DE2161700A1 - Anticataleptic and tremolytic agent - Google Patents

Description

21ΘΤ7Θ021ΘΤ7Θ0

tESHTSAHWRlTftESHTSAHWRlTf

DR.'JUR. DiPL-CHEM-WALTER gj ALFRED HGEPPENERDR.'JUR. DiPL-CHEM-WALTER gj ALFRED HGEPPENER

DS. i'JR. DiPL-CHEM. H.-J. WQLFp DR. JUR. HANS CHj?.DS. i'JR. DiPL-CHEM. H.-J. WQLFp DR. JUR. HANS CHj ?.

623 F^AMKi=URTAM MjMN-HÖCHST623 F ^ AMKi = URTAM MjMN-HÖCHST

Unsere Nr. 17562Our no.17562

SIEGFRIED AKTIENGESELLSCHAFT Zofingen / SchweizSIEGFRIED AKTIENGESELLSCHAFT Zofingen / Switzerland

Antikataleptisch und tremolytisch wirksames Mittel»Anticataleptic and tremolytic agent »

Iiie Erfindung betrifft ein antikataleptiseh und tremolytisch wirk-sames Mittel, las durch einen Gehalt an einem Thioester der allgemeinen FormelThe invention relates to an anticataleptic and tremolytic effective remedy, read by a content of a thioester of the general formula

^AIk^ AIk

1 21 2

in welcher S und R gleiche oder verschiedene, geradlinige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen, wobei einer derselben auch mit einem gegebenenfalls Halogen-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy- und/oder Aminosubstituentenin which S and R are the same or different, rectilinear or branched alkyl radicals with up to 5 carbon atoms, where one of these also with an optionally halogen, Alkyl, haloalkyl, alkoxy and / or amino substituents

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aufweisenden Phenylrest substituiert sein kann oder⁴ bei-; de unmittelbar ode? über ein weiteres Heteroatom zu einem Ring zusammengeschlossen.sein können_t A eine geradlinige. oder verzweigte Alkylenkette, die über eine allfällige Seitenkette auch mit einem der Reste.R und R^: zu einem' Ring verbunden sein kann, "Alk" Aikylreste mit bis zu k C-Atomen, und X^, X ■-, X^ und X-, die unter sieh gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, ge«* gebenenfalls halo genierte niedere Alkyl<*, Alkoxy-? oder Alkylthiagruppen oder Aryl·*, AmInQ-? oder ITitrilreste bedeuten, oder an einem Additionssalz von Thio. estern der Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren gekennzeichnet i£3t.having phenyl radical can be substituted or ⁴ at-; de immediately ode? connected to a ring via another heteroatom. _t A can be a straight one. or branched alkylene chain, which can also be connected to one of the radicals R and R ^: via a possible side chain to form a ring, "Alk" alkyl radicals with up to k carbon atoms, and X ^, X ■ -, X ^ and X-, which can be the same or different under see, hydrogen, halogen, optionally halogenated lower alkyl <*, alkoxy-? or alkylthia groups or aryl · *, AmInQ-? or ITitrile radicals, or on an addition salt of thio. esters of the formula I with organic or inorganic acids marked i £ 3t.

Die erfindungsgemäß als wirksamer Bestandteil ein«- gesetzten Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Acridanr-DQrivat der Formel .According to the invention as an active ingredient a «- Set compounds are prepared by adding an Acridan® derivative of the formula.

AlkAlc

mit einem Amin der Formelwith an amine of the formula

,2, 2

wobei χ der Rest einer mit Carbp.nsäureri funktionelle Derivate bildenden Verbindung und Y eine Qruppe der Formel X*where χ is the remainder of a derivative functional with Carbp.nsäureri forming compound and Y is a group of the formula X *

geändertchanged

am UMUat the UMU

S-A- (worin X¹ einen unter Kondensationsbedingungen sich zusammen mit X abspaltenden Rest bedeutet) oder X eine Gruppe der Formel - S - A - Halogen und Y in diesem Falle Wasserstoff ist, und gewünschtenfalls die erhaltende Verbindung der Formel (I) in ein Additionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure überführt.SA- (in which X ^{1 is} a radical which is split off together with X under condensation conditions) or X is a group of the formula - S - A - halogen and Y in this case is hydrogen, and if desired the compound of the formula (I) obtained in an addition salt transferred with an organic or inorganic acid.

