DE2144225C3 - 7-square bracket on 2-hydroxy-3- (N-methyl-2-hydroxyethyl-amino) -propyl square bracket on -theophylline-2- (4-chlorophenoxy) -isobutyrate, its manufacture and pharmaceutical preparations - Google Patents
7-square bracket on 2-hydroxy-3- (N-methyl-2-hydroxyethyl-amino) -propyl square bracket on -theophylline-2- (4-chlorophenoxy) -isobutyrate, its manufacture and pharmaceutical preparationsInfo
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Description
CH2
CH2
OHCH 2
CH 2
OH
in der R Wasserstoff oder die Methyigruppe bedeutet, mit 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure umsetzt und — sofern R ein Wasserstoffatom bedeutet — das erhaltene 2-(4-Chlorphenoxy)-ibO-butyrat in an sich bekannter Weise methyliert.in R is hydrogen or the methyl group means, with 2- (4-chlorophenoxy) -isobutyric acid and - if R means a hydrogen atom - the obtained 2- (4-chlorophenoxy) -ibO-butyrate methylated in a manner known per se.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Methylierung mit Formaldehyd oder einer unter den Reaktionsbedingungen Formaldehyd liefernden Verbindung unter gleichzeitiger Reduktion in an sich bekannter Weise durchführt.3. The method according to claim 2, characterized in that the methylation with formaldehyde or a compound which yields formaldehyde under the reaction conditions carries out simultaneous reduction in a manner known per se.
4. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.4. Pharmaceutical preparations consisting of the compound according to claim 1 and the usual ones Auxiliary and carrier materials.
Bei der Behandlung bzw. Prophylaxe von Arteriosklerose spielen die antilipidämischen Mittel, die durch die Herabsetzung des Lipoidgehaltes des Blutes die pathologische Ablagerung der Lipoproteide in den Blutgefäßwänden verhindern, eine bedeutende Rolle.In the treatment or prophylaxis of arteriosclerosis, the antilipidemic agents play a role the reduction of the lipoid content of the blood the pathological deposition of lipoproteins in the Preventing blood vessel walls plays a significant role.
Zu diesem Zweck wurden zahlreiche Fettsäurederivate mit einer verzweigten Kette angewendet, von denen insbesondere der 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester bedeutend ist, da er den Cholesterin-, den Triglycerid- bzw. den Gesamtlipoidspiegel des Blutserums wirkungsvoll senkt.For this purpose, numerous branched chain fatty acid derivatives have been used by which in particular the 2- (4-chlorophenoxy) -isobutyric acid ethyl ester is important because it reduces the cholesterol, effectively lowers the triglyceride or total lipoid level of the blood serum.
Mit der Verbesserung der Blutströmung in den Geweben wird sine Annäherung in der BehandlungWith the improvement of blood flow in the tissues, it becomes sine approach in treatment
OHOH
der Arteriosklerose aus einer anderen Richtung erzielt. In dieser Beziehung wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von 7-[2-Hydroxy-3-(N-tnethyl- - hydroxyäthylamino] - propyl) - theophyllin - Nicotinat (Xanthionolnikotinat) über günstige experimentelle und klinische Erfahrungen berichtet (Cardiovascular Drug Therapy, New York, 1965, S. 371; Archiv für Kreislaufforschung 49 [1966], S. 14; Med. Weh 18 [NF] [1967], S. 1648).the arteriosclerosis achieved from a different direction. In this regard it was related with the use of 7- [2-hydroxy-3- (N-methyl- - hydroxyäthylamino] - propyl) - theophylline - nicotinate (Xanthionol nicotinate) reported favorable experimental and clinical experiences (Cardiovascular Drug Therapy, New York, 1965, p. 371; Archive for Circulatory Research 49 [1966], p. 14; Med. Weh 18 [NF] [1967], p. 1648).
