DE2140550C3 - 2-Benzoylalkylbenzomorphans, process for their preparation and pharmaceuticals - Google Patents

Description

2. Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbenzomorphane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Benzomorphan der allgemeinen Formel II2. Process for the preparation of 2-benzoylalkylbenzomorphanes according to claim 1, characterized in that a benzomorphane of the general formula II is used in a manner known per se

H RMR

(Π)(Π)

in der R, Ri, R₂, R5, R₆ und R₇ die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIin which R, Ri, R ₂ , R5, R ₆ and R _{7 have} the above meaning, with a compound of the general formula III

40 und gegebenenfalls das erhaltene 2-Benzoyialkylbenzomoiphan der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt. 40 and optionally the resulting 2-Benzoyialkylbenzomoiphan of the general formula I converted into a salt by reaction with an inorganic or organic acid.

3. Arzneimittel mit analgetischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.3. Medicament with analgesic effect, containing a compound according to claim 1.

C-(CH₂J₁₁-X (III)C- (CH ₂ J ₁₁ -X (III)

in der R₃, R₄ und n die vorstehende Bedeutung haben, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert und, sofern Y die Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylenketal des 2-Benzoylalkylbenzomorphans der allgemeinen Formel IVin which R ₃ , R ₄ and n have the above meaning, X is a halogen atom and Y is an oxygen atom or an ethylenedioxy group, condenses and, if Y is the ethylenedioxy group, the resulting ethylene ketal of 2-benzoylalkylbenzomorphane of the general formula IV

H R₇ HR ₇

Analgetica der Benzomorphan-Gruppe sind bekannt. Einer der therapeutisch wichtigsten Vertreter dieser Verbindungskiasse, das Phenazocin, hat zwar im Tierversuch eine außerordentlich hohe analgetische Wirkung, doch ergaben Untersuchungen, daß die »Suchtkapazität« dieser Verbindung im Einklang mit der hohen analgetischen Wirkungsintensität steht. Die depressorische Wirkung von Phenazocin auf die Atmungsfunktion ist mindestens ebenso groß wie die einer äquianalgetischen Dosis Morphin (vgl. E h r h a r t und Ru sch ig, »Arzneimittel«, Bd. 1, Seiten 342 bis 348, Verlag Chemie, 1968).Analgesics of the benzomorphan group are known. One of the therapeutically most important representatives of this The class of compound, phenazocine, has an extraordinarily high analgesic effect in animal experiments Effect, but research has shown that the "addictive capacity" of this compound is consistent with the high analgesic intensity. The depressive effects of phenazocin on the The respiratory function is at least as great as that of an equianalgesic dose of morphine (cf. and Ru schig, "Arzneimittel", Vol. 1, pages 342 to 348, Verlag Chemie, 1968).

Aufgabe der Erfindung ist es, neue 2-Benzoylalkylbenzomorphane mit analgetischen Eigenschaften zu schaffen, die die Nachteile der bekannten Benzomorphane nicht aufweisen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.The object of the invention is to provide new 2-benzoylalkylbenzomorphanes with analgesic properties to create the disadvantages of the known benzomorphans do not exhibit. This object is achieved by the invention.

Gegenstand der Erfindung sind somit 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel IThe invention thus relates to 2-benzoylalkylbenzomorphanes of the general formula I.

3535

in der R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und η die vorstehende Bedeutung haben, hydrolytisch spaltetin which R, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ and η have the above meaning, cleaves hydrolytically

45 in der R ein Wasserstoffatom, einen Ci_₃-Alkoxyrest, eine Hydroxyl-, Nitro- oder Aminogruppe, Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Ci -3-Alkylrest darstellen, jedoch für den Fall, daß Ri den Ci _₃-Alkylrest bedeutet, R₂ nicht diesen Rest darstellt, R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome oder Ci_3-Alkoxyreste, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Re ein Wasserstoffatom oder einen Ci _3-Alkylrest und R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Ci-3-Alkylrest bedeutet und π den Wert 3 oder 4 hat, und ihre Salze mit Säuren. 45 in which R represents a hydrogen atom, a Ci_ ₃ alkoxy radical, a hydroxyl, nitro or amino group, Ri and R2 represent a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl radical, but in the event that Ri _{denotes the Ci _ 3} alkyl radical , R ₂ does not represent this radical, R ₃ and R ₄ , which are identical or different, are hydrogen or halogen atoms or Ci_3-alkoxy radicals, R5 is a hydrogen atom or a methyl group, Re is a hydrogen atom or a Ci _3-alkyl radical and R _{7 is} a hydrogen atom or a Ci-3-alkyl radical and π has the value 3 or 4, and their salts with acids.

In bevorzugten 2-Benzoylalkylbenzomorphanen der allgemeinen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Ci _3-Alkoxyrest und Ri einen Ci _₃-Alkylrest.In preferred 2-benzoylalkylbenzomorphanes of the general formula I, R is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C 1 -3 alkoxy group and R 1 is a C 1 _-3 alkyl group.

In einer weiteren Gruppe von bevorzugten 2-Benzoylalkylbenzomorphanen der allgemeinen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Ci _₃-AIkoxyrest.In a further group of preferred 2-Benzoylalkylbenzomorphanen of the general formula I R, represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C ₃ _ -AIkoxyrest.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist,The invention also relates to a process for the preparation of 2-benzoylalkylbenzomorphanes general formula I, which is characterized

β man in an sich bekannter Weise ein Benzomorphan r allgemeinen Formel Ilβ one in a known manner a benzomorphane r general formula II

H RMR

(H)(H)

ι der R, Ri. R2, Rs, Ηβ und R₇ die vorstehende Bedeutung n, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II!ι the R, Ri. R2, Rs, Ηβ and R ₇ the above meaning n, with a compound of the general formula II!

