DE2136136A1 - Omega Homo prostaglandin E deep 1 heptyl ester - Google Patents
Omega Homo prostaglandin E deep 1 heptyl esterInfo
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Description
PATENTANWALT DR. HANS-GÜNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKERPATENT ADVOCATE DR. HANS-GÜNTHER EGGERT, DIPLOMA CHEMIST
5 KÖLN-LINDENTHAL PETER-KINTGEN-STRASSE 25 COLOGNE-LINDENTHAL PETER-KINTGEN-STRASSE 2
Köln, den 16. Juli 1971 Eg/Ax/pz/168Cologne, July 16, 1971 Eg / Ax / pz / 168
Qno Pharmaoeutical Co., Ltd., 14, DoshQmachi~2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)Qno Pharmaoeutical Co., Ltd., 14, DoshQmachi ~ 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)
6)-Homo-prostaglandin-E -heptylester6) Homo-prostaglandin-E -heptyl ester
Die Erfindung betrifft als neue Verbindung den cü-Horaoprostaglandin-E-j^-heptylester sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung. Die Erfindung ist ferner auf die Verwendung des CJ-Homoprostaglandin-Ej^-heptylesters als Wirkstoff in pharmazeutischen Zubereitungen gerichtet, die für die Prophylaxe oder Therapie der Thrombose dienen.The invention relates to the cü-Horaoprostaglandin-E-j ^ -heptyl ester and a method as a new compound its manufacture. The invention also relates to the use of the CJ homoprostaglandin Ej ^ -heptyl ester as an active ingredient directed in pharmaceutical preparations which are used for the prophylaxis or therapy of thrombosis.
ij-Homoprostaglandin-E^ (nachstehend als 4J-HOmO-PGE1 bezeichnet) wurde unter Verwendung von S-cis-ll-cis-^-cis-Hemicosansäure als Substrat und Samenblasen von Schafen als enzymatisches System von Beerthuis und Mitarbeitern biologisch synthetisiert (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 8£ 46l-48o (1968)). Es ist ferner bekannt, daß 6MlOmO-PGE1 sowie Prostaglandin E1 (nachstehend als PGE1 bezeichnet) eine starke Wirkung auf die Kontraktion der glatten Muskulatur,und eine starke blutdrucksenkende Wirkung hat und die Agglomerierung der" Blutblättchen hemmt. oJ-Homo-PGE, unterscheidet sich nur geringfügig in der chemischen Struktur von PGE1, da &J-HOmO-PGE1 gegen-ij-homoprostaglandin-E ^ (hereinafter referred to as 4J-HOmO-PGE 1 ) was biologically synthesized by Beerthuis and co-workers using S-cis-ll-cis - ^ - cis-hemicosanoic acid as substrate and seminal vesicles of sheep as an enzymatic system ( Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 8 £ 46l-48o (1968)). It is also known that 6MlOmO-PGE 1 and prostaglandin E 1 (hereinafter referred to as PGE 1 ) have a strong effect on the contraction of the smooth muscles and a strong antihypertensive effect and inhibit the agglomeration of blood platelets. OJ-Homo-PGE , differs only slightly in chemical structure from PGE 1 , since & J-HOmO-PGE 1
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über PGE, nur ein Kohlenstoffatom mehr in der u—Stellung hat, jedoch ist uJ-Homo-PGE.. viel stärker in den oben genannten pharmakologischen Wirkungen als Prostaglandin E1. Beispielsweise hemmt UJ-HOmO-PGE1 viermal stärker die Aggregation der Blutblättchen als PGE,. Ferner ist es in Bezug auf Blutdrucksenkung und Intestinalkontraktion ebenso wirksam wie PGE1. Im allgemeinen gelten die blutdrucksenkende Wirkung und.die Wirkung auf die Intestinalkontraktion als unerwünschte Nebenwirkungen von Thromboseheilmitteln. Daher ist <U -Homo-PGE. als zweitbesseres Thromboseheilmittel anzusehen als PGE1.over PGE, has only one more carbon atom in the u- position, but uJ-homo-PGE .. is much stronger in the above-mentioned pharmacological effects than prostaglandin E 1 . For example, UJ-HOmO-PGE 1 inhibits platelet aggregation four times more than PGE ,. It is also as effective as PGE 1 in lowering blood pressure and intestinal contraction. In general, the antihypertensive effect and the effect on the intestinal contraction are considered undesirable side effects of thrombotic drugs. Hence <U -Homo-PGE . to be regarded as the second better thrombosis remedy than PGE 1 .
