DE2164618A1 - Association with antihypertensive action and process for their preparation - Google Patents
Association with antihypertensive action and process for their preparationInfo
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Description
47 98947 989
Χ·3·?· S«p»A·Χ · 3 ·? · S «p» A ·
Via Calatafimi 5, Mailand» Italian Via Calatafimi 5, Milan »Italian
Verbindung mit antihypertensiver Wirkung und Verfahren, zu ihrer HerstellungCompound with antihypertensive effect and process for their preparation
Die Erfindung betrifft Verbindungen mit einer antihypertensiven Wirkung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to compounds having an antihypertensive Effect and a method for their production.
Es ist bekannt, daß einige in 6-Stellung substituierte 3-Hydrazino-pyridazine außer einer ausgeprägten antihypertensiven Aktivität auch noch eine merkliche Toxizität aufweisen, welche ihre Brauchbarkeit einschränkt, insbesondere wenn sie über lange Zeiträume hinweg verwendet werden, wie es häufig bei der Behandlung der Hypertension erforderlich ist.It is known that some substituted in the 6-position 3-hydrazino-pyridazines have not only a pronounced antihypertensive activity but also a noticeable toxicity, which limits their usefulness, especially if they are used for long periods of time, such as it is often required in the treatment of hypertension.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nun bestimmte N-substituierte S-Aminoalkoxy-e-hydrazinopyridazine, die bei Tieren in Dosierungen von bis herunter zu 0,01 mg/kg i.v. wirksam sind, die aber eine viel höhere LDc0 haben als das klinisch verwendete Arzneimittel Hydralazin.The present invention now relates to certain N-substituted S-aminoalkoxy-e-hydrazinopyridazines which are effective in animals in doses of down to 0.01 mg / kg iv, but which have a much higher LDc 0 than the clinically used drug Hydralazine.
Bei den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen handelt es sich um N--substituierte 3-Aminoalkoxy-6-hydrazinopyridazine der allgemeinen Formel:The new compounds according to the invention are to N - substituted 3-aminoalkoxy-6-hydrazinopyridazines general formula:
in der bedeuten:in which:
η eine ganze Zahl von 2 bis 6, R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrighydroxyalkyl,η is an integer from 2 to 6, R is hydrogen, lower alkyl or lower hydroxyalkyl,
R, Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl oder Phenyl, oderR, lower alkyl, lower hydroxyalkyl or phenyl, or
R und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, z.B. einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Niedrigalkylpiperazinoring.R and R, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic ring with 1 to 2 heteroatoms, preferably a 5- or 6-membered ring, e.g. a pyrrolidino, piperidino, morpholino or 4-lower alkyl piperazine ring.
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die durch Behandlung mit Mineralsäuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure oder p-Toluolsulfonsäure, aus den Basen hergestellt werden können, verwendet werden.The compounds of the formula I can be used as such or in the form of their acid addition salts, which can be obtained by treatment with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or with organic acids such as acetic acid, succinic acid, benzoic acid or p-toluenesulfonic acid, can be made from the bases.
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Die hypo tensive Wirkung der Verbindungen der Formel I wurde
nachgewiesen durch intravenöse Verabreichung derselben in
Form einer wässrigen Lösung an anaesthesierte Katzen und Messung
der Abnahme ihres Arterienblutdruckes. Die antihypertensive
Wirkung der neuen Verbindungen konnte gemessen werden
durch Induktion der renalen Hypertension bei Ratten nach der
Methode von Grollman ("Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med.", 57,
102 (1944)) und Beobachtung der Abnahme des Arterienblutdr.uckes
nach der oralen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung
in Form einer wässrigen Lösung eines Salzes, z.B. des
Hydrochlorids.The hypotensive effect of the compounds of formula I was
detected by intravenous administration of the same in
Form an aqueous solution to anesthetized cats and measure the decrease in their arterial blood pressure. The antihypertensive effect of the new compounds could be measured
by induction of renal hypertension in rats according to the
Method of Grollman ("Proc. Soc. Exptl. Biol. And Med.", 57 , 102 (1944)) and observation of the decrease in arterial blood pressure after oral administration of a compound according to the invention in the form of an aqueous solution of a salt, for example the
Hydrochloride.
