DE2145892A1 - Verfahren zur Gewinnung von 5-Fluorurazil - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung von 5-Fluorurazil

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DE2145892A1 DE19712145892 DE2145892A DE2145892A1 DE 2145892 A1 DE2145892 A1 DE 2145892A1 DE 19712145892 DE19712145892 DE 19712145892 DE 2145892 A DE2145892 A DE 2145892A DE 2145892 A1 DE2145892 A1 DE 2145892A1
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Solomon A. Riga; Lazdins Arvid A. Olajne; Vejnberg Artur K.; Sniker Dagnija; Jurmala; Knunjanc Ivan L.; German Lev S.; Kuzmina Natalja B.; Moskau; Giller (Sowjetunion). M
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Institut ordena Trudowowo Krasnowo Snameni organitscheskowo sintesa Akademii Nauk Latwijskoj SSR, Riga; Ordena Lenina Institut Elementoorganitscheskich soedinenij Akademii Nauk SSR, Moskau; (Sowjetunion)
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

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Description

/[!LI ENTlN fc LUYKLN
οΰ ι M ü η t: h ί· ι 2 2
1. Institut ordeng Trudovogo Krasnogo 14.September 1971 Znameni organiceskogo sinteza Akademii p ,ο
Nauk Latvijskoj SSR r °Q
Riga/UdSSR RZ/Br
2. Ordena Lenina Institut Elementοorganiceskich soedinenij Akademii Nauk SSR
Moskau/UdSSR
VERFAHREN ZUR GEWINNUNG VON 5-FLUORURAZIL
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Gewinnung von 5-Fluorurazil, das als ein chemischterapeutisches Mittel für die Behandlung von Magen- und Darmkrebs sowie als Ausgangsprodukt für die Synthese anderer Wirkstoff e gegen Geschwülste verwendet wrd.
Bekannt ist ein Verfahren zur Gewinnung von 5-Fluor- ^'azil, welches darin besteht, daß man verdünnte Urazilfauspension in Eisessig (1,2 g in 100 ml) mit Elementar-.J"uor fluoriert, das mit Stickstoff in einem Volumenverhält· nis 1:5 verdünnt wird, mit einer Zuleitgeschwindigkeit
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SAO ORIGINAL
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von
des Gasgemisches 0,1 - 0,15 l/h pro 1 g Urazil während 12-15 Stunden mit nachfolgender Abscheidung des entstehenden Endproduktes durch Vakuumdestillation der Essigsäure und Umkristallisation des Restbestandes aus Wasser. Die Ausbeu-
.tischen Wertes
te am Endprodukt beträgt 52-55 Gew.% des theort (belgisches Patent, Nr. 74Ö47Ö).
Zu Nachteilen dieses Verfahrens gehört eine niedrige Leistung , die auf die große Verdünnung der
Ausgangsstoffe , auf die lange Dauer des Prozesses ( 12-15 St.) sowie auf eine niedrige Ausbeute am Endprodukt
/■tischen Wertes
(52-55 Gew.% des fcheore ) zurückzuführen ist.
Die Erfindung hat zum Ziel, die genannten
Nachteile zu beseitigen.
In Übereinstimmung mit diesem Ziel wurde die Aufgabe ge· eteilt, durch Änderungen in der Prozeßführung und Auswahl entsprechender Betriebszustände die Produktivität des Prozesses zu erhöhen, seine Dauer zu kürzen und die Ausbeute am Endprodukt zu vergrößern.
Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man bei einem Verfahren zur Gewinnung von 5-Fluorurazil durch die Fluorierung von Urazil mit Elementarfluor, das mit Inertgas verdünnt ist, film Eisessigmedium mit nachfolgender Abscheidung des Endprodukts erfindungsgemäß den Prozeß bei einer hydro-
Uf)JtIMf λ
dynamischen Kennzahl Re = 35ΟΟΟ - 45000, Temperatur von 15-35 C
aus
bis zum Verschwinden von Urazil dem Reaktionsgemisch durch-
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führt, wonach das Gemisch bis zu einer Temperatur von 90-95° G bis zum VerschwindenV/im Reaktionsgemisch)des während der Fluorierung entstehenden 5-Fluor-6-Azetoxy-Dihydrourazils "erwärmt und das Endprodukt abgeschieden wird.