1515th

V-C-(CH₂)„-X (IU)VC- (CH ₂ ) "- X (IU)

in der R3, R* und η die vorstehende Bedeutung haben, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert und, sofern Y die Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylenketal des 2-Benzoylalkylbenzomorphans der allgemeinen Formel IVin which R3, R * and η have the above meaning, X is a halogen atom and Y is an oxygen atom or an ethylenedioxy group, condenses and, if Y is the ethylenedioxy group, the resulting ethylene ketal of 2-benzoylalkylbenzomorphane of the general formula IV

H R₇ HR ₇

3535

4040

in der R, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 und π die vorstehende Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet und gegebenenfalls das erhaltene 2-Benzoylalkylbenzomorphan der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz 4;; überführt.in which R, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 and π the above Have meaning, hydrolytically cleaves and optionally the 2-benzoylalkylbenzomorphan obtained general formula I by reaction with an inorganic or organic acid in a salt 4 ;; convicted.

Die Umsetzung des Benzomorphans der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 60 bis 15O⁰C, durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt wird in üblicher Weise isoliert _The reaction of the benzomorphane of the general formula II with the compound of the general formula III is usually carried out in an inert organic solvent such as η-hexane, benzene, toluene, xylene, chloroform, dimethylformamide, methanol, ethanol or isopropanol. Preferably the reaction is conducted in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, sodium hydride, pyridine or triethylamine, carrying out the reaction may proceed at temperatures of 20 to 200 ⁰ C, preferably 60 to 15O ⁰ C, be performed. The reaction product is isolated in the usual way

Sofern Y die Äthylendioxygruppe bedeutet, muß das entsprechende Äthylenketal des 2-Benzoylalkylbenzomorphans der allgemeinen Forme! IV hydrolytisch gespalten werden. Die Hydrolyse erfolgt nach üblichen Methoden mit einer Säure. Die Hydrolyse wird 6«; vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, >1 oder Butanol, und vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Zur Hydrolyse sind katalytische Mengen Säure notwendig. Beispiele für verwendbare Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure.If Y is the ethylene dioxy group, the corresponding ethylene ketal of 2-benzoylalkylbenzomorphans must be used the general form! IV are hydrolytically cleaved. The hydrolysis takes place according to the usual Methods with an acid. The hydrolysis becomes 6 "; preferably in a solvent such as water, an alcohol such as methanol, ethanol, propanol,> 1 or butanol, and preferably at Temperatures carried out from room temperature to the boiling point of the solvent used. Catalytic amounts of acid are necessary for hydrolysis. Examples of acids that can be used are Mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, or organic acids such as acetic acid.

Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb etwa 30 Minuten bis 2 Stunden beendetThe reaction is usually complete in about 30 minutes to 2 hours

Zur Herstellung der Salze werden die 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Glycerinsäure, Anthranilsäure, Cholsäure, Picolinsäure, Picrinsäure, Tropasäure, Indolessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, umgesetzt.The 2-benzoylalkylbenzomorphanes are used to prepare the salts of the general formula I by customary methods with an organic or inorganic Acid, such as formic acid, acetic acid, butyric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, glutamic acid, Tartaric acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, glucuronic acid, saccharic acid, Ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, glyceric acid, anthranilic acid, cholic acid, picolinic acid, Picric acid, tropic acid, indole acetic acid, barbituric acid, Sulfamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid or phosphoric acid.

Die 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I, in der R₂ einen Ci _₃-Alkylrest darstellt, kommen in der as-Konfiguration (R₂ = α-Form) und in der trans-Konfiguration (R2 = ß-Form) vor. Diese beiden Diastereoisomeren können durch übliche fraktionierte Kristallisation, fraktionierende Destillation oder Säulenchromatographie voneinander getrennt und gereinigt werden.The 2-Benzoylalkylbenzomorphane of the general formula I in which R ₂ represents a Ci _ ₃ alkyl group, are used in the as-configuration (R ₂ = α-form) and in the trans configuration (R2 = ß-form) before. These two diastereoisomers can be separated from one another and purified by customary fractional crystallization, fractional distillation or column chromatography.

Jedes dieser Diastereoisomeren kann auch durch Kondensation des entsprechenden eis- oder trans-Ben-Homorphans der allgemeinen Formel Il mit der Verbindung der allgemeinen Formel III hergestellt werden.Each of these diastereoisomers can also be obtained by condensation of the corresponding cis or trans-Ben homorphan of the general formula II prepared with the compound of the general formula III will.

Jedes dieser Diastereoisomeren besitzt asymmetrische Kohlenstoffatome, so daß man vier verschiedene optisch aktive 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden zur Spaltung von optischen Isomeren erhält, nämlich die (-t-)-cis-, (- )-cis-, (+)-trans- und (- )-trans-Form.Each of these diastereoisomers has asymmetric ones Carbon atoms, so that there are four different optically active 2-benzoylalkylbenzomorphanes of the general Formula I obtained by customary methods for the cleavage of optical isomers, namely the (-t -) - cis-, (-) -cis-, (+) - trans- and (-) -trans-forms.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Benzomorphane der allgemeinen Formel II werden aus den entsprechenden 2-Methyl-6,7-benzomorphan-Derivaten durch Entmethylierung hergestellt.The benzomorphanes of the general formula II used in the process according to the invention are selected from the corresponding 2-methyl-6,7-benzomorphane derivatives prepared by demethylation.

Die erfindungsgemäßen 2-Benzoylalkylbenzomorphane und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Analgetika mit beruhigender Wirkung, die im Tierversuch überraschenderweise keine Tendenz zur Suchtbildung aufweisen. Dies haben folgende Versuche ergeben.The 2-benzoylalkylbenzomorphans according to the invention and their salts with acids are valuable Analgesics with a calming effect that surprisingly showed no tendency to become addictive in animal experiments exhibit. The following experiments have shown this.

1. Bestimmung des Abstinenzsyndroms1. Determination of abstinence syndrome

(vgl. Folia pharmacologica Japonica, Bd. 54 [1958], S. 120)(cf. Folia pharmacologica Japonica, Vol. 54 [1958], p. 120)

Für jede Versuchsgruppe werden 20 männliche Ratten (Wistar-Stamm; Körpergewicht anfänglich 150 g) verwendet.For each experimental group, 20 male rats (Wistar strain; initial body weight 150 g) used.