Die Erfindung betrifft 7-[2-Hydroxy-3-(N-mehyl- - hydroxyäthylamino) - propyl] - theophyllin - 2 - (4-chlorphenoxy)-isobutyrat der FormelThe invention relates to 7- [2-hydroxy-3- (N-methyl- - hydroxyethylamino) - propyl] - theophylline - 2- (4-chlorophenoxy) isobutyrate the formula
CH,CH,
CH3-N-CO CH2-CH-CH2-NHCH 3 -N-CO CH 2 -CH-CH 2 -NH
CO C-NCO C-N
CHCH
CH,- N— C—NCH, - N - C - N
CH1 CH 1
CH2
OHCH 2
OH
CH3
H3C-C-COO'CH 3
H 3 CC-COO '
Die Verbindung der obigen Formel (1) weist eine antilipidämische und peripher gefäßerweiternde Wirkunii auf, die es ermöglicht, mit dieser Verbindung nicht nur den ursächlichen pathologischen Vorgang der Arteriosklerose, sondern auch jene Blutversorgungsstörung, die in den Geweben durch die Arteriös-The compound of the above formula (1) exhibits antilipidemic and peripheral vasodilatory effects on, which makes it possible, with this connection, not only the causal pathological process arteriosclerosis, but also that blood supply disorder that occurs in the tissues through the arterial
klerose verursacht wird, und die den lipidämischen Effekt verstärkt, wirksam zu behandeln.to treat clerosis, which increases the lipidemic effect, effectively.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Theophyllinderivat der FormelThe present invention relates to a process for the preparation of the compound of formula (1) which is characterized in that a theophylline derivative of the formula
OHOH
CH3-N-CO CH2-CH-CH2-NCH 3 -N-CO CH 2 -CH-CH 2 -N
CO C-NCO C-N
CHCH
CH3-N-C-NCH 3 -NCN
CH2 (II)
CH,CH 2 (II)
CH,
OHOH
in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, mit 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure umsetzt und — sofern R ein Wasserstoffatom bedeutet — das erhaltene 2-(4-Chlorphenoxy)-isobutyrat in an sich bekannter Weise methyliert.in which R denotes a hydrogen atom or the methyl group, is reacted with 2- (4-chlorophenoxy) isobutyric acid and - if R is a hydrogen atom - the 2- (4-chlorophenoxy) isobutyrate obtained in an methylated in a known manner.
Bei der Umsetzung wendel man das Theophyllinderivat der Formel (II) und die 2-{4-Chlorphenoxy)-In the implementation, the theophylline derivative of the formula (II) and the 2- {4-chlorophenoxy) -
leichter Arzneimittel herstellen lassen als aus dem flüssigen 2 - (4 - Chlorphenoxy) - isobu Uersäureäthyl-It is easier to produce drugs than from the liquid 2 - (4 - chlorophenoxy) isobu Uersäureäthyl-
estsr.estsr.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Prä-The invention also relates to pharmaceutical
parate, die aus der Verbindung der Formel (I) und den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen. Außer dem Wirkstoff enthalten diese pharmazeutischen Präparate indifferente bzw. nichttoxische Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe. Als Trägerstoffe kann manparate, which consist of the compound of formula (I) and the usual auxiliaries and carriers. Except These pharmaceutical preparations contain inert or non-toxic diluents for the active ingredient or carriers. As a carrier you can
ίο z. B. Milchzucker, Magnesiumstearat, Talk, Magnesiumcarbonat usw. anwenden. Die Präparate können zu festen Produkten (wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Zäpfchen, Pulvergemischen) oder zu flüssigen Arzneimitteln verarbeitet werden. Gegebenenfalls können diese Präparate weitere Hilfsstoffe, wie Emulgier-, Benetzungs-, Suspendiermittel, Füllstoffe, enthalten. Die Erfindung wird durch den Versuchsbericht und die Beispiele erläutertίο z. B. lactose, magnesium stearate, talc, magnesium carbonate etc. apply. The preparations can be converted into solid products (such as tablets, capsules, Coated tablets, suppositories, powder mixtures) or processed into liquid pharmaceuticals. If necessary, can these preparations contain other auxiliaries such as emulsifiers, wetting agents, suspending agents and fillers. The invention is illustrated by the test report and the examples