Unter dem vorstehenden Gesichtspunkt wurde von der Anmelderin Cu -Homo-PGEi nach einem neuen Verfahren synthetisiert und seine Anwendung als Heilmittel der Thrombose untersucht. Es hat sich jedoch gezeigt, daß (J-HOmO-PGE1 die folgenden Nachteile in der Therapie hat:From the above point of view, the applicant synthesized Cu- homo-PGEi by a new method and investigated its use as a remedy for thrombosis. However, it has been shown that (J-HOmO-PGE 1 has the following disadvantages in therapy:
1. Seine blutdrucksenkende Wirkung ist noch zu stark, und die blutdrucksenkende Wirkung und die Intestinalkontraktion sina bei der wirksamen Dosis festzustellen. 1. Its antihypertensive effects are still too strong, and so are the hypotensive effects and the intestinal contraction To establish sina at an effective dose.
2. Die hemmende Wirkung auf die Thrombusbildung in vivo ist vorübergehend und kurzdauernd.2. The inhibitory effect on thrombus formation in vivo is transient and short-term.
1 so zu verändern, daß es als Thromboseheil mittel geeignet ist, wurden von der Anmelderin die verschiedensten PGE1-Analogen auf der Suche nach einer Verbindung synthetisiert, die die oben genannten Nachteile nicht aufweist. Als Ergebnis wurde gefunden, daß der CJ -HOmO-PGE1-heptylester nicht mit diesen Nachteilen be- To change 1 so that it is suitable as a thrombosis remedy, the applicant synthesized a wide variety of PGE 1 analogs in search of a compound that does not have the disadvantages mentioned above. As a result, it was found that the CJ -HOmO-PGE 1 -heptyl ester does not suffer from these disadvantages
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haftet ist. Die Hemmung der Thrombusbildung ist beim (J-Homo-PGE, -heptylester zwar geringer als bei CJ-Homo-PGE,, jedoch wird bei der effektiven Dosis von ω-Hoaio-PGE1 --heptylester keine blutdrucksenkende Wirkung oder Auslösung von IntestInaikontraktionen festgestellt, und der Ester hat die lo-facne Wirkungsdauer von W-Homo-PGE« in vivo.is liable. The inhibition of thrombus formation is less with the (J-homo-PGE, -heptyl ester than with CJ-homo- PGE, but with the effective dose of ω-Hoaio-PGE 1 -heptyl ester no antihypertensive effect or induction of intestinal contractions is found , and the ester has the lo-facne duration of action of W-Homo-PGE «in vivo.
Der iü-Homo-PGE»-heptylester ist eine neue Verbindung, die die folgende Struktur hat:The iü-Homo-PGE »-heptyl ester is a new compound that has the following structure:
Der -iü-Homo-PGE, -heptylester kann gemäß der Erfindung durch die folgenden Reaktionen hergestellt; werden:The -iü-Homo-PGE, -heptyl ester can according to the invention prepared by the following reactions; will:
02HP02HP
02HP02HP
OHOH
QOOHQOOH
ÖSE?EYELET?
