsäure-2-(chloracetoxy)-äthylester-l,4-dioxid in 25 ml Methylenchlorid wurde unter Kühlung (0-1O⁰C) fünf Minuten lang Trimethylamxngas eingeführt. Das Reaktionsgemisch, das über Nacht auf O gehalten wurde, wurde filtriert. Die Feststoffe wurden mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 570 mg Produkt mit einem Schmelzpunkt von 85 C, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde*In a solution of 681 mg (2 millimoles) of 3-methyl-2-chinpxalin-carboxylic acid 2- (chloroacetoxy) ethyl ester-l, 4-dioxide in 25 ml of methylene chloride was added under cooling ⁽⁰ C 0-1O) for five minutes Trimethylamxngas introduced. The reaction mixture, which was kept at 0 overnight, was filtered. The solids were washed with acetone and dried. 570 mg of product with a melting point of 85 ° C. which was used without further purification were obtained *

Verfahren B:Method B:

Eine Lösung von 3»5 g (0,01 Mol) 3~Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-2-(dimethylaminoacetoxy)-äthylester-1,4-dioxid in ifO ml gekühltem (0-5°G) Methylenchlorid wurde langsamA solution of 3 »5 g (0.01 mol) of 3-methyl-2-quinoxaline carboxylic acid 2- (dimethylaminoacetoxy) ethyl ester 1,4-dioxide in ifO ml of cooled (0-5 ° G) methylene chloride was slow

20 9850/128220 9850/1282

im Verlauf von 15 Minuten mit Methylchloridgas versetzt. Die Reaktion wurde mehrere Stunden bei O⁰C gehalten, wonach man sie auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die feste Suspension wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und im Ofen getrocknet. Das Produkt war mit dem aus dem vor stehend beschriebenen Verfahren A erhaltenen Produkt iden tisch.methyl chloride gas was added over the course of 15 minutes. The reaction was ^{kept at 0} ° C. for several hours, after which it was allowed to warm to room temperature. The solid suspension was filtered, washed with acetone and oven dried. The product was identical to the product obtained from process A described above.

Beispiel 18:Example 18:

Unter Verwendung der entsprechenden Reagentien erhielt man nach Verfahren A oder B des Beispiels 17 die folgenden quaternären Salze:Obtained using the appropriate reagents according to method A or B of Example 17, the following quaternary salts:

CO₂-A-ZCO ₂ -AZ

Verfah
ren X AProcedure
ren XA

Anion-SalζAnion Salζ

A H -(CH₂)₂-AH - (CH ₂ ) ₂ -

H -CCH₂)₃-F -CH₂C(CH,H -CCH ₂ ) ₃ -F -CH ₂ C (CH,

-O₂CCH(CH₃)N(CH₃)-O ₂ CCH (CH ₃ ) N (CH ₃ )

CH₃)₂(C₂H₅)CH ₃ ) ₂ (C ₂ H ₅ )

-O₃CCH₃NCCH_x) ο Cn-C_xH_n)-O ₃ CCH ₃ NCCH _x ) ο Cn-C _x H _n )

Br'Br '

CH₃SO₃"CH ₃ SO ₃ "

Cl"Cl "

20985Ü/ 128220985Ü / 1282

Verfah
ren XA Z- · Anion-SalzProcedure
ren XA Z- anion salt

CL cLCL cL cL'cL ' c. _5 Jj c. _5 Jj

B Cl -CH(C₂H₅)CH₂- -O₂CCH(CH₃)CH₂N(CH₃J₃ C₆H₅SO₃"B Cl -CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ - -O ₂ CCH (CH ₃ ) CH ₂ N (CH ₃ J ₃ C ₆ H ₅ SO ₃ "

+ ■+ ■

A Cl -(CH₂J₂- -O₂CCH(C₂HcJCH₂N(CH₃J₃ Cl"A Cl - (CH ₂ J ₂ - -O ₂ CCH (C ₂ HcJCH ₂ N (CH ₃ J ₃ Cl "

B Br -(CH₂)^- ■ -0₂C(CH₂)₃N(CH₃)₂(C₂H₅) Br"B Br - (CH ₂ ) ^ - ■ -0 ₂ C (CH ₂ ) ₃ N (CH ₃ ) ₂ (C ₂ H ₅ ) Br "

A Br --CH(CpHc)(CHp)P- -OpC(CHpKW(CH_xK · Cl"A Br --CH (CpHc) (CHp) P- -OpC (CHpKW (CH _x K · Cl "

d jd j c. d.c. d. d.d. c. cLc. cL JJJJ

+
B CH₃ -(CH₂)₂- -O₂CCH(C₂Hc)N(C₂Hc)₂(CH₃) CH₃SO₃"+
B CH ₃ - (CH ₂ ) ₂ - -O ₂ CCH (C ₂ Hc) N (C ₂ Hc) ₂ (CH ₃ ) CH ₃ SO ₃ "

