DE2207430B2 - 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepine, a process for their preparation and a pharmaceutical agent containing them - Google Patents

Description

oder die pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze derselben, worin R Aminophenylniederalkyl, Acetamidophenylniederalkyl, Methylaminophenylniederalkyl oder Dimethylaminophenylniederalkyl, R² Wasserstoff oder niederes Alkyl, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Hydroxy und R⁸ = H oder niederes Alkyl bedeuten.or the pharmaceutically acceptable addition salts thereof, in which R is aminophenyl ^{lower alkyl, acetamidophenyl lower alkyl, methylaminophenyl lower alkyl or dimethylaminophenyl lower alkyl, R 2 is} hydrogen or lower alkyl, R ⁴ and R ^{5 are} independently hydrogen, lower alkoxy or hydroxy and R ⁸ = H or lower alkyl.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, in welcher R Wasserstoff ist, mit einem Reagenz der Formel RX oder RCOX, worin R wie in Anspruch 1 definiert und X Halogen ist, reagieren läßt, und man in dem Fall, wenn eine Verbindung der Formel RCOX verwendet wird, die Carbonylgruppierung zu einer Methylengruppe selektiv reduziert jo2. A process for the preparation of a compound of formula I, characterized in that one Compound of the formula I, in which R is hydrogen, with a reagent of the formula RX or RCOX, wherein R is as defined in claim 1 and X is halogen, allowed to react, and in the case where one Compound of the formula RCOX is used, the carbonyl moiety to a methylene group selectively reduced jo

3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.3. A pharmaceutical agent containing a compound according to claim 1.

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Die Erfindung betrifft neue l,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepine der in Anspruch 1 angegebenen Strukturformel, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein eine Verbindung nach Anspruch 1 enthaltendes pharmezeutisches Mittel.The invention relates to new l, 2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine of the structural formula given in claim 1, a process for their preparation and a pharmaceutical containing a compound according to claim 1 Middle.

Die neuen Verbindungen sind wirksame Analgetica. Sie stellen außerdem wirksame Antagonisten für Narkotika wie Morphin dar.The new compounds are effective analgesics. They also represent effective antagonists for Narcotics such as morphine.

Aus der FR-PS 15 35 085 sind 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepine bekannt, die eine am Stickstoffatom gebundene Aminoalkyl- oder substituierte Aminoalkylgruppe enthalten. Im Rahmen der zur Erfindung führenden Untersuchungen wurde gefunden, daß diese aus der FR-PS 15 35 085 bekannten Verbindungen nur relativ schwach aktive Analgetika sind und deshalb bei subkutaner Verabreichung eine relativ hohe Dosis von ca. 100 mg/kg (ED 50) benötigen.From FR-PS 15 35 085 are 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepines known to have an aminoalkyl or substituted aminoalkyl group bonded to the nitrogen atom contain. In the context of the research leading to the invention it was found that this from FR-PS 15 35 085 known compounds are only relatively weakly active analgesics and therefore with subcutaneous administration require a relatively high dose of about 100 mg / kg (ED 50).

Für die neuen Verbindungen der Erfindung wurden demgegenüber bedeutend höhere Aktivitäten gefunden.In contrast, significantly higher activities were found for the new compounds of the invention.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der anspruchsgemäßen Formel, in der R Wasserstoff ist, mit einem Reagenz hergestellt werden, das den Wasserstoff durch eine der Gruppen R gemäß Definition ersetzt. Zu solchen Reagentien zählen Verbindungen der Formel RX undR—COX, worin R wie im Anspruch 1 definiert ist und X Halogen bedeutet. Wenn ein Reagenz der Formel RCOX verwendet wird, reduziert man die Carbonylgruppierung nachfolgend selektiv zu einer Methylengruppe. Lithiumaluminiumhydrid ist ein besonders zweckmäßiges Reagenz für diese Reduktion.The compounds according to the invention can be prepared by reacting a compound according to the claims Formula in which R is hydrogen, can be prepared with a reagent that converts hydrogen through one of the Groups R replaced by definition. Such reagents include compounds of the formula RX andR — COX, wherein R is as defined in claim 1 and X is halogen. If a reagent of the formula RCOX is used, the carbonyl group is subsequently selectively reduced to a methylene group. Lithium aluminum hydride is a particularly useful reagent for this reduction.

Geeignete Abwandlungen bei den Substituenten R⁴ und R^s können zur Herstellung von Verbindungen der Forme! I mittels bekannter Maßnahmen vorgenommen werden.Suitable modifications of the substituents R ⁴ and R ^s can be used to produce compounds of the form! I can be carried out using known measures.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Basen vorliegen, bilden sie leicht Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Malein-, Wein-, Schwefelsäure und anderen nichttoxischen Säuren, wobei pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze gebildet werden.When the compounds of the invention are in the form of bases, they easily form salts with organic ones or inorganic acids such as hydrochloric, maleic, tartaric, sulfuric and other non-toxic acids Acids, whereby pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed.

Unter dem Gesichtspunkt ihrer analgetischen Wirkung sind Verbindungen der Formel I, in der R⁴ und R⁵ Hydroxyl und niederes Alkoxy darstellen, besonders zufriedenstellend.From the point of view of their analgesic effect, compounds of the formula I in which R ⁴ and R ^{5 represent} hydroxyl and lower alkoxy are particularly satisfactory.

Beispiel 1example 1

3-(p-Aminophenäthyl)-7-methoxy-1,2,4,5-telrahydro-3H3-benzazepin 3- (p-Aminophenethyl) -7-methoxy-1,2,4,5-telrahydro-3H3-benzazepine