19821982
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
OEOE
ΟΪΗΡΟΪΗΡ
COOHCOOH
OTSP GrO,OTSP GrO,
02EP02EP
/Wv/ Wv
σοοΗσοοΗ
( YI )(YI)
COOHCOOH
QXHPQXHP
ΟϊΗΡ ( VII ) AcOHΟϊΗΡ (VII) AcOH
H2OH 2 O
CJ-Homo-PGE,-heptylesterCJ homo PGE, heptyl ester
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Die Verbindung (III) kann beispielsweise durch die Wittig-Reaktion hergestellt werden, bei der 2-Oxa-j5-hydroxy-6-syn-£3'-(s)-tetrahydropyranoloxy-l'-trans-nonenylJ-7-anti-tetrahydropyranyloxy-eis-bicyclo/^^Oy'oetan (I) mit 4-Carbohydroxy-n-butylidentriphenylphosphoran (II) umgesetzt wird. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel (vorzugsweise Dirnethylsulfoxid) durchgeführt werden. Damit die Reaktion bis zur Vollendung verläuft, wird vorzugsweise mehr als die doppelte molare Menge des Ylids (II) verwendet. Das die eis-Doppelbindung enthaltende Produkt (III) wird stereospezifisch gebildet.The compound (III) can, for example, by the Wittig reaction be prepared in the 2-Oxa-j5-hydroxy-6-syn- £ 3 '- (s) -tetrahydropyranoloxy-l'-trans-nonenylJ-7-anti-tetrahydropyranyloxy-eis-bicyclo / ^^ Oy'oetan (I) with 4-carbohydroxy-n-butylidene triphenylphosphorane (II) is implemented. The reaction can be carried out in a suitable solvent (preferably dimethyl sulfoxide) will. So that the reaction goes to completion, is preferably used more than twice the molar amount of the ylide (II). That the ice double bond containing product (III) is formed stereospecifically.
Das Produkt (III) wird dann selektiv zur Verbindung (IV) reduziert. Beispielsweise kann die Verbindung (IV) durch selektive Reduktion der Verbindung (III) mit 1 Mol aufgenommenen Wasserstoff über 5 $iger Palladiumkohle hergestellt werden.The product (III) is then selectively reduced to the compound (IV). For example, the compound (IV) can through selective reduction of the compound (III) prepared with 1 mol of absorbed hydrogen over 5 $ palladium carbon will.
diethe
Dann wird/Hydroxylgruppe an der C-9-Stellung in der Verbindung (IV) oxydiert, wobei die Verbindung (V) erhalten wird. Beispielsweise wird die Bindung (IV) einer Zweiphasenoxydation unter Verwendung von Chromtrioxyd unterworfen. Then there becomes / hydroxyl group at the C-9 position in the compound (IV) is oxidized to give the compound (V). For example, bond (IV) becomes a two-phase oxidation using chromium trioxide.
Ausgehend von der Verbindung (V)kann die gewünschte Verbindung (VIII), d.h. der U-HOmO-PGE1-Heptylester, auf einem der folgenden Wege hergestellt werden. Beispielsweise wird die Verbindung (V) einer milden Hydrolyse (z.B. in wässriger Essigsäurelösung) unter Bildung von '-"-HOmO-PGE1 (Vl) hydrolysiert. Die Verbindung (VI) wird dann mit Diazoheptan zur gewünschten Verbindung (VIII) verestert. Es ist auch möglich, die Verbindung (V) zuerst mit Diazoheptan unter Bildung der Verbindung (VII)Starting from the compound (V), the desired compound (VIII), ie the U-HOmO-PGE 1 heptyl ester, can be prepared in one of the following ways. For example, the compound (V) is hydrolyzed by mild hydrolysis (for example in aqueous acetic acid solution) to form '- "- HOmO-PGE 1 (VI). The compound (VI) is then esterified with diazoheptane to give the desired compound (VIII) it is also possible to first treat the compound (V) with diazoheptane to form the compound (VII)
BAD ORIGINAL 109885/1982BAD ORIGINAL 109885/1982
-■6 -- ■ 6 -
zu verestern und die Verbindung (VII) dann einer milden
Hydrolyse (z.B. in einer wässrigen Essigsäurelösung) zu unterwerfen, wobei die gewünschte Verbindung (VIII) erhalten
wird. Mit anderen Worten, die Verbindung (V) kann der Hydrolyse und der Heptylveresterung in beliebiger
Reihenfolge unterworfen werden, um die Verbindung (VIII) herzustellen.and then subjecting the compound (VII) to mild hydrolysis (for example in an aqueous acetic acid solution) to give the desired compound (VIII). In other words, the compound (V) can undergo hydrolysis and heptyl esterification in any
Sequence to produce the compound (VIII).