+
A CH₃ -(CH₂)₂- --O₂CCH(C₂Hc)N(C₂Hc)₃ Br"+
A CH ₃ - (CH ₂ ) ₂ - --O ₂ CCH (C ₂ Hc) N (C ₂ Hc) ₃ Br "

A OCH₃ -(CH₂)c- -O₂CCH(CH₃)N(C₂Hc)₂(CH₃) Cl" B OCH₃ -(CH₂)c- -0₂CCH(C₂H₅)N(CH₃J₃ C₆H₅SO₃" A OCH₃ -CH₂CH(C₂H₅)CH₂- -0₂CCHCCH₃)NCCH₃)₂Cn-C₃H₇) Cl"A OCH ₃ - (CH ₂ ) c- -O ₂ CCH (CH ₃ ) N (C ₂ Hc) ₂ (CH ₃ ) Cl "B OCH ₃ - (CH ₂ ) c- -0 ₂ CCH (C ₂ H ₅ ) N (CH ₃ J ₃ C ₆ H ₅ SO ₃ "A OCH ₃ -CH ₂ CH (C ₂ H ₅ ) CH ₂ - -0 ₂ CCHCCH ₃ ) NCCH ₃ ) ₂ Cn-C ₃ H ₇ ) Cl"

B CF₃ -CCH₂J₂- -O₂-CCHC U-C₃H₇)NC C₂H₅ )₂C CH₃) I" B CF₃ -(GH₂J₂- -0B CF ₃ -CCH ₂ J ₂ - -O ₂ -CCHC UC ₃ H ₇ ) NC C ₂ H ₅ ) ₂ C CH ₃ ) I "B CF ₃ - (GH ₂ J ₂ - -0

UJ? ·? ¹^ \ L*xi*} / 1 "" *™w^\j \ wXl<-) J ι χ» ν wXl-7 / ·? UJ? ·? ¹ ^ \ L * xi *} / 1 "" * ™ w ^ \ j \ wXl <-) J ι χ »ν wXl-7 / ·? JjXJjX

CF₃ -(CH₂J₄- -O₂C (CH₂ J₄W(CH₃J₂ (11-C₃H₇ Cl"CF ₃ - (CH ₂ J ₄ - -O ₂ C (CH ₂ J ₄ W (CH ₃ J ₂ (11-C ₃ H ₇ Cl "

20985Ü/128220985Ü / 1282

Beispiel 19:Example 19:

Natriumsalz des 3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(3-carboxypropionyloxy)-äthylester-l,4-dioxids. Sodium salt of 3-methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- (3-carboxypropionyloxy) ethyl ester 1,4-dioxide.

Eine Suspension von 728 mg 3-Methyl-2-chinoxalin-A suspension of 728 mg of 3-methyl-2-quinoxaline

carbonsäure-2-(3-carboxypropionyloxy)-äthylester-l,4-dioxid in 50 ml Wasser wurde mit einem Tropfen Phenol phthalein behandelt und anschließend mit in Natrium hydroxidlösung neutralisiert. Die trübe Lösung wurde dann filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 665 mg Produkt mit einem Schmelz punkt voncarboxylic acid 2- (3-carboxypropionyloxy) ethyl ester 1,4-dioxide Phthalein was treated with a drop of phenol in 50 ml of water and then with sodium hydroxide solution neutralized. The cloudy solution was then filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. 665 mg of product with a melting point were obtained from

In ähnlicher Weise wurden die entsprechenden Säuren des Beispiels 10 in ihre pharmazeutisch zulässigen basischen Salze übergeführt.Similarly, the corresponding acids of Example 10 were converted into their pharmaceutically acceptable values converted to basic salts.

209850/1282209850/1282

Claims (2)