VersuchsberichtTest report
3535
Die ernndungsgemäße Verbindung, das 2-(4-Chlor-The intended compound, the 2- (4-chloro-
. , , , _, phenoxyj-isobuttersäuresalz des 7-[2-Hydroxy-. ,,, _, phenoxy isobutyric acid salt of 7- [2-hydroxy-
isobuttersäure zweckmäßig im äquimolaren Mengen- 25 3-(N-methyl-2-hydroxyäthylamino)-propyl]-theoverhältnis an und führt die Reaktion in einem orga- phyllins (Verbindung A) wird bezüglich verschiedener nischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol physiologischer Wirkungen dem Nikotinsäuresalz des mit niedriger Kohlenstoffatomzahl durch. Die Tem- 7-[2-Hydroxy-3-(N-methyl-2-hydroxyläthylamino)-peratur ist zwar vom Standpunkt der Reaktion nicht propyl]-theophyllins (Xanthinolnikotinat) (Verbinentscheidend, es hat sich jedoch als zweckmäßig 30 dung B) und dem 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureerwiesen, bei dem Siedepunkt des Gemisches zu ar- äthylester (Verbindung C) gegenübergestellt.isobutyric acid useful in an equimolar quantity 25 3- (N-methyl-2-hydroxyethylamino) propyl] -theoverhältnis and performs the reaction in an organic phyllins (Compound A) with respect to various African solvent, preferably in an alkanol physiological effects the Nicotinic acid salt of the low carbon atom by. The tem- 7- [2-hydroxy-3- (N-methyl-2-hydroxyläthylamino) -peratur is from the viewpoint of the reaction is not propyl] -theophyllins (Xanthinolnikotinat) (Verbinentscheidend, however, it has to be expedient to 30 dung B) and 2- (4-chlorophenoxy) -isobutyric acid, compared to ar- äthylester (compound C) at the boiling point of the mixture.
1. Wirkung auf den Cholesterin-, Triglycerid- und freien Fettsäurespiegel1. Effect on cholesterol, triglyceride and free fatty acid levels
Die Versuche wurden an männlichen Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 21Og durchgeführt. Je 10 Tiere wurden 10 Tage mit einer Dosis von 100 mg/kg per os behandelt. Am 11. Tag ließ manThe experiments were carried out on male rats weighing 200 to 210 g. 10 animals each were treated with a dose of 100 mg / kg per os for 10 days. On the 11th day one left
---., die Tiere verbluten und bestimmte aus dem durch ---., the animals bleed to death and certain from the through
Diese Methylierung kann in an sich bekannter 4o Zentrifugieren des Blutes erhaltenen Serum den Weise durchgeführt werden. Den Vorzug gibt man der Serumcholesterinspiegel (A. Zlatkis, B. Za k, A. reduktiven Methylierung mit Formaldehyd oder einer J. B ο y 1 e »A new method for the direct determinaunter den Reaktionsbedingungen Formaldehyd liefern- tion fo serum cholesterol« J. Lab. CIi. Med. 41, 1953, den Verbindung. " S. 486).This methylation can be carried out in the manner known per se, 4 o centrifuging the blood serum obtained. Preference is given to the serum cholesterol level (A. Zlatkis, B. Zak, A. reductive methylation with formaldehyde or a J. B o y 1 e "A new method for the direct determina under the reaction conditions formaldehyde supply fo serum cholesterol" J . Lab. CIi. Med. 41, 1953, the connection. "P. 486).
Die als Ausgangssubstanzen dienenden Verbindun- 45 Der Serumtriglyceridspiegel wurde bestimmt nach
gen der Formel (II) können durch die Reaktion des E. Van Handel und D. B. Z i 1 ν e r s m i t »Micro-7
- (2,3 - Epoxypropyl) - theophyllin mit dem ent- method for the direct determination of serum triglisprechenden
Arninoäthanol in an sich bekannter cerides« J. Lab. Med. 50, 1957, S. 152.
