DE2144225A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllinisobutyratsalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllinisobutyratsalzen

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DE2144225A1 DE19712144225 DE2144225A DE2144225A1 DE 2144225 A1 DE2144225 A1 DE 2144225A1 DE 19712144225 DE19712144225 DE 19712144225 DE 2144225 A DE2144225 A DE 2144225A DE 2144225 A1 DE2144225 A1 DE 2144225A1
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Description

Pater.:::.-...'.! C.-.-tao. Lcto
6000 Frcnkiuti cm Main Annastrafjö 19-Telefon 555061
Frankfurt (Main), 2.September I971
OMnoin Gyogyszer- es Vegyeszeti Termekek Gyara RT. Budapest 17., Τδ utca 1-5, Ungarn
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON NEUEN THEOPHYLLINISOBUTYRAT-SALZEN
In der Behandlung bzw. Vorbeugung der Arthero- sclerose spielen die antilipidamischen Mittel, die durch die Herabsetzung des Lipidgehaltes des Blutes die pathologische Ablagerung der Lipoproteide in die Blutgefäßwände verhindern, eine bedeutende Rolle·
Zu diesem Zweck wurden zahlreiche Fettsäurederivate mit einer verzweigten Kette angewendet, von denen besondere der 2-(4-0hlorphenoxy)-isobuttersäure-äthyl-
77/171 alt.
209814/1688
oster (Clofibrat) bedeutend ist, indem er das Cholesterin-, Triglycerid- bzw. Gesamtlipoidniveau des Blutserums wirkungsvoll herabsenkt. . '
Die Begünstigung der Blutströmung durch die Gewebe bedeutet die Annäherung der Behandlung der Artherosklerose aus einer anderen Richtung. In dieser Beziehung wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Xanthinolnicotinat über günstige experimentelle und klinische Erfahrungen berichtet. /Cardiovascular Drug Therapy (New York 1965), S. 371; Archiv für Kreislaufforschung 4g, 14 (1966); Med. Welt IiB (NF) 1648 (1967)7. Die belgische Patentschrift Nr. 571 846, die USA-Patentschrift Nr. 2 924 598, die Patentschrift der Deutschen Budensrepublik Nr. 1 102 750, die belgische Patentschrift Nr. Nr. 571 848 und die ungarische Patentschrift Nr. 154 062 betreffen die Herstellung dieser Verbindung.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemei·!- nen !Formel
OH
H I
CH
CHx-N — CO
5I i ι
CO C- N
i H
Cfl,-N - C - N.
CH-CH0-NH 2 I
"CH
CH CH
I
OH
-C COO
in welcher Formel I R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bezeichnet. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel I über eine antilipidämische und peripherische gefäßerweiternde Wirkung verfügen, und daß es auf diese Weise möglich ist, mit diesen Verbindungen nicht nur den grundlegenden pathologischen
BAD ORIGINAL
2098U/1683
Vorgang der Artherosklerose, sondern auch jene Blutver-Gorgxingsstörung , die in den Geweben durch diese Sklerose hervorgerufen wird, und die den aesbüipidämischen Effekt verstärkt, wirksam zu behandeln.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I (in welcher Formel R ein Wasserstoff atom oder eine Älkylgruppe bezeichnet), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH OH E
I ι I
GHx-N- CH- CH9- N
3 I 2 2 i
CO -N^ CH0
I ^T CH i 2
CH2-N-
O 		CH2
-CO
I
c—
Ί
-C—
OH
II
(in welcher Formel II E die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzt) mit 2-(4-0hlorphenoxy)-isohuttersäure reagieren läßt, dann im gewünschten Fall die ein Wasserstoffatom als Substituent E enthaltende Verbindung der Formel I einer Alkylierung unterwirft.
Bei der Eeaktion einer Verbindung der Formel II mit 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure verwendet man zwecksmäßig äquimolare Mengen dieser Komponenten. Man führt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol mit einer geringen Kohlenstoffatomzahl durch. Die Temperatur ist zwar vom Standpunkt der Reaktion nicht entscheidend, es ist jedoch zweckdienlich, bei dem Siedepunkt des Gemisches zu arbeiten. Nach Verlauf der Reaktion isoliert man das ausgeschiedene Produkt z.B. durch Filtrieren, und kristalli siert es aus einem geeigneten Lösungsmittel z.B. einem Alkanol.
209814/1688
Man führt die Alkylierung, vorzugsweise die Methylierung nach einer an sich bekannten Methode durch. Diese Methylierung kann vorzugsweise mit Formaldehyd oder mittels einer wahrend der Reaktion Formaldehyd erzeugenden Verbindung, unter gleichzeitiger Reduktion erfolgen.
Die als Ausgangssubstanzen dienenden Verbindungen der Formel II können durch die Reaktion des 7-(2,3-fipoxypropyl)-theophyllins mit dem entsprechenden Aminoäthanol hergestellt werden.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind feste, kristalline Substanzen, von hoher Reinheit, und die Bereitung von Arzneimitteln aus diesen Verbindungen kann we- - sentlich einfacher durchgeführt werden, als aus dem flüssigen Olofibrat.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel in Form von Präparaten angewendet werden, die die aktive Substanz und indifferente bzw. nichttoxische Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe enthalten. Als Träger stoffe kann man z.B. Milchzucker, Magnesiumstearat, Talk, Magnesiumcarbonat usw. anwenden. Die Präparate können zu festen Produkten (wie z.B. Tabletten,' Kapseln, Dragees, Zäpfchen, Pulvergemische) oder zu flüssigen Arzneimitteln verarbeitet werden. Gegebenenfalls können diese Präparate weitere Hilfstoffe (z.B. Emulgier-, Benetzungs-, Suspendiermittel, Füllstoffe) und andere therapeutisch wertvolle Verbindungen enthalten.
Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens werden durch Beispiele vorgeführt, ohne jedoch die vorliegende Erfindung auf diese Beispiele zu begrenzen·
Beispiel 1
31.13 g (0.1 Mol) 7-/2-Hydroxy-3-(N-methyl-2- -hydroxy£thylamino)-propyl7-theophyllinbase und 21,46 g (0,1 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure werden in 120 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, und das Gemisch wird
209814/1688 BADORiQINAL
21U225
eine Stunde lang gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht und getrocknet. Es werden 39 g 7-^-Hydroxy-3-(N-methyl-2-hydroxyäthylamino)- -propyl7-theophyllin· 2-(4-chlorphenoxy)-isobutyrat erhalten. Schmp.:132-13^ 0C1 Ausbeute 74 %. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol: Schmp.: 134-135 0O.
Analyse
G25H52N5O7Gl Molekulargewicht: 525,98
Berechnet: Gefunden:
C 52,51 . 52,40 %
H 6,32 6,44 %
N 13,31 13,61 %
Total Gl 6,74 6,54%
Die pharmakologische Wirkung des Produktes wird durch folgende Versuche geschildert. Zahlreiche Versuche wurden an Hunden durchgeführt. In diesen Versuchen wurden 50 mg/kg der auf die oben beschriebene Weise bereiteten Substanz in die Gliederarterie der Tiere verabreicht. In 80 % der Versuche erhöhte sich die Blutdurchströmung um 3O-I5O %, und diese Wirkung dauerte durchschnittlich 3 Minuten lang. Der Blutdruck verminderte sich durchschnittlich um 24 %.
Beispiel 2
' Ein Gemisch von 23,62 g (0,1 Mol) 7-(2,3-Epoxypropyl)-theophyllin und 7,51 g (0,1 Mol) N-Methylaminoäthanol wurde in 100 ml wasserfreiem Äthanol 3 Stunden lang gekocht» dann wurde dem Gemisch 21,46 g (0,1 Mol) 2-(4-0hlorphenoxy)-isobuttersäure zugegeben. Nach einstündigem Kochen wurde die Lösung abgekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abgenutscht und getrocknet. 36,2g ?-/2~Hydroxy-3-(N-raethyl-2-hydroxyäthylamino)- -propyiZ-theophyllin. £r„(4-Ghlorphenoxy)-isobutyrat wurden erhalten. Schmp.t 132-135 0C. Ausbeute 69 %. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol: Schrap.: 134-135 0.
BAD ORIGINAL ■
2098U/1688

