DE2200939A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Methyl-1-adamantylmethylaminhydrochlorid - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von alpha-Methyl-1-adamantylmethylaminhydrochlorid

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Description

(Priorität: 13. April 1971 - UdSSR - Nr. 1 641 577)
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von a-Methyl-1-adamantylmethylaminhydrochlorid, das in der medizinischen Praxis als Präparat gegen Viren, insbesondere gegen Grippe Verwendung findet.
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von α-Methyl-1-adamantylmethylaminhydrochlorid das darin besteht, dass das Adamantylmethylketon mit dem Hydroxylaminhydrochlorid bei grossem Überschuss an trockenem Pyridin und absolutem Äthanol unter Sieden während,2 Stunden umgesetzt wird, wonach das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand im Wasser suspendiert und das Adamantylmethylkotonoxim abfiltriert wird, das durch Lithium-Aluminium-
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-2-. 22UU939
hydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Sieden während 3 Stunden reduziert wird. Das gewonnene Gemisch wird dann mit einer 10^-igen v/ässrigcn Alaklilösung und danach mit Chloroform behandelt.
Die gewonnene Lösung wird mit Wasserstoffchlorid gesättigt und. im Vakuum eingedampft. Der trockene Rückstand wird in einer 10 °'u-igr:n Ätznatronlösung aufgelöst und mit Äther e>:.t?-ahiert. Der ätherische Extrakt wird nach dein Trocknen mit Wasserstoff ch.1 orid gesättigt und das Endprodukt isoliert.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 64 Gew. cfi, bezogen auf das Adamantylrnethylketon (Patentschrift der Niederlande Nr. 6 408 505).
Ein Nachteil des erwähnten Verfahrens ist, die Kompliziertheit der Verfahrenstechnik, bedingt durch die mehrfache. Extraktion mit Äther und Chloroform (feuergefährliche Narkotika) sowie die Herstellung von 1-Adamantylmethylaminhydrochlorid mit Hilfe von trockenem Wasserstoffchlorid durchgeführt wirdj ausserdem verwendet man auch trockenes Pyridin und trockenes Tetrahydrofuran, Produkte, die einer speziellen Vorbehandlung bedürfen.
Die vorliegende Erfindung bezweckt die Beseitigung der erwähnten Nachteile.
__ 2 0 9iU 3 / 1
COPY f
Dementsprechend v/ar die Aufgabe gestellt, durch Abänderung der Verfahrenstechnik das Verfahren selbst zu vereinfachen bzv/. zu verkürzen.
Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass im Herstellungsverfahren von a-l<iethyl-1-adamantylmethylaroinhydrochlorid erfi?idungsge:näf:s das 1-Adamantylmethylketon mit Ammoniumformiat, Formamid, einem Gemisch von Formamid mit Ameisensäure bzw. einem Gemisch von Acetamid und Ameisensäure bei Siedetemperatur des Rcaktionsgemisches umgesetzt wird, mit nachfolgender Hydrolyse des entstehenden Azylderivates des a-Methyl-1-adaiaantylmethyl amins·durch GaIζsäure und Isolierung des Endprodukts.
Zwecks Erhöhung der Ausbeute und Verbesserung der Qualität, des Endprodukts ist es zweckmässig, das 1-Adamantylketon das Azetamid und die Ameisensäure in dem Molverhältnis 1 : 4 : 2 einzusetzen.
■Zur Steigerung der Ausbeute an Endprodukt ist es ratsam, die Umsetzung von 1-Adamantylmethylketon mit den oben erwähnten Reagenzien unter Kochen des Reaktionsgemisches innerhalb 2 - 3,5 Stunden durchzuführen. .
- " Um die Ausbeute an Endprodukt zu erhöhen ist es zweckmässigr die Umsetzung von 1-Adamantylmethylketoh mit Ammoniumforrciat in Diäthylenglykol durchzuführen.
Die Hydrolyse von Azylderivaten des a-Methyl-1-ada~ mantylmethylamins soll Vorzugspreise unter Sieden bei einem Überschuss an konzentrierter Salzsäure während 3-5 Stunden erfolgen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird folgenderweise durchgeführt.