Eine Lösung von p-Nitrophenylessigsäure (11,7 g 0,064 m) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde zu einer Lösung von 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (10,3 g, 0,058 m) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (14,5 g, 0,0705 m) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde sofort zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Rühren 4 Stunden fortgesetzt Essigsäure (10 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und dann die Feststoffe durch Filtration entfernt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Diäthyläther (150 ml) und Benzol (150 ml) behandelt Die unlöslichen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Benzol (200 ml) gewaschen. Die Feststoffe wurden in Tetrahydrofuran (250 ml) gelöst und von einer kleinen Menge Dicyclohexyl-harnstoff abfiltriert. Der Benzol: Äther-Extrakt wurde mit Kaliumcarbonat-Lösung und Chlorwasserstoffsäure (3 n) gewaschen. Der Tetrahydrofuran-Extrakt wurde mit Kalium-carbonat-Lösung gewaschen. Die Extrakte wurden vereinigt und im Vakuum verdampft und ergeben das Rohamid, Gewicht = 25 g. Das Rohamid wurde in Methanol (200 ml) gelöst und bei 4,21 kp/cm² über Platinoxid (1 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme hörte nach 20 Minuten mit einem Druckabfall von 1,19 kp/cm² auf. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft Der Rückstand wurde in Chlorwasserstoffsäure (0,3 n, 1500 ml) gelöst und von Ungelöstem abfiltriert. Die saure Lösung wurde mit Äther gewaschen und dann mit Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um das Rohaminoamid zu ergeben, Gewicht = 22,5 g. Das Aminoamid wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (5 g, 0,0132 m) in Diäthyläther (175 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß ein leichter Rückfluß gehalten blieb. Das Reaktionsgemisch wurde 21 Stunden am Rückfluß erhitzt Der Komplex wurde durch nacheinanderfolgende Zugaben von Wasser (5 ml), 15%iger Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) und Wasser (15 ml) zersetzt. Die Lösungsmittel wurden filtriert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein öl, welches in das Dihydrochlorid-Salz überführt und aus Methanol umkristallisiert wurde, um das Dihydrochlorid der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 264,5 — 265,5°C,Gewichtl1,l g.A solution of p-nitrophenylacetic acid (11.7 g 0.064 m) in tetrahydrofuran (50 ml) was added to a solution of 7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine (10.3 g, 0.058 m) in tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature. A solution of dicyclohexylcarbodiimide (14.5 g, 0.0705 m) in tetrahydrofuran (50 ml) was immediately added to the reaction mixture and stirring continued for 4 hours. Acetic acid (10 ml) was added to the reaction mixture and then the solids were removed by filtration Solvent was evaporated in vacuo and the residue treated with diethyl ether (150 ml) and benzene (150 ml). The insoluble solids were removed by filtration and washed with benzene (200 ml). The solids were dissolved in tetrahydrofuran (250 ml) and a small amount of dicyclohexyl urea was filtered off. The benzene: ether extract was washed with potassium carbonate solution and hydrochloric acid (3N). The tetrahydrofuran extract was washed with potassium carbonate solution. The extracts were combined and evaporated in vacuo to give the crude amide, weight = 25 g. The crude amide was dissolved in methanol (200 ml) and ^{hydrogenated at 4.21 kp / cm 2} over platinum oxide (1 g). The uptake of hydrogen ceased after 20 minutes with a pressure drop of 1.19 kp / cm ² . The catalyst was removed by filtration and the solvent evaporated in vacuo. The residue was dissolved in hydrochloric acid (0.3N, 1500 ml) and insolubles were filtered off. The acidic solution was washed with ether and then made basic with sodium hydroxide solution. The precipitated product was extracted with chloroform. The chloroform extract was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give the crude haminoamide, weight = 22.5 g. The amino amide was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml) and added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride (5 g, 0.0132 ml) in diethyl ether (175 ml) at a rate such that a gentle reflux was maintained. The reaction mixture was refluxed for 21 hours. The complex was decomposed by successive additions of water (5 ml), 15% sodium hydroxide solution (5 ml) and water (15 ml). The solvents were filtered and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvents in vacuo gave an oil which was converted to the dihydrochloride salt and recrystallized from methanol to give the dihydrochloride of the title compound, m.p. 264.5-265.5 ° C, weight 1.1 g.

1010

Analyse:Analysis:

berechnet für Ci₉H₃₄N₂O C 61,79 H 7,10 N 7,59 gefunden: C 61,63 H 636 N 7,61 Cl 19,45Calcd for Ci ₉ H ₃₄ N ₂ O C 61.79 H 7.10 N 7.59 found: C 61.63 H 636 N 7.61 Cl 19.45

Beispiel 2Example 2

3-{p-Aminophenäthyl)-7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepin3- (p-aminophenethyl) -7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepine

3-(p-Aminophenäthyl)-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepin-dihydrochlorid (113 g, 0.Ü306 m) wur de in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (175 ml) suspendiert und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die überschüssige Säure und Wasser wurden im Vakuum entfernt Der zurückbleibende Festkörper wurde in Wasser (250 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat-Lösung basisch gemacht Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert und getrocknet Der Feststoff wurde in das Hydrochiorid-Salz überführt und aus Methanol: Diäthyläther (1 :2) umkristallisiert, Schmelzpunkt 309,5 — 3n,5^oC,Gewicht =3- (p-Aminophenethyl) -7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepine dihydrochloride (113 g, 0.306 m) was suspended in 48% aqueous hydrobromic acid (175 ml) and Heated under reflux for 2 hours. The excess acid and water were removed in vacuo The remaining solid was dissolved in water (250 ml) and made basic with potassium carbonate solution The precipitated solid was filtered and dried The solid was converted into the hydrochloride salt and extracted from methanol: diethyl ether (1 : 2) recrystallized, melting point 309.5-3n, 5 ^o C, weight =

2525th

Analyse:Analysis:

berechnet für Ci₈H₂₂N₂O · 2 HCl: C 60,84 H 6,81 N 7,89 Cl 19,95 gefunden: C 60,62 H 7,03 N 8,06 Cl 19,85Calcd for Ci ₈ H ₂₂ N ₂ O · 2 HCl: C 60.84 H 6.81 N 7.89 Cl 19.95 found: C 60.62 H 7.03 N 8.06 Cl 19.85

Beispiel 3Example 3

3-(2-p-Aminophenyl)-1 -methyläthyl)-7-methoxyl,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin3- (2-p-aminophenyl) -1-methylethyl) -7-methoxyl, 2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine

7-Methoxy-l,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepin (10 g, 0,0565 m), l-(p-Nitrophenyl)-2-propanon (11 g, 0,062 m) und p-Toluolsulfonsäure (0,2 g) wurden in Toluol (100 ml) gelöst und 20 Stunden am Rückfluß erhitzt Eine »Dean and Stark«-Apparatur wurde angeschlossen und das eliminierte Wasser gesammelt Die Toluol-Lösung wurde mit Methanol (200 ml) verdünnt und auf 10° C abgekühlt Natriumborhydrid (8,5 g, 0,226 ,-n) wurde anteilweise zu dem gerührten Reaktionsgemisch innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) und Diäthyläther (100 ml) wurden vorsichtig zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Es bildete sich ein klebriger Niederschlag, welcher abgetrennt und dann mit Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht wurde. Die wäßrige saure Lösung wurde ebenfalls basisch gemacht. Die Alkali-unlöslichen Anteile wurden vereinigt und in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein dunkelrotes öl, Gewicht = 10,6 g. Das öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Elution der Säule mit Benzol: Diäthyläther (1 :1) ergab 7-Methoxy-3-[l-me-7-methoxy-l, 2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepine (10 g, 0.0565 m), l- (p-nitrophenyl) -2-propanone (11 g, 0.062 m) and p-toluenesulfonic acid ( 0.2 g) were dissolved in toluene (100 ml) and refluxed for 20 hours. A "Dean and Stark" apparatus was connected and the eliminated water was collected. The toluene solution was diluted with methanol (200 ml) and diluted to 10 ° Chilled C. Sodium borohydride (8.5 g, 0.226, -n) was added in portions to the stirring reaction mixture over 20 minutes. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. Water (100 ml) and diethyl ether (100 ml) were carefully added. The organic layer was separated and washed with dilute hydrochloric acid. A sticky precipitate formed which was separated and then made basic with sodium hydroxide solution. The aqueous acidic solution was also made basic. The alkali-insoluble fractions were combined and taken up in diethyl ether. The ether solution was dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave a dark red oil, weight = 10.6 g. The oil was purified by chromatography on silica gel. Elution of the column with benzene: diethyl ether (1: 1) gave 7-methoxy-3- [l-me-

thyl-2-p-nitrophenyl-äthyl]-l,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin als öl. Das Amin wurde in das Hydrochlo- rid-Salz überführt und aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 223 — 230° C, Gewicht = 3,9 g.ethyl-2-p-nitrophenyl-ethyl] -l, 2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine as an oil. The amine was in the hydrochloride Ride salt transferred and recrystallized from methanol, melting point 223-230 ° C, weight = 3.9 g.

Analyse:Analysis:

berechnet für C₂₀H₂₄N₂O₁ · HCl:calculated for C ₂₀ H ₂₄ N ₂ O ₁ · HCl:

C 63,74 H 6,69 N 7,43 Cl 9,41 gefunden: C 63.77 H 6.69 N 7,48 Cl 9,72C 63.74 H 6.69 N 7.43 Cl 9.41 found: C 63.77 H 6.69 N 7.48 Cl 9.72

Das Amin-hydrochlorid (2,4 g, 0,0064 m) wurde in Methanol (75 ml), das konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) enthielt gelöst und in die Lösung 5%iger Palladium-Tierkohle-Katalysator gegeben. Die Nitrogruppe wurde bei 3,50 kp/cm² innerhalb von 15 Minuten hydriert Die Lösung wurde vom Katalysator abfiltriert und verdampft um die rohe Titelverbindung als Dihydrochlorid-Salz zu ergeben. Das Salz wurde durch Kristallisation aus Methanol: Diäthyläther (2:1) gereinigt Schmelzpunkt 245 — 255⁰C.The amine hydrochloride (2.4 g, 0.0064 m) was dissolved in methanol (75 ml) containing concentrated hydrochloric acid (1 ml) and added to the solution of 5% palladium-charcoal catalyst. The nitro group was hydrogenated at 3.50 kp / cm ² within 15 minutes. The solution was filtered off from the catalyst and evaporated to give the crude title compound as the dihydrochloride salt. The salt was purified by crystallization from methanol: melting point 245-255 ⁰ C.: diethyl ether (2: 1)

Analyse:Analysis:

berechnet für C₂₀H₂₆N₂O ■ 2 HCl: C 62,65 N 7ß6 N 7,31 Cl 18,50 gefunden: N 62,47 N7.51 N 7,33 Cl 18,13calculated for C ₂₀ H ₂₆ N ₂ O ■ 2 HCl: C 62.65 N 7.31 Cl 18.50 N 7ß6 found: N 62.47 N 7.33 N7.51 Cl 18.13

Beispiel 4Example 4

3-(p- Aceiamidophenäthyl)-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepin3- (p-Aciamidophenethyl) -7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepine

TriäthyJamin (11,0 g, 0,108 m) wurde zu einer Suspension von 3-(p-Aminophenäthyl)-7-methoxy-l,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepin-dihydrochlorid (13 g, 0,035 m) in Chloroform (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und mit einem Eiswasser-Bad gekühlt Acetylchlorid (33 g. 0,042 m) wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Das unlösliche Material wurde abfiltriert um die Titelverbindung als Hydrochlorid-Salz zu erhalten, Schmelzpunkt 289 — 290°C,Gewicht = 8,0g.TriäthyJamin (11.0 g, 0.108 m) was added to a suspension of 3- (p-aminophenethyl) -7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepine dihydrochloride (13 g, 0.035 m) given in chloroform (200 ml). The mixture was stirred and cooled with an ice-water bath. Acetyl chloride (33 g. 0.042 m) was added dropwise within of 5 minutes were added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble Material was filtered off to obtain the title compound as the hydrochloride salt, m.p. 289 - 290 ° C, weight = 8.0g.

Analyse:Analysis:

berechnet für C₂IH₂₆N₂O₂ · HCl: C 67,28 H 7.26 N 7,47 Cl 9,46 gefunden: C 67,10 H 7,56 N 7,53 Cl 934for C ₂ IH ₂₆ N ₂ O ₂ • HCl: C 67.28 H 7.26 N 7.47 Cl 9.46 found: C 67.10 H 7.56 N 7.53 Cl 934

Beispiel 5Example 5

3-(p-Aminophenäthyl)-8-methoxy-2-methyll,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepin3- (p-Aminophenethyl) -8-methoxy-2-methyll, 2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepine

Eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (28,8 g, 0,15 m) in Benzol (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-(3-Methoxyphenyl)-l-methyläthylamin (23 g, 0,139 m) und Triäthylamin (13 g, 0,15 m) in Benzol (200 ml) innerhalb von 30 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wμrde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wurde abfiltriert und die Benzol-Lösung mit Chlorwasserstoffsäure (3 n), Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Benzol-Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels ergab N-Toluol-p-sulfonyl-2-(3-methoxyphenyl)-l-methyl-äthylamin als öl, Gewicht = 42 g.A solution of p-toluenesulfonyl chloride (28.8 g, 0.15 m) in benzene (100 ml) was added dropwise to a solution of 2- (3-methoxyphenyl) -1-methylethylamine (23 g, 0.139 m) and triethylamine (13 g, 0.15 m) in benzene (200 ml) given within 30 minutes. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off and the benzene solution with hydrochloric acid (3N), water and saturated saline washed. The benzene solution was dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave N-toluene-p-sulfonyl-2- (3-methoxyphenyl) -l-methyl-ethylamine as an oil, weight = 42 g.