Die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden Ratten zweimal täglich subcutan über einen Zeitraum von 4 Wochen verabfolgt. Nach dem Absetzen der Verbindungen wird das Abstinenzsyndrom der Ratten anhand der Körpergewichtsabnahme bestimmt. Sofern eine der untersuchten Verbindungen ein Abstinenzsyn drom erzeugt, nimmt das.Körpergewicht der RatteThe compounds listed in Table I were administered subcutaneously to rats twice daily for a period of time administered from 4 weeks. After discontinuation of the compounds, the rats develop abstinence syndrome determined on the basis of body weight loss. If one of the investigated compounds shows an abstinence syn drom, takes the body weight of the rat

deutlich ab. Die Symbole in Tabelle I haben folgende Bedeutung:clearly. The symbols in Table I have the following meanings:

+ 4 + starke Abnahme des Körpergewichts (etwa 5%),+ 4 + strong decrease in body weight (about 5%),

+ + mäßige Gewichtsabnahme, + schwache Gewichtsabnahme, - keine Gewichtsabnahme.+ + moderate weight loss, + slight weight loss, - no weight loss.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Tabelle IThe results are summarized in Table I. Table I.

TestverbindungTest connection

Dosis AbstinenzDose of abstinence

img/kg, sc/Tag syndrom während 4 Wochenimg / kg, sc / day syndrome for 4 weeks

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluor- 20 —2'-hydroxy-2- [y- (p-fluoro-20 -

benzoyl)-n-propyl]-benzoyl) -n-propyl] -

5-methyl-6,7-benzo-5-methyl-6,7-benzo-

morphanmorphan

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluor- 20 —2'-hydroxy-2- [y- (p-fluoro-20 -

benzoyl)-n-propyl]-benzoyl) -n-propyl] -

6,7-benzomorphan6,7-benzomorphan

2-(y-Benzoyl-n-propyl)- 20 —2- (y-benzoyl-n-propyl) - 20 -

5-methyl-6,7-benzo-5-methyl-6,7-benzo-

morphanmorphan

2-[y-(p-Fluorbenzoyl)- 20 —2- [y- (p-fluorobenzoyl) - 20 -

n-propyl]-5-methyl-n-propyl] -5-methyl-

6,7-benzomorphan6,7-benzomorphan

2-[y-(p-FIuorbenzoyl)- 20 —2- [y- (p-fluorobenzoyl) - 20 -

n-propyl]-6,7-benzo-n-propyl] -6,7-benzo-

morphanmorphan

«-2'-Hydroxy-2,5,9-tri- 20 + +«-2'-hydroxy-2,5,9-tri- 20 ++

methyl-6,7-benzomorphanmethyl-6,7-benzomorphan

(US-PS 31 38 603)(US-PS 31 38 603)

Morphin 20 + + +Morphine 20 +++

2'-Methoxy-2-carbamyl- 20 +2'-methoxy-2-carbamyl-20 +

5-phenyl-6,7-benzomorphan5-phenyl-6,7-benzomorphane

(OE-PS 2 61 126)(OE-PS 2 61 126)

Iso-2'-hydroxy-5,9-di- 20 + +Iso-2'-hydroxy-5,9-di-20 ++

methyl-2-(0-phenäthyl)-methyl-2- (0-phenethyl) -

6,7-benzomorphan6,7-benzomorphan

(US-PS 29 59 594)(US-PS 29 59 594)

Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen nach dem Absetzen keine Abstinenzerscheinungen hervorrufen.From the results it can be seen that the compounds of the invention, in contrast to the known compounds do not cause abstinence symptoms after weaning.

0,6prozentigen wäßrigen Essigsäurelösung hervorgerufen wird. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch intermittierende Kontraktionen des Bauches, Verdrehen und Wenden des Körpers und Strecken der Hinterbeine.0.6 percent aqueous acetic acid solution is caused. The syndrome is characterized by intermittent contractions of the abdomen, twisting and turning of the body and stretching the Hind legs.

Den Mäusen wurde intraperitoneal eine 0,6prozentige wäßrige Essigsäurelösung verabfolgt. 20 Minuten vor der Injektion der Essigsäurelösung wurden die zu untersuchenden Verbindungen verabfolgt Zur Kontrol-Ie wurden Tiere verwendet, denen lediglich die Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert wurde. Die Anzahl der Mäuse, die keine Schmerzantwort (Crümmungssyndrom) zeigte, wurde notiert Zur Bestimmung der analgetischen Aktivität wurde die Zahl der Kontraktionen des Bauches während 12 Minuten nach der Injektion der Essigsäurelösung gezählt. Bei den Tieren der Kontroilgruppe betrug die Zahl der Kontraktionen 30. Die untersuchten Verbindungen werden als wirksam angesehen, wenn die Zahl der Kontraktionen höchstens 3 beträgt. Die ED50 wurde nach Litchfield — Wilcoxon berechnet. In Tabelle II sind die Ergebnisse zusammengefaßt.A 0.6 percent aqueous acetic acid solution was administered intraperitoneally to the mice. 20 minutes before the compounds to be investigated were administered to the injection of the acetic acid solution. For control purposes animals were used which were injected intraperitoneally with acetic acid solution only. the Number of mice that have no pain response (curvature syndrome) was noted. To determine the analgesic activity, the number of Contractions of the abdomen during 12 minutes after the injection of the acetic acid solution were counted. Both In animals of the control group, the number of contractions was 30. The compounds examined are considered effective when the number of contractions is 3 or less. The ED50 was calculated according to Litchfield - Wilcoxon. The results are summarized in Table II.

Tabelle IITable II

TestverbindungTest connection

2. Bestimmung der analgetischen Wirkung2. Determination of the analgesic effect

Für jeden Versuch wurden Gruppen von jeweils 5 Tieren verwendet Es wurden folgende Versuche durchgeführt:Groups of 5 animals each were used for each experiment. The following experiments were carried out accomplished:

a) Krümmungstest (vgl. Folia Pharmacologica, Japonica, Bd. 56 [I960} S. 83).a) Curvature test (cf. Folia Pharmacologica, Japonica, Vol. 56 [I960} p. 83).

Für diese Versuche wurden männliche Mäuse (ICR-Stamm; 20 bis 25 g schwer) verwendet. Der Krümmungstest beruht auf dem spezifischen Antagonismus von Analgetika gegen das typische Krümmungssyndrom, das durch intraperitoneale injektion einer Krümniungs- LD50,
syndromtest mg/kg
ED50, mg/kg, seMale mice (ICR strain; 20 to 25 g in weight) were used for these experiments. The curvature test is based on the specific antagonism of analgesics against the typical curvature syndrome, which is caused by intraperitoneal injection of a curvature LD50,
syndrome test mg / kg
ED50, mg / kg, se

2'-Hydroxy-2-[)>-(p-fluor- 2,0 >2702'-hydroxy-2 - [)> - (p-fluoro-2.0> 270

benzoyl)-n-propyl]-5-methyl-benzoyl) -n-propyl] -5-methyl-

6,7-benzomorphan6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-O(p-fluor- 1,4 >2702'-hydroxy-2-O (p-fluoro-1,4> 270

benzoyl)-n-propyl]-6,7-benzo-benzoyl) -n-propyl] -6,7-benzo-

morphanmorphan

2-(y-Benzoyl-n-propyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan 2- (γ-Benzoyl-n-propyl) -5-methyl-6,7-benzomorphane

2-[)>-(p-Fluorbenzoyl)-n-pro-2 - [)> - (p-fluorobenzoyl) -n-pro-

pyl]-5-methyl-6,7-benzo-pyl] -5-methyl-6,7-benzo-

morphanmorphan

2-[y-(p-Fluorbenzoyl)-2- [y- (p-fluorobenzoyl) -

n-propyl]-6,7-benzomorphann-propyl] -6,7-benzomorphane

2'-Methoxy-2-carbamyl- > 1602'-methoxy-2-carbamyl-> 160

5-phenyI-6,7-benzomorphan5-phenyI-6,7-benzomorphane

(OE-PS 2 61 126)
50 (OE-PS 2 61 126)
50

2'-Hydroxy-2-carbamyl- >160 >2502'-hydroxy-2-carbamyl-> 160> 250

5-phenyl-6,7-benzomorphan5-phenyl-6,7-benzomorphane

(OE-PS 2 61 126)(OE-PS 2 61 126)

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluor- 4,1 2702'-hydroxy-2- [y- (p-fluoro-4.1 270

benzoyl)-n-propyi]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
(NL-CS 69 19 358)benzoyl) -n-propyi] -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane
(NL-CS 69 19 358)

9,09.0 >270> 270 6,06.0 >270> 270 7,07.0 >270> 270 00 250250

Die Verbindungen der Erfindung zeigen im Gegensatz zu anderen Morphin- und 6,7-Benzomorphan-Derivaten keine ungünstigen Nebenwirkungen, wie Rigor, Ataxie, Krämpfe, Erbrechen und Atmungsdepression. In Versuchen an 8 bis 12 kg schweren männlichen Hunden vom Beagle-Stamm (10 Tiere pro' Gruppe) wurde die Atmungsdepression und die Brechreizwirkung untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IH und IV zusammengestellt.In contrast to other morphine and 6,7-benzomorphane derivatives, the compounds of the invention show no adverse side effects such as rigor, ataxia, convulsions, vomiting, and respiratory depression. In Experiments on male dogs of the Beagle strain weighing 8 to 12 kg (10 animals per group) were carried out Respiratory depression and the effect of nausea were investigated. The results are in Tables IH and IV compiled.

Tabelle IU
AtmungsdepressionTable IU
Respiratory depression

TestverbindungTest connection Dosis
mg/kg,
i. m.dose
mg / kg,
in the Atmungs
depressionRespiratory
depression 2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluor-
benzoyl)-n-propyl]-5-methyl-
6,7-benzomorphan2'-hydroxy-2- [y- (p-fluoro-
benzoyl) -n-propyl] -5-methyl-
6,7-benzomorphan 20
40
8020th
40
80 -- 2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluor-
benzoyl)-n-propyl]-6,7-benzo-
morphan2'-hydroxy-2- [y- (p-fluoro-
benzoyl) -n-propyl] -6,7-benzo-
morphan 20
40
8020th
40
80 -- <x-2'-Hydroxy-2,5,9-trimethyl-
6,7 -benzomorphan<x-2'-hydroxy-2,5,9-trimethyl-
6,7 -benzomorphane 2020th Depressiondepression MorphinMorphine 2020th Depressiondepression Tabelle IVTable IV Emetische WirkungEmetic effect TestverbindungTest connection Dosis,
mg/kg,
i. m.Dose,
mg / kg,
in the Emetische
WirkungEmetic
effect

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluor-2'-hydroxy-2- [y- (p-fluoro- 2020th benzoyl)-n-propyl]-5-methyl-benzoyl) -n-propyl] -5-methyl- 4040 6,7 -benzomorphan6,7 -benzomorphane 8080 2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluor-2'-hydroxy-2- [y- (p-fluoro- 2020th benzoyl)-n-propyl]-6,7-benzo-benzoyl) -n-propyl] -6,7-benzo- 4040 morphanmorphan 8080 Ä-2'-Hydroxy-2 5 9-trimethyl-Ä-2'-hydroxy-2 5 9-trimethyl- 2020th 6,7-benzomorphan6,7-benzomorphan MorphinMorphine 2020th

b) Randall-Selitto-Test (vgl. Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 113 [1957], S. 233).b) Randall-Selitto test (see Arch. int. Pharmacodyn., Vol. 113 [1957], p. 233).

In diesem Test wird die analgetische Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen bei einer künstlich gesetzten Entzündung bestimmt. Diese Methode beruht auf dem Prinzip, daß durch eine Entzündung die Schmerzempfindlichkeit erhöht wird und daß diese erhöhte Empfindlichkeit durch Analgetika modifiziert werden kann. Durch die Entzündung wird die Schmerzreaktionsschwelle verringert, und diese niedrige Schmerzreaktionsschwelle wird durch AnalgetikaIn this test, the analgesic effect of the compounds to be investigated is artificial determined inflammation. This method is based on the principle that inflammation causes the Sensitivity to pain is increased and that this increased sensitivity is modified by analgesics can be. The inflammation lowers the pain response threshold, and it lowers it Pain response threshold is set by analgesics

s erhöht.s increased.

Es wurden männliche Ratten (Wistar-Stamm, 80 bis 100 g schwer) verwendet Die in Tabelle V aufgeführten Verbindungen wurden den Ratten 2 Stunden nach der Injektion von 0,1 ml einer 20prozentigen Bierhefesuspension in die Fußoberfläche des rechten Fußes verabfolgt. Die Schmerzschwelle wurde als der auf den Fuß angewandte Druck in mm Hg gemessen, der zur Erzeugung einer Fluchtreaktion (Zappeln) erforderlich ist. Das Ausmaß der analgetischen Wirkung wird als prozentuale Zunahme der Schmerzschwelle der behandelten Ratten zum durchschnittlichen Schmerzschwellenwert von unbehandelten Ratten berechnetMale rats (Wistar strain, 80 to 100 g in weight) were used. Those listed in Table V were used Compounds were given to the rats 2 hours after the injection of 0.1 ml of a 20 percent brewer's yeast suspension administered into the foot surface of the right foot. The pain threshold was considered to be the one on the Pressure applied to the foot measured in mm Hg, which is required to generate an escape reaction (fidgeting) is. The extent of the analgesic effect is expressed as a percentage increase in the pain threshold of the treated Rats calculated at the mean pain threshold of untreated rats

c) Bradykinin-Test (vgl. J. Pharm, Pharmacol., Bd. 18 [1966], S. 135).c) Bradykinin test (cf. J. Pharm, Pharmacol., Vol. 18 [1966], p. 135).

Bei diesem Test wird das Ausmaß der Hemmung des durch Bradykinin ausgelösten Verhaltens der Versuchstiere, nämlich Rechtsdrehen des Kopfes, Beugen des rechten Limbus und Verstärkung der Atmung und der Motilität, durch die zu prüfende Verbindung bestimmt.This test measures the degree of inhibition of bradykinin-induced behavior in the test animals, namely, turning the head clockwise, flexing the right limbus and increasing breathing and the Motility, determined by the compound being tested.

Wenn mindestens zwei der drei Verhaltensweisen unterdrückt werden, wird die Verbindung als wirksam angesehen.If at least two of the three behaviors are suppressed, the connection is considered effective viewed.

Es wurden männliche Ratten (Wistar-Stamm, etwa 300 g schwer) verwendet. 30 Minuten nach subkutaner Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wurden durch eine Kanüle aus Polyäthylen 0,2 bis 0,4 Mikrogramm Bradykinin in die Arteria carotis communis injiziert.Male rats (Wistar strain, about 300 g in weight) were used. 30 minutes after subcutaneous Administration of the compound to be investigated was through a polyethylene cannula 0.2 to 0.4 Micrograms of bradykinin injected into the common carotid artery.

d) Elektroschock-Test (vgl. J. H. Burn et al., Biological Standardization, 1950, S. 316).d) Electric shock test (see J. H. Burn et al., Biological Standardization, 1950, p. 316).

Bei diesem Test wird der Schwanz einer Maus elektrisch gereizt. Es wird die Zeit bestimmt, bis die Maus Schreilaute ausstößt. Wenn die mit der zu prüfenden Verbindung behandelte Maus während 3 Minuten Reizdauer keine Schreilaute ausstößt, wird die Verbindung als wirksam angesehen.In this test, the tail of a mouse is electrically stimulated. The time is determined until the Mouse screams. If the mouse treated with the compound to be tested during 3 Minute stimulus duration does not emit screams, the connection is considered to be effective.

Es wurden männliche Mäuse (dd-k Stamm, 50 bis 20 g schwer) verwendet. 30 Minuten nach subkutaner Verabfolgung der zu prüfenden Verbindung wurde mit dem Versuch begonnen.Male mice (dd-k strain, 50 to 20 g in weight) were used. 30 minutes after subcutaneous Administration of the compound to be tested was started with the experiment.

Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.The results are shown in Table V.

Tabelle VTable V

TestverbindungTest connection

Bradykinin-Test ED50,
mg/kg, seBradykinin test ED50,
mg / kg, se

Randall-Selitto-TestRandall-Selitto test

Dosis, mg/kg, se Schmerzschwelle, Dose, mg / kg, se pain threshold,

Elektroschock-Test, ED50,
mg/kg, seElectric shock test, ED50,
mg / kg, se

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-methyl-6,7-benzomorphan 2'-Hydroxy-2- [y- (p -fluorobenzoyl) -n-propyl] -5-methyl-6,7-benzomorphane

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-6,7-benzomorphan 2'-Hydroxy-2- [y- (p -fluorobenzoyl) -n-propyl] -6,7-benzomorphane

2-(y-Benzoyl-n-propyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan2- (γ-Benzoyl-n-propyl) -5-methyl-6,7-benzomorphane

2-[y-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-methyl-6 7-benzomorphan2- [y- (p-fluorobenzoyl) -n-propyl] -5-methyl-6 7-benzomorphane

8,08.0 1010 30,730.7 4,64.6 2020th 62,662.6 4040 79,779.7 8080 92,892.8 7,37.3 1010 42,042.0 3,83.8 2020th 74,274.2 4040 72,272.2 8080 100,2100.2 25,425.4 21,521.5 19.519.5 14,014.0

709 652/17709 652/17

Fortsetzungcontinuation

i,i,

TestverbindiingTest connection

2-[y-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-6,7-benzomorphan2- [y- (p-Fluorobenzoyl) -n -propyl] -6,7-benzomorphane

2'-Methoxy-2-carbamyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
(OE-PS 2 61 126)2'-methoxy-2-carbamyl-5-phenyl-6,7-benzomorphane
(OE-PS 2 61 126)

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan (NL-OS 69 19 358)2'-Hydroxy-2- [y- (p -fluorobenzoyl) -n-propyl] -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane (NL-OS 69 19 358)

Bradykinin-Bradykinin Rundall-Selitto-TcstRundall-Selitto-Tcst Schmerz-Pain- Elektroschock-Electric shock Tesl EDiO,Tesl EDiO, schwcllc, %schwcllc,% Test, ED-,0,Test, ED-, 0, mg/kg, semg / kg, se Dosis,Dose, mg/kg, semg / kg, se mg/kg, semg / kg, se 8,98.9 18,818.8 6,46.4 13,513.5 >40> 40 2020th 15,715.7 >80> 80 4040 53,353.3 8080 160160

9,19.1

Die wertvollen Eigenschaften der 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I beruhen vermutlich vor allem auf der 2-Benzoylalkylseitenkette. Diese Eigenschaften sind weder bei Morphin noch bei anderen 6,7-Benzomorphanen zu finden.The valuable properties of the 2-benzoylalkylbenzomorphanes of the general formula I are presumably based primarily on the 2-benzoylalkyl side chain. These properties are not found in either morphine or other 6,7-benzomorphans.

Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der Erfindung in Form ihrer Salze in sterilem Wasser oder einer äquivalenten Menge einer pharmakologiscli verträglichen Säure, sofern die freie Base verwendet wird, oder in einem physiologisch verträglichen wäßrigen Medium, wie physiologischer Kochsalzlösung, gelöst, und in Ampullen abgefüllt werden. Die Verbindungen der Erfindung können auch in Dosierungseinheiten von 1 bis 15 mg zusammen mit anderen üblichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen, wie Calciumcarbonat, Stärke, Milchzucker, Talkum, Magnesium oder Gummiarabikum, zu Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung verarbeitet werden.For the production of medicaments, the compounds of the invention can be used in the form of their salts in sterile water or an equivalent amount of a pharmacologically acceptable acid, provided the free Base is used, or in a physiologically acceptable aqueous medium, such as physiological Saline solution, dissolved, and dispensed into ampoules. The compounds of the invention can also in dosage units of 1 to 15 mg together with other conventional carriers and auxiliaries, such as Calcium carbonate, starch, lactose, talc, magnesium or gum arabic, in tablets or capsules processed for oral administration.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1example 1

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyI]-5-methyl-6,7-benzomorphan 2'-Hydroxy-2- [y- (p -fluorobenzoyl) -n -propylene] -5-methyl-6,7-benzomorphane

1.1 2'-Hydroxy-2-[4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-5-methyl-6,7-benzomorphan 1.1 2'-Hydroxy-2- [4 "- (p-fluorophenyl) -4", 4 "-ethylenedioxy-n-butyl] -5-methyl-6,7-benzomorphane

Ein Gemisch aus 0,8 g 2'-Hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan, 0,5 g Natriumbicarbonat, 1,06 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbutan und 15 ml Dimethylformamid wird 3V₂ Stunden auf 130 bis 155°C erhitzt und gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das angegebene Produkt als viskose Flüssigkeit.A mixture of 0.8 g of 2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphane, 0.5 g of sodium bicarbonate, 1.06 g of 4- (p-fluorophenyl) -4,4-ethylenedioxy-1-chlorobutane and 15 ml of dimethylformamide is heated to 130 to 155 ° C. for _{3V for 2 hours and stirred.} The precipitate formed is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is mixed with water and extracted with diethyl ether. The combined ether extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The specified product remains as a viscous liquid.

IR-Absorption ν^: 1600, 1580, 1505, 1220, 1155, 1040,840.IR absorption ν ^: 1600, 1580, 1505, 1220, 1155, 1040, 840.

1.2 2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-methyl-6,7-brnzomorphan 1.2 2'-Hydroxy-2- [y- (p -fluorobenzoyl) -n-propyl] -5-methyl-6,7-brenzomorphan

Ein Gemisch aus 1,7 g der gemäß 1.1 hergestellten Verbindung, 8 ml Methanol, 4 ml Wasser und 0,8 ml konzentrierte Salzsäure wird 1 Stunde auf 79 bis 81⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch mit 0,05 g Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit wäßriger Ammoniaklösung alkalischA mixture of 1.7 g of the compound prepared according to 1.1, 8 ml of methanol, 4 ml of water and 0.8 ml of concentrated hydrochloric acid is ^{heated to 79 to 81 °} C. for 1 hour and stirred. The mixture is then treated with 0.05 g of decolorizing charcoal and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure, the residue is made alkaline with aqueous ammonia solution

4545

5°5 °

55 gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 169,5 bis 171,5° C.
IR-Absorption v^c^_m„ : 1690,1600,1505.55 made and extracted with diethyl ether. The combined ether extracts are evaporated to dryness. The residue is recrystallized from acetone. The product melts at 169.5 to 171.5 ° C.
IR absorption v ^c ^ _m " : 1690, 1600, 1505.

Beispiel 2Example 2

2-[)>-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-methyl-6,7-benzomorphan 2 - [)> - (p-Fluorobenzoyl) -n -propyl] -5-methyl-6,7-benzomorphane

2.1 2-[4"-(p-Fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxyn-butyl]-5-methyI-6,7-benzomorphan 2.1 2- [4 "- (p-fluorophenyl) -4", 4 "-ethylenedioxyn-butyl] -5-methyl-6,7-benzomorphane

Ein Gemisch aus 1,87 g 5-Methyl-6,7-benzomorphan 1,0 g Natriumbicarbonat, 2,45 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbutan und 20 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 110 bis 145⁰C erhitzt unc gerührt. Danach wird das Gemisch unter verminderterr Druck stark eingeengt und mit Wasser versetzt. Da; Gemisch wird mehrmals mit Benzol extrahiert, die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und untei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält da; angegebene Produkt.A mixture of 1.87 g of 5-methyl-6,7-benzomorphane, 1.0 g of sodium bicarbonate, 2.45 g of 4- (p-fluorophenyl) -4,4-ethylenedioxy-1-chlorobutane and 20 ml of dimethylformamide is used for 4 hours heated to 110 to 145 ⁰ C unc stirred. The mixture is then strongly concentrated under reduced pressure, and water is added. There; The mixture is extracted several times with benzene, the combined benzene extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. You get there; specified product.