Vorzugsweise soll man zur Steigerung der Produktivität
von
des Prozesses Urazil im Verhältnis 7-8 g pro 100 ml Eisessig nehmen.
Als Inertgas ist zweckmäßigerweise Stickstoff zu verwenden. Elementarfluor ist vorzugsweise mit Stickstoff in
von
einem Volumenverhältnis 1:2,0-2,5 zu verdünnen. Zur Intensivierung des Prozesses leitet man das Gasgemisch mit einer Geschwindigkeit von 1,2-1,5 l/h pro 1 g Urazil bis zum Auftreten von Fluor in Abgasen, dann mit einer Geschwindigkeit von 0,15 - 0,18 l/h pro 1 g Urazil bis zum Verschwinden von Urazilotem Reaktionsgemisch zu.
Das Verfahren wird wie folgt durchgeführt.
In einen Reaktor, vorzugsweise einen isometrischen mit Zirkulationsrohr, aus nichtrostendem Stahl wird Eisessig und Urazil gegeben.
Zweckmäßigerweise ist Urazil in der Menge "7-8 g pro 100 ml Eisessig zu nehmen.
Bei einem intensiven hydrodynamischen frozcß bt\ Re = 35000-45000 gifrfc man dem genannten Gemisch Fluor zu, das mit inertgas, vorzugsweise mit Stickstoff in einem Volumenverhältnis von
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1:2,0-2,5 verdünnt wird· Das Gasgemisch wird zuerst mit einer Geschwindigkeit von 1,2-1,5 1/b- pro 1 g Urazil bis zum Auftreten von Fluor in Abgasen und dann mit einer Geschwindigkeit von 0,15-0,10 l/h pro 1 g Urazil bis zum Verschwinden
α«
von Urazilc/em Reaktionsgemiseh geleitet. Die Fluorierung
von Urazil führt man bei einer Temperatur von 15-35°C während
aus
1,2-1,5 Stunden bis zum Verschwinden von Urazilrfem Reaktionsgemisch durch, welches unter Zuhilfenahme verschiede-
^ der
ner Kontrollmethoden, zum Beispiel mittels Papierchromatographie, ermittelt wird. Danach erwärmt man das Reaktionsgeuiisch bei einer Temperatur von 90-95° C" etwa 45 Minuten bis zum Verschwinden des im Prozeß der Fluorierung entstehenden 5-Fluor-6-Azetoxy-Dihydrourazils (das wird analog den obenerwähnten Kontrollmethoden ermittelt). Dann wird das Keaktionsgemisch bis auf Raumtemperatur abgekühlt, dabei scheidet 5-Fluorurazil aus, das nachher abgeschieden und mit Äther gespült wird. Zwecks Abscheidung des im Filtrat übriggebliet benen 5-Fluorurazils dampft man dieses Filtrat ein.
Die Ausbeute am Endprodukt beträgt dabei Ö0-Ö4 % des theoretischen Wertes.
Das Verfahren ermöglicht es, die Konzentration d&r Ausgangsstoffe zu erhöhen und die Zuleitgeschwindigkeit des Fluor-Stickstoff-Gasgemisches zu steigern, wodurch die Reaktionsdauer Ö-10 mal und die Menge d@r
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Essigsäure etwa 7 mal niedriger wird.
Die Ausbeute an umkristallisiertem Endprodukt vergrößert sich von 52-55 Gew.% (nach dem bekannten Verfahren) bis auf 80-64 Gew.% de heor und die Produk-
erW6j\i sich
tion je Volumeneinheit der Apparaturen pro Zeiteinheit um das 75fache.
Zum besseren Verständnis der Erfindung
wird das nachfolgende Beispiel zur Durchführung des Verfahrens zur Gewinnung von 5-Fluorurazil angeführt»
Beispiel
In den Reaktor wird 300 ml Eisessig und 21,6 g Urazil gegeben. Bei einem intensiven hydrodynamischen "Prozeß bei lie - 40000 gibt man der erhaltenen Urazilsuspension das i'luor-Stickst off -Gasgemisch in einem Volumverhältnis 1*2,14 zunächst mit einer Geschwindigkeit von 27»5 l/h bis zum
im
Auftreten von Fluor in Abgasen und dann mit einer Geschwindigkeit von 3|4 l/h bis zum Verschwinden von Urazil αι/Λ dem Reaktionsgemisch zu· Die Temperatur der Reaktion liegt' im Bereich von 20-25°0. Die Kohtrollmethode avf Urazil im Reaktionggemiech ist die Papierchromatographie (System: Äthylazetat - 90 %ige Ameisesäure - Wasser im Verhältnis &5 ί 5 i 5i Papier vom Typ PILTRAK EN, Urazil Kf = 0,30 -0,33).