Die wirksamen Minimaldosen bestimmter Verbindungen der Formel I in den beiden oben genannten Tests und ihre entsprechenden ungefähren
intraperitonealen LD1. -Werte bei Ratten sind in der
folgenden Tabelle zusammen mit den entsprechenden Werten für
Hydralazin angegeben.The effective minimum doses of certain compounds of formula I in the two tests mentioned above and their corresponding approximate intraperitoneal LD 1 . Values in rats are in the
following table together with the corresponding values for
Hydralazine indicated.
halbwerts
zeit, Mi
nutenEffective
half-life
time, Wed
grooves
i.p.LD 50 mg / kg
ip
me Dosis
mg/kg
i.v.Effective
me dose
mg / kg
iv
pertensive
Ratte(awake) hy
pertensive
rat
ms/kg p.o.Effective dose
ms / kg po
Die vorstehend wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß die er-The results given above show that the
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findungsgemäßen Verbindungen in beiden Tests und bei beiden versuchten Tierarten weniger toxisch und wirksamer sind als Hydralazin.inventive compounds in both tests and in both animal species tested are less toxic and more effective than Hydralazine.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die als aktives Prinzip eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ihre nicht—toxischen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren in Verbindung mit einem verträglichen pharmazeutischen Hilfsstoff enthalten.The present invention also relates to pharmaceuticals Preparations which, as the active principle, contain one or more compounds of the formula I or their non-toxic salts organic or inorganic acids in combination with a compatible pharmaceutical excipient.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der FormelThe compounds of the formula I are prepared according to the invention by reacting compounds of the formula
in der R, R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X Chlor oder Brom bedeutet,in which R, R 1 and η have the meanings given above and X is chlorine or bromine,
mit einem Hydrazin, das in wasserfreier Form oder in Form des Monohydrats verwendet werden kann. Die Verbindungen der Formel II werden zusammen mit Hydrazin auf eine Temperatur von 20 C bis zum Siedepunkt der Mischung, vorzugsweise zwischen 70 und 115 C,erhitzt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Hydrazinüberschusses oder unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Äthanol, Propanol oder Cyclohexanol, durchgeführt werden. Der Hydrazinüberschuß dient der Förderung der Umsetzung und der Bindung der während der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure.with a hydrazine, which can be used in anhydrous form or in the form of the monohydrate. The compounds of the formula II are together with hydrazine to a temperature of 20 C to the boiling point of the mixture, preferably between 70 and 115 C, heated. The reaction can be carried out using an excess of hydrazine or using an inert organic solvent such as ethanol, propanol or cyclohexanol, be performed. The excess of hydrazine is used to promote the reaction and to bind those formed during the reaction Hydrochloric acid or hydrobromic acid.
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Die Zwischenprodukte der Formel II können leicht hergestellt werden durch Umsetzung von 3,6-Dichlorpyridazin oder 3,6-Dibrompyridazin mit einem Aminoalkohol der FormelThe intermediates of the formula II can easily be prepared by reacting 3,6-dichloropyridazine or 3,6-dibromopyridazine with an amino alcohol of the formula
N-(CH2 )n-0H inN- (CH 2 ) n -0H in
in der R, R_ und η wie oben definiert sind. Die Umsetzung kann je nach Art des verwendeten Aminoalkohols entweder durch Erhitzen des Halogenpyridazins mit der Verbindung der Formel III in Gegenwart von wasserfreiem Natrium oder Kaliumcarbonat in einem hochsiedenden aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, oder auch durch Erhitzen des Halogenpyridazins mit einem wasserfreien Alkalimetallsalz des Aminoalkohols der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, erzielt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann innerhalb des Bereiches von 50 C bis zum Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels liegen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden von der Reaktionsmischung abgetrennt und nach für organische Basen üblichen Methoden gereinigt.in which R, R_ and η are as defined above. The implementation can, depending on the type of amino alcohol used, either by heating the halopyridazine with the compound of formula III in the presence of anhydrous sodium or potassium carbonate in a high-boiling aprotic solvent such as dimethylformamide, or by heating the halopyridazine with an anhydrous alkali metal salt of the amino alcohol Formula III in an inert organic solvent such as benzene or toluene. The reaction temperature is not critical and can be within the range from 50 ° C. to the boiling point of the selected solvent. The so obtained Compounds of the formula I are separated off from the reaction mixture using methods customary for organic bases cleaned.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated in more detail by the following examples.