Das Roh-Sulfonamid (43 g, 0,135 m) wurde in Aceton (1100 ml) gelöst Wasserfreies Kaliumcarbonat-Pulver (135 g) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch gerührt und am Rückfluß erhitzt. Äthylbromacetat (33,7 g, 0,202 m) wurde in vier gleichen Anteilen in 30-Minutenintervallen zugegeben. Nach 20stündigem Rühren und Erhitzen am Rückfluß wurden die Salze von der gekühlten Lösung abfiltriert. Verdampfung des Acetons ergab einen öligen Rückstand, der hauptsächlich aus dem alkylierten Amin bestand. Die Esterfunktion wurde hydrolysiert durch Erhitzen des Öls mit Äthanol (95%, 900 ml) und Natriumhydroxid (10% wäßrig, 270 ml) während 6 Stunden am Rückfluß. DasThe crude sulfonamide (43 g, 0.135 m) was dissolved in acetone (1100 ml) dissolved Anhydrous potassium carbonate powder (135 g) was added and the reaction mixture stirred and heated to reflux. Ethyl bromoacetate (33.7 g, 0.202 m) was in four equal portions in Added at 30 minute intervals. After stirring and refluxing for 20 hours, the salts of the cooled solution filtered off. Evaporation of the acetone gave an oily residue consisting mainly of the alkylated amine. The ester function was hydrolyzed by heating the oil with Ethanol (95%, 900 ml) and sodium hydroxide (10% aqueous, 270 ml) for 6 hours under reflux. That

Äthanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der wäßrige Rückstand mit Wasser (11) verdünnt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ölige Fällung wurde in Äther aufgenommen und dann die Ätherlösung mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die Bicarbonat-Lösung wurde abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefällte Säure in Diäthyläther isoliert Die Äther-Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet Verdampfung des Lösungsmittels ergab N-[3-Methoxyphenyl)-l-methyl]-äthyl-N-toluol-p-sulfonyl-glycin als viskoses öl, welches nicht kristallisierte. Gewicht = 40,5 g.Ethanol was removed on a rotary evaporator and the aqueous residue was diluted with water (11) until a clear solution was obtained. The solution was washed with diethyl ether and then with concentrated Acidified hydrochloric acid. The oily precipitate was taken up in ether and then the ethereal solution with it Washed sodium bicarbonate solution. The bicarbonate solution was separated and acidified with concentrated hydrochloric acid and the precipitated acid in Diethyl ether isolated. The ether solution was dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave N- [3-methoxyphenyl) -1-methyl] -ethyl-N-toluene-p-sulfonyl-glycine as a viscous oil which did not crystallize. Weight = 40.5 g.

Die Rohsäure (40 g, 0,106 m) wurde in Benzol-Lösung (500 ml) mit Thionylchlorid (253 g, 0,212 m) 9 Stunden am Rückfluß erhitzt Überschüssiges Thionylchlorid und Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt Das rohe Säurechlorid wurde in Methylendichlorid (100 ml) gelöst und tropfenweise zu einor Suspension von Aluminiumchlorid (17,4 g, 0,13 m) in Methylendichlorid (300 ml) gegeben, welches auf -65° C gekühlt worden war. Die Zugabe nahm 3 Stunden in Anspruch. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 7 Stunden bei -65⁰C gerührt und dann gerührt, während man innerhalb von 12 Stunden auf 15° C erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (1500 g)/konzentrierte Salzsäure (75 ml) gegossen und das Gemisch 1,5 Stunden gerührt. Die Methylenchlorid-Schicnt wurde abgetrennt und mit Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen. Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein öl, Gewicht = 37 g. Das Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Elution der Säule mit Aceton : Benzol (1 :40) ergab die rohe Titelverbindung, welche durch Kristallisation uus absolutem Methanol gereinigt wurde, Gewicht = 11,4 g, Schmelzpunkt 119 - 121,5°C.The crude acid (40 g, 0.106 m) was refluxed for 9 hours in benzene solution (500 ml) with thionyl chloride (253 g, 0.212 m) Excess thionyl chloride and solvent were removed on a rotary evaporator The crude acid chloride was dissolved in methylene dichloride (100 ml) dissolved and added dropwise to a suspension of aluminum chloride (17.4 g, 0.13 m) in methylene dichloride (300 ml) which had been cooled to -65 ° C. The addition took 3 hours. The reaction mixture was stirred for further 7 hours at -65 ⁰ C and then stirred while heating within 12 hours at 15 ° C. The reaction mixture was poured onto ice (1500 g) / concentrated hydrochloric acid (75 ml) and the mixture was stirred for 1.5 hours. The methylene chloride layer was separated and washed with water, sodium bicarbonate solution and saturated brine. Evaporation of the solvent gave an oil, weight = 37 g. The oil was purified by chromatography on silica gel. Elution of the column with acetone: benzene (1:40) gave the crude title compound, which was purified by crystallization from absolute methanol, weight = 11.4 g, melting point 119-121.5 ° C.

Analyse:Analysis:

berechnet für QgH₂I NO₄S:
C 63,49 H 5,89 N 3,90 S 8,92
gefunden:
C 63,77 H 6,04 N 3,61 S 8,93calculated for QgH ₂ I NO ₄ S:
C 63.49 H 5.89 N 3.90 S 8.92
found:
C 63.77 H 6.04 N 3.61 S 8.93

Weitere Elution der Säule ergab das 9-Methoxy-Isomere, welches aus absolutem Methanol kristallisiert wurde, Gewicht = 1,5 g, Schmelzpunkt 127 - 128°C.Further elution of the column gave the 9-methoxy isomer, which was crystallized from absolute methanol, weight = 1.5 g, melting point 127-128 ° C.