Weise hergestellt werden (vgl. BE-PS 5 71 846). Der freie Fettsäurespiegel des Serums wurde be-The compounds used as starting substances can 45 The serum triglyceride level was determined according to the formula (II) by the reaction of E. Van Handel and DB Z i 1 ν ersmit »Micro-7 - (2,3 - epoxypropyl) - theophylline with the corresponding method for the direct determination of serum triglis-speaking aminoethanol in per se known cerides "J. Lab. Med. 50, 1957, p. 152.
Way to be produced (see. BE-PS 5 71 846). The free fatty acid level of the serum was
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte 50 stimmt nach V. P. Dole »A relation between non- The 50 produced by the method of the invention is correct according to VP Dole »A relation between non-
beiten. Nach Beendigung der Reaktion isoliert man das ausgefallene Produkt, z. B. durch Filtration, und kristallisiert es aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol, um.work. After the reaction has ended, the precipitated product is isolated, e.g. B. by filtration, and crystallize it from a suitable solvent, e.g. B. an alkanol to.
Geht man bei der Isobutyratsalzbildung von einem Theophyllinderivat der Formel (II) aus, in der R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, muß das Salz methyliert werden.If the isobutyrate salt formation is based on a theophylline derivative of the formula (II) in which R is the Has meaning as a hydrogen atom, the salt must be methylated.
Verbindung der Formel (I) stellt eine feste, kristalline Substanz von hohem Reinheitsgrad dar, aus der sichCompound of formula (I) is a solid, crystalline substance of a high degree of purity, from which
esterified fatty acids in plasma and the metabolism of glucose« J. din. Invest. 35, 1956, S. 150.esterified fatty acids in plasma and the metabolism of glucose "J. din. Invest. 35, 1956, p. 150.
Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung A den Cholesterin-, Triglycerid- und freien Fettsäuregehalt des Serums wesentlich stärk« herabsetzte als die Verbindungen B und C. Die Verbindung B erhöhte sogar den Triglyceridspiegel und war beim Cholesterinspiegel wirkungslos.The table shows that the compound of the invention A significantly reduced the cholesterol, triglyceride and free fatty acid content of the serum than Compounds B and C. Compound B even increased triglyceride levels and was at Cholesterol levels ineffective.
2. Wirkung der Verbindungen A und C
auf die Biosynthese des Cholesterins 2. Effect of compounds A and C
on the biosynthesis of cholesterol
Es wurde der Einbau des C14-Acetats in der Cholesterinfraktion des Serums von Ratten nach subcutaner Behandlung mit den Verbindungen A und C untersucht.The incorporation of the C 14 acetate in the cholesterol fraction of the serum of rats after subcutaneous treatment with the compounds A and C was investigated.
1515th
Verbindung connection
Keine
ANone
A.
Keine
CNone
C.
Dosis Spezifische AktivitätDose Specific Activity
DPM mg
(mg/kg) CholesterinDPM mg
(mg / kg) cholesterol
Abweichung
in %deviation
in %
4. Untersuchungen der Wirkung4. Studies of the effect
der erfindungsgemäßen Verbindung Aof the compound A according to the invention
auf die periphere Zirkulation mit einem Rotanieteron the peripheral circulation with a Rotanieter
Die Versuche wurden an Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 11 bis 3f kg durchgeführt. Die Tiere wurden eingeschläfert (betäubt), zur Verhinderung der Blutgerinnung wurden 0,2 ml/kg Körpergewicht Heparin verabreicht. Die Durchströmurig des zu untersuchenden hinteren Gliedes wurde mit einem aus der Kopfschlagader durchströmten Schwimm-Manometer bestimmt, das mit der Oberschenkelschlagader verbunden war. Der Blutdruck wurde mit einem Quecksilbermanometer registriert, das an der gegenseitig gelegenen Oberschenkelschlagader angeschlossen war. Vor der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung A wurde den Tieren das gleiche Volumen einer physiologischen Kochsalzlösung verabreicht und die Blutdurchströmung des hinteren Gliedes, wie oben angegeben, gemessen.The experiments were carried out on dogs of both sexes weighing 11 to 3 pounds. The animals were euthanized (anesthetized), to prevent blood coagulation were 0.2 ml / kg Body weight administered heparin. The throughflow of the hind limb to be examined was with a swimming manometer through which the carotid artery flows, the one with the femoral artery is determined was connected. The blood pressure was recorded with a mercury manometer, which was located on the femoral artery on opposite sides was connected. Before the treatment with the compound A according to the invention, the animals the same volume of a physiological saline solution is administered and the blood flow of the posterior phalanx measured as indicated above.