3-(2-Anilinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazin a) 3-(2-Anilinoäthox^)-6-chlorp^ridazin 3- (2-Anilinoethoxy) -6-hydrazinopyridazine a) 3- (2-Anilinoethoxy) - 6-chloropridazine
Zu 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid, das 10 g Kai lime ar bonatTo 40 ml of anhydrous dimethylformamide, the 10 g of Kai lime ar bonate
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enthielt, wurden 3,76 g N-(2-Hydroxyäthyl)anilin und 2,98 g 3,6-Dichlorpyridazin zugegeben,und die Mischung wurde unter Rühren 10 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die unlöslichen Mineralsalze wurden abfiltriert,und das Filtrat wurde unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Na~SO, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt^ und der zurückbleibende Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2,5 g (50 % der Theorie) 3-(2-Anilinoäthoxy)-6-chlorpyridazin, F. 98 bis 101°C.contained, 3.76 g of N- (2-hydroxyethyl) aniline and 2.98 g 3,6-dichloropyridazine was added and the mixture was taking Stirring heated to 100 ° C for 10 hours. The insoluble mineral salts were filtered off and the filtrate was taken under Concentrated in vacuo to dryness. The residue was taken up with chloroform, washed with water and dried over NaOH. The solvent was removed by distillation and the remaining solid was recrystallized from ethyl acetate. 2.5 g (50% of theory) of 3- (2-anilinoethoxy) -6-chloropyridazine, mp 98 to 101 ° C., were obtained.
Eine Mischung von 50 g 3-(2-Anilinoäthoxy)-6-chlorpyridazin in 500 ml Hydrazinmonohydrat wurde drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Reagens wurde unter Vakuum abdestilliert,und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit warmem Äthanol gewaschen. Der Rückstand wurde mit einem Überschuß an siedendem Äthanol erhitzt, das unlösliche Material wurde über Tierkohle abfiltriertj und zu dem Filtrat wurde eine Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Diäthyläther zugegeben, bis die Mischung gegenüber Kongorot sauer war.A mixture of 50 g of 3- (2-anilinoethoxy) -6-chloropyridazine in 500 ml of hydrazine monohydrate was under for three hours Heated to reflux. The excess reagent was distilled off under vacuum and the residue was taken up in water and put in a refrigerator overnight. The precipitate was collected by filtration and washed with warm ethanol. The residue was heated with an excess of boiling ethanol, the insoluble material was dried over animal charcoal filtered off and to the filtrate became a solution of gaseous Hydrogen chloride in diethyl ether was added until the mixture was acidic to Congo red.
Der Niederschlag wurde durch Filtrieren im Vakuum gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt auf diese Weise in guter Ausbeute das 3-(2-Anilinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazin in Form des Dihydrochlorids, F. 189 bis 192°C (Zers.). IR-Spektrum (Nujol)s 3300 bis 2000 (NH+), 1670 (£nh), 1610 (Pyridazinring), 1590 und 1500 (Phenyl), 1055 (C-O), 760 cm"1 (monosubstituiertes Phenyl).The precipitate was collected by filtration in vacuo and recrystallized from ethanol ; In this way, 3- (2-anilinoethoxy) -6-hydrazinopyridazine was obtained in good yield in the form of the dihydrochloride, mp 189 ° to 192 ° C. (decomp.). IR spectrum (Nujol) s 3300 to 2000 (NH + ), 1670 (£ nh), 1610 (pyridazine ring), 1590 and 1500 (phenyl), 1055 (CO), 760 cm " 1 (monosubstituted phenyl).
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Analyse für C12H15N5O^HCl ber. C 45,30} H 5,38; N 22,09;Analysis for C 12 H 15 N 5 O ^ HCl calcd. C 45.30} H 5.38; N 22.09;
Cl 22,26 % Cl 22.26 %
gef. C 44,88; H 5,44; N 22,50; Cl 21,89 %. found C 44.88; H 5.44; N 22.50; Cl 21.89 %.
3-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-hydrazinopyridazin a) 3-i[3- 3- (3-Dimethylaminopropoxy) -6-hydrazinopyridazine a) 3-i [3-
9,2 g Natriummetall wurden in 140 ml siedendem wasserfreiem Xylol fein zerteilt, und zu der erhitäten Mischung wurden 45,5 g 3-Dimethylaminopropanol zugegeben. Nachdem das Natrium vollständig aufgelöst war, wurde die Mischung auf 60 C abgekühlt und es wurde eine Lösung von 59,6 g 3,6-Dichlorpyridazin in 100 ml wasserfreiem Xylol zugetropft. Nach lOstündigem Erhitzen auf 60 C wurde die Mischung abgekühlt und mit 20 %iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und in der Kälte mit einer 30 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wurde mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem K^CO« getrocknet,und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde unter Vakuum fraktioniert destilliert, und man erhielt 6.0 g (70 % der Theorie) 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-chlorpyridazin, Kp. 109 bis 111 C/0,4 mm Hg.9.2 g of sodium metal was finely divided in 140 ml of boiling anhydrous xylene, and 45.5 g of 3-dimethylaminopropanol were added to the heated mixture. After the sodium had completely dissolved, the mixture was cooled to 60 ° C. and a solution of 59.6 g of 3,6-dichloropyridazine in 100 ml of anhydrous xylene was added dropwise. After heating at 60 ° C. for 10 hours, the mixture was cooled and acidified with 20% hydrochloric acid. The aqueous phase was separated and made alkaline in the cold with a 30% aqueous sodium hydroxide solution. The oil which separated out was extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous K ^ CO «and the solvent was removed by distillation. The residue was fractionally distilled in vacuo, and 6.0 g (70 % of theory) of 3- (3-dimethylaminopropoxy) -6-chloropyridazine, boiling point 109 to 111 ° C. / 0.4 mm Hg, were obtained.