Eine besonders zweckmäßige Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man ein entsprechendes Aminomercaptan zunächst nach an sich bekannter Methode in ein . Metallmercaptid (z.B. das Natriummercaptid) überführt und dieses dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, mit dem betreffenden 9,9-Dialkylacridan-10-carbonsäurechlorid kondensiert.A particularly useful embodiment of the method is that you have a corresponding aminomercaptan initially in a known method. Metal mercaptide (e.g. sodium mercaptide) and this then, optionally in the presence of an organic or inorganic base, with the relevant 9,9-dialkylacridane-10-carboxylic acid chloride condensed.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß einge -, setzten Thioester und Thioester-Säureadditionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen. Sie wirken bei ausgesprochen niedriger Toxizität vor allem antikataleptisch und tremolytisch, sodaß sich interessante Aussichten für ihre therapeutische Verwendung gegen morbus Parkinson und parkinsonoide Krankheitsbilder eröff nen. It has been found that the thioesters and thioester acid addition salts used according to the invention are valuable have pharmacodynamic properties. Above all, they have an extremely low toxicity anticataleptic and tremolytic, so that there are interesting prospects for their therapeutic use against morbus Open up Parkinson's and Parkinsonoid disease patterns.

Eine besondere Bedeutung liegt darin, daß sie zur Bekämpfung parkinsonähnlieher Erscheinungen geeignet sind, die als unerwünschte Nebenerscheinungen der in der Psychiatrie sehr wichtigen Medikation mit Phenothiazin-Präparaten auftreten.A special meaning is that they to Combating Parkinson-like symptoms are suitable as undesirable side effects in psychiatry very important medication with phenothiazine preparations.

Die Säureadditionssalze der genannten Thioester, insbesondere diejenigen mit organischen Sauren 'wie z.B. Bern-The acid addition salts of the thioesters mentioned, especially those with organic acids such as amber

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steinsäure, Äpfelsäure oder Alkansulfοnsäuren, zeichnen sich dabei gegenüber den freien Basen vielfach durch überlegene Resorbierbarkeit im Verdauungstrakt aus.stinic acid, malic acid or alkanesulfonic acids, draw Compared to the free bases, they are often distinguished by their superior absorbability in the digestive tract.

Daß in ΙΟ-Stellung eine basische Seitenkette tragende Acridanderivate pharmakologische Aktivitäten zeigen, ist an sich bekannt. So sind beispielsweise in der schwei-zerischen Patentschrift No. Α-20Ί50 10-Dialkylaminoalkyl-9,9-dialkylacridane mit ausgeprägt antidepressiver Wirkung beschrieben, welche als Psychopharmaka in die Therapie Eingang gefunden haben. Als eines der maßgeblichen Versuchsmodelle für die Ermittlung antidepressiver Wirkungen gilt die Hemmung der durch Tetrabenazin verursachten Ptoses. Es war nun ebenso interessant wie unerwartet, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen im Antitetrabenazin-Test im Gegensatz zu den genannten Aminoalkylacridanen relativ schwach wirkten, daß sie aber eine umso stärkere Antitremor- und Antikatalepsie-Wirkung entfalteten, während diese bei den genannten Vergleichssubstanzen hinter der Antitetrabenazin-Wirkung weit zurücktreten. Daß die Einführung der Carbothiolgruppe in die Seitenkette zu einer derartigen Umkehrung-der Aktivitäten führt, ist als tiberraschung zu werten.That acridan derivatives carrying a basic side chain show pharmacological activities in the ΙΟ position, is known per se. For example, Swiss patent no. Α-20Ί50 10-dialkylaminoalkyl-9,9-dialkylacridane with pronounced antidepressant effects, which are used as psychotropic drugs in therapy have found. It is considered to be one of the key test models for determining antidepressant effects the inhibition of ptoses caused by tetrabenazine. It was as interesting as it was unexpected that the invention available substances in the antitetrabenazine test in contrast to the aminoalkylacridanes mentioned above had a weak effect, but that they developed an even stronger anti-tremor and anti-catalepsy effect, while these are far behind the antitetrabenazine effect in the comparison substances mentioned. That the introduction the carbothiol group in the side chain leads to such a reversal of activities is a surprise to evaluate.