Das Ausgangsraaterial, d.h. die Verbindung (i), kann durch die folgenden Reaktionen hergestellt werden:The starting material, i.e. the compound (i), can be through the following reactions are produced:
OAcOAc
,)CCH,,) C CH,
(X)(X)
(IX)(IX)
Zn(BH4)2 Zn (BH 4 ) 2
OÄcOÄc
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Alkalialkali
OTHPOTHP
02HP02HP
CXIV)CXIV)
(i - Bu)2AlH(i - Bu) 2 AlH
ΟΪΗΡΟΪΗΡ
011HP01 1 HP
1 09 88 5/ 19&2C1 09 88 5/19 & 2C
In der vorstehend dargestellten Reihe von Reaktionen ist die erste Ausgangsverbindung (IX), d.h. 2-0xa-3-oxo-o-syn-forrnyl-^-anti-acetoxy-cis-bicyclo-^^Oj octan eine bekannte Verbindung (Journal of the American Chemical Society 92 397 (197ο)). Die Synthese der Verbindung (I) aus der Verbindung (IX) kann nach dem Verfahren durchgeführt werden, das in Journal of the American Chemical Society _9_i 2675 (1969) beschrieben wird. Wenn beispielsweise die Verbindung (IV) mit einem Natriumderivat von Dimethyl-2-oxoctylphosphonat (X) etwa eine Stunde in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur umgesetzt P wird, wird die trans-Doppelbindung stereospezifisch gebildet, wobei die Verbindung (VIII), d.h. 2-0xa-3-oxo-6-syn-^3'-oxo-1f-trans-nonenyl/^-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3i3iP/octan, erhalten wJ/rd. Die Verbindung (X), d.h. Dimethyl-2-oxo-octylphosphonat, kann durch Umsetzung von Dimethylmethylphosphonat mit Lithiumbutyl unter Bildung von Dirnethyl-a-lithio-methylphosphonat, das dann mit Äthylönanthat umgesetzt wird, hergestellt werden.In the series of reactions presented above, the first starting compound (IX), ie 2-0xa-3-oxo-o-syn-forrnyl - ^ - anti-acetoxy-cis-bicyclo - ^^ Oj octane is a known compound (Journal of the American Chemical Society 92 397 (197ο)). The synthesis of the compound (I) from the compound (IX) can be carried out by the method described in Journal of the American Chemical Society _9_i 2675 (1969). For example, if the compound (IV) is reacted with a sodium derivative of dimethyl 2-oxoctylphosphonate (X) for about one hour in tetrahydrofuran at room temperature, the trans double bond is formed stereospecifically, the compound (VIII), ie 2-0xa- 3-oxo-6-syn- ^ 3'-oxo-1 f -trans-nonenyl / ^ - anti-acetoxy-cis-bicyclo / 3i3iP / octane, obtained wJ / rd. The compound (X), ie dimethyl 2-oxo-octylphosphonate, can be prepared by reacting dimethylmethylphosphonate with lithium butyl to form dimethyl-a-lithio-methylphosphonate, which is then reacted with ethylenanthate.
DieVerbindung (XI) wird dann mit Zinkborhydrid im Überschuss in Dirnethoxyäthan bei Raumtemperatur reduziert, wobei ein Gemisch der Verbindung (XII) und (XIII), die sich in der Stereokonfiguration der Hydroxylgruppe an der Seitenkette unterscheiden, erhalten wird. Das Gemisch wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, um" die Verbindung (XIl) abzutrennen. Diese Verbindung (XII) wird mit schwachem Alkali (Volumenverhältnis der Verbindung (XII) zu Kaliumcarbonat = 1:1) in Methanollösung 15 Minuten bei Raumtemperatur hydrolysiert, wobei das entsprechende Diol (XIV) erhalten wird.The compound (XI) is then reduced with excess zinc borohydride in direthoxyethane at room temperature, wherein a mixture of the compounds (XII) and (XIII), which are in the stereoconfiguration of the hydroxyl group of the side chain is obtained. The mixture is subjected to column chromatography on silica gel, to separate the compound (XII). This compound (XII) is treated with a weak alkali (volume ratio of the compound (XII) to potassium carbonate = 1: 1) in Methanol solution hydrolyzed for 15 minutes at room temperature, whereby the corresponding diol (XIV) is obtained.