Patentansprüche:Patent claims: JL. Chinoxalin-di-N-oxide der Formel HA JL. Quinoxaline di-N-oxides of the formula HA worin X ein Substituents in 6- oder 7-Stellung ist und ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom, einen Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylrest bedeutet; Z^f einen Hydroxyrest, einen Acyloxyrest der Formel -OpCR, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, einen monosubstituierten Aminorest der Formel NHR₁, worin R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder einen disubstituierten Aminorest der Formel NR-Rj-, worin R, und Rj. jeweils ein Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet; A einen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,in which X is a substituent in the 6- or 7-position and denotes a hydrogen atom, a chlorine, bromine or fluorine atom, a methyl, methoxy or trifluoromethyl radical; Z ^{f is} a hydroxy radical, an acyloxy radical of the formula -OpCR, in which R is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, a monosubstituted amino radical of the formula NHR ₁ , in which R _{1 is} an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or a disubstituted amino radical of the formula NR-Rj-, wherein R, and Rj. are each an alkyl radical having 1 to 2 carbon atoms; A is an alkylene radical with 2 to 5 carbon atoms, und die nicht toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen, worin Z¹ einen Aminorest oder einen mono- oder disubstituierten Aminorest bedeutet,and the non-toxic acid addition salts of the compounds in which Z ^{1 is} an amino radical or a mono- or disubstituted amino radical, nach Anspruch 1 des Patentes...» (Patentanmeldungaccording to claim 1 of the patent ... »(patent application P 21 11 710,2) dadurch gekennzeichnet, daß Z, das Z' der Formel HA der Hauptpatentanmeldung entspricht, einen Acyloxyrest der Formel -O₃CR, worin R einen Alkylrest mit k bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylaminorest mit i\bis ¹I Kohlenstoffatomen, einen Carboxyalkylrest mitP 21 11 710.2) characterized in that Z, which Z 'corresponds to the formula HA of the main patent application, is an acyloxy _{radical of the formula -O 3} CR, where R is an alkyl radical with k to 10 carbon atoms, an alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkylamino radical with ¹ to 1 carbon atoms, a carboxyalkyl radical with 20 9.8 50/128220 9.8 50/1282 "* US» —"* US" - st.st. 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, wobei der Substituent ein Chloroder Bromatom oder einen Dialkylaminorest mit 1 bis Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, darstellt,2 to 8 carbon atoms or a substituted alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group means, where the substituent is a chlorine or bromine atom or a dialkylamino radical with 1 to Means carbon atoms in the alkyl group, represents, sowie Säureanlagerungssalze derselben, worin Z einen Acyloxyrest der Formel -0p^CR bedeutet, in der R einen Dialkylaminoalkylrest darstellt, pharmazeutisch zulässige basische Salze derselben, worin Z einen Acyloxyrest der Formel-OpCR bedeutet, in der R einen Carboxyalkylrest darstellt, und quaternäre nieder-Alkylsalze derselben mit 1 bis Kohlenstoffatomen in dem nieder-Alkylrest, wobei dieses Salz ein pharmazeutisch zulässiges Anion und R eine Dialkylaminoalkylgruppe ist.and acid addition salts thereof, in which Z is an acyloxy radical of the formula -0p ^CR , in which R is a dialkylaminoalkyl radical, pharmaceutically acceptable basic salts thereof, in which Z is an acyloxy radical of the formula -OpCR, in which R is a carboxyalkyl radical, and quaternary lower-alkyl salts the same with 1 to carbon atoms in the lower-alkyl radical, this salt being a pharmaceutically acceptable anion and R being a dialkylaminoalkyl group. eina 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X der Formel/Wasserstoffatom und A einen Alkylenrest mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.2. A compound according to claim 1, in which X of the formula / hydrogen atom and A represents an alkylene radical having 2 carbon atoms. 3. 3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(3-carboxypropionyloxy)-äthylester-l,4-dioxid. 3. 3-Methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- (3-carboxypropionyloxy) ethyl ester 1,4-dioxide. *J. 3-Methyl-2-chinoxalin-carborEäure-2-(iJ-carboxybutyryloxy)-äthylester-l,il-dioxid. * J. 3-methyl-2-quinoxaline-carboric acid 2- (iJ-carboxybutyryloxy) -ethyl ester-l, II-dioxide. 5. 3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(octanoyloxy)-äthylester-1 ,'4-dioxid.5. 3-Methyl-2-quinoxaline-carboxylic acid 2- (octanoyloxy) ethyl ester-1 , '4-dioxide. 6. 3-Methyl~2-chinoxalin-carbonsäure-2-/T<ithoxycarbonyl)-oxy7-äthylo.'3t<?r-1 ,'i-dioxid.6. 3-methyl ~ 2-quinoxaline-carboxylic acid-2- / T <ithoxycarbonyl) -oxy7-ethylo. 3t <? R-1 , 'i-dioxide. 2 Ü 3 8 b U / 1 / Ü V 2 Ü 3 8 b U / 1 / Ü V 7. Tierfutter oder Tiertrank enthaltend ein Chinoxalin-di-N-oxid gemäß Anspruch 1-6 als Wirkstoff.7. Animal feed or animal drink containing a quinoxaline di-N-oxide according to claim 1-6 as an active ingredient. 8. Tierfutter oder Tiertrank nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der täglich zu verabreichenden Dosis während des größten Teiles der aktiven Wachstumszeit der Tiere 0,1 b^is 100 mg/kg Körpergewicht, beträgt.8. animal feed or animal drink according to claim 7, characterized in that that the content of the daily dose to be administered during most of the active Growth time of the animals 0.1 to 100 mg / kg body weight, amounts to. 9. Tierfutter oder Tiertrank nach Anspruch J oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung im Gemisch mit ernährungsmäßig ausgeglichenem Tierfutter vorliegt, das die Verbindung in solcher Menge enthält, daß die durchschnittliche Tagesration des Tieres, die genannte Dosierungsmenge ergibt.9. Animal feed or animal drink according to claim J or 8, characterized in that the compound is present in admixture with nutritionally balanced animal feed which contains the compound in such an amount that the average daily ration of the animal results in said dosage amount. Für Pfizer/: IneFor Pfizer /: Ine (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt(Dr. H.J. Wolff) Lawyer 2 Ü 9 ti 5 U / 12 8 22 over 9 ti 5 hours / 12 8 2