Zur Veranschaulichung des genannten Sachverhaltes sind Resultate von Vergleichsversuchen in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Bei den darin mit Referenzzahlen bezeichneten Testsubstanzen handelt es sich teils um Ester der 9,9-Dimethylacridan-lO-carbonsäure mit Thiolen der Formel HS-CH₂CH₂-A und teils um Salze solcher Ester; die basische Endgruppe A (sowie im gegebenen Fall die unter Salzbildung addierte Säure) und die SchmelzpunkteTo illustrate the facts mentioned, results of comparative tests are compiled in the table below. The test substances designated therein with reference numbers are partly esters of 9,9-dimethylacridane-10-carboxylic acid with thiols of the formula HS-CH ₂ CH ₂ -A and partly salts of such esters; the basic end group A (and in the given case the acid added with salt formation) and the melting points

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der.betreffenden Testsubstanzen sind aus folgender Liste ersichtlich:The relevant test substances are from the following list evident:

Mo 876 -ITC-CH₃)Mo 876 -ITC-CH ₃ )

Mo 1284 -K Mo 1285 -:Mon 1284 -K Mon 1285 -:

■Mo 1289 -N■ Mo 1289 -N

Mo 1297 -N V CH₃SO₃H 161-162°CMo 1297 -NV CH ₃ SO ₃ H 161-162 ° C

111⁰C111 ⁰ C

Mo I3O8Mo I3O8

-IT R --IT R -

128⁰C128 ⁰ C

1314 -ii HCl1314 -ii HCl

Mo 1321Mon 1321

-W-W

^CHCH

CH₃ )CH ₃ )

1323 -Nv y 1323 -Nv y

Mo I36O 76-77⁰CMo I 36O 76-77 ⁰ C

HOOc-CH₂CH₂-COOH 112-113° CHOOC-CH ₂ CH ₂ -COOH 112-113 ° C

CH₃SO₃H
C₂H₅SO₃HCH ₃ SO ₃ H
C ₂ H ₅ SO ₃ H

149-150 C149-150 C

Im Anschluß daran sind in der Tabelle zum Vergleich dieFollowing this, in the table for comparison are the

entsprechenden Werte aufgeführt, welche mit Diraetacrin· (lO-Diraethylaminopropyl-lO-dimethylacridan, vgl. obengenanntes Patent No> 420'150), Atropinsulfat und vier bekannten Antiparkinsonicis ermittelt wurden.corresponding values are listed, which with diraetacrin (10-Diraethylaminopropyl-10-dimethylacridane, see above Patent No> 420'150), atropine sulfate and four known ones Antiparkinsonicis were determined.

Substanz
ι
isubstance
ι
i Toxizität
DL₅₀ mg/kg
Maus, oral
(a)toxicity
DL ₅₀ mg / kg
Mouse, oral
(a) ED₅₀ πΐίί/ks oralED ₅₀ πΐίί / ks orally Trenio-
Iy se
Maus
00Trenio
Iy se
mouse
00 Kata
lepsie
Ratte
(c)Kata
lepsy
rat
(c) Ptosis
RattePtosis
rat Mydria-
sis
Maus
(e)Mydria
sis
mouse
(e) Saliva
tion
Haus
(f)Saliva
tion
House
(f) a.e.f.a.e.f. Td. c.
' '■* i
1
ιTd. c.
'' ■ * i
1
ι