300
300300
300
13 055 ±186813 055 ± 1868
7 102± 805
11 300 ±14857 102 ± 805
11 300 ± 1485
8 450± 7338 450 ± 733
0
-45,4 0
-45.4
0
-24,2 0
-24.2
Dosis (mg kg)Dose (mg kg)
Die Tabelle zeigt, daß die Hemmwirkung der Verbindung A 45,4%, die der Verbindung C dagegen nur 24,2% beträgt. 30 51 —The table shows that the inhibitory effect of compound A is 45.4%, that of compound C, however is only 24.2%. 30 51 -
25-50 Anstieg der Durchströmung
in %25-50 increase in flow rate
in %
3. Wirkung der Verbindungen A und C3. Effect of compounds A and C
auf den Triglyceridspiegel der Leberon liver triglyceride levels
(schädliche Nebenwirkung)(harmful side effect)
Die Versuche wurden an weiblichen Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g durchgeführt. Der Triglyceridgehalt ihrer Leber betrug 11 mg/g. Eine Gruppe der Tiere diente als Kontrolle, die übrigen Tiere wurden mit 1 ml/mg Tetrachlorkohlenstoff subcutan behandelt. Diese Behandlung erhöhte den Triglyceridgehalt auf 15,4 mg/g. Die zu untersuchende Substanz wurde in einem Volumen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht per os verabreicht. Bei einer Behandlung mit einer 30 bis 100 mg/kg Dosis der Verbindung A war der Triglyceridspiegel im Vergleich zu dem der Kontrollgruppe, die mit Tetrachlorkohlenstoff nicht behandelt worden war, überhaupt nicht oder nur in sehr geringem Maße gestiegen. Bei der Behandlung mit der Verbindung C war der Triglyceridspiegel der Leber auch im Vergleich zu dem der mit Tetrachlorkohlenstoff behandelten Gruppe gestiegen.The experiments were carried out on female rats weighing 180 to 200 g. the The triglyceride content of her liver was 11 mg / g. One group of animals served as controls, the rest Animals were treated subcutaneously with 1 ml / mg carbon tetrachloride. This treatment increased the Triglyceride content to 15.4 mg / g. The one to be examined The substance was administered orally in a volume of 0.2 ml / 100 g body weight. During a treatment with a 30 to 100 mg / kg dose of Compound A, the triglyceride level was compared to that of the Control group that had not been treated with carbon tetrachloride, not at all or only in increased very slightly. When treated with Compound C, the triglyceride level was the Liver also increased compared to that of the carbon tetrachloride treated group.
3535
mg/kg
Körper
gewichtdose
mg / kg
body
Weight
spiegel
mg g LeberTriglyceride
mirror
mg g liver
behandeltWith carbon tetrachloride
treated
Die Versuchsresultate zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung die periphere Durchströmung in bedeutendem Maße steigert.The test results show that the compound according to the invention reduces the peripheral flow in increases significantly.