Analyse:Analysis:

berechnet WrCi₉H₂INO₄S:calculates WrCi ₉ H ₂ INO ₄ S:

C 63,49 H 5,89 N 3,90 S 8,92C 63.49 H 5.89 N 3.90 S 8.92

gefunden:found:

C 63,41 H 6,03 N 3,65 S 9,16C 63.41 H 6.03 N 3.65 S 9.16

l-Hydroxy^-methoxy^-methyl-S-toluol-p-sulfonyll,2,4,5-tetra-hydro-3H,3-benzazepin 1-Hydroxy ^ -methoxy ^ -methyl-S-toluene-p-sulfonyl, 2,4,5-tetra-hydro-3H, 3-benzazepine

Natriumborhydrid (1 g, 0,0264 m) wurde innerhalb von 5 Minuten zu einer Suspension von 7-Methoxy-4-Sodium borohydride (1 g, 0.0264 m) was added to a suspension of 7-methoxy-4-

methyl-3-toluol-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-1-on (7,5 g, 0,0208 m) in absolutem Äthanol (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde innerhalb von 30 Minuten auf 60⁰C erwärmt und dann die Heizquelle entfernt. Nachdem weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/konzentrierte Salzsäure (500 ml/25 ml) gegossen. Die Fällung wurde in Chloroform aufgenommen. Verdampfung des Chloroforms ergab ein viskoses öl, welches beim Verreiben unter Diäthyläther einen Festkörper lieferte. Gewicht = 5,4 g, Schmelzpunkt 83 — 87 'C. Der Festkörper wurde aus Diäthyläther kristallisiert und ergab die reine Titelverbindung, Schmelzpunkt 84 - 87° Cmethyl-3-toluene-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepin-1-one (7.5 g, 0.0208 m) in absolute ethanol (100 ml) at room temperature . The mixture was ^{heated to 60 °} C. within 30 minutes and the heat source was then removed. After stirring for an additional 3 hours at room temperature, the reaction mixture was poured onto ice / concentrated hydrochloric acid (500 ml / 25 ml). The precipitation was taken up in chloroform. Evaporation of the chloroform gave a viscous oil which, when triturated under diethyl ether, gave a solid. Weight = 5.4 g, melting point 83-87 ° C. The solid was crystallized from diethyl ether and gave the pure title compound, melting point 84-87 ° C

. Analyse:. Analysis:

' berechnet für Ci₉H₂JNO₄S:'calculated for Ci ₉ H ₂ JNO ₄ S:

C 63,14 H 6,41 N 338 S 837C 63.14 H 6.41 N 338 S 837

gefunden:found:

C 63,09 H 6,40 N 4,00 S 9,11C 63.09 H 6.40 N 4.00 S 9.11

8-Methoxy-2-methyl-3-toluol-p-sulfonyl-1,2-dihydro-3 H3-benzazepi η8-methoxy-2-methyl-3-toluene-p-sulfonyl-1,2-dihydro-3 H3-benzazepi η

l-Hydroxy^-methoxy^methyl-S-toluol-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepin (7 g, 0,0194 m) und p-Toluolsulfonsäure (20 mg) wurden in Benzol (80 ml) gelöst und die Lösung 13 Stunden am Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wurde über einem Soxhlet-Rohr, das Molekularsiebe vom Linde Type 3A (0,16 cm) enthielt kondensiert Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt Elution der Säule mit Aceton : Benzol (3 :100) ergab ein öl, welches beim Verreiben unter Diisopropyläther fest wurde und die Titelverbindung ergab, Gewicht = 5,0 g, Schmelzpunkt 77 — 79°C.1-Hydroxy-1-methoxy 1-methyl-S-toluene-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepine (7 g, 0.0194 m) and p-toluenesulfonic acid (20 mg) were dissolved in benzene (80 ml) dissolved and the solution heated under reflux for 13 hours The solvent was drawn over a Soxhlet tube containing Linde Type 3A molecular sieves (0.16 cm) condensed The solvent was evaporated and the residue chromatographed on silica gel Purified elution of the column with acetone: benzene (3: 100) gave an oil which on trituration under Diisopropyl ether solidified and gave the title compound, weight = 5.0 g, melting point 77-79 ° C.

"^ Analyse:"^ Analysis:

berechnet für Ci₉H₂,NO₃S:calculated for Ci ₉ H ₂ , NO ₃ S:

C 66,43 H 6,16 N 4,08 S 9,34C 66.43 H 6.16 N 4.08 S 9.34

gefunden:found:

C 66,26 H 6,28 N 3,93 S 9,23C 66.26 H 6.28 N 3.93 S 9.23

Weitere Elution der Säule ergab einen Festkörper, welcher aus absolutem Methanol kristallisiert wurde, Gewicht = 0,38 g, Schmelzpunkt 177 - 182°C.Further elution of the column gave a solid which was crystallized from absolute methanol, Weight = 0.38 g, melting point 177-182 ° C.

gefunden:
ⁿ C 66,20 H 638 N 3,95 S 9,52found:
ⁿ C 66.20 H 638 N 3.95 S 9.52

e-Methoxy^-methyl-S-toluol-p-sulfonyll,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin e-Methoxy ^ -methyl-S-toluene-p-sulfonyl, 2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine

4(i Eine Lösung von 8-Methoxy-2-methyl-3-toluol-p-sulfonyl-l,2-dihydro-3H,3-benzazepin (4,7 g, 0,0137 m) in Essigsäure (50 ml) wurde über 5% Palladium-Tierkohle (0,4 g) in einer Parr-Apparatur bei einem Anfangsdruck von 2,59 kp/cm² hydriert. Die Wasserstoffabsorption j war in 2,5 Stunden vollständig. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben und ergab die Titelverbindung als Festkörper, Gewicht = 4,3 g. Der Restkörper wurde aus absolutem Methanol4 (i A solution of 8-methoxy-2-methyl-3-toluene-p-sulfonyl-1,2-dihydro-3H, 3-benzazepine (4.7 g, 0.0137 m) in acetic acid (50 ml) was hydrogenated over 5% palladium-animal charcoal (0.4 g) in a Parr apparatus at an initial pressure of 2.59 kp / cm ^2. The hydrogen absorption j was complete in 2.5 hours The residue was triturated with diisopropyl ether to give the title compound as a solid, weight = 4.3 g. The residue was obtained from absolute methanol

>o kristallisiert, Schmelzpunkt 86 - 89° C.> o crystallized, melting point 86 - 89 ° C.

Analyse:Analysis:

berechnet für C₉H₂₃NO₃S:
C 66,07 H 6,71 N 4,06 S 9,28
gefunden:
C 66,10 H 6.88 N 3,97 S 9,29calculated for C ₉ H ₂₃ NO ₃ S:
C 66.07 H 6.71 N 4.06 S 9.28
found:
C 66.10 H 6.88 N 3.97 S 9.29

8-Methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin 8-methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine

bo 8-Methoxy-2-methyl-3-toluol-p-sulfonyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepin (1 g, 0,003 m) wurde in flüssigem Ammoniak (35 ml) suspendiert. Natrium (0,15 g) wurde anteilweise hinzugegeben, bis die blaue Farbe bestehen blieb. Nach weiteren 15 Minuten wurde Ammonium-bo 8-methoxy-2-methyl-3-toluene-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H3-benzazepine (1 g, 0.003 m) was suspended in liquid ammonia (35 ml). Sodium (0.15 g) was added added partially until the blue color persisted. After a further 15 minutes, ammonium

ti5 chlorid (2 g) zugegeben und der Ammoniak verdampfen gelassen. Wasser wurde zugefügt und die unlöslichen Anteile in Diäthyläther aufgenommen. Verdampfung des Äthers ergab ein öl, Gewicht = 0,62 g. DieTi5 chloride (2 g) was added and the ammonia evaporated calmly. Water was added and the insolubles were taken up in diethyl ether. Evaporation of the ether gave an oil, weight = 0.62 g. the

2!)2!)

