DE2142181C3 - S-N.N-Dimethytcarbamoyloxy^-chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel - Google Patents
S-N.N-Dimethytcarbamoyloxy^-chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische MittelInfo
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Description
CH3
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
2. 3 - Ν,Ν - Dimethylcarbamoyloxy -1 - methyl-7
- chlor - 5 - phenyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein 3-Hydroxydiazepin der allgemeinen Formel II
N-CO
CHOH
(H)
CHO- CO- 0—/~\
(III)
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, nach üblichen Methoden mit Dimethylamin umsetzt.
4. Verfahrer; nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Veresterung des Diazepins der allgemeinen Formel II in Pyridin vornimmt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminolyse bei einem
Molverhältnis von Kohlensäureester der allgemeinen Formel III zu Dimethylamin von 1:1,2
bis 1:10 und bei Temperaturen von 15 bis 30"C
durchführt.
6. Pharmazeutische Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1, sowie üblichen
pharmazeutischen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue 3-N,N-Dimethylcarbamoyloxy
- 7 - chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I
15
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
3-N,N-Dimethylcarbamoyloxy-7-chlor-5-phenyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
und
S-KN-Dimetiiylcarbamoyloxy-1 -methyl-7-chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2
H-1,4-benzodiazepin-
2-on.
Aus der 3E-PS 621819 sind 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel A
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, mit Chlorkohlensäurephenylester in einem indifferenten
Lösungsmittel in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Akzeptors bei Temperaturen von O bis 700C
in an sich bekannter Weise verestert und den gebildeten Kohlensäureester der allgemeinen Formel
III
X N-CO H
bekannt, in der R und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, X und Y ein Wasserstoff- oder
Halogenatom und Ar einen Arylrest bedeutet.
Aus der DT-OS 1445 412 sind 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel A bekannt, in der R' einen
Acyl- oder Halogenacylrest darstellt.
Als Tranquillantia (Tranquilizer) haben in der Praxis vor allem Chlordiazepoxid (7-Chlor-2-methylamino-S-phenyl^H-M-benzodiazepin^-oxyhydrochlorid), Diazepam (7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5 - phenyl - 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on), ferner Medazepam (7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-1 H-l,4-benzodiazepin) und Temazepam (7-Chlor-1,3 - dihydro - I - methyl - 3 - hydroxy - 5 - phenyl-1 H-l,4-benzodiazepin-2-on) Verwendung gefunden (vgl. G. E h r h a r t und H. R u s c h i g »Arzneimittel«, Bd. 1 [1968], 466 bis 468 sowie G. Kuschinsky »Taschenbuch der modernen Arzneimittelbehandlung«, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1970).
Als Tranquillantia (Tranquilizer) haben in der Praxis vor allem Chlordiazepoxid (7-Chlor-2-methylamino-S-phenyl^H-M-benzodiazepin^-oxyhydrochlorid), Diazepam (7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5 - phenyl - 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on), ferner Medazepam (7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-1 H-l,4-benzodiazepin) und Temazepam (7-Chlor-1,3 - dihydro - I - methyl - 3 - hydroxy - 5 - phenyl-1 H-l,4-benzodiazepin-2-on) Verwendung gefunden (vgl. G. E h r h a r t und H. R u s c h i g »Arzneimittel«, Bd. 1 [1968], 466 bis 468 sowie G. Kuschinsky »Taschenbuch der modernen Arzneimittelbehandlung«, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1970).
Die erfindungsgemäßen 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgeprägte Beruhi-
gungswirkung und angstlösende Wirkung. Ihre pharmakologische
Aktivität ist mit derjenigen der bekannten, vorgenannten 1,4-Benzodiazepine vergleichbar
Überraschenderweise ist jedoch die sedierende bzw depressive Wirkung und die muskelrelaxierende Wirkung
gegenüber den bekannten 1,4-Benzodiazepinen stark herabgesetzt; den 1,4-Benzodiazepinen der Erfindung
kommt deshalb eine besondere therapeutische Bedeutung zu.
Es ist weiterhin von erheblicher Bedeutung, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr
gering ist. Die LD50-WeHe (Maus, p.o., 48 Stunde»;
liegen stets über 1000 mg/kg, während z.B die LD50-Werte (Maus, p.o., 48 Stunden) von Medazepam
und Diazepam bei etwa 500 mg/kg liegen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen d*y allgemeinen Forme!
I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Hydroxydiazepin der allgemeinen Formel II
N-CO
20
CHOH
(H)
30
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, mit Chlorkohlensäurephenylester
in einem indifferenten Lösungsmittel in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Akzeptors
bei Temperaturen von 0 bis 700C in an sich bekannter Weise verestert und den gebildeten
Kohlensäureester der allgemeinen Formel III
N-CO
CHO- CO—O—/^
40
45
(III)
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, nach üblichen Methoden mit Dimethylamin umsetzt.