Lo 876 Lo 876 920920 1414th 5050 180180 7474 2525th 4Ό524-52 Ho 1284Ho 1284 620620 6161 150150 MooMoo 8282 >2'222> 2,222 Mo 1285Mon 1285 16001600 4242 9090 254254 6161 6*5586 * 558 Ho 1289Ho 1289 35003500 42 .42. 150150 130130 ">600"> 600 218218 *>68'514*> 68,514 Mo I297Mon I297 850850 4545 8080 170170 7373 2'9302,930 Mo I3O8Mo I3O8 740740 5050 120 ■120 ■ »500"500 8282 >5·Ο56> 5 56 'Mo 1514'Mon 1514 3000(Susp.)3000 (susp.) 4545 100100 »500"500 »500"500 '(> 166*667)*)'(> 166 * 667) *) Uo 1315Uo 1315 21002100 >100> 100 100100 » 500"500 » 580"580 > 60'900> 60,900 Mo 1521Mon 1521 I5OOI5OO 2222nd 8585 8888 ²5 ² 5 1«52?1 «52? Ho I323Ho I323 16501650 5656 110110 ' 115'115 3232 985985 Mo I36O ' ca.Mon I36O 'approx. 14001400 2222nd 9595 9090 7878 5656 2«9252 «925 DimetacrinDimetacrine 17001700 6262 >150> 150 6,66.6 930930 >500> 500 85'0OO85'0OO AtropinsulfatAtropine sulfate 56c56c 2,82.8 4040 50 "50 " • 0,9• 0.9 0,280.28 1,261.26 Etylonzatro-Etylonzatro- 8686 1515th 4040 77th 2,82.8 2,812.81 pin-HBrpin-HBr GaxamiphenGaxamiphene 485485 4343 4747 ,135, 135 16,516.5 534,5534.5

(0 OO N> 00(0 OO N> 00

O CO OO CO O

Substanzsubstance Toxizität
DL₁-_n mg/kg
Pv
Maus, oraltoxicity
DL ₁ - _n mg / kg
Pv
Mouse, oral ED,-ρ, mg/kg oralED, -ρ, mg / kg orally Tremo-Tremo- KataKata PtosisPtosis Mydria-Mydria SalivaSaliva a.e.f.a.e.f. (a)(a) ■ Iy se
Maus
00 ■ Iy se
mouse
00 lepsie
Ratte
O) lepsy
rat
O) Ratterat SXS
Maus
(e)SXS
mouse
(e) tion
Maus
(f)tion
mouse
(f) b. c.b. c. Trihexyplienidyl
OrphenadrinTrihexyplienidyl
Orphenadrine 365
310365
310 21
' 5321
'53 29
6429
64 . 23,5
66. 23.5
66 5,2
50/5.2
50 / 73,23
18073.23
180

Mit den andern 'werten nicht direkt vergleichbar, da die Toxizität wegen zu geringer
Löslichkeit der Substanz mit einer Suspension bestimnt .wurde.Not directly comparable with the others, as the toxicity is too low
Solubility of the substance with a suspension was determined .wurde.

Oo IOo I

Die in den Kolonnen (b.) bis (f) aufgeführten Wirkungsangaben beruhen auf der Bestimmung folgender Effek te:The activity information given in columns (b.) To (f) is based on the determination of the following effects te:

(b) Hemmung des durch Oxotremorin hervorgerufenen Tremors (vgl. Jahn und Wagner-Jauregg in: Arzneimittelforschung 1£, 53k (1965))»(b) Inhibition of the tremor caused by oxotremorine (cf. Jahn and Wagner-Jauregg in: Arzneimittelforschung 1 £, 53k (1965)) »

(c) Hemmung der durch Perphenazin erzeugten Katalepsie, nach Taeschler et al., Schweiz. Med. Wochenschrift 92, 1542 (1962).(c) Inhibition of catalepsy caused by perphenazine, according to Taeschler et al., Switzerland. Med. Weekly 92, 1542 (1962).

(d) Hemmung der durch Tetrabenazin erzeugten Ptosis, nach Giurgea et al., Med. exp. 2± ²49 (1963).(d) Inhibition of the ptosis produced by tetrabenazine, according to Giurgea et al., Med. exp. 2 ± ² 49 (1963).

(e) und (f) Mydriasis und Salivationshemmung als.uner wünschte Nebenwirkungen der Testsubstanzen, nach Häusler und Jahn, Arzneimittelforschung l^j. 878 (1965) bzw. Richter, Acta pharmacol. et toxicol. 24,, 243 (1966).(e) and (f) Mydriasis and inhibition of salivation as undesirable side effects of the test substances, according to Häusler and Jahn, Arzneimittelforschung l ^ j. 878 (1965) or Richter, Acta pharmacol. et toxicol. 24, 243 (1966).