Titelverbindung wurde als Hydrochlorid-Salz isoliert und das Salz aus Isopropanol kristallisiert, Gewicht = 0,28 g, Schmelzpunkt 196 - 200⁰C.Title compound was isolated as the hydrochloride salt and crystallized salt from isopropanol, weight = 0.28 g, mp 196-200 ⁰ C.

Analyse:Analysis:

berechnet für Ci₂Hi₇NO ■ HCI: C 63,29 H 7,97 Cl 15,57 N 6,15 gefunden:
C 63,34 H 8,22 Cl 15,33 N 6,20calculated for Ci ₂ Hi ₇ NO ■ HCI: C 63.29 H 7.97 Cl 15.57 N 6.15 found:
C 63.34 H 8.22 Cl 15.33 N 6.20

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde S-Methoxy^-methyl-I^AS-tetrahydro-SH^-benzazepin in das entsprechende Amid durch p-Nitrophenylessigsäure und Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran-Lösung überführt. Reduktion des Amids in Methanol-Lösung über Platinoxid ergab das entsprechende Amin 3-(p-Aminophenyiacetyi(-8-methoxy-2-methyil,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin. Das Amino-Amid wird durch Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran am Rückfluß reduziert und ergibt die Verbindung 3-(p-Aminophenäthyl)-8-methoxy-2-methyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin. Following the procedure of Example 1, S-methoxy ^ -methyl-I ^ AS-tetrahydro-SH ^ -benzazepine was obtained into the corresponding amide with p-nitrophenylacetic acid and dicyclohexylcarbodiimide in tetrahydrofuran solution convicted. Reduction of the amide in methanol solution over platinum oxide gave the corresponding result Amine 3- (p-aminophenyiacetyi (-8-methoxy-2-methyl, 2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine. The amino-amide is made by lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran Reduced under reflux and gives the compound 3- (p-aminophenethyl) -8-methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine.

Beispiel 6Example 6

3-(p-Aminophenäthyl)-8-hydroxy-2-methyll,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin 3- (p-Aminophenethyl) -8-hydroxy-2-methyll, 2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine

Nach der Arbeitsweise aus Beispiel 2 wurde 3-(p-Amino-phenäthyl)-8-methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzpzepin durch Erhitzen am Rückfluß mit 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure demethyliert. Die Titelverbindung wird aus dem Hydrobromid-SaIz durch Neutralisierung mit Kaliumcarbonat-Lösung erhalten.Following the procedure of Example 2, 3- (p-aminophenethyl) -8-methoxy-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzepzepine was obtained demethylated by refluxing with 48% aqueous hydrobromic acid. The title compound is obtained from the hydrobromide salt by neutralization with potassium carbonate solution obtain.

Beispiel 7Example 7

3-(p-Aminophenäthyl)-7-methoxy-l,2,4,5-tetrahydro-3H.3-benzazepin-methjodid 3- (p-Aminophenethyl) -7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H.3-benzazepine methiodide

Jodomethan (1,5 g, 0,0114 M) wurde zu einer Lösung von 3-(p-Aminophenäthyl)-7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin (3 g. 0,0103 m) in Aceton (40 ml) gegeben. Dab Aceton wurde von der klebrigen Fällung abdekantiert und die klebrige Masse mit Äthylalkohol (95%) verrieben, um das feste Methjodid zu erhalten. Das Salz wurde aus Wasser umkristallisiert. Gewicht = 0,8 g. Schmelzpunkt 236 - 239° C.Iodomethane (1.5 g, 0.0114 M) became a solution of 3- (p-aminophenethyl) -7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine (3 g. 0.0103 m) in acetone (40 ml). Dab acetone was from the sticky precipitate decanted off and the sticky mass triturated with ethyl alcohol (95%) to obtain the solid methiodide. The salt was recrystallized from water. Weight = 0.8 g. Melting point 236-239 ° C.

Analyse:Analysis:

berechnet für C^₁-H -7) N _:O:calculated for C ^ ₁ -H -7) N _: O:

C 54.79 H 6,21 J 28,95 N 6,39 gefunden:C 54.79 H 6.21 J 28.95 N 6.39 found:

C 54,64 H 6.29 J 29.13 N 6.39C 54.64 H 6.29 J 29.13 N 6.39

Pharmakologische Aktivität der Benzazepin-VerbindungenPharmacological activity of the benzazepine compounds

Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden an Versuchstieren auf ihre analgetische Aktivität und ihre Fähigkeit, der Wirkung starker narkotischer Analgetika entgegenzuwirken (Antagonismus) untersucht und be wertet Es ist durch Verwendung herkömmlicher bo Testmethoden bei Tieren möglich gewesen, verschiedene Grade dieser Aktivitäten durch eine oder mehrere Methoden und Verabreichungswege von Dosisspiegeln, die nicht zu größeren toxischen Schädigungen führen, aufzuzeigen. Außerdem sind andere pharmakologische t>s Eigenschaften von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung bestimmt worden, wie die antihistaminische und anticholinergische Aktivität. Compounds of the present invention have been counter in experimental animals for analgesic activity and their ability to the effect of strong narcotic analgesics (antagonism) investigated and be enhanced It has been conventional by using bo testing methods possible in animals, different degrees of these activities by one or more methods and To indicate routes of administration of dose levels that do not lead to major toxic damage. In addition, other pharmacological properties of representative compounds of this invention have been determined, such as antihistaminic and anticholinergic activity.