In der Veresterungsstufe können als indifferente Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Verbindungen
mit funktionellen Äthergruppen, wie Dioxan, Ketone, wie Aceton, oder tertiäre heterocyclische
Basen, wie Pyridin, Verwendung finden. Als Chlorwasserstoff-Akzeptoren
kommen Alkali- und Erdalkalicarbonate und -h'ydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat,
in Betracht, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, oder tertiäre heterocyclische Basen,
wie Pyridin. Insbesondere Pyridin wird vorzugsweise in der doppelten Funktion als Lösungsmittel und als
Chlorwasserstoff-Akzeptor verwendet, wobei vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 25°C gearbeitet
wird.
Die Aminolyse erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 8O0C und in
Gegenwart mindestens der stöchiometrischen Menge Dimethylamin, vorzugsweise mit einem Überschuß.
Als Lösungsmittel finden z.B. niedere Alkohole oder Verbindungen mit funktionellen Äthergruppen
Verwendung, wie Methanol, Isopropanol oder Dioxan. Das Dimethylamin wird vorzugsweise in einem Mengenverhältnis
von 1,2 bis 10 Mol je Mol des Kohlensäureesters eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise
bei einer Temperatur zwischen 15 und 300C.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen
Formel 1 sowie üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen. Geeignete Dosen, bezogen auf den Wirkstoffgehalt,
sind 1 bis 20 mg. Beispiele für solche pharmazeutischen Präparate sind Tabletten, Dragees und
Kapseln für die orale Einnahme, Lösungen und Suspensionen für die orale wie auch für die parenterale
Anwendung, und Suppositorien.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert.
In eine bei einer Temperatur zwischen 0 und + 5 C anhaltend gerührte Suspension von 100 g
7 - Cnlor - 5 - phenyl - 3 - hydroxy - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 700ml wasserfreiem Pyridin gibt man im Verlauf von 20 bis 30 Minuten
54,5 ml Chlorkohlensäurephenylester. Man läßt die Temperatur allmählich auf 20 bis 25°C ansteigen
und setzt das Rühren bei dieser Temperatur für die Dauer von 24 Stunden fort.
Dann gibt man (im Verlauf von etwa 30 Minuten) nach und nach 2 1 Wasser hinzu und rührt noch
1 Stunde. Der gebildete Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, gründlich mit Wasser ausgewaschen,
im Vakuum bei 500C getrocknet und umkristallisiert, indem man ihn in 1400 ml Dioxan bei 6O0C löst, worauf
die so erhaltene Lösung bei verringertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und mit
1700 ml Ligroin (Siedepunkt 80 bis 120° C) versetzt wird.
Man erhält hierdurch 7-ChIoI-S-PhCHyI-S-PhCnOXycarbonyioxy
-1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on
vom F. 162 bis 164° C.
Eine Suspension von 25 g 3-Phenoxycarbonyloxy-7-chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2
H-1,4-benzodiazepin-2-on wird unter Kühlung auf 5CC und unter
Rühren mit Dimethylamin versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt. Der Niederschlag
wird auf einem Filter gesammelt, mit Methanol ausgewaschen und aus Dioxan-Ligroin umkristallisiert.
Man erhält das S-N.N-Dimethylcarbamoyloxy-7
- chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin-2-on
vom F. 234 bis 235°C.
Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 1, wobei jedoch statt 7-Chlor-5-phenyl-3-hydroxy-
l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eine äquivalente Menge 7-ChIor-5-phenyl-3-hydroxy-1
-methyl -1,3 -dihydro -2 H -l,4-benzodiazepin-2-on eingesetzt wird, erhält man 7-Chlor-5-phenyl-3-phenoxycarbonyloxy
- 1 - methyl - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach dem Umkristallisieren
aus Dioxan—Äthanol einen Schmelzpunkt von 176 bis 178° C besitzt.
Eine Suspension von 45 g 3-Phenoxycarbonyloxy-I - methyl - 7 - chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 450 ml Methanol wird
unter Rühren mit 43 ml einer Lösung von Dimethylamin
in Methanol (mit einem Gehalt von 31 g Dimethylamin in 100 ml) versetzt. Das Rühren wird bei
20 bis 25°C für die Dauer von 5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird fihriert, und das Filtrat
wird mit 450 ml Wasser ve fdünnt. Der so gebildete Niederschlag, nämlich 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)
- 1 - methyl - 7 - chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
wird auf einem Filter gesammelt, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert,
worauf das Produkt einen Schmelzpunkt von 173 bis 174° C hat.
Claims (1)
- Patentansprüche:/■ 1. 3 - Ν,Ν - Dimethylcarbamoyloxy - 7 - chlor-. 'ν- 5 - phenyl -1,3 - dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin-'ν 2-one der allgemeinen Formel IN-CO CH3 ίοCHO- CO—N (ij
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|---|---|---|---|
| CH1262070 | 1970-08-24 | ||
| CH1262070A CH538489A (it) | 1970-08-24 | 1970-08-24 | Procedimento per la fabbricazione di derivati 1,4-benzodiazepinici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2142181A1 DE2142181A1 (de) | 1972-03-02 |
| DE2142181B2 DE2142181B2 (de) | 1976-05-06 |
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