Die in der letzten Kolonne der Tabelle wiedergegebenen Quotienten zeigen das Verhältnis zwischen den im Hinblick auf eine Eignung als Antiparkinsonmittel erwünschten, zentral-anticliolinergischen EDj-q-Werten einerseits und der DL₁-Q und den unerwünschten peripheren, at ro pinartigen ED₁-Q-V/erten anderseits. Diese Quotienten lassen die erfindungsgeraäß erhältlichen Substanzen den vergleichshalber aufgeführten bekannten Antiparkinsonmitteln deutlich überlegen erscheinen. Beim chemisch nahe verwandten Dirnetacrin liegtThe quotients given in the last column of the table show the relationship between the central anticliolinergic EDj-q values, on the one hand, and the DL ₁ -Q and the undesired peripheral, at ro pin-like ED ₁ -QV, which are desired with regard to suitability as an antiparkinsonian agent / erten on the other hand. These quotients make the substances available according to the invention appear to be clearly superior to the known anti-Parkinson drugs listed for comparison. When chemically closely related dirnetacrin lies

0 982 0/100 982 0/10

- ίο -- ίο -

der genannte, Quotient zwar in der gleichen Größenordnung wie bei den Produkten der vorliegenden Erfindung dem Dimetacrin gegenüber wird der Unterschied in der Wirkungsqualität aber augenfällig, sobald man den Quotienten aus der zentral-anticholinergischen und der antidepressivpsychotropen ED™ betrachtet: . · .the quotient mentioned is of the same order of magnitude As with the products of the present invention compared to dimetacrine, the difference in the quality of action becomes apparent as soon as the quotient is selected the central anticholinergic and the antidepressant psychotropic ED ™ considers:. ·.

Mo 876 Mo 1289 Mo 136O Dirnetacrin (AtropinMon 876 Mon 1289 Mon 136O dirnetacrine (atropine

sulfat)sulfate)

2,3 48,5 23,2 >l/fO9,l 2,24.2.3 48.5 23.2 > l / fO9, l 2.24.

Diese Zahlen zeigen, daß die für ein Antiparklnsonmittel nicht unbedingt wünschbare psychotrope Wirkungskomponente bei den Produkten der Erfindung überraschender weise um weit mehr als eine Zehnerpotenz schwächer ist als beim Dirnetacrin.These figures show that the anti-parking lotion Surprisingly, not necessarily desirable psychotropic active component in the products of the invention is far more than a power of ten weaker than with dirnetacrine.

Beispiel 1;Example 1; _%%

Einer Lösung von 7,3 g 2-Piperidinoäthanthiol in 150 ml Äther wird eine Suspension von 2,6 g 50 96-igem Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Nach einstündigem Kochen wird das Reaktionsgemisch auf O⁰C abgekühlt, worauf man 13,5 g 9,9-Dimethylacridan-10-carbonsäure> Chlorid (hergestellt aus 9,9-Dimethylacridan und Phosgen, vgl. schwei. Patent No. Λ26'821) zugibt und für weitere 6 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das ausgeschiedene Kochsalz in einem mit Filterzeil beschickten Büchnertrichter abfiltriert. Aus dem Filtrat scheidet sich bei weiterer Abkühlung sofortA suspension of 2.6 g of 50% sodium hydride in 50 ml of anhydrous ether is added to a solution of 7.3 g of 2-piperidinoethane thiol in 150 ml of ether. After boiling for one hour, the reaction mixture is ^{cooled to 0} ° C., whereupon 13.5 g of 9,9-dimethylacridane-10-carboxylic acid chloride (made from 9,9-dimethylacridane and phosgene, cf. Swiss Patent No. Λ26'821 ) is added and heated to boiling temperature for a further 6 hours. After cooling to room temperature, the precipitated common salt is filtered off in a Buchner funnel filled with a filter line. Separates out of the filtrate immediately upon further cooling

2 0 98 28710 902 0 98 28 710 90

-Hr-Mr

der 9»9-Dimethylacridan-10-earbonsäure-(2-piperidino-läthan-thiol)-ester als kristalline Base hoher Reinheit aus. Smp. 127-128°Cj Ausbeute 92 % d.Th.the 9 »9-dimethylacridane-10-carboxylic acid (2-piperidino-lethane-thiol) ester as a crystalline base of high purity. M.p. 127-128 ° Cj yield 92 % of theory