Die Dauer der Fluorierungsreakfcion beträgt 1,5 Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von
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90-95° 0 bis zur vollständigen Umsetzung des im Prozeß gebildeten 5-Fluor-6-Azetoxy-Dihydrourazils durch das 5-Fluorurazil angewärmt. Die Anwärmungadauer beträgt 45 Minuten· Die Methode zur Kontrolle der Umsetzung des 5-Fluor-6-Aa$boxy-Dihydrourazils ist der obenangeführten Methode ähnlich. (5-Fluor-6-Azetoxy-Dihydrourazil Ef = 0,82 - 0,85; 5-Fluorurazil Rf = 0,48 - 0,50). Danach kühlt man das Reaktionsgemisch bis auf eine Temperatur von 20° O ab, dabei fällt das 5-51IuOrUTaZiI aus, das gefiltert und mit einer kleinen Äthermenge gespült wird. Man erhält 18,8 g Produkt. Beim Eindampfen des Filtrat<a wird zusätzlich noch 4,2 g abgeschieden.
Das Produkt wird aus Wasser (1 ; 10-11) unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert, bei einer Temperatur von 60-70° 0 getrocknet, und man erhält 1913 6 reines 5-Fluorurazil. Bei .* Verwendung der Mutterlauge beträgt die Ausbeute an reinem 5-Fluorurazil 21,4 g, 84 Gew.% de.s theoretisch WcrUs.Oev Schmelzpunkt beträgt 203-284° 0 (mit Zersetzung).
Infrarot-Spektrum (nuyol, cnf1)t 3195* 3150, 3082, 1728
1670, 1430, 1250, 1225.
Ultraviolett-Spektrum ^ 0,1 HCl 265^ (£ = 7532)
max
0,01 NaOH 270 (£ s 4467) max
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Claims (5)

2U5892 P 38 7*7/1 ZELLENTiN & LUYKEN - 7 - ΐ4β September 1971 8Π0Γ· Mi:.i«-h« η 2 2 ' RZ/Br PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Gewinnung von 5-Fluorurazil durch Fluorierung von Urazil mit Elementarfluor, das mit Inertgas verdünnt wird, im Eisessigmedium mit nachfolgender Abscheidung des Endproduktes, dadurch gekenn-
. einer
zeichnet, daß man den Prozeß bei hydrodynamischen "Kennung n
zct in I He = 35000 - 45000 bei einer Temperatur von 15-35 C bis zum Verschwinden von Urazil dem Reaktionsgemisch führt, dann das Gemisch bei einer Temperatur von 90-95° O bis zum Verschwinden! dem. Reaktionsgemisch/des während der Fluorierung entstehenden 5-Fluor-6-Azetoxy-Dihydrourazils anwärmt und das Endprodukt abscheidet·
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Urazil in einer Menge von 7-8 g pro 100 ml Eisessig nimmt.
3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Inertgas Stickstoff nimmt.
4. Verfahren nach Anspruch 1-3» dadurch gekennzeichnet, daß man Elementarfluor mit Stickten
stoff in einem Volumenverhältnis 1:2,0-2,5 verdünnt.
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5. Verfaiiren nach Anspruch 1-4, dadurch ge-
Ir e a η ζ e i c Ii η e t, daß man den Prozeß zunächst mit
von einer Zuleitgeschwindigkext des Gasgemisches 1,2-1,5 l/h
Je»
pro 1 g Urazil bis zum Auftreten von Fluor in Abgasen und
von
dann mit einer Geschwindigkeit 0,15-0,18 l/h pro 1 g Urazil
CLVJ
bis zum Verschwinden von Urazil «farn Eeaktionsgemisch führt.
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