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Das Diol (XIV") wird mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (Katalysator) 15 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei der entsprechende Ditetrahydropyranyläther (XV) gebildet wird. Die Verbindung (XV) wird mit Diisobutylaluminiumhydrid 15 Minuten bei -6o°C in Toluol reduziert, wobei das Ausgangsmaterial (I), d.h. 2-0xa-3-oxy-6-syn-i!/3' -tetrahydropyranyloxy-1' trans-nonenylZ-T-anti-tetra-hydropyranyloxy-cis-bicycloerhalten wird.The diol (XIV ") is reacted with dihydropyran in the presence of p-toluenesulfonic acid (catalyst) for 15 minutes at room temperature, the corresponding di-tetrahydropyranyl ether (XV) being formed. The compound (XV) is treated with diisobutylaluminum hydride for 15 minutes at -60 ° C. in Reduced toluene, the starting material (I), ie 2-0xa-3-oxy-6-syn- i! / 3 '-tetrahydropyranyloxy-1' trans-nonenylZ-T-anti-tetra-hydropyranyloxy-cis-bicyclo is obtained.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung des 6J-Homo-PGE,-heptylester (VIII) unter Verwendung der Verbindung (I) als Ausgangsmaterial.The following examples describe the preparation of the 6J-homo-PGE, -heptyl ester (VIII) using the compound (I) as a starting material.
oxy-d)-homo-5-cis-13-trans-prostadiensäure (III).oxy-d) -homo-5-cis-13-trans-prostadienoic acid (III).
In 5 ml Dime thy lsulf oxid wurden 49>4 mg Natriumhydrid (Reinheit 5o %) suspendiert. Die Suspension wurde unter Rühren auf 75°C erhitzt. Wenn die Wasserstoffentwicklung nach etwa 1 Stunde aufhörte, wurde das Erhitzen abgebrochen und das Reaktionsgemisch gekühlt. Bei Zusatz von 2,43 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 5 ml Dirnethylsulfoxid färbte sich das Reaktionsgemisoh rot. Nach einer Rührdauer von Io Minuten wurden I,ol5 g der Verbindung (i) in 6 ml Dirnethylsulfoxid zugesetzt, worauf das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 75 ml Eiswasser gegossen und mii; einem Äther-Äthylacetat-Gemisch extrahiert, um neutrale und alkalische Substanzen zu entfernen. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Oxalsäurelösung angesäuert und erneut mit einem Pentan-Äther-Gemisch extrahiert.49> 4 mg of sodium hydride (purity 5o %) were suspended in 5 ml of dimethyl sulfoxide. The suspension was heated to 75 ° C. with stirring. When the evolution of hydrogen ceased after about 1 hour, the heating was stopped and the reaction mixture was cooled. When 2.43 g of 4-carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphonium bromide in 5 ml of dimethyl sulfoxide were added, the reaction mixture turned red. After stirring for 10 minutes, 1. ol5 g of compound (i) in 6 ml of diethyl sulfoxide were added, and the mixture was stirred for a further 2 hours. The reaction mixture was poured into 75 ml of ice water and mii; extracted with an ether-ethyl acetate mixture to remove neutral and alkaline substances. The extract was acidified with a saturated oxalic acid solution and extracted again with a pentane-ether mixture.
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Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen , über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. 0,926 g des Rückstandes wurden an einer Säule von 2o g Kieselgel chromatographiert. Die Verbindung (Hl) wurde mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (4:1) eluiert. Die Verb-indung (II) ist eine hellgelbe ölige Substanz. Die Ausbeute betrug 883 mg. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis von 19:1 betrug der Rf-Wert o,31· Das Infrarotspektrum zeigte die folgenden deutlichen ^ Absorptionsbanden (in cm" ): 345o (Hydroxylgruppe), 293o, 2850, 24oo (Carboxylgruppe), 17,o5 (Carboxylgruppe), l47o-l44o (Tetrahydropyranyläther).The organic layer was washed over with water Dried sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 0.926 g of the residue were on a column of Chromatographed 20 g of silica gel. The connection (Hl) was eluted with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (4: 1). The connection (II) is a light yellow oily substance. The yield was 883 mg. In thin layer chromatography on silica gel with methylene chloride and methanol in a ratio of 19: 1 was the Rf value 0.31 · The infrared spectrum clearly showed the following ^ Absorption bands (in cm "): 345o (hydroxyl group), 293o, 2850, 24oo (carboxyl group), 17, o5 (carboxyl group), l47o-l44o (tetrahydropyranyl ether).
,g-homo-13-trans-prostensäure (IV). · , g-homo-13-trans-prostenic acid (IV). ·
In 25 ml Methanol wurden 49,8 mg Io $ige Palladiumkohle suspendiert, in die Suspension wurde Io Minuten Wasserstoff eingeführt. Dann wurde eine Lösung von 4lo mg der Verbindung (III) in 5 ml Methanol zugesetzt, worauf die katalytische Reduktion bei normaler Temperatur und Nor-) maldruck eine Stunde durch Einblasen von Wasserstoff durchgeführt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 375 mg der Verbindung (IV) als farblose ölige Substanz erhalten wurde. Zu einem Teil des Produkts wurde o,ln-Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 Minuten bei 75°C hydrolysiert. Die hydrolysierte Verbindung wurde der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, das mit AgNO, imprägniert war, unterworfen, wobei als Entwicklerlösungsmittel ein Gemisch von Äthylacetat, Isooctan, Essigsäure und49.8 mg of palladium-on-carbon were added to 25 ml of methanol suspended, hydrogen was in the suspension for 10 minutes introduced. Then a solution of 40 mg of the compound (III) in 5 ml of methanol was added, whereupon the catalytic reduction at normal temperature and normal pressure for one hour by blowing in hydrogen was carried out. The reaction mixture was filtered and the piltrate was concentrated under reduced pressure, whereby 375 mg of the compound (IV) were obtained as a colorless oily substance became. O, lN hydrochloric acid was added to part of the product. The mixture was hydrolyzed at 75 ° C for 2 minutes. The hydrolyzed compound was thin layer chromatography on silica gel impregnated with AgNO was subjected, using a mixture of ethyl acetate, isooctane, acetic acid and as a developer solvent
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Wasser im Verhältnis von loo:3o:2oiloo verwendet wurde. Der Rf-Wert betrug 0,5. Wenn das Ausgangsmaterial (III) in der gleichen Weise behandelt wurde, betrug der Rf-Wert o,4.Water in the ratio of loo: 3o: 2oiloo was used. The Rf value was 0.5. If the starting material (III) treated in the same way, the Rf value was 0.4.
13-trans-prostensäure (V).13-trans-prostenic acid (V).
lo,7 ml Chromtrioxydlösung (hergestellt durch Auflösen von 1,6 g wasserfreiem Chromtrioxyd, 7*72 g kristallinen Mangansulfat und 1,78 ml Schwefelsäure im Wasser in einer solchen Menge, daß das Gesamtvolumen der Lösung 4o ml be — trug) wurden zu einer Lösung von 33P mg der Verbindung (IV) in lo,7 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Std. bei 0 bis 50C kräftig gerührt. Dann wurden 35 ml Äther zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumsulfat gesättigt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und mit Wasser und gesättigter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Verbindung (V) als hellgelbe ölige Substanz in einer Ausbeute von 32o mg erhalten wurde. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol (2o:l) betrug der Rf-Wert o,4o, während der Rf-Wert der Ausgangsverbindung (IV) 0,31 betrug.Lo.7 ml of chromium trioxide solution (prepared by dissolving 1.6 g of anhydrous chromium trioxide, 7 * 72 g of crystalline manganese sulfate and 1.78 ml of sulfuric acid in the water in such an amount that the total volume of the solution was 40 ml) became one Solution of 33P mg of the compound (IV) in lo.7 ml of ether. The mixture was vigorously stirred at 0 to 5 ° C. for 2.5 hours. Then 35 ml of ether was added. The aqueous layer was saturated with sodium sulfate and extracted with ether. The ether extracts were combined and washed with water and saturated physiological saline solution. The solution was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give Compound (V) as a light yellow oily substance in a yield of 320 mg. In thin-layer chromatography on silica gel with methylene chloride-methanol (2o: 1), the Rf value was 0.4o, while the Rf value of the starting compound (IV) was 0.31.
Zu 320 mg der Verbindung (V) wurden 9 ml 65 #ige Essigsäure und 0,9 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf 37-29°C erhitzt und 6 Stunden gerührt. NachTo 320 mg of the compound (V) was added 9 ml of 65% acetic acid and 0.9 ml of tetrahydrofuran added. The mixture was heated to 37-29 ° C and stirred for 6 hours. To
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Zusatz von 7 ml Äthanol zur Lösung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit gesättigter Natriumchloridlösung .gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck erneut eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Säule 'von 7 S Kieselgel chromatographiert. Das ω-Homo-PGE^ wurde mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (1:1) eluiert. Auf diese Weise wurden 135 g (J-Homo-PGE^ in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt lo9°C erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kiesel-P gel, das mit AgN(X, imprägniert war, wobei die obere Schicht aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat, Essigsäure, Isooctan, Methanol und Wasser (llo:lo:lo:15: loo) bestand, betrug der Rf-Wert 0,56. Die charakteristischen Infrarotabsorptionen hatten maximal bei ^4oo, 2950, 2850, 24oo, 174o und 1705 cm"1.Adding 7 ml of ethanol to the solution, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated again under reduced pressure. The residue was chromatographed on a column of 7 S silica gel. The ω-homo-PGE ^ was eluted with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1: 1). In this way, 135 g of (J-Homo-PGE ^ were obtained in the form of colorless needle-shaped crystals with a melting point of lo9 ° C. In thin-layer chromatography on silica gel impregnated with AgN (X, the upper layer consisting of a Solvent mixture of ethyl acetate, acetic acid, isooctane, methanol and water (llo: lo: lo: 15: loo), the Rf value was 0.56 1705 cm " 1 .
Eine frisch hergestellte Ätherlösung von Diazoheptan wurde zu 91,5 mg der Verbindung (VI) gegeben, wobei die Reaktion unter starken Schäumen stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde weitere Jo Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Schäumen aufhörte. Nach beendeter Reaktion wurden der Äther und überscnüssiges Diazoheptan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie und Kieselgel gereinigt. Zur Elutien wurde ein Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat als Lösungsmittel verwendet. Hierbei wurden lol,5 mg ^-Homo-PGE.-heptylester als farblose ölige Substanz in einer Ausbeute von 87*8 % erhalten. Die charakteristischenA freshly prepared ether solution of diazoheptane was added to 91.5 mg of the compound (VI), whereby the reaction took place with profuse foaming. The reaction mixture was stirred for a further 5 minutes at room temperature, whereupon the foaming stopped. When the reaction had ended, the ether and excess diazoheptane were distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and silica gel. A mixture of cyclohexane and ethyl acetate was used as the solvent for the elutants. This gave 1.5 mg of ^ -homo-PGE.-heptyl ester as a colorless oily substance in a yield of 87 * 8 % . The characteristic
10.96867.10 6 2-10.96867.10 6 2-
Absorptionsbanden im Infrarotspektrum erschienen bei 3^oo, 2950, 2850, 1735, 17I0, l45o, 1180 und 975 cm"1 Absorption bands in the infrared spectrum appeared at 3 ^ oo, 2950, 2850, 1735, 17I0, