DE2153348A1 - Reiner p Jod Phenoxy Isobutter saure Athylester und Verfahren zu sei ner Herstellung - Google Patents

Reiner p Jod Phenoxy Isobutter saure Athylester und Verfahren zu sei ner Herstellung

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DE2153348A1
DE2153348A1 DE19712153348 DE2153348A DE2153348A1 DE 2153348 A1 DE2153348 A1 DE 2153348A1 DE 19712153348 DE19712153348 DE 19712153348 DE 2153348 A DE2153348 A DE 2153348A DE 2153348 A1 DE2153348 A1 DE 2153348A1
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DE19712153348
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Auf Nichtnennung Antrag
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Societe Laboratoires Biosedra, Malakoff (Frankreich)
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid

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Description

Patentenw^lff Dipl.-lng. Leo Fleuchaus
Dr. - Ing. Hans Ley h 8 München 71, Meiehiorstr. 42
A 12 348/Lh/fi/le 0/R
franz. Anmeldung Nr. 7038670 23. Oktober 1971
vom 27.10.1970
Soeiete dite: LABORAIOIRES BIOSEDRA 4-2, Avenue Augustin Dumont 92 JIALAKOi1F, Frankreich
Reiner
p-Jo d-3?henoxy-Isobut t ersäur e-Ä'thyl ester und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf den reinen Athylester der p-Jod-Phenoxy-Isobuttersäure der Formel
CH3
I- / LP \- 0- C - COOO2H5
sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.
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Diese Verbindung wurde "bereits vor längerer Zeit schon einmal erwähnt (M. JULIA, Bull. Soc. Chim. Pr. 1956-776). Der Autor besaß jedoch nicht das reine Produkt, was daraus ersichtlich ist, daß er nur die flüssige Form beschrieben hat, während das Reinprodukt kristallisierbar ist.
Diese Verbindung besitzt eine den Blutfettgehalt senkende Wirkung. Bei oraler Verabreichung des reinen Produkts in bestimmten Dosen verändert es beim Menschen den G-ehalt an Lipoproteinen aller Art in einem solchen Maß, daß es allen anderen bis heute bekannten Therapeutika zur Behandlung von ArteriοSklerose überlegen ist.
Gemäß der Erfindung wird die reine Verbindung nach der Methode von BARGELLIUI hergestellt, in-dem man Aceton und Chloroform auf das p-Jod-Phenol zur Gewinnung der p-Jod-Phenoxy-Isobuttersäure einwirken läßt, welche man anschliessend mit Äthanol verestert.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern:
Beispiel
Zur Herstellung der Säure gibt man in ein 10 ltr. Reaktionsgefäß 1 kg p-Jod-Phenol, 4,3 kg Aceton und rührt bis zur Auf-
(soude) lösung. Dann gibt man 980 g Soda/zu, bringt zum Rückfluß und läßt nach Auflösen der Soda tropfenweise 760 g Chloroform einfliessen» Man hält das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluß, kühlt und destilliert das überschüssige Aceton ab, zuerst bei Atmosphärendruck, dann unter leichtem Vakuum. Man läßt in das Reaktionsgefäß 5 ltr. Wasser einfliessen und stellt mit ungefähr 500 ecm Chlorwasserstoffsäure auf einen p^l ein. Dann extrahiert man 3 Mal mit 3 ltr. Methylenchlorid. Man wäscht
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dann bis zu elnem^-al und extrahiert dann die organische Phase mit 3 Mal 3 ltr. einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung.
die
Die in; wässrige Lösung übergegangene Säure wird durch Ansäuern mit 800 ecm Chlorwasser stoff säure freigesetzt. Es bildet sich dann ein durchsichtiger kastanienbrauner Wiedersehlag, den man filtriert, mit Wasser wäscht und bei 60° unter Vakuum trocknet. Dieses Produkt wird in Benzol gelöst und man entfernt die letzten Spuren von Wasser durch Destillation.
Man engt bis zur Trockne ein und erhält 1.100 g (79 ^) durchsichtiger, kastanienbrauner Kristalle der p-JOd-Phenoxy-Isobuttersäure. P.p. = 126°.
Zur Herstellung des Esters gibt man in ein 6 ltr-Reaktionsgefäß 2.130 g der oben erhaltenen p-Jod-Phenoxy-Isobuttersäure, 1,5 ltr. Benzol und 0,6 ltr. absoluten Alkoholj dann fügt man 42 ml Schwefelsäure hinzu. Man bringt zum Sieden und trennt das in der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation ab. Man scheidet so 250 ml Wasser ab. Nach Beendigung der Wasserbildung läßt man 2 Stunden am Rückfluß sieden. Dann entfernt man den überschüssigen Alkohol und das Benzol durch Destillation bei leichtem Vakuum.
Nach dem Abkühlen gibt man 2 ltr. kaltes Wasser hinzu und dann unter Rühren Natriumbikarbonat bis zur alkalischen Reaktion, Man rührt noch 15 Minuten und extrahiert mit 3 Mal 2 ltr. Methylenchlorid·
Man wäscht die Methylenchloridlösung bis zur Neutralitätr und destilliert das Methylenchlorid auf dem Wasserbad^ ab. Man erhält 2.230 g rohen Ester.
Durch Destillation erhält man l„65O g (Ausbeute 71 ?°) eines sehr blassgelben Öls mit einem Siedepunkt Ep (3 mm) 155 - 1650O und einem Refraktionsindex η D= 1,5470. Chromatographischer Titer = 99,5 #. Dieses Öl kristallisiert in Eorm weißer Kristalle und besitzt einen Schmelzpunkt (kapillar) von 30 - 340C.
Wie oben angegeben zeigt diese Verbindung bemerkenswerte hypolipämische Eigenschaften, die im folgenden anhand einiger pharmakologischer Versuche gezeigt werden: Bei einer 4 Wochen dauernden Verabreichung des Produkts im Futter verringert sich der Grad der Cholesterinämie bei der normalen Ratte (acatixttirsMadc) um 20 - 30 fi. Die bei der weiblichen Ratte erhaltenen Ergebnisse sind den beim männlichen Tier gefundenen überlegen. Beim männlichen hypercholesterinämischen (durch Behandlung mit Hydrocortison) Kaninchen und bei der männlichen hypercholesterinämischen (Butter und Natriumcholat enthaltende Diät) Ratte ist die Blutcholesterin senkende Wirkung nach einem-Monat Behandlung bescheiden (etwa 10 %). Keinerlei Wirkung wurde bei einer hyperliPämisch gemachten Ratte bei Verwendung von Triton WR 1339 gefunden.
Der Gehalt an Plasma-Triglyceriden bei der männlichen Ratte verringert sich nach einmonatiger Behandlung um 40 - 50 °/o\ die Verringerung der ieber-Triglyceride ist ebenfalls sehr bedeutend (30 - 45 ^).
In der leber normaler Ratten stellt man nach einmonatiger Behandlung eine Verringerung von 25 - 35 Jt an Phospolipiden fest.
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Hach 2-wöchiger Behandlung der Ratte auf oralem Weg modifiziert das Produkt der Erfindung die postadrenale Vermehrung der freien Plasma-Fettsäuren nicht.
Beim männlichen Bastard Hund, der mit Hilfe von Hydrocortison und einer hyperlipiden Diät hypercholesterinämisch gemacht wurde, stellt man nach 6-wÖchiger Behandlung mit dem Produkt der Erfindung eine Verringerung des gesamten serischen (serique)/um 16 fo fest, "bezogen auf Vergleichsversuche. Die Lipämie verringert sich ebenfalls um 15 - 20 ^, die Triglyceridämie um 25 - 35 $·
Bei intra-peritonalerfVerabreichung verlängert das erfindungsgemäße Produkt den Hexobarbital—Schlaf "bei der Maus.
Bei oraler Verabreichung nichttoxischer Dosen verändert das Produkt den arteriellen Druck der normalen wachen bzw· geweckten (eveille) ff££ÄS.Hatte nicht