IR-Absorption Km?«* : 1600, 1502, 1220, 1158, 1040 840,760,680.IR absorption Km? «*: 1600, 1502, 1220, 1158, 1040 840,760,680.

2.2 2-[y-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-methyl-2.2 2- [y- (p-fluorobenzoyl) -n-propyl] -5-methyl-

6,7-benzomorphan6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 3,6 g der gemäß 2.1 erhaltener Verbindung, 40 ml Methanol und 15 ml Wasser wird mi 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 1 Stunde untei Rückfluß erhitzt, danach mit Entfärbungskohle behan delt und filtriert. Das Filtrat wird unter verminderten Druck eingedampft, der Rückstand mit wäßrigei Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Dichlorme than extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewä sehen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird unter vermindertem Drucl destilliert. Das Produkt siedet bei 170 bis 198⁰CA),: Torr.A mixture of 3.6 g of the compound obtained according to 2.1, 40 ml of methanol and 15 ml of water is mixed with 5 ml of concentrated hydrochloric acid, heated under reflux for 1 hour, then treated with decolorizing charcoal and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure, the residue is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled under reduced pressure. The product boils at 170 to 198 ^° CA): Torr.

IR-Absorption vmLi_P : 1678, 1592, 1230, 1156, 837 760.IR absorption vmLi _P : 1678, 1592, 1230, 1156, 837 760.

Die freie Base, in Diäthyläther gelöst, wird mi wasserfreiem Chlorwasserstoffgas zur Umsetzung ge bracht. Das Hydrochlorid wird aus einer Mischung voi Aceton und Methanol umkristallisiert. F. 219 bis 220⁰C.The free base, dissolved in diethyl ether, is reacted with anhydrous hydrogen chloride gas. The hydrochloride is recrystallized from a mixture of acetone and methanol. F. 219 to 220 ⁰ C.

IR-Absorption V^m_n-1688,1600.IR absorption V ^ m _n - 1688.1600.

Beispiel 3Example 3

2-(}>-Benzoyl-n-propyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan2 - (}> - Benzoyl-n-propyl) -5-methyl-6,7-benzomorphane

Ein Gemisch aus 0,47 g 5-Methyl-6,7-benzomoiphan, 0,3 g Natriumbicarbonat und 10 ml Dimethylformamid wird mit 0,46 g y-Chlorbutyrophenon versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden auf 130 bis 160° C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und eingedampft Der Rückstand wird durch Umsetzung mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas in das Hydrochlorid umgewandelt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Äthylacetat bei 218 bis 22Γ C schmilztA mixture of 0.47 g of 5-methyl-6,7-benzomoiphane, 0.3 g of sodium bicarbonate and 10 ml of dimethylformamide 0.46 g of γ-chlorobutyrophenone are added. The resulting mixture is heated to 130 to 160 ° C. for 4 hours heated and stirred. The mixture is then evaporated, water is added to the residue and extracted with diethyl ether. The combined ether extracts are washed with water over sodium sulfate dried, treated with decolorizing charcoal and evaporated. The residue is obtained by reacting with anhydrous hydrogen chloride gas converted into the hydrochloride, which after recrystallization from a Mixture of acetone and ethyl acetate at 218 to 22Γ C melts

IR-Absorption vf^_ma: 2500 (breit), 1685, 1598, 1580, 1212.IR absorption vf ^ _ma : 2500 (broad), 1685, 1598, 1580, 1212.

2020th

Beispiel 4Example 4

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-2'-Hydroxy-2- [y- (p-fluorobenzoyl) -n-propyl] -

6,7-benzomorphan 2;;6,7-benzomorphan 2 ;;

4.1 2'-Hydroxy-2-[4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl]-6,7-benzomorphan 4.1 2'-Hydroxy-2- [4 "- (p-fluorophenyl) -4", 4 "-ethylenedioxy-n-butyl] -6,7-benzomorphane

Ein Gemisch aus 0,45 g 2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan, 0,3 g Natriumbicarbonat und 10 ml Dimethylformamid wird mit 0,64 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-brombutan versetzt und 3V₂ Stunden auf 130 bis 150° C erhitzt und gerührt Die gebildete Fällung wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte zur Trockene eingedampft Es hinterbleibt das angegebene Produkt als Öl.A mixture of 0.45 g of 2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, 0.3 g of sodium bicarbonate and 10 ml of dimethylformamide is mixed with 0.64 g of 4- (p-fluorophenyl) -4,4-ethylenedioxy-1-bromobutane and heated 3V ₂ hours at 130 to 150 ° C and stirred the precipitate formed is filtered off, the filtrate evaporated and the residue treated with water the mixture is extracted with diethyl ether and the combined ether extracts evaporated to dryness, it remains behind the specified product as an oil.

IR-Absorption v£|_B: 1600, 1505, 1225, 1160, 1050, 840.IR absorption v £ | _B : 1600, 1505, 1225, 1160, 1050, 840.

4.2 2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-4.2 2'-Hydroxy-2- [y- (p-fluorobenzoyl) -n-propyl] -

6,7-benzomorphan6,7-benzomorphan

Eine Lösung von 1,05 g der gemäß 2.1 erhaltenen Verbindung in 5 ml Methanol, 2,5 ml Wasser und 0,5 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde auf 82 bis 97° C erhitzt und gerührt, danach mit 0,03 g Entfärbungskohle _:-,o behandelt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft, und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält _5S das angegebene Produkt vom F. 165,5 bis 169,5⁰C.A solution of 1.05 g of the compound obtained according to 2.1 in 5 ml of methanol, 2.5 ml of water and 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid is heated to 82 to 97 ° C for 1 hour and stirred, then with 0.03 g of decolorizing carbon _: -, o treated and filtered. The filtrate is evaporated, the residue is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with diethyl ether. The combined ether extracts are evaporated and the residue is recrystallized from acetone. _5S is obtained the indicated product, mp 165.5 to 169.5 ⁰ C.

IR-Absorption v^_ra'_m„: 1680,1600,1503.IR absorption v ^ _ra ' _m ": 1680, 1600, 1503.