Das 1-Adamantylmethylketon wird mit Ammoniumformiat bzw. Formamid oder mit einem Gemisch von Formamid und Ameisensäure oder mit einem Gemisch von Azetamid und Ameisensäure vermischt. Bei Anwendung von 1-Adamantylmethylketon, Azetamid und Ameisensäure als Ausgangsreagenzien ist es zweckmässig, sie in einem Molverhältnis 1:4:2 einzusetzen.
Die Umsetzung wird unter Sieden vorzugsweise während 2 - 3j5' Stunden durchgeführt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit V/asser verdünnt und das entstehende Produkt mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Um das Zwischenprodukt, d.h. Azylderivat des a-Methyl-1-adamantylmethylamins in reinerer Form zu erhalten und dessen Hydrolyse zu beschleunigen ist es ratsam, die Lösung dieses Produktes in einem organischen Lösungsmittel mit V/asserstoffchlorid zu sättigen.
Der Prozess kann sowohl mit als auch ohne Abtrennung des Zwischenproduktes erfolgen. Dem abgetrennten Zwischenprodukt, dem Azylderivat des α-Methyl-1-adamantylmethylamins bzw. unmittel-
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bar dem Reaktionsgemisch (im Falle der Durchführung des Prozesses ohne Abtrennung des Zwischenprodukts) wird konzentrierte Salzsäure zugesetzt und das Gemisch zweckmässig Avährend 3-5 Stunden gekocht. Der bei der Hydrolyse entstehende Rückstand wird abfiltriert und umkristallisiert. Man erhält das Endprodukt. Die Ausbeute an Endprodukt- beträgt bis 82 Gew. %, bezogen auf das Ausgangs-1-Adamantylmethylketon.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist verfahrenstechnisch einfach. Die komplizierten Arbeitsgänge der Synthese, die im bekannten Verfahren notwendig sind (Reduktion des Oxims, Bereitung des HydroChlorids aus dem Amin, mehrfache Extraktion usw.) fallen fort. · . ■-·..'■" . ■
. Die Dauer des Prozesses wird verkürzt.
. Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet die Herstellung eines Endprodukts von hoher Qualität, das zur Verwendung in der medizinischen Praxis geeignet ist.
Zum "besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden nachstehend Beispiele der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von a-Methyl-1-adamantylmethyiaminhydrochlorid angeführt.
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Beispiel 1
Zu 20 ml Diäthylenglykol werden 2 g 1-Adamantylmethylketon und 3» 15 g Ammoniumforraiat zugegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden mit Rückflusskühler gekocht. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser verdünnt, der ausgefallene weisse Niederschlag abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen, in 25 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und während 30 Minuten-gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird nach Abkühlung des Reaktionsgemisches abgetrennt und getrocknet. Man erhält 1,82 g Endprodukt (75 Gew. %, bezogen auf das Ausgangsketon) das nach Umkristallisierung aus absolutem Äthanol in einer kurzen zugeschnittenen Kapillare einen Schmelzpunkt von über 350° C (unter Zersetzung und Sublimation) hat»
Gefunden in Gew. %: C 66,97; H 10,35; N 6,71; Cl 16,35.
. Berechnet in'Gew. %i C 66,81; H 10,27} N 6,49; Cl 16,43.
Beispiel 2
2 g 1-Adamantylmethylketon und 3,15 g Ammoniumformiat werden in einem Kolben mit Rückflusskühler bei Siedetemperatur des Gemisches während 3 Stunden erhitzt. Das Keton wird teilv/eise subliraiert und kondensiert im Kühler. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird kaltes Wasser zugegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über einer Lauge getrocknet, filtriert und mit trockenem Wasserstoffchlorid gesättigt. Der ausgefallene weisse Niederschlag wird abfiltriert, in 25 ml konzentrierter SaIz
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säure suspendiert, und v/ährend 3 Stunden gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 1,3 g des Endprodukts (53,8 Gew. %, bezogen auf das Ausgangsketon), analog dem Produkt in Beispiel.1.