5. Klinische Versuche5. Clinical trials
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde an 8 hyperlipidämischen Patienten untersucht. Die Frederikson-Skala mißt den Blutlipoidspiegel. Diese Skala zeigte bei 5 Patienten den Wert 5, bei 2 Patienten den Wert 2/b und bei 1 Patienten den Wert 4 an. Der Cholesterinspiegel sank bei 5 Patienten um mehr als 20%. Der Triglyceridspiegel sank bei 7 Patienten um mehr als 15%.The effect of the compound according to the invention was examined on 8 hyperlipidemic patients. The Frederikson scale measures blood lipoid levels. This scale showed a value of 5 in 5 patients, in 2 patients the value 2 / b and in 1 patient the value 4. The cholesterol level decreased in 5 patients by more than 20%. The triglyceride level decreased by more than 15% in 7 patients.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist praktisch atoxisch.The compound according to the invention is practically non-toxic.
Der LD50-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung
beträgt > 5000 mg/kg p. o. an Ratten).
Zusammenfassend erscheint die erfindungsgemäße Verbindung auf Grund der dargelegten vergleichenden
Untersuchungen als Therapeuticum bei der Behandlung von Ateriosklerose den Verbindungen B und C
als überlegen, denn sie vereinigt in sich nicht nur die vorteilhaften Eigenschaften Her beiden genannten
Vergleichsverbindungen, sondern ist zum Teil bedeutend wirksamer, ohne die schädlichen Nebenwirkungen
der Verbindung C (Steigerung des Leber-Triglyceridspiegels) und der Verbindung B (Steigerung
des Serum-Triglyceridspiegels) zu besitzen.The LD 50 value of the compound according to the invention is> 5000 mg / kg po in rats).
In summary, on the basis of the comparative studies presented, the compound according to the invention appears to be superior to compounds B and C as a therapeutic agent in the treatment of atherosclerosis, because it not only combines the advantageous properties of the two comparison compounds mentioned, but is in part significantly more effective without the having harmful side effects of compound C (increase in liver triglyceride level) and compound B (increase in serum triglyceride level).
6060
31,13 g (0,1 Mol) 7-[2-Hydroxy-3-(N-methyl-2-hydroxyäthylamino)-propyl]-theophyllinbase und 21,46 g (0,1 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure werden in 120 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst; das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kri-31.13 g (0.1 mol) of 7- [2-hydroxy-3- (N-methyl-2-hydroxyethylamino) propyl] theophylline base and 21.46 g (0.1 mol) of 2- (4-chlorophenoxy) isobutyric acid are dissolved in 120 ecm of anhydrous ethanol; that resulting mixture is heated to boiling for 1 hour. After cooling down, the failed crises
stalle abgenutscht und getrocknet. Man erhält 39 g 7-(2- Hydroxy -3 -(N -methyl -2 -hydroxyäthylamino)-propyl)- theophyllin -2 -(4- chlorphenoxy)-isobulyrat. Schmp.: 132 bis' 134 C, Ausbeute 74%.stalls sucked off and dried. 39 g of 7- (2- hydroxy -3 - (N -methyl -2-hydroxyethylamino) propyl) - are obtained theophylline -2 - (4-chlorophenoxy) isobulyrate. M.p .: 132 to 134 C, yield 74%.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol: Schmp.: 134 bis 135 C.After recrystallization from isopropanol: m.p .: 134 to 135 C.
Analyse: C21H12N5O7Cl, Molekulargewicht: 525,98.Analysis: C 21 H 12 N 5 O 7 Cl, molecular weight: 525.98.
Berechnet ... C 52,51, H 6,32, N 13.31, Cl 6,74%; gefunden ... C 52,40, H 6,44, N 13,61, Cl 6,54%.Calculated ... C 52.51, H 6.32, N 13.31, Cl 6.74%; Found ... C 52.40, H 6.44, N 13.61, Cl 6.54%.