Zu einer Lösung von 100 ml Hydrazinmonohydrat in.40 ml Äthanol, wurden 11,4 g 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-chlorpyridazin zuge geber<j und die Mischung wurde vier Stunden lang unter RückflußTo a solution of 100 ml of hydrazine monohydrate In.40 ml of ethanol, 11.4 g of 3- (3-dimethylaminopropoxy) -6-chloropyridazine supplied encoder <j and the mixture was refluxed for four hours
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erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde unter einem hohen Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 150 ml wasserfreiem Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol bis auf Kongorot angesäuert. Die Mischung wurde auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt, abgekühlt^ und das sich abscheidende Hydrazindihydrochlorid wurde durch Filtrieren entfernt. Das alkoholische Filtrat wurde weiter eingeengt und gekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtrieren im Vakuum gesammelt. Anschließend wurde er durch Umkristallisation aus Methanol gereinigtjUnd man erhielt in guter Ausbeute 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-hydrazinopyridazindihydrochlorid, F. 210 bis 212°C (Zers.).heated. The resulting solution was concentrated to dryness under a high vacuum. The residue became anhydrous with 150 ml Added methanol and acidified to Congo red with a solution of gaseous hydrogen chloride in anhydrous methanol. The mixture was about half theirs Concentrated in volume, cooled ^ and the hydrazine dihydrochloride which separates out was removed by filtration. The alcoholic filtrate was further concentrated and cooled, and the Precipitate was collected by filtration in vacuo. It was then purified by recrystallization from methanol 3- (3-dimethylaminopropoxy) -6-hydrazinopyridazine dihydrochloride was obtained in good yield, M.p. 210 to 212 ° C (dec.).
IR-Spektrum (Nuj.ol): 3300 bis 2000 (NH+), 1675 (cJNH), 1625
(Pyridazinring), 1030 cm" (C-O).
Analyse für C9H17N5O^HCl': ber. C 38,00; H 6,74; N 24,92;IR spectrum (Nuj.ol): 3300 to 2000 (NH + ), 1675 (cJNH), 1625 (pyridazine ring), 1030 cm "(CO).
Analysis for C 9 H 17 N 5 O ^ HCl ': Calculated C 38.00; H 6.74; N 24.92;
Cl 24,62% gef. C 37,34; H 6,88; N 24,60;Cl 24.62% found. C 37.34; H 6.88; N 24.60;
Cl 24,82X.Cl 24.82X.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:Following the procedure of Example 2, the following compounds were made manufactured:
3) 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)-6-hydrazinopyridazindihydrochlorid, F. 201-203°C (Zers.).3) 3- (2-Diethylaminoethoxy) -6-hydrazinopyridazine dihydrochloride, mp 201-203 ° C (dec.).
4) 3-(2-Morpholinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazindihyrdrochlorid, F. 215 bis 2180C (Zers.).4) 3- (2-morpholinoethoxy) -6-r hydrazinopyridazindihy hydrochloride, m.p. 215 to 218 0 C (dec.).
5) 3-(2-N-Methylpiperazinoäthoxy)-6-hydrazinopyridazintaähydrochlorid, F. 165 bis 168°C (Zers.).5) 3- (2-N-methylpiperazinoethoxy) -6-hydrazinopyridazine hydrochloride, M.p. 165 to 168 ° C (dec.).
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Claims (1)
sowie deren Säureadditionssalze.η is an integer from 2 to 6,. R is hydrogen, lower alkyl or lower hydroxyalkyl, R 1 lower alkyl, lower hydroxyalkyl or phenyl, or R 1 and R »together with the nitrogen atom to which they are bonded form a heterocyclic ring with 1 or 2 heteroatoms,
as well as their acid addition salts.
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