Beispiel 5
2-[y-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-6,7-benzomorphan 5.1 2-[4"-(p-Fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxyn-butyl]-6,7-benzomorphan Example 5
2- [y- (p-fluorobenzoyl) -n-propyl] -6,7-benzomorphane 5.1 2- [4 "- (p-fluorophenyl) -4", 4 "-ethylenedioxyn-butyl] -6,7-benzomorphane

Ein Gemisch aus 1,7 g 6,7-Benzomorphan, 2,5 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbutan, 1,01 g Natriumbicarbonat und 20 ml Dimethylformamid wird 3V₂ Stunden auf 125 bis 155°C erhitzt und gerührt.A mixture of 1.7 g of 6,7-benzomorphane, 2.5 g of 4- (p-fluorophenyl) -4,4-ethylenedioxy-1-chlorobutane, 1.01 g of sodium bicarbonate and 20 ml of dimethylformamide is brought to 125 for _{3V for 2 hours} Heated and stirred to 155 ° C.

ίο Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck stark eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt Das Gemisch wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert Das Filtrat wird eingedampft Es hinterbleibt das angegebene Produkt als Flüssigkeit; π % = 1,5459.
IR-Absorption vJÜ,: 1602,1503,1222,1040,839.ίο The mixture is then vigorously evaporated under reduced pressure and water is added to the residue. The mixture is extracted several times with diethyl ether. The combined ether extracts are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and filtered. The filtrate is evaporated. The stated product remains as a liquid; π% = 1.5459.
IR absorption vJÜ,: 1602,1503,1222,1040,839.

52 2-[y-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-6,7-benzomorphan 52 2- [y- (p-Fluorobenzoyl) -n -propyl] -6,7-benzomorphane

Eine Lösung von 3,5 g der gemäß 5.1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Methanol und 15 ml Wasser wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird mit Chlorwasserstoffgas in das Hydrochlorid umgewandelt das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aceton bei 209 bis 211°C schmilztA solution of 3.5 g of the compound obtained according to 5.1 in 50 ml of methanol and 15 ml of water becomes 5 ml of concentrated hydrochloric acid are added and heated under reflux for 1 hour and then under reduced pressure Pressure evaporated. The residue is made alkaline with aqueous ammonia solution and with diethyl ether extracted The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated The residue is converted into the hydrochloride with hydrogen chloride gas after recrystallization from a mixture of methanol and acetone at 209 to 211 ° C melts

IR-Absorption V^_n: 2580, 1683, 1600, 1235, 1220, 1163,850,775.IR absorption V ^ _n : 2580, 1683, 1600, 1235, 1220, 1163,850,775.

Beispiel 6
2-[y-(p-Methoxybenzoyl)-n-propyl]-6,7-benzomorphanExample 6
2- [y- (p-Methoxybenzoyl) -n -propyl] -6,7-benzomorphane

6.1 2-[4"-(p-Methoxyphenyl)-4",4"-äthylendioxyn-butyl]-6,7-benzomorphan 6.1 2- [4 "- (p-Methoxyphenyl) -4", 4 "-ethylenedioxyn-butyl] -6,7-benzomorphane

Die Verbindung wird gemäß Beispiel 4.1 durch Umsetzung von 1,62 g 6,7-Benzomorphan mit 2,4 g 4-(p-Methoxyphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbuton als Flüssigkeit erhalten; πΌ° = 1,5600.The compound is obtained according to Example 4.1 by reacting 1.62 g of 6,7-benzomorphane with 2.4 g of 4- (p-methoxyphenyl) -4,4-ethylenedioxy-1-chlorobutone as a liquid; πΌ ° = 1.5600.

IR-Absorption v^c„1_M'_ig: 1600, 1505, 1243, 1167, 1030, 830,762.IR absorption v ^c "1 _M ' _ig : 1600, 1505, 1243, 1167, 1030, 830.762.

6.2 2-[7-(p-Methoxybenzoyl)-n-propyl]-6,7-benzomorphan 6.2 2- [7- (p-Methoxybenzoyl) -n-propyl] -6,7-benzomorphane

Gemäß Beispiel 4.2 wird die gemäß 6.1 erhaltene Verbindung in das Hydrochlorid des angegebenen Produktes umgewandelt das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Methanol bei 211,5 bis 213⁰C schmilzt.According to Example 4.2, the compound obtained in 6.1 in accordance with the hydrochloride of the above product is converted to the melts after recrystallization from a mixture of acetone and methanol at 211.5 to 213 ⁰ C.

IR-Absorption v^L· 2500, 1670, 1600, 1575, 1250 1220,1179,1020.IR absorption v ^ L x 2500, 1670, 1600, 1575, 1250, 1220, 1179, 1020.

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: 1.2-BenzoyIalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I _D 1,2-BenzoyIalkylbenzomorphane of the general formula I _D 1515th in der R ein Wasserstoffatom, einen Ci_₃-Alkoxyrest, eine Hydroxyl-, Nitro- oder Aminogruppe, Ri und R2 ein Wasserstoff atom oder einen Q-3-Alkylrest darstellen, jedoch für den Fall, daß Ri den Ci-3-Alkylrest bedeutet, R₂ nicht diesen Rest darstellt, R3 und R₄, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome oder Ci_₃-Alkoxyreste R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Re ein Wasserstoffatom oder einen Ci_₃-Alkylrest und R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Ci _3- Alkylrest bedeutet und η den Wert 3 oder 4 hat, und ihre Salze mit Säuren.in which R is a hydrogen atom, a Ci_ ₃ -alkoxy group, a hydroxyl, nitro or amino group, Ri and R2 are a hydrogen atom or a Q-3-alkyl group, but for the case that Ri is the Ci-3-alkyl group , R ₂ does not represent this radical, R3 and R ₄ , which are identical or different, are hydrogen or halogen atoms or Ci_ ₃ alkoxy radicals, R5 is a hydrogen atom or a methyl group, Re is a hydrogen atom or a Ci_ ₃ alkyl radical and R _{7 is} a hydrogen atom or a Ci _3- alkyl radical and η has the value 3 or 4, and their salts with acids.