Die pharmakologische Wirkung des erhaltenen Produkts wurde in zahlreichen Versuchen an Hunden getestet. Hierbei wurden 50 mg/kg der in der oben beschriebenen Weise hergestellten Substanz in die Gliederarterie der Tiere injiziert. In 80% der Versuche erhöhte sich die Blutdurchströmung um 30 bis 150%, diese Wirkung dauerte durchschnittlich 3 Minuten an. Der Blutdruck verminderte sich durchschnittlich um 24%.The pharmacological effect of the product obtained has been demonstrated in numerous tests on dogs tested. Here, 50 mg / kg of the substance prepared in the manner described above were in the Articular artery injected into the animals. In 80% of the experiments, the blood flow increased by 30 to 150%, this effect lasted an average of 3 minutes on. The blood pressure decreased by an average of 24%.
Ein Gemisch von 23,62 g (0,1 Mol) 7-(2,3-Epoxypropyl)-theophyllin und 7,51-g (0,1 Mol) N-Melhylaminoäthanol wurde in 100 ecm wasserfreiem Äthanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt, sodann mit 21,46 g (0,1 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure versetzt und eine weitere Stunde zum Sieden erhitzt. Danaich wurde die Lösung abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 36,2 g 7-[Hydroxy-3-(N-methyl-2-hydroxyälhylamino)-propyl]-theophyllin-2-(4-chlorphenoxy)-isobulyrat. A mixture of 23.62 g (0.1 mol) 7- (2,3-epoxypropyl) -theophylline and 7.51-g (0.1 mol) N-methylaminoethanol was heated to boiling in 100 ecm anhydrous ethanol for 3 hours, then with 21.46 g (0.1 mol) 2- (4-chlorophenoxy) -isobutyric acid are added and the mixture is heated to the boil for a further hour. Danaich the solution was cooled, and the precipitated crystals were filtered off and dried. Man obtained 36.2 g of 7- [hydroxy-3- (N-methyl-2-hydroxyälhylamino) propyl] theophylline 2- (4-chlorophenoxy) isobulyrate.
Schmp.: 132 bis 135°C. Ausbeute: 69%.M.p .: 132 to 135 ° C. Yield: 69%.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol: Schmp. 134 bis 135 "C.After recrystallization from isopropanol: m.p. 134 to 135 "C.
2,97 g 7-[2-Hydroxy-3-(2-hydroxyälhylamino)-propyl]-theophyllin, 2,15 g 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure, 4,6 g Ameisensäure und 1,1g einer Formaldehydlösung (37%ig) werden bis zum Auflösen erwärmt, wobei Gasentwicklung einsetzt. Das Erwärmen wird für 10 Minuten unterbrochen, sodann die Lösung 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach bei vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird 6 Stunden mit 30 ecm absolutem Äthanol zum Sieden erhitzt, nach Abkühlen im Kühlschrank stehengelassen und nach einigen Tagen abgesaugt und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 4,2 g des 7-[2-Hydroxy-3-(N-methyl-2 - 2 - hydroxyäthylamino) - propyl] - theophyllin-2-(4-chlorphenoxy)-isobutyrats. Schmp.: 135 bis 137° C.2.97 g of 7- [2-hydroxy-3- (2-hydroxyälhylamino) propyl] theophylline, 2.15 g of 2- (4-chlorophenoxy) isobutyric acid, 4.6 g of formic acid and 1.1 g of a formaldehyde solution (37%) are added until dissolved heated, gas evolution begins. Heating is interrupted for 10 minutes, then the solution was refluxed for 10 hours and then evaporated under reduced pressure. the The residue obtained is heated to boiling with 30 ecm of absolute ethanol for 6 hours, after cooling left in the refrigerator and vacuumed and dried after a few days. To this 4.2 g of 7- [2-hydroxy-3- (N-methyl-2-2-hydroxyethylamino) -propyl] -theophylline-2- (4-chlorophenoxy) isobutyrate are obtained. M.p .: 135 to 137 ° C.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| HUCI001033 | 1970-09-25 | ||
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Publications (3)
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| DE2144225A1 DE2144225A1 (en) | 1972-03-30 |
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| DE2144225C3 true DE2144225C3 (en) | 1977-03-03 |
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