55 Ergebnisse
Analgetische Aktivität 55 results
Analgesic activity

Tabelle I gibt eine Zusammenfassung der erhaltenen Ergebnisse, wenn repräsentative Verbindungen dieser Erfindung auf ihre analgetische Aktivität durch die beschriebenen Methoden getestet wurden. Das narkotische Antagonist-Analgetikum Pentazocin und das narkotische Analgetikum Morphin und Codein ist zum Vergleich mit einbezogen worden. Aus diesem Vergleich wird offenbar, daß die Mehrzahl der Verbindungen, die eine bedeutende Aktivität bei Dosisspiegeln zeigen, die unterhalb der Dosis zur Erzeugung toxischer Schädigungen liegen, d. h. geringer als die höchste nicht-symptomatische Dosis (HNSD) sind, in erster Linie auf parenteralem Wege wirksam sind. Eine Ausnahme bildet die Verbindung SR673-98A, welche auf dem oralen Wege aktiv ist. Das Vorherrschen von parenteraler Wirksamkeit wird sowohl durch die Heißplatten-Methode, wo der intraperitoneale Weg verwendet wird, als auch durch die Krampf-Methode mit Verabreichung auf subkutanem Wege angezeigt. Die aktivsten Verbindungen waren SR673-98A und SR753-85OA. Außerdem zeigen diese Verbindungen auch die größte Trennung zwischen wirksamer Dosis und toxischer Dosis, was einen sehr günstigen therapeutischen Index anzeigt.Table I summarizes the results obtained when compounds are representative of these Invention were tested for their analgesic activity by the methods described. The narcotic The antagonist analgesic pentazocine and the narcotic analgesic morphine and codeine are available for use Comparison has been included. From this comparison it becomes evident that the majority of the compounds showing significant activity at dose levels that are below the dose producing toxic Damage lies, d. H. are less than the highest non-symptomatic dose (HNSD), initially Line are effective parenterally. An exception is the connection SR673-98A, which is active by the oral route. The predominance of parenteral efficacy is enhanced by both the Hot plate method, where the intraperitoneal route is used, as well as the cramp method indicated with administration by the subcutaneous route. The most active compounds were SR673-98A and SR753-85OA. In addition, these compounds also show the greatest separation between effective dose and toxic dose, indicating a very favorable therapeutic index.

Die aktivsten Verbindungen, die in Tabelle I angeführt sind, sind nach der Heißplatten-Methode des Tests dem Codein vergleichbar und auf intraperitonealem Wege 6 bis lOmal aktiver als Pentazocin. Verbindung SR673-98A, welche Aktivität auf dem oralen Wege im Krampftest zeigt, ist etwa zweimal so aktiv wie Pentazocin.The most active compounds listed in Table I are by the hot plate method of the Tests comparable to codeine and 6 to 10 times more active than pentazocine intraperitoneally. Compound SR673-98A, which shows activity by the oral route in the convulsion test, is about twice that active like pentazocine.

Die in Tabelle II angeführten Benzazepinverbindungen sind Beispiele, die narkotische Antagonist-Aktivität, bestimmt nach zwei Methoden, zeigen. Inhibierung der Oxymorphon-Mydriasis bei der Maus gibt einen qualitativen Hinweis auf Antagonist-Aktivität, wohingegen Inhibierung von Morphin-Analgesie bei der Ratte die halbquantitative Angabe des Antagonismus erlaubt. Narkotische Antagonist-Aktivität wurde für alle Benzazepinverbindungen in Tabelle II durch beide Testmethoden nachgewiesen. Die Verbindung SR673-98A ist ein stärkerer Antagonist als Pentazocin. Keine Verbindung besitzt eine Aktivität, die der von Nalorphin nahekommt, eingeschlossen das Standard-Pentazocin. Neben der therapeutischen Anwendung dieser Verbindung als Analgetika sind sie deshalb wertvolle narkotische Antagonisten bei der Behandlung von Narkotikum-Abhängigkeit.The benzazepine compounds listed in Table II are examples which have narcotic antagonist activity, determined by two methods, show. Inhibition of oxymorphone mydriasis in the mouse gives one qualitative evidence of antagonist activity, whereas inhibition of morphine analgesia in the rat the semi-quantitative specification of the antagonism allows. Narcotic antagonist activity was observed for all benzazepine compounds detected in Table II by both test methods. The connection is SR673-98A a stronger antagonist than pentazocine. No compound has an activity similar to that of nalorphine comes close, including the standard pentazocine. In addition to the therapeutic use of this compound as analgesics, they are therefore valuable narcotic antagonists in the treatment of Narcotic dependence.

Für alle Benzazepinverbindungen, die angeführt sind, treten verschiedene Grade ähnlicher toxischer Schädigungen mit ansteigender Dosierung in Form von Depression, Ataxie, verminderter Respiration, Exophthalmose. Salivation, Lakrimation, Vasodilation, Cyanosis und Mydriasis auf. Ebenfalls entwickelten sich gewöhnlich bei allen Verbindungen mäßige bis starke klonische Convulsionen, und der Tod der Tiere war auf Atmungsversagen zurückzuführen. For all benzazepine compounds that are listed, various degrees of similar toxic damage occur with increasing dosage in the form of depression, ataxia, decreased respiration, exophthalmosis. Salivation, lacrimation, vasodilation, cyanosis and mydriasis. Also, all compounds usually developed moderate to severe clonic convulsions and animal deaths were due to respiratory failure.

Antihistaminische und anticholinergische AktivitätAntihistaminic and Anticholinergic Activity

Tabelle TII gibt eine Zusammenfassung der relativen antihistaminischen und anticholinergischen Aktivität von Benzazepinverbindungen, was durch Verwendung von isolierten Segmenten des Guinea-Schwein-Dünndarms demonstriert wurde. Aus diesen Ergebnissen wird offensichtlich, daß eine positive antihistaminischeTable TII summarizes the relative antihistaminic and anticholinergic activity of benzazepine compounds as demonstrated using isolated segments of the guinea pig small intestine. These results become obvious that a positive antihistamine

Wirkung bei den in der Tabelle angeführten Verbindungen abzuleiten ist, deren stärkste (SR673-98A) etwa 25mal weniger aktiv als die des antihistaminischenEffect with the compounds listed in the table can be derived, the strongest (SR673-98A) for example 25 times less active than that of the antihistamine

Tabelle 1Table 1

Analgetische Aktivität von Benzazepinverbindungen Standards Diphenhydramin ist. Eine zu Atropin relativ schwache anticholinergische Aktivität wurde von diesen Verbindungen gezeigt.Analgesic activity of benzazepine compounds standards diphenhydramine is. One relative to atropine weak anticholinergic activity has been shown by these compounds.

