DE2200939A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Methyl-1-adamantylmethylaminhydrochlorid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von alpha-Methyl-1-adamantylmethylaminhydrochloridInfo
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Description
(Priorität: 13. April 1971 - UdSSR - Nr. 1 641 577)
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von a-Methyl-1-adamantylmethylaminhydrochlorid, das in
der medizinischen Praxis als Präparat gegen Viren, insbesondere gegen Grippe Verwendung findet.
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von α-Methyl-1-adamantylmethylaminhydrochlorid
das darin besteht, dass das Adamantylmethylketon mit dem Hydroxylaminhydrochlorid bei grossem
Überschuss an trockenem Pyridin und absolutem Äthanol unter Sieden während,2 Stunden umgesetzt wird, wonach das Lösungsmittel abdestilliert,
der Rückstand im Wasser suspendiert und das Adamantylmethylkotonoxim
abfiltriert wird, das durch Lithium-Aluminium-
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-2-. 22UU939
hydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Sieden während 3 Stunden
reduziert wird. Das gewonnene Gemisch wird dann mit einer 10^-igen v/ässrigcn Alaklilösung und danach mit Chloroform behandelt.
Die gewonnene Lösung wird mit Wasserstoffchlorid gesättigt
und. im Vakuum eingedampft. Der trockene Rückstand wird in einer 10 °'u-igr:n Ätznatronlösung aufgelöst und mit Äther e>:.t?-ahiert.
Der ätherische Extrakt wird nach dein Trocknen mit Wasserstoff ch.1 orid gesättigt und das Endprodukt isoliert.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 64 Gew. cfi, bezogen
auf das Adamantylrnethylketon (Patentschrift der Niederlande Nr. 6 408 505).
Ein Nachteil des erwähnten Verfahrens ist, die Kompliziertheit
der Verfahrenstechnik, bedingt durch die mehrfache. Extraktion
mit Äther und Chloroform (feuergefährliche Narkotika) sowie die Herstellung von 1-Adamantylmethylaminhydrochlorid mit
Hilfe von trockenem Wasserstoffchlorid durchgeführt wirdj ausserdem
verwendet man auch trockenes Pyridin und trockenes Tetrahydrofuran, Produkte, die einer speziellen Vorbehandlung bedürfen.
Die vorliegende Erfindung bezweckt die Beseitigung der erwähnten Nachteile.
__ 2 0 9iU 3 / 1
COPY f
Dementsprechend v/ar die Aufgabe gestellt, durch Abänderung
der Verfahrenstechnik das Verfahren selbst zu vereinfachen bzv/. zu verkürzen.
Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass im Herstellungsverfahren von a-l<iethyl-1-adamantylmethylaroinhydrochlorid
erfi?idungsge:näf:s das 1-Adamantylmethylketon mit Ammoniumformiat,
Formamid, einem Gemisch von Formamid mit Ameisensäure bzw. einem
Gemisch von Acetamid und Ameisensäure bei Siedetemperatur des
Rcaktionsgemisches umgesetzt wird, mit nachfolgender Hydrolyse
des entstehenden Azylderivates des a-Methyl-1-adaiaantylmethyl amins·durch
GaIζsäure und Isolierung des Endprodukts.
Zwecks Erhöhung der Ausbeute und Verbesserung der Qualität, des Endprodukts ist es zweckmässig, das 1-Adamantylketon
das Azetamid und die Ameisensäure in dem Molverhältnis 1 : 4 : 2 einzusetzen.
■Zur Steigerung der Ausbeute an Endprodukt ist es
ratsam, die Umsetzung von 1-Adamantylmethylketon mit den oben erwähnten Reagenzien unter Kochen des Reaktionsgemisches innerhalb 2 - 3,5 Stunden durchzuführen. .
- " Um die Ausbeute an Endprodukt zu erhöhen ist es zweckmässigr
die Umsetzung von 1-Adamantylmethylketoh mit Ammoniumforrciat
in Diäthylenglykol durchzuführen.
Die Hydrolyse von Azylderivaten des a-Methyl-1-ada~
mantylmethylamins soll Vorzugspreise unter Sieden bei einem Überschuss
an konzentrierter Salzsäure während 3-5 Stunden erfolgen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird folgenderweise
durchgeführt.
Das 1-Adamantylmethylketon wird mit Ammoniumformiat
bzw. Formamid oder mit einem Gemisch von Formamid und Ameisensäure oder mit einem Gemisch von Azetamid und Ameisensäure vermischt.