Beispiel 3
2 g 1-Adarnantylmethylketon und 3,15 g Ammoniumformiat werden in einem Kolben mit Rückflusskühler während 3 Stunden gekocht. Nach .teilweiser Abkühlung des Gemisches werden ihm 25 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt, wobei man das Gemisch während 2 Stunden kocht. Danach wird es abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abiiltriert, in Wasser aufgelöst, alkalisch gestellt und auf eine Temperatur von 50 - 60° C erhitzt, bis kein Ammoniak mehr frei wird. Nach Abkühlung erfolgt die Extraktion mit Äther, die ätherische Lösung wird über einer Lauge getrocknet, filtriert und mit Wasserstoffchlorid gesättigt.
Man erhält 1,2 g (5,0 Gew. %, bezogen auf das Ausgangsketon) des Endproduktes, analog, dem Produkt in Beispiel 1.
Beispiel 4
2 g 1-Adamantylmethylketon und 15 ml Formamid werden in einem Kolben mit Rückflusskühler bei Siedetemperatur des Gemisches gekocht. Nach teilweiser Abkühlung v/erden dem Reaktionsgemisch 25 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben, wobei das Gemisch
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während 3 Stunden gekocht wird. Der entstehende Niederschlag wird nach Abkühlung des Geraisches abfiltriert, in Wasser aufgelöst und alkalisch gestellt. Die Lösung wird auf eine Temperatur von höchstens 75 C gebracht und zwar so lange, bis kein Ammoniak mehr frei wird. Danach wird das Gemisch abgekühlt und es erfolgt die Extraktion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasserstoffchlorid gesättigt und man erhält 2 g (82 Gew. %, bezogen auf das Ausgangsketon) Endprodukt, analog dem Produkt in Beispiel 1.
Be J-Sp1J el...5
2 g 1-Adamantylmethylketon werden mit 10 ml Formamid und 5 ml 86 ^o-iger Ameisensäure vermischt. Das Gemisch wird in einem Kolben mit Rückflusskühler während 3 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wird abdestilliert und die gewonnene ölige Masse in 25 ml konzentrierter Salzsäure innerhalb 2,5 Stunden gekocht.
Der ausgefallene Niederschlag wird nach Abkühlung des Reaktionsgemisches abfiltriert. Man erhält 1,3 g (55 Gew.%, bezogen auf das Ausgangsketon) Endprodukt, analog dem Produkt in Beispiel 1.
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Beispiel 6
Das aus 3 g 1-Adamantylmethylketon, 4 g Azetamid und 1,35 ml 86 %-iger Ameisensäure bestehende Gemisch wird während 3>5 Stunden gekocht. Danach wird das Gemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische .Lösung wird über einer Lauge getrocknet, filtriert und mit trockenem Wasserstoffchlorid gesättigt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und' mit 30 ml konzentrierter Salzsäure während 5 Stunden gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach der- Umkristallisierung werden aus dem Gemisch aus absolutem Äthanol und Äther 2,32 g Endprodukt gewonnen (64 Gew. %, bezogen auf das Ausgangsketon). Smp. 365 - 367° C
Patentansprüche
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von α-Methyl-i-adams.ntylmethylaminhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet , dass das 1-Adamantylmethylketon mit Ammoniumformiat, Formamid, einem Gemisch von Formamid mit Ameisensäure bzv/. einem Gemisch von Azetamid mit Ameisensäure bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt wird, mit nachfolgender Hydrolyse des entstehenden Azylderivates des a~Methyl-1-adarnantylinethyl amins mit Salzsäure und Abtrennung des Endprodukts.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Erhöhung der Ausbeute und Verbensprues der Qualität des Endproduktes das 1-Adamantylmethylketon, das Azetamid und die Ameisensäure in einem Molverhältnis von 1 : 4 : eingesetzt werden.
  3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet , dass zur Erhöhung der Ausbeute an Endprodukt die Umsetzung von 1-Adamantylmethylketon mit den oben erwähnten Reagenzien unter Sieden des Reaktionsgemisches während 2-3,5 Stunden durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass zur Erhöhung der Ausbeute an Endprodukt die Umsetzung von 1-Adamantylmethylketon mit Ammoniumformiat in Diäthylenglykol durchgeführt wird.
    20984371166
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch g e -
    kennzeichnet , dass die Hydrolyse der Azylderivate des a-Methyl-1~adamantylmethylamins unter Sieden in einem Überschuss an konzentrierter Salzsäure während 3 bis 5 Stunden durchgeführt wird.
    209843/1166
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