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    1 \y. Verfahren zur Herstellung voa Verbindungen der allgemeinen Formel
    CO
    j
    OH
    —CH—CH,
    .C.
    CO C N<h
    ι Ii CH TN C N^
    -NH
    CH2 OH
    CH
    θΗ,-0-coo 0 \
    (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bezeioh net), dadurch gekenn ze
    ne Verbindung der allgemeinen Formel
    ichnet , daß man ei-
    OH 1 N CO CH0 CH—CH0-
    I -N
    CO C5-
    - N C
    CH2
    CH
    II
    (worin R die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzt), mit 2-(4-0hlorphenoxy)-isobuttersäure umsetzt, und gegebenenfalls die als Sübstituent R ein Wasserstoffatom enthaltende Verbindung der Formel I alkyliert.
    2. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel I (worin R die in An spruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) mit der an sich
    209814/1688
    2H4225
    bekannten Methoden der Arzneimittelbereitung zu einem zur unmittelbaren therapeutischen Verwendung geeigneten Produkt - gegebenenfalls nach Zugabe von Zusatzstoffen verarbeitet.
    3· Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH,— N —
    5
    N
    I
    CO
    OH E
    ι Ι
    CO CH0—GH—CH0—NH ί , 2 2 ,
    CH, — N
    CH,
    CH.
    CH,
    CH-,- C - COO 5 I O
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    M-. 7-/2-Hydroxy-3-(N-methyl-2-hydroxyäthyl amino )- -propylZ-theophyllin 2-(4~Ghlorphenoxy)-isobutyrat.
    5. Pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff Verbindungen der Formel I enthalten.
    2098H/1688
DE19712144225 1970-09-25 1971-09-03 7- eckige Klammer auf 2-Hydroxy-3-(N-methyl-2-hydroxyäthyl-amino) -propyl eckige Klammer zu -theophyllin-2-(4-chlorphenoxy)-isobutyrat, dessen Herstellung und pharmazeutische Präparate Expired DE2144225C3 (de)

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CH557832A (de) 1975-01-15
FI54483B (fi) 1978-08-31
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CS169921B1 (de) 1976-08-27
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DK129525B (da) 1974-10-21
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