Bei Anwendung von 1-Adamantylmethylketon, Azetamid und Ameisensäure als Ausgangsreagenzien ist es zweckmässig, sie in einem
Molverhältnis 1:4:2 einzusetzen.
Die Umsetzung wird unter Sieden vorzugsweise während 2 - 3j5' Stunden durchgeführt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch
mit V/asser verdünnt und das entstehende Produkt mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Um das Zwischenprodukt, d.h.
Azylderivat des a-Methyl-1-adamantylmethylamins in reinerer Form
zu erhalten und dessen Hydrolyse zu beschleunigen ist es ratsam, die Lösung dieses Produktes in einem organischen Lösungsmittel
mit V/asserstoffchlorid zu sättigen.
Der Prozess kann sowohl mit als auch ohne Abtrennung des Zwischenproduktes erfolgen. Dem abgetrennten Zwischenprodukt,
dem Azylderivat des α-Methyl-1-adamantylmethylamins bzw. unmittel-
2098 4 3/11ae
bar dem Reaktionsgemisch (im Falle der Durchführung des Prozesses ohne Abtrennung des Zwischenprodukts) wird konzentrierte Salzsäure
zugesetzt und das Gemisch zweckmässig Avährend 3-5 Stunden
gekocht. Der bei der Hydrolyse entstehende Rückstand wird abfiltriert und umkristallisiert. Man erhält das Endprodukt. Die
Ausbeute an Endprodukt- beträgt bis 82 Gew. %, bezogen auf das
Ausgangs-1-Adamantylmethylketon.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist verfahrenstechnisch
einfach. Die komplizierten Arbeitsgänge der Synthese, die im bekannten Verfahren notwendig sind (Reduktion des Oxims, Bereitung
des HydroChlorids aus dem Amin, mehrfache Extraktion usw.) fallen
fort. · . ■-·..'■" . ■
. Die Dauer des Prozesses wird verkürzt.
. Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet die Herstellung
eines Endprodukts von hoher Qualität, das zur Verwendung in der medizinischen Praxis geeignet ist.
Zum "besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung
werden nachstehend Beispiele der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von a-Methyl-1-adamantylmethyiaminhydrochlorid angeführt.
2098 A3/1166
Zu 20 ml Diäthylenglykol werden 2 g 1-Adamantylmethylketon
und 3» 15 g Ammoniumforraiat zugegeben. Das Gemisch wird 2,5
Stunden mit Rückflusskühler gekocht. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch
mit kaltem Wasser verdünnt, der ausgefallene weisse Niederschlag abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen, in 25 ml konzentrierter
Salzsäure suspendiert und während 30 Minuten-gekocht.
Der ausgefallene Niederschlag wird nach Abkühlung des Reaktionsgemisches abgetrennt und getrocknet. Man erhält 1,82 g Endprodukt
(75 Gew. %, bezogen auf das Ausgangsketon) das nach Umkristallisierung
aus absolutem Äthanol in einer kurzen zugeschnittenen Kapillare einen Schmelzpunkt von über 350° C (unter Zersetzung
und Sublimation) hat»
. Berechnet in'Gew. %i C 66,81; H 10,27} N 6,49; Cl 16,43.
2 g 1-Adamantylmethylketon und 3,15 g Ammoniumformiat
werden in einem Kolben mit Rückflusskühler bei Siedetemperatur des Gemisches während 3 Stunden erhitzt. Das Keton wird teilv/eise subliraiert und kondensiert im Kühler. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird kaltes Wasser zugegossen und mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird über einer Lauge getrocknet, filtriert und mit trockenem Wasserstoffchlorid gesättigt. Der ausgefallene
weisse Niederschlag wird abfiltriert, in 25 ml konzentrierter SaIz
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säure suspendiert, und v/ährend 3 Stunden gekocht. Der ausgefallene
Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 1,3 g des Endprodukts (53,8 Gew. %, bezogen auf das Ausgangsketon), analog
dem Produkt in Beispiel.1.