Die orale Verabreichung des Produkts an die Ratte und den Hund während 3 Monaten bei Dosierungen bis zum 10-fachen der Dosis für den Menschen hat keine bedeutende Änderung der Blutformel, der Azotämie, der G-lykämie und der Bilirubinämie zur Folge. Man beobachtet weder Albuminurie noch G-lykosurie. Der Gehalt an Grlutamat-Pyruvat-Transaminase im Serum nimmt um 18 % zu. Dieser Zuwachs verschwindet ein Monat nach aufhören der Behandlung. Die Glutamat-Oxalacetat-Transaminase wird nicht modifiziert. Die von der Leber und der Niere dieser Tiere gemachten histologisehen Schnitte zeigen keine pathologische Veränderung.
*) Cholesterins
♦·)(intra-peritoneale)
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Die DoL. des Produkts der Erfindung "bei oraler Verabreichung an die Maus Charles River G.D. 1 von 25 Ms 30 g beträgt 1 150 + 96 mg/kg. .
Bei der klinischen Prüfung zeigt sich das Produkt aktiv bei den Hyperlipämien der Typen I, III, IY und Y der Klassifikation Fredrickson. Bei einer täglichen Dosierung von 2 g hat die 3-6 monatige Behandlung bei 65 f<> der Kranken ein zwischen 15 und 28 üfo variierendes Abnehmen des Serum Cholesterins und eine Verringerung der Plasma-Triglyceride bis zu 45 $ zur Folge. Das Aufhören der Behandlung hat die Wiederkehr der Oholesterinämie und der Triglyceridämie mit den Werten vor der Behandlung zur PoIge.
Es ist damit ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Produkt ein den Blutfettgehalt senkendes Mittel ist, welches indiziert ist bei Hyperlipämie mit Hyperlipoproteinämie Sf O bis 20 ohne SeHen-Xanthomatose (xanthomatose tendineuse), beim Tuben-Xanthom (xanthoma-tuberosum) mit Abnahme der Lipoproteine Sf O bis 12 und Zunahme der Gruppe Sf 12 bis 400 sowie bei den Kranken, die eine Zunahme der Lipoproteine Sf O bis 20 und Sf 20 bis 400 zeigen.
Dieses Produkt, das sowohl den Gehalt der leichten als auch den der schweren Lipoproteine verändert, ist in bemerkenswerter Weise zur Behandlung der ArterioSklerose geeignet, da es, aufgrund seines außergewöhnlich großen Wirkungsspektrüms bei der Mehrzahl der klinischen Formen dieser Krankheit wirksam ist, was seine Überlegenheit gewährleistet in Bezug auf die anderen zur Zeit bekannten Therapeutika·
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In der Praxis kann man das ölige oder kristallisierte Produkt oral verabreichen, beispielsweise als Gelee (en gelules), welches das ölige Produkt in Mischung mit einem Träger (Äthyloleat, Vaselinöl oder dergleichen) zur Aufrechterhaltung der teigigen Form, oder in Dragee-3?orin, wobei jede Zubereitungsform 250 bis 500 mg der aktiven Substanz für eine tägliche Dosierung von 1,5 - 2,5 g enthält.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zum Herstellen des reinen p-Jod-Phenoxy-Isobuttersäure-Äthylesters der Formel
I J
dadurch, gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der p-Jod-Phenoxy-Isobuttersäure Aceton und Chloroform auf p-Jod-Phenol einwirken läßt, dann die Säure zur Herstellung des Esters mit Äthanol verestert und das Reaktionsprodukt destilliert.
Äthyl-
2. Reiner p-Jod-Phenoxy-Isohuttersäure-^Ester gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Kp (3mm) von 155 Ms 165° C, einen Refraktionsindex η j. von 1,5470 und einen I1P (kapillar) von 30 Ms 340C.
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DE19712153348 1970-10-27 1971-10-26 Reiner p Jod Phenoxy Isobutter saure Athylester und Verfahren zu sei ner Herstellung Ceased DE2153348A1 (de)

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US4370495A (en) * 1978-05-12 1983-01-25 Boehringer Mannheim Gmbh Process for the preparation of α-[4-(4-chlorobenzoylaminoethyl)-phenoxy]-isobutyric acid

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FR2108980A1 (en) 1972-05-26

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