Verbindunglink

NameSurname

HNSD*)HNSD *) LD50LD50 IPIP HeiUplatlcHeiUplatlc KrampfCramp mg/kgmg / kg mg/kgmg / kg F.D50 mg/kgF.D50 mg / kg ED50 mg/kgED50 mg / kg PO**) IP*'PO **) IP * ' ^:*) PO ^: *) PO PO IPPO IP PO SC*'PO SC * '

SR 753-850 ASR 753-850 A 7-Methoxy-3-(p-acetamidophen-7-methoxy-3- (p-acetamidophen- 3232 3232 üthyl)-l,2,4,5-tetrahydro-3H,3-ethyl) -l, 2,4,5-tetrahydro-3H, 3- benzazepin-hydrochloridbenzazepine hydrochloride SR 673-98 ASR 673-98 A 3-(para-aminophenyl-älhyl)-7-3- (para-aminophenyl-ethyl) -7- 100100 1818th methoxy-i,2,4,5-letrahydro-3ii,3-methoxy-i, 2,4,5-letrahydro-3ii, 3- benzazepin-dihydrochioridbenzazepine dihydrochloride SR 725-6IASR 725-6IA 3-(p-Aminophenäthyl)-7-hydroxy-3- (p-aminophenethyl) -7-hydroxy- 316316 5656 l^^S-tetrahydroOH^-benzazepin-l ^^ S-tetrahydroOH ^ -benzazepine- dihydrochloriddihydrochloride VergleichsComparison PentazocinPentazocine 316316 316316 substanzensubstances MorphinMorphine 5656 IOIO CodeinCodeine 100100 3232 *) HNSD =*) HNSD = Höchste nichtsymplomatische Dosis.Highest non-symptomatic dose. **) PO**) PO Per Os.Per Os. ***) IP***) IP intraperitoneal.intraperitoneally. ****) SC****) SC subkutan.subcutaneous.

>1000 100 >32 9 >52 ~7> 1000 100> 32 9> 52 ~ 7

52 85 1752 85 17

45 ~645 ~ 6

>1000 121 >3I5 37 >316> 1000 121> 3I5 37> 316

-800 >500 >3I6 100 70-800> 500> 3I6 100 70

-800 250 14 2,5 3-800 250 14 2.5 3

104 20 12 17104 20 12 17

Tabelle IITable II

Narkotische Antagonist-Aktivität von BenzazepinverbindungcnNarcotic antagonist activity of benzazepine compounds

Verbindung Nr.Connection no.

Name Antagonismus derName antagonism of

Oxymorphon-Oxymorphone

MydriasisMydriasis

PO*) IP**)PO *) IP **)

SR-673-98ASR-673-98A 3-( p-Amino-phenyläth/3- (p-Amino-phenyleth / Tabelle HITable HI dihydrochloriddihydrochloride PentazocinPentazocine MorphinMorphine CodeinCodeine NalorphinNalorphine *) PO =*) PO = per Os.per Os. **) IP =**) IP = intraperitoneal.intraperitoneally. ***) S.C. =***) S.C. = subcutaneous.subcutaneous.

Antagonismus der Morphin-Analgesie Antagonism of morphine analgesia

Etwa 0-100mal aktiver als die oben angeführten VerbindungenAbout 0-100 times more active than the compounds listed above

^ntihistaminische und anticholinergische Aktivität von Benzazepinverbindungen^ ntihistaminic and anticholinergic activity of benzazepine compounds

Verbindunglink

Konz. für 50%ige Konz.für50%ige Blockierung des Blockierung des Acetylcholins HistaminsConc. For 50% Conc. For 50% Blocking the blocking of the Acetylcholine histamine

tjg/20 mltjg / 20 ml

ug/20miug / 20mi

SR673-98ASR673-98A 5454 33 SR725-61ASR725-61A 840840 100100 AtropinAtropine 0.00350.0035 3737 DiphenhydraminDiphenhydramine 3.33.3 0.120.12

Vier der Verbindungen der Erfindung (in der folgenden Übersicht mit 1 —4 bezeichnet) wurden mit der ihnen am nächsten kommenden, in den Beispielen der FR-PS 15 35 085 erläuterten Verbindung verglichen, in der R Dimethylaminopropyl ist. Alle fünf Verbindungen wurden auf analgetische Aktivität unter Anwendung des Phenylbenzochinon-Krümmungstests (P.B.Q.) getestet, der eine gute allgemeine Vorhersage der analgetischen Aktivität gestattet. Die Vergleichsverbindung der FR-PS erwies sich als schwächer aktiv. Demgegenüber waren die Verbindungen 1, 2 und 3 der anspruchsgemäßen Benzazepin-Reihe von 1 —5 mg/kg-Bereich sehr aktiv. Selbst die schwächste Verbindung 4 ist mindestens 7mal aktiver als die Vergleichsverbindung der FR-PS.Four of the compounds of the invention (designated 1-4 in the following review) were identified with compared to the connection closest to them, explained in the examples of FR-PS 15 35 085, where R is dimethylaminopropyl. All five compounds were applied to analgesic activity the Phenylbenzoquinone Curvature Test (P.B.Q.) which is a good general prediction of the analgesic activity permitted. The comparison compound of the FR-PS turned out to be less active. In contrast, the compounds 1, 2 and 3 of the claimed benzazepine series were from 1 to 5 mg / kg range very active. Even the weakest connection 4 is at least 7 times more active than the comparison connection the FR-PS.

Tabelle IVTable IV

Analgetische Aktivität, gemessen nach der P.B.Q.-Wiithing-MelhodeAnalgesic activity as measured by the P.B.Q.-Wiithing Melhode

Verbindung Struktur Nr.Connection structure no.

ED50ED50

mg/kg SC.²)mg / kg SC. ² )

2.2.

3.3.

CH₃OCH ₃ O

CII₁O CH₃OCII ₁ O CH ₃ O

H₃COH ₃ CO

H₃CO CIl,OH ₃ CO CIl, O

4.4th

H₃COH ₃ CO

Vergleichssubstanz Comparison substance

N—(CH₂)₂-X O V-NH₂ N- (CH ₂ ) ₂ -XO V-NH ₂

CH₃ N— (CHj)₂-< O >—NH₂-HClCH ₃ N - (CHj) ₂ - <O> --NH _{2 -HCl}

NHNH

N-(CH₂J₃ N- (CH ₂ J ₃

CH,CH,

N-(CH₂J₂ N- (CH ₂ J ₂

CH₃ N-(CHj)₃-N-(CHj)₂-2 HClCH ₃ N- (CHj) ₃ -N- (CHj) ₂ -2 HCl

•2HC1
• H₂O• 2HC1
• H ₂ O

N(CHj)₂- HClN (CHj) ₂ - HCl

4,04.0

1,61.6

1,91.9

15.115.1

-100,0-100.0

²) »SC« bedeutet subkutan. ² ) "SC" means subcutaneous.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel IPatent claims:
1. Compounds of the formula I R² H
R⁴ R ² H
R ⁴ Formel IFormula I. IOIO