Wenn man anstelle von 2-Piperidino-l-äthanthiol eine entsprechende Menge 2-(/f-Methoxy-piperidino)-l~ äthanthiol verwendet, welches z.B. aus äquivalenten Mengen /f-Methoxy-piperidin und Äthylensulfid durch 4-stündiges Kochen in abs. Dioxan erhalten werden kann (Sdp«_{n nc}- 90-105 C), gelangt man auf analoge Weise zum 9,9-Dimethylacridan-lO-carbonsäure-Cif-methoxy-piperidino) -äthanthiolester, Smp. IH⁰C.If, instead of 2-piperidino-1-ethanethiol, a corresponding amount of 2 - (/ f-methoxypiperidino) -l ~ ethanethiol is used, which is obtained, for example, from equivalent amounts / f-methoxypiperidine and ethylene sulfide by boiling for 4 hours in abs . Dioxane can be obtained (bp " _{n nc} - 90-105 C), one arrives in an analogous manner to 9,9-dimethylacridane-10-carboxylic acid-cif-methoxy-piperidino) -ethanthiolester, mp. IH ⁰ C.

In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Pyrrolidinoäthanthiol und Morpholino-äthanthiol den 9_f9-Dimethylacridan-lO-carbonsäure-pyrrolidino-äthanthiolester (smp. des Hydrochlorid-Salzes 189-19O⁰C) bzw. den 9,9-Dimethylacridan-lO-carbonsäure-morpholino-äthanthiolester (Smp. 112-113⁰C).In an analogous manner, when using pyrrolidinoethane thiol and morpholino ethane thiol, the 9 _f 9-dimethylacridane-10-carboxylic acid pyrrolidino-ethane thiol ester (melting point of the hydrochloride salt 189-19O ⁰ C) or the 9,9-dimethylacridane-10 is obtained -carboxylic acid-morpholino-äthanthiolester (mp. 112-113 ⁰ C).

Beispiel 2;Example 2;

Aus 9,1 g 2-(Benzyl-methyl-amino)-äthandiol_l 2,6 g 50 9S-igem Natriumhydrid und 13,5 g 9»9-Dimethylacridan-10--carbonsäurechlorid wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen der entsprechende Ester hergestellt, welcher aus ätherischer Lösung mittels 0,5 η Methansulfonsäure in die wässrige Phase übergeführt wird. Diese wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht, worauf der basische Ester ausfällt und mit Methylenchlorid ausge-From 9.1 g of 2- (benzylmethylamino) ethanediol _l 2.6 g of 50% sodium hydride and 13.5 g of 9 »9-dimethylacridane-10 - carboxylic acid chloride is obtained according to the procedure described in Example 1 corresponding ester produced, which is converted from ethereal solution by means of 0.5 η methanesulfonic acid into the aqueous phase. This is made alkaline with concentrated aqueous ammonia, whereupon the basic ester precipitates and is precipitated with methylene chloride.

209828/10 90209828/10 90

schüttelt wird. Die organische Phase liefert nach Trocknen und Einengen 19,5 g 9,9-Dimethylacridan-lO-carbonsäure-(2-benzyl-methyl-amino-3-äthanthiol)-ester als dickflüssiges Öl, aus dem man durch Behandlung mit alkoholischer Methansulfonsäure das entsprechende methansulfonsäure Salz erhält. Smp. 161-162⁰C, Ausbeute 83 % d. Th.is shaking. After drying and concentration, the organic phase yields 19.5 g of 9,9-dimethylacridane-10-carboxylic acid (2-benzyl-methyl-amino-3-ethanethiol) ester as a viscous oil, which can be obtained by treatment with alcoholic methanesulfonic acid corresponding methanesulfonic acid salt is obtained. Mp. 161-162 ⁰ C, yield 83%. Th.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(Benzyl-methylamino)-äthandiol kann aus Benzylmethylamin und Äthylensulfid durch 3-stündiges Kochen in abs. Dioxan hergestelltThe 2- (benzyl-methylamino) ethanediol used as the starting product can be made from benzylmethylamine and ethylene sulfide by boiling for 3 hours in abs. Dioxane produced

»und durch Destillation gereinigt werden; Sdp. „,- 96-97°C, ?n pn»And purified by distillation; Bp. ", - 96-97 ° C, ? n pn

n£^u = 1,545, & - 1,007.n £ ^u = 1.545, & - 1.007.

Unter ähnlichen Bedingungen erhält man bei Verwendung von 2-(4-Chlorbenzyl-methyl-amino)-äthanthiol (hergestellt aus 4-Chlorbenzyl-methyl-amin und Äthylensulfid, Sdp._{o 02} 135-145°C, n^° = 1,5508) .den 9,9-Dimethylacridan-10-carbonsäure-(^-chlorbenzyl-methyl-amino)-äthanthiolester, Smp. der Base 7^,5 - 75 C und bei Verwendung von 2-(4-Methyl-piperazino)-äthanthiol (hergestellt aus 1-Methylpiperazin und Äthylensulfid, Sdp..,- 109°C) den 9,9-Dimethylacridan-10-carbonsäure-(4-methyl-piperazino)-äthan- thiol-ester; Smp. der Base 128°C. Wenn als Amino-mercap-Under similar conditions, using 2- (4-chlorobenzyl-methyl-amino) -ethanethiol (made from 4-chlorobenzyl-methyl-amine and ethylene sulfide, boiling point ₀₂ 135-145 ° C, n ^ ° = 1, 5508). The 9,9-Dimethylacridan-10-carboxylic acid - (^ - chlorobenzyl-methyl-amino) -ethanthiolester, m.p. of the base 7 ^, 5 - 75 C and when using 2- (4-methyl-piperazino) ethanethiol (made from 1-methylpiperazine and ethylene sulfide, bp., -109 ° C.) the 9,9-dimethylacridane-10-carboxylic acid (4-methyl-piperazino) ethanethiol ester; M.p. of the base 128 ° C. If as an amino-mercap-

I wird.I will.

f tan Dimethylaminoäthanthiol benutzt ^erhält man entsprechend den 9,9-Dimethylacridan-lO-carbonsäure-dimethylaminoäthanthiol-ester, der als Base bei 110,5 - 111°C, als Äthansulfonsäure-Salz bei 147-15O⁰C und als Methansulfonsäure-Salz bei l6O-l6l°C schmilzt. f tan Dimethylaminoäthanthiol used ^ obtained according to the 9,9-dimethylacridan-lO-carboxylic acid dimethylaminoäthanthiol-ester, as a base at 110.5 to 111 ° C, as ethanesulfonic acid salt at 147-15O ⁰ C and as a methanesulfonic acid salt Melts at 160-16 ° C.

Weitere, auf analoge Weise erhältliche Thioester und Thioester-Salze sind:Further thioesters and thioester salts obtainable in an analogous manner are:

9,9-Dimethylacridan-10-carbonsäure-(2-chlorbenzyl-methy1-amino)-äthanthiolester, Smp. 77"79⁰C;9,9-Dimethylacridan-10-carboxylic acid (2-chlorobenzyl-methy1-amino) ethanethiol ester, melting point 77 "79 ⁰ C;

2 09828/10902 09828/1090

2-Chlor-9,9-dimethylacridan-lO-car'bonsäure-piperidinoäthanthiol-ester-Kydrochlorid, vSrap. 237-239°C;2-chloro-9,9-dimethylacridane-10-carboxylic acid-piperidinoethanthiol-ester-hydrochloride, vSrap. 237-239 ° C;

2-Chlor-9,9-diiiiethylacridan-lO-carbonsäure-diäthylaraino-· ätlianthioIester-HydroChlorid, Snip. 238-240⁰C;2-chloro-9,9-diiiiethylacridane-10-carboxylic acid diethylaraino-ethylanthioester-hydrochloride, Snip. 238-240 ⁰ C;

9,9-Dimethylacridan-lO-car "bonsäur e- (2-dimethylamino -1-propanthiol)-ester-Hydrochlorid, Smp. 240-244 C;9,9-Dimethylacridan-10-car "bonsäur e- (2-dimethylamino -1-propanethiol) ester hydrochloride, M.p. 240-244 C;

9,9-Dlmethylacridan-10-carbonsäure-(2-piperidino-1-propanthiol)-ester-Hydrochlorid, Srap, 225-226⁰C;9,9-Dlmethylacridan-10-carboxylic acid (2-piperidino-1-propanethiol) ester hydrochloride, Srap, 225-226 ⁰ C;

9,9-Dinethylacridan-10-carbonsäure-(benzyl-äthyl-aniino) äthanthiol-ester-Hydrogentartrat, Smp. 134-136°C.9,9-Dinethylacridan-10-carboxylic acid (benzyl-ethyl-aniino) ethanethiol ester hydrogen tartrate, M.p. 134-136 ° C.

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Claims (3)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Antikataleptisch und tremolytlsch wirksames Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Thioester der allgemeinen Formel1. Anti-cataleptic and tremolytically effective Agent, characterized by a content of a thioester of the general formula COS-A- F'COS-A- F ' THTH AlkAlc AHtAHt (D(D 1 21 2 in welcher R und R gleiche oder verschiedene, geradlinige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen , wobei einer derselben auch mit einem gegebenenfalls Halogen-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy- und/oder Aminosubstituenten aufweisenden Phenylrest substituiert sein kann oder beide unmittelbar oder über ein weiteres Heteroatom su einem Ring zusammengeschlossen sein können, A eine geradlinige oder verzweigte Alkylenkette, -die über eine allfällige Seitenkette auch mit einem der Reste R und Rin which R and R are identical or different, straight or branched alkyl radicals with up to 5 carbon atoms, one of these also having an optionally halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy and / or amino substituent having phenyl radical can be substituted or both directly or via a further heteroatom su a ring can be joined together, A a straight or branched alkylene chain, -die via a any side chain also with one of the radicals R and R 209828/1090209828/1090 zu. einem King verbunden sein kann, "Alk¹¹ Alkylreste nit bis zu h C-Atoiaeii, und. X , X , X^ und X^", die unter Dich gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Haloreu, gegebenenfalls halogenierte niedere Alkyl-, Alkoxy- odor Alkylthiogruppen oder Aryl-, Anino- öder UitrJ!raste bedeuten, oder einem Additionssalz derselben \::1 t organischen oder anorganischen Säuren.to. can be connected to a King, "Alk ¹¹ alkyl radicals nit up to h C-Atoiaeii, and. X, X, X ^ and X ^", which can be the same or different among you, hydrogen, Haloreu, optionally halogenated lower alkyl, alkoxy odor alkylthio or aryl, Anino- barren UitrJ! mean raced, or an addition salt thereof \ :: 1 t organic or inorganic acids. 2. I-Iittel nach Anspruch 1, dadurch sokennzeich-2. I-Iittel according to claim 1, characterized sokennzeich- -ι-ι nc;, daß in der ϊΌγβιοΙ I ϊ?" einen niederen Alkylrestnc; that in the ϊΌγβιοΙ I ϊ? "a lower alkyl radical 2
und 11 eine;- am Hinn r;e£obenenfalls Halogen-, Alkyl-,2
and 11 one; - on the inside r; e £ above halogen, alkyl, l-, Alkoxy- und/oder Aiainosubstituenten aufv/eiseiiden Phenylalisylrest bedeutet oder beide P.-Substituenten suscinirien mit desi Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom einschließenden und/oder Subotltuenteii aufvieisenden hetero zyklischen Ring bilden.l-, alkoxy- and / or alino-substituents Phenylalisyl radical or both P substituents suscinirien with desi nitrogen atom one optionally a further hetero atom including and / or subotltuenteii Form a clearing heterocyclic ring. 3. Kittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da."· ec den Thioester als Salz mit einer gegebenenfalls Oxygruppen aufweisenden Dicarbonsäure oder einer Alkansulfonsäure enthält.3. Gown according to claim 1, characterized in that "· ec the thioester as a salt with an optionally Oxy group-containing dicarboxylic acid or an alkanesulfonic acid contains. Für: SIEGFRIED AKTIEiGSSELLSCHAFTFor: SIEGFRIED AKTIEiGSSELLSCHAFT 209828/1090209828/1090 SAD ORiGlNALSAD ORiGlNAL