2 g 1-Adarnantylmethylketon und 3,15 g Ammoniumformiat
werden in einem Kolben mit Rückflusskühler während 3 Stunden gekocht. Nach .teilweiser Abkühlung des Gemisches werden ihm 25 ml
konzentrierter Salzsäure zugesetzt, wobei man das Gemisch während
2 Stunden kocht. Danach wird es abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abiiltriert, in Wasser aufgelöst, alkalisch gestellt
und auf eine Temperatur von 50 - 60° C erhitzt, bis kein Ammoniak
mehr frei wird. Nach Abkühlung erfolgt die Extraktion mit Äther, die ätherische Lösung wird über einer Lauge getrocknet, filtriert
und mit Wasserstoffchlorid gesättigt.
Man erhält 1,2 g (5,0 Gew. %, bezogen auf das Ausgangsketon)
des Endproduktes, analog, dem Produkt in Beispiel 1.
2 g 1-Adamantylmethylketon und 15 ml Formamid werden
in einem Kolben mit Rückflusskühler bei Siedetemperatur des Gemisches gekocht. Nach teilweiser Abkühlung v/erden dem Reaktionsgemisch
25 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben, wobei das Gemisch
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während 3 Stunden gekocht wird. Der entstehende Niederschlag
wird nach Abkühlung des Geraisches abfiltriert, in Wasser aufgelöst
und alkalisch gestellt. Die Lösung wird auf eine Temperatur von höchstens 75 C gebracht und zwar so lange, bis kein Ammoniak
mehr frei wird. Danach wird das Gemisch abgekühlt und es erfolgt die Extraktion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasserstoffchlorid
gesättigt und man erhält 2 g (82 Gew. %, bezogen auf das Ausgangsketon) Endprodukt, analog dem Produkt in Beispiel 1.
Be J-Sp1J el...5
2 g 1-Adamantylmethylketon werden mit 10 ml Formamid
und 5 ml 86 ^o-iger Ameisensäure vermischt. Das Gemisch wird in
einem Kolben mit Rückflusskühler während 3 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit
Äther extrahiert. Der Äther wird abdestilliert und die gewonnene ölige Masse in 25 ml konzentrierter Salzsäure innerhalb 2,5
Stunden gekocht.
Der ausgefallene Niederschlag wird nach Abkühlung des
Reaktionsgemisches abfiltriert. Man erhält 1,3 g (55 Gew.%, bezogen
auf das Ausgangsketon) Endprodukt, analog dem Produkt in Beispiel 1.
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Das aus 3 g 1-Adamantylmethylketon, 4 g Azetamid und 1,35 ml 86 %-iger Ameisensäure bestehende Gemisch wird während
3>5 Stunden gekocht. Danach wird das Gemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische .Lösung
wird über einer Lauge getrocknet, filtriert und mit trockenem Wasserstoffchlorid gesättigt. Der ausgefallene Niederschlag wird
abfiltriert und' mit 30 ml konzentrierter Salzsäure während 5 Stunden gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach der- Umkristallisierung werden
aus dem Gemisch aus absolutem Äthanol und Äther 2,32 g Endprodukt gewonnen (64 Gew. %, bezogen auf das Ausgangsketon).
Smp. 365 - 367° C
2 0 9 8 4 3/1166
Claims (5)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von α-Methyl-i-adams.ntylmethylaminhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet , dass das 1-Adamantylmethylketon mit Ammoniumformiat, Formamid, einem Gemisch von Formamid mit Ameisensäure bzv/. einem Gemisch von Azetamid mit Ameisensäure bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt wird, mit nachfolgender Hydrolyse des entstehenden Azylderivates des a~Methyl-1-adarnantylinethyl amins mit Salzsäure und Abtrennung des Endprodukts.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Erhöhung der Ausbeute und Verbensprues der Qualität des Endproduktes das 1-Adamantylmethylketon, das Azetamid und die Ameisensäure in einem Molverhältnis von 1 : 4 : eingesetzt werden.
- 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet , dass zur Erhöhung der Ausbeute an Endprodukt die Umsetzung von 1-Adamantylmethylketon mit den oben erwähnten Reagenzien unter Sieden des Reaktionsgemisches während 2-3,5 Stunden durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass zur Erhöhung der Ausbeute an Endprodukt die Umsetzung von 1-Adamantylmethylketon mit Ammoniumformiat in Diäthylenglykol durchgeführt wird.20984371166
- 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch g e -kennzeichnet , dass die Hydrolyse der Azylderivate des a-Methyl-1~adamantylmethylamins unter Sieden in einem Überschuss an konzentrierter Salzsäure während 3 bis 5 Stunden durchgeführt wird.209843/1166
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Also Published As
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