DE2159679C3 - Isonipecotic acid derivatives - Google Patents

Description

A YA Y

CH YCH Y

COORCOOR

in der A eine der Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH = CH-,in which A one of the groups -CH2-CH2-, -CH = CH-,

-CH2-S- und -CHz-O-, X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei X und Y jeweils gleich oder verschieden sein können, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen und anorganischen Basen.-CH2-S- and -CHz-O-, X and Y each represent a hydrogen or chlorine atom or an alkoxy radical with up to 5 carbon atoms and R is either a hydrogen atom or denotes an alkyl radical with up to 5 carbon atoms, where X and Y are each identical or can be different, as well as their physiologically compatible salts with organic and inorganic Bases.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel Il2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a halogen derivative of the general formula II is used in a manner known per se

(H)(H)

Λ ΧΛ Χ

CH YCH Y

HalHal

worin A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem IsonipecotinsSurealkylester der allgemeinen Formel Hlwherein A, X and Y have the meanings given above, and Hai is a chlorine or Bromine atom means with an IsonipecotinsSurealkylester of the general formula St.

HNHN

-COOR-COOR

(III)(III)

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, und den so erhaltenen Ester gewünschtenfalls in die freie Säure und diese gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden basischen Salze überführt.wherein R is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms means, converts, and the ester obtained in this way, if desired, into the free acid and this if desired with physiologically compatible inorganic or organic bases in the corresponding basic salts transferred.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch I als Wirkstoff und üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln bestehen.3. Pharmaceutical compositions, characterized in that they consist of a compound according to claim I as active ingredient and customary pharmaceutical carrier materials or binders exist.

COORCOOR

in der A eine der Gruppierungen
-CH2-CH2-, -CH-CH-,
-CH2-S- und -CH2-O-,in the A one of the groupings
-CH2-CH2-, -CH-CH-,
-CH2-S- and -CH2-O-,

X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei X und Y jeweils gleich oder verschieden sein können, sowieX and Y each represent a hydrogen or chlorine atom or an alkoxy radical with up to 5 carbon atoms and R denotes either a hydrogen atom or an alkyl radical having up to 5 carbon atoms, where X and Y each can be the same or different, as well as

deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen und anorganischen Basen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die aus einer dieser Verbindungen und den üblichen Hilfsmitteln bestehen.their physiologically compatible salts with organic and inorganic bases, a process for the preparation these compounds as well as pharmaceuticals made from one of these compounds and the usual auxiliaries exist.

Die erfindungsgemäQen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IIThe compounds of the general formula I according to the invention are prepared by a process which is characterized in that, in a manner known per se, a halogen derivative of the general Formula II

(H)(H)

CH X
HaiCH X
Shark

worin A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Isonipecotinsäurealkylester der allgemeinen Formel IIIwherein A, X and Y have the meanings given above, and Hai is a chlorine or bromine atom, with an isonipecotinic acid alkyl ester of the general formula III

HNHN

;—cooR; - cooR

(111)(111)

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, und den so erhaltenen gewünschtenfalls Ester in die freie Säure und diese gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden basischen Salze überführtin which R denotes an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, and the thus obtained, if desired Esters into the free acid and these, if desired, with physiologically compatible inorganic or organic bases converted into the corresponding basic salts

Zur Durchführung dieses Verfahrens kondensiert man die Derivate der allgemeinen Formeln II und III in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. 3. Nitromethan, Acetonitril oder Dimethylformamid.To carry out this process, the derivatives of the general formulas II and III are condensed in a suitable organic solvent, such as. 3. Nitromethane, acetonitrile or dimethylformamide.

Die Derivate der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, bilden mit anorganischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalibasen, wie den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, und mit organischen Basen Salze.The derivatives of the general formula I in which R is a hydrogen atom form with inorganic ones Bases, such as alkali or alkaline earth bases, such as the hydroxides, carbonates or bicarbonates of Sodium, potassium or calcium, and salts with organic bases.

Weiterhin können die Derivate der allgemeinen Formel I, worin X und Y Chloratome bedeuten, ebenso wie die Verbindunger., worin A ein asymmetrischesFurthermore, the derivatives of the general formula I in which X and Y are chlorine atoms can also be used like the compounds., where A is an asymmetric

Brückenglied darstellt in Form der optischen Isomeren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.Bridge member is present in the form of the optical isomers, which are also the subject of the invention.

Die Derivate der allgemeinen Formel I. worin R einen niedermolekularen Alkylrest darstellt sind weiße, gut kristallisierte Verbindungen mit bestimmtem Schmelzpunkt Die Derivate der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet sind im allgemeinen Feststoffe, deren Schmelzpunkte im Grunde Zersetzungspunkte sind und deren Bestimmung somit ungenau ist.The derivatives of the general formula I. wherein R is a Low molecular weight alkyl radicals are white, good crystallized compounds with a specific melting point The derivatives of the general formula I, in which R A hydrogen atom means in general solids, the melting points of which are basically decomposition points and their determination is therefore imprecise.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit der Kofier-Bank bestimmt.The following examples are intended to explain the invention further. The specified melting points were with determined by the Kofier bank.

Beispiel 1 ,_? Example 1 _,?

N-[23-Dimethoxy-dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl]-isonipecotinsäure N- [23-dimethoxydibenzo (a, d) cycloheptadien-5-yl] isonipecotic acid

CH,- CH,CH, - CH,

CHCH

OCH₁ OCH ₁

OCH,OCH,

N >—COOHN> -COOH

Man gießt 48 g (0,165 Mol) 2,3-Dimethoxy-5-chlor-di- ,₀ benzo(a,d)cycloheptadien in 450 m! Nitromethan auf einmal in eine Lösung von 53 g (0330 Mol) Isonipecotinsäureäthylester in 50 ml Nitromethan. Die Reaktion ist leicht exotherm, und die Mischung wird auf dem Wasserbad während einer Stunde auf 60⁰C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, dann wird der Rückstand in Chloroform und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Man erhält 64,7 g des reinen Produktes, das nach der Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol 60 g N-{23-Dimethoxy-48 g (0.165 mol) of 2,3-dimethoxy-5-chloro-di-, ₀ benzo (a, d) cycloheptadiene are poured into 450 m! Nitromethane all at once in a solution of 53 g (0330 mol) of ethyl isonipecotinate in 50 ml of nitromethane. The reaction is slightly exothermic and the mixture is heated ^{to 60 ° C. on the water bath for one hour.} The solvent is removed in vacuo, then the residue is taken up in chloroform and water. The organic phase is separated off, washed until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 64.7 g of the pure product are obtained, which after recrystallization from anhydrous ethanol contains 60 g of N- {23-dimethoxy-

dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl}-isonipecotinsäureäthylester, F. 108 bis 110"C, ergibtdibenzo (a, d) cycloheptadien-5-yl} -isonipecotinic acid ethyl ester, F. 108 to 110 "C

64 g (0,156 Mol) dieses Esters werden mit 165 ml einer 1 normalen Natronlauge und 150 ml Äthanol behandelt Die Mischung wird während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und das Äthanol wird anschließend im Vakuum verdampft. Die verbleibende wäßrige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und über Nacht bei O⁰C _so stehengelassen. Die so erhaltene organische Säure wird abgesaugt und im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid und Kaliumhydroxid getrocknet Man erhält 53 g der reinen Säure, die nach der Umkristailisation aus Methanol und Trocknen im Trockenschrank bei 105°C im Vaki'um 34,8 g N-[23-Dimethoxy-dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl]-isonipecotinsäure, F. 140° C (Zersetzung), ergibt.64 g (0.156 mol) of this ester are treated with 165 ml of 1 normal sodium hydroxide solution and 150 ml of ethanol. The mixture is refluxed for 30 minutes and the ethanol is then evaporated off in vacuo. The remaining aqueous phase is acidified with acetic acid and left overnight at O allowed to stand _so ⁰ C. The organic acid obtained in this way is filtered off with suction and dried in vacuo over phosphoric anhydride and potassium hydroxide. 53 g of the pure acid are obtained which, after recrystallization from methanol and drying in a drying cabinet at 105 ° C. in a vacuum, 34.8 g of N- [23- Dimethoxydibenzo (a, d) cycloheptadien-5-yl] -isonipecotic acid, mp 140 ° C. (decomposition), gives.

Beispiele 2bis6Examples 2 to 6

Die folgenden Derivate werden gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestelltThe following derivatives are prepared according to the procedure described in Example 1

2. N-[2-Methoxy-dibenzo(a^l)cyclohepudien-5-yl}-isonipecotinsäure, F. 190⁰C (Zersetzung), erhalt man ausgehend von 2-Methoxy-5-chlor-dibenzo(axJ)cycloheptadien und Isonipecotinsäure-äthylester.2. N- [2-methoxy-dibenzo (a ^ l) cyclohepudien-5-yl} -isonipecotic acid, F. 190 ⁰ C (decomposition) are obtained, one starting from 2-methoxy-5-chloro-dibenzo (Axj) cycloheptadiene and ethyl isonipecotinate.

3. Natriumsalz der N-[Dibenzo(a^l)cycloheptadien-5-yl]-isonipecotinsäure, das mit 1,5 Mol HjO kristallisiert3. Sodium salt of N- [Dibenzo (a ^ l) cycloheptadien-5-yl] -isonipecotic acid, which crystallized with 1.5 moles of HjO

6o erhält man ausgehend von 5-Chlor-dibenzo(wi)cycloheptadien und Isonipecotinsäureäthylester.6o is obtained starting from 5-chloro-dibenzo (wi) cycloheptadiene and isonipecotinic acid ethyl ester.

4. Die N-{Dibenzo(a4)cycloheputrien-5-yl]-isonipecotinsäure (F. 167° C) und den entsprechenden Äthylester dieser Säure (F. 84 bis 85° Q erhält man ausgehend von 5-Chlor-dibenzo(a,d)cycloheptatrien und dem Isonipecotinsäureäthylester. 4. N- {Dibenzo (a4) cycloheputrien-5-yl] isonipecotic acid (M.p. 167 ° C) and the corresponding ethyl ester of this acid (M.p. 84 to 85 ° Q are obtained starting from) of 5-chloro-dibenzo (a, d) cycloheptatriene and ethyl isonipecotate.

5. Die N-[23-Dimethoxy-dibenzo(b.e)thiepin-ll-yl]-isonipecotinsäure (F. 170° C, Zersetzung) und den entsprechenden Äthylester (F. 128 bis 130° C) erhält man ausgehend von 23-Dimethoxy-ll-chIor-dibenzo(b,e)thiepin und Isonipecotinsäureäthylester.5. N- [23-Dimethoxydibenzo (b.e) thiepin-II-yl] -isonipecotic acid (Mp 170 ° C, decomposition) and the corresponding ethyl ester (mp 128 to 130 ° C) is obtained starting from 23-dimethoxy-II-chloro-dibenzo (b, e) thiepin and isonipecotinic acid ethyl ester.

6. Die N-[3-ChIor-dibenzo(b.e)thiepin-llyl]-isonipecotinsäut e (F. 190° C₁ Zersetzung) erhält man ausgehend von 3,ll-Dichlordiben.-!o(b,e)thiepin und Isonipecotinsäureäthylester. 6. The N- [3-chloro-dibenzo (be) thiepin-llyl] -isonipecotinsäut e (mp 190 ° C ₁ decomposition) is obtained starting from 3, ll-dichlorodiben .-! O (b, e) thiepin and Isonipecotinic acid ethyl ester.

Beispiel 7 N-[Dibenzo(b,e)oxepin-l I -ylj-isonipecotinsaureExample 7 N- [Dibenzo (b, e) oxepin-1 I -ylj-isonipecotic acid

Stufe ALevel a

Man löst Ig 11-Chlordibenzo(b,e)oxepin, das man gemäß der Lehre der DT-OS 20 11 806 erhalten hat, in 25 cm³ Pyridin. Dann gibt man eine Lösung von 1,47 g Isonipecotinsäureäthylester in 30 cm¹ Dioxan zu und erhitzt während 2 Stunden im Wasserbad auf 60° C. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur verdünnt man die Reaktionsmischung mit 100 cm³ Wasser. Der aufgetretene Niederschlag wird abgetrennt mit Wasser gewaschen und erneut in der Wärme in 20cm^J Isopropyläther gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert der N-[Dibenzo(b,e)oxepin-l 1 -ylj-isonipecotinsaiireäthylester aus. Zur Analyse wird das Produkt zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert.Ig 11-Chlordibenzo (b, e) oxepin, which was obtained according to the teaching of DT-OS 20 11 806, is dissolved in 25 cm ^{3 of} pyridine. A solution of 1.47 g of ethyl isonipecotinate in 30 cm ^{1 of} dioxane is then added and the mixture is heated in a water bath at 60 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 100 cm ^{3 of} water. The precipitate that has occurred is separated off, washed with water and redissolved in 20 cm of ^J isopropyl ether while warm. On cooling, the N- [dibenzo (b, e) oxepin-l 1 -ylj-isonipecotinsaiireäthylester crystallizes out. For analysis, the product is recrystallized twice from cyclohexane.

N-[Dibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj-isonipecotinsäureäthylester schmilzt bei 98 bis 100⁰C.N- [dibenzo (b, e) oxepin-11--ylj isonipecotinsäureäthylester melts at 98 to 100 ⁰ C.

Stufe BLevel B.

Man löst 1,80 g N-[Dibenzo(b,e)oxepin-llyl]-isonipecotinsäureäthylester in 25 cm³ Äthanol und gibt 20 cm³ einer 0,1 η-Kalilauge in 50%igem Äthanol zu. Man erhitzt während 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß und neutralisiert die überschüssige Kalilauge durch Zugabe von 2 cm³ Essigsäure. Beim Stehen Ober Nacht im Eisschrank scheidet sich die N-[Dibenzo(b,e)oxepin-11 -yl]-isonipecotinsäure ab. Man filtriert sie, saugt sie ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum.1.80 g of ethyl N- [dibenzo (b, e) oxepin-llyl] isonipecotinate are dissolved in 25 cm ^{3 of} ethanol and 20 cm ³ of 0.1 η potassium hydroxide solution in 50% ethanol are added. The mixture is refluxed for 30 minutes and the excess potassium hydroxide solution is neutralized by adding 2 cm ^{3 of} acetic acid. When standing in the refrigerator overnight, the N- [dibenzo (b, e) oxepin-11-yl] -isonipecotic acid separates out. They are filtered, filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo.

N-[Dibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj-isonipecotinsflure schmilzt bei 178 bis 180⁰C.N- [dibenzo (b, e) oxepin-11--ylj isonipecotinsflure melts at 178-180 ⁰ C.

Beispiel 8Example 8

N-[2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-l 1 -yl]-isonipecotinsäure N- [2-chlorodibenzo (b, e) oxepin-l 1 -yl] isonipecotic acid

Stufe ALevel a

Man löst 2,7 g 2,11-Dichlordibenzo(b,e)oxepin (F. 122 bis 126⁰C), das man gemäß der in der DT-OS 20 11 806 beschriebenen Verfahrensweise erhalten hat, in 20 cm³ Dimethylformamid Dann gibt man 2 cm³ Pyridin und schließlich eine Lösung von 3,20 g Isonipecotinsäureäthylester in Dioxan zu. Man erhitzt wahrend 1 Stunde auf 60⁰C und gießt die Reaktionsmischung, nachdem sie sich auf Raumtemperatur abgekühlt hat in 200 cm³ Wasser. Der ausgefällte N-{2-Chlordibenzo(b,e)oxepinll-yl]-isonipecotinsäureathylester wird abgetrennt mit Wasser bis zur Neutralitat gewaschen, abgesaugt und getrocknet Man löst ihn erneut in 20 cm³ Tetrahydrofuran, engt auf das halbe Volumen ein und laßt durchDissolve 2.7 g of 2,11-dichlorodibenzo (b, e) oxepin (F. 122-126 ⁰ C), which has been obtained according to the procedure described in DT-OS 20 11 806 in 20 cm ³ dimethylformamide Then 2 cm ^{3 of} pyridine and finally a solution of 3.20 g of isonipecotinic acid ethyl ester in dioxane are added. While the mixture is heated for 1 hour at 60 ⁰ C and pour the reaction mixture after it has cooled to room temperature in 200 cm ³ of water. The precipitated N- {2-chlorodibenzo (b, e) oxepinll-yl] isonipecotinic acid ethyl ester is separated off, washed with water until neutral, filtered off with suction and dried. It is redissolved in 20 cm ^{3 of} tetrahydrofuran, concentrated to half its volume and let through

Abkühlen auskristaliisieren. Nach 12stündigem Stehen trennt man den Niederschlag von N-{2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-l l-yQ-isonipecotinsäureäthylester ab. saugt ihn ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert Man erhält in dieser Weise 3,10 g N-[2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-ll-yl]-isonipecotinsiureäthylester, Crystallize to cool. After standing for 12 hours the precipitate is separated from N- {2-chlorodibenzo (b, e) oxepin-1 l-yQ-isonipecotinic acid ethyl ester. sucks it off, washes it with water and dries it. The product is recrystallized from methanol. This gives 3.10 g of ethyl N- [2-chlorodibenzo (b, e) oxepin-II-yl] isonipecotinate,

F.= lO5bislO7°GF. = 105 to 107 ° G

Stufe BLevel B.

Durch Verseifen von 1,75 g N-[Chlordibenzo(b.e)oxepin-ll-yl>isonipecotinsäureäthylester mit Natriumhydroxid in jväßrig-alkoholischem Medium und durch Neutralisation des Reaktionsmediums erhält man 1.42 g N-[2-ChIordibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj-isonipecotinsäure. F.= 197°CBy saponifying 1.75 g of N- [chlorodibenzo (b.e) oxepin-II-yl> isonipecotinic acid ethyl ester with sodium hydroxide in an aqueous-alcoholic medium and by neutralizing the reaction medium, 1.42 g are obtained N- [2-chlorodibenzo (b, e) oxepin-11-ylj-isonipecotic acid. M.p. = 197 ° C

Beispiel 9Example 9

N-[3-Chlordibenzo(b.e)oxepin-11 -yljisonipecotinsäure N- [3-chlorodibenzo (b.e) oxepin-11-yljisonipecotic acid

Stufe ALevel a

Man löst 180 g 3,11-Dichlordibenzo(b,e)oxepin (F. 80 bis 84°C) in 20 cm³ Dioxan, gibt 5cm^J Pyridin und schließlich 2,4 g Isonipecotinsäuremethylester-hydrochlorid zu. Man erhiut die Reaktionsmischung während 2 Stunden auf 80⁰C und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der gebildete Pyridinhydrochloridniederschlag wird abfiltriert und mit einigen cn³ Dioxan gespült Das Filtrat wird zu der Reaktionsmischung gegeben.Dissolve 180 g of 3,11-dichlorodibenzo (b, e) oxepin (F. 80 to 84 ° C) in 20 ^cm3 dioxane, ^J 5cm pyridine are, and finally 2.4 g Isonipecotinsäuremethylester-hydrochloride. One erhiut the reaction mixture for 2 hours at 80 ⁰ C and then allowed to cool to room temperature. The pyridine hydrochloride precipitate formed is filtered off and ^{rinsed with a few cn 3} dioxane. The filtrate is added to the reaction mixture.

Anschließend destilliert man im Vakuum den überschüssigen Isonipecotinsäuremethylester und Dioxan ab. Der Rückstand wird mit 50 cm³ Wasser verdünnt Dann rührt man den N-{3-Chlordibenzo(b.e)oxepin-l l-yl]-isonipecotinsäuremethylester während 2 Stunden, filtriert ihn ab. wäscht ihn bis zur Neutralität des Waschwassers und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 2,65 g N-{3-Chlor-The excess methyl isonipecotate and dioxane are then distilled off in vacuo. The residue is ^{diluted with 50 cm 3 of} water. The methyl N- {3-chlorodibenzo (be) oxepin-l l-yl] isonipecotinate is then stirred for 2 hours and filtered off. washes it until the washing water is neutral and dries it in a vacuum. In this way, 2.65 g of N- {3-chloro-

dibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj- isonipecotinsäuremethylester, den man durch Umkristallisation aus Methanol reinigt Das reine Produkt schmilzt bei 76 bis 78⁰Cdibenzo (b, e) oxepin-11 -ylj- isonipecotinsäuremethylester which is purified by recrystallization from methanol, the pure product melting at 76 to 78 ⁰ C.

Durch Verseifen mit einer wäßrigen 10%igenBy saponifying with an aqueous 10%

Natriumcarbonatlösung erhält man nach der Neutralisation N-[3-Chlordibenzo(b,e)oxepin-l 1-ylJ-isonipecotin säure,F.= 169°CSodium carbonate solution is obtained after neutralization N- [3-chlorodibenzo (b, e) oxepin-l 1-ylI-isonipecotin acid, mp = 169 ° C

Die Verbindung der allgemeinen Formel I und die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen besitzen interessante pharmakologische und therapeutische, insbesondere antisekretorische Eigenschaften hinsichtlich des Magens und antiulceröse Eigenschaften. Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering, und die ,ο DLm bei der Maus schwankt zwischen 250 _und 500 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und zwischen 630 bis > 1000 mg/kg bei oraler Verabreichung. The compound of the general formula I and the physiologically tolerable salts of these compounds have interesting pharmacological and therapeutic, in particular antisecretory, properties with regard to the stomach and antiulcer properties. The toxicity of these compounds is low, and the ο DLm in the mouse varies between 250 _and 500 mg / kg for intraperitoneal administration and between 630 and> 1000 mg / kg for oral administration.

Die Aktivität der neuen Dervate auf die Magense-The Activity of the New Dervates on the Gastric

kretion wurde gemäß dem Verfahren von H. ShavCretion was carried out according to the method of H. Shav

et al. (vgl. Gastroent, 5, S. 43 [1945]) bestimmt Eineet al. (cf. Gastroent, 5, p. 43 [1945]) determined one

Verminderung des Volumens und der Acidität derReduction in the volume and acidity of the Sekretion um 50% wurde bei einer Dosierung derSecretion increased by 50% at a dosage of the

erfindungsgemäßen Derivate von 10 bis 50 mg/kg, diederivatives according to the invention from 10 to 50 mg / kg, the

auf intraduodenalem oder intraperitonealem Wegeby the intraduodenal or intraperitoneal route

verabreicht wurden, beobachtetadministered

Die erfindungsgemäßen Derivate üben eine erhebliche Schutzwirkung gegen Zwangsgeschwüre und gegen das durch Phenylbutazon hervorgerufene Geschwür aus. Die DE» liegt zwischen 44 und 150 mg/kg bei oraler oder intraperitionaler Verabreichung.The derivatives according to the invention exert a considerable protective effect against obsessive-compulsive ulcers and against the ulcer caused by phenylbutazone. The DE »is between 44 and 150 mg / kg for oral or intraperitional administration.

Die geringe Toxizität und die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften gestatten die Verwendung der neuen Derivate in der Therapie und insbesondere zur Behandlung von Magen und Zwölffingerdarmgeschwüren und der Magenhypersekretion. Zum Nachweis der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden diese Substanzen auf ihre Toxizität, ihr neurologisches Verhalten, ihre Schutzwirkung gegen Geschwüre, ihre Wirkung auf die Magen-Darm-Motorik und auf die Magensekretion untersucht Als Vergleichssubstanz wurde ein bekanntes Präparat mit antisekretorischer und antiulcerogener Wirkung verwendet, das als Wirkstoff N-Benzoyl-N'.N'-di-n-propyl-dl-isoglutamin enthält.The low toxicity and the pharmacological properties described above allow its use of the new derivatives in therapy and in particular for the treatment of stomach and duodenal ulcers and gastric hypersecretion. To demonstrate the pharmacological properties of the compounds according to the invention, these were Substances on their toxicity, their neurological behavior, their protective effect against ulcers, their Effect on gastrointestinal motor function and gastric secretion investigated. As a comparison substance a known preparation with antisecretory and antiulcerogenic effects was used, which is known as Active ingredient N-Benzoyl-N'.N'-di-n-propyl-dl-isoglutamine contains.

Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.The results of the pharmacological tests are summarized in the table below.

Λ ΧΛ Χ

Z YZ Y

R'R '

R' = — NR '= - N

COOHCOOH

Beispiel example

X YX Y

DI.,,,TUE. ,,,

(H, (II,(H, (II,

(Il(Il

i. ρ 250 Neurologische
Untersuchungi. ρ 250 neurological
examination

I. Dosis: (i2.5 mg kg i. p.I. Dose: (i2.5 mg kg i.p.

125 mg.kg: Zunahme125 mg.kg: increase

der Motorik und derthe motor skills and the

MuskelkraftMuscle strength

250 mg kg: Abnahme250 mg kg: decrease

der Tonus-[-implindlich-the tone - [- implindlich-

keilwedge

Zwangs-Compulsory Magenstomach WirkuniWirkuni pcschwiirpcschwiir sekretionsecretion auf dieon the Magcn-Magcn [-,D₅₁,[-, D ₅₁ , aktiveactive Darm-Colon- geschätztestimated Dosisdose MolorikMolorik oder Hl)₅,,or Hl) ₅ ,, Inig/kglInig / kgl (mg kgl(mg kgl img kglimg kgl 50 i. p.50 i. p. |5O i. p.
71 "„1| 5O ip
71 "" 1 (1 (511 s. c(1 (511 s. C

Kort set/imeKort set / ime

YYYY

NeurologischeNeurological Zwangs-Compulsory Magen-Stomach- WirkuniWirkuni I iuersiiehungI reliance geschwürulcer sekrclionsekrclion auf dieon the Magen-Stomach- ID₅₁,ID ₅₁ , aktneactne Darm-Colon- t!csch:'it/lt! csch: 'it / l Dosisdose MolorikMolorik oder ED,,,or ED ,,,

img kgl (mg kgl img kglimg kgl (mg kgl img kgl

cn, cn, -CH-R' :-Meiho\> i.p. - :?<)cn, cn, -CH-R ': -Meiho \> i.p. -:? <)

CU. CH,CU. CH,

- CH,-S-- CH, -S-

--CH R--CH R

= CH- -CH-R'= CH- -CH-R '

2.3-Dimelho\> 276.4 i. p.2.3-Dimelho \> 276.4 i. p.

1342.5 -413.51 p.ο.: 630 (69264Sl1342.5 -413.51 p.ο .: 630 (69264Sl

i. p. -i. p. -

■CH.-S— -CH-R'■ CH.-S— -CH-R '

3-Chlor3-chlorine

p.o. >I(HMIp.o. > I (HMI

-CH --R·-CH --R

2.3-Dimcih- i. p. 250 5(Xl oxy2.3-Dimcih- i. p. 250 5 (Xl oxy

-CH--Ο— -CH-R' p-o ^ 15(K)-CH - Ο— -CH-R 'p-o ^ 15 (K)

Yerglcichssubstanz: i- \. 2250Similar substance: i- \. 2250

N-Ben/o>l-N'.\"-di-n-propyl-dl-isoglutaminN-Ben / o> l-N '. \ "- di-n-propyl-dl-isoglutamine

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine sehr geringe Toxizität besitzen. Die Schutzwirkung gegen Geschwüre ändert sich je nach dem Verabreichungsweg. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auf intraperitonealem Wege verabreicht wirksamer als auf bukkalem Wege, mit Ausnahme der Verbindung des Beispiels 1, die die aktivste Verbindung darstellt und die, soweit die statistischen Fehler diesen Schluß zulassen, auf bukkalem Wege verabreicht, wirksamer ist, als wenn sie auf intraperitonealem Wege verabreicht wird.From the table above it can be seen that the products according to the invention have very low toxicity own. The protective effect against ulcers changes depending on the route of administration. in the in general, the compounds of the invention are more effective than administered by the intraperitoneal route by the buccal route, with the exception of the compound of Example 1, which is the most active compound and which, as far as the statistical errors allow this conclusion, administered by the buccal route is more effective than when it is administered by the intraperitoneal route.

Die Wirkung auf die Magen-Darm-Motorik ist sehr gering oder gleich NuIL Hierdurch unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Produkte von Atropin oder anderen cholinergischen Verbindungen. Die letzteren vermindern die Geschwindigkeit des Magen- und &>The effect on gastrointestinal motor skills is very little or the same the products of atropine or other cholinergic compounds according to the invention. The latter decrease the speed of the stomach and &>

I. Dosis: 125 mg; kg i. p. 44 p. o. i 50 i. d. (l(l(K)p.o.)I. Dose: 125 mg; kg i. p. 44 p. o. i 50 i. d. (l (l (K) p.o.)

leichte Abnahme derslight decrease in

Muskelkraft undMuscle strength and

MydriusisMydriusis

250 mg kg: Depressor 55.3 i. p. 11.2 i. p. O
45.Sp. ο. 16.0 p. ο.250 mg kg: Depressor 55.3 ip 11.2 ip O
45th Sp. ο. 16.0 p. ο.

I. Dosis: 125 mg kg i. p. KO i. p. 47.5 i. p. O (80s. elI. Dose: 125 mg kg i.v. p. KO i. p. 47.5 i. p. O (80s. El

250 mg kg i. p.: Abnahme250 mg kg i. p .: decrease

der Motorik und desthe motor skills and the

Tonustone

5(K) mg kg i. p.: Depres- KX) p. o.5 (K) mg kg i. p .: Depres- KX) p. O.

sor. Krämpfe. Mydriasissor. Cramps. Mydriasis

I. Dosis: 250 mg kg p.o. 2(K) p. o. 30.5 i. d. stark
Abnahme der Muskel- depressivI. Dose: 250 mg kg po 2 (K) po 30.5 id strong
Decrease in muscle depressed

kraft I KX) p. o.lby virtue of I KX) p. oil

SCH) mg kg: Depressor-Plosis SCH) mg kg: Depressor plosis

I. Dosis: UK) mg-kg i.p. HO i. p. 42 i. p.I. Dose: UK) mg-kg i.p. HO i. p. 42 i. p.

250 mg kg: Zunahme 150 p. o. 100 i.d.250 mg kg: increase 150 p. o. 100 i.d.

des Tonus und derof the tone and the

Reflexe. Abnahme derReflexes. Decrease in

MotorikMotor skills

500 mg kg: Plosis-Tränen500 mg kg: plosis tears

I. Dosis: 250 mg kg p.o. KX) ρ ο. (5Oi. d.
Abnahme der Muskel- = 65.11I. Dose: 250 mg kg po KX) ρ ο. (50i. D.
Decrease in Muscle = 65.11

kraft depressiv
(3Os-Cl
0(150 p. o.iforce depressed
(3Os-Cl
0 (150 poi

Ol HKI p. o.lOl HKI p. oil

240240

637 s. c.
575 i.d.637 sc
575 id

Darmdurchsatzes erheblich.Intestinal throughput considerably.

Die neurologischen Vergiftungssymptome sind gering und weisen lediglich auf eine leichte neurodepressive Komponente hin.The neurological symptoms of intoxication are minor and only indicate a slight neurodepressive one Component.

An Hand der Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchung ist festzustellen, daß die erfindungsgemfi· ßen Verbindungen in bezug auf die Wirkung der Magensektretion und auf den Schutz gegen Geschwüre der Vergleichssubstanz wesentlich überlegen sind. Diese Überlegenheit ist darin zu sehen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen bei einer Dosierung von weniger als 50 mg/kg in gewissen Fällen auch von etwa 10 mg/kg eine deutliche antisekretorische Wirkung entfalten, während die vorbekannte Vergleichssubstanz erst bei Dosierungen eine merkliche Wirkung zeigt, die um den Faktor 10 oder mehr größer sind.On the basis of the results of the pharmacological investigation it can be determined that the inventionfi · These compounds are related to the effect of gastric secretion and to the protection against ulcers are significantly superior to the comparison substance. This Superiority can be seen in the fact that the substances according to the invention at a dosage of less than 50 mg / kg in certain cases also have a clear antisecretory effect of around 10 mg / kg, while the previously known comparison substance only shows a noticeable effect at dosages that are around the A factor of 10 or more.

609 650/205609 650/205

Claims (1)

Patentansprüche: A.Claims: A. 1. Isonipecotinsäurede-ivate der allgemeinen Formel 11. Isonipecotinsäurede-ivate of the general formula 1 A XA X /V VX/ V VX CH YCH Y i
Ni
N (D Gegensiand der Erfindung sind Isonipecotinsäurederivate der allgemeinen Formel I(The subject of the invention are isonipecotinic acid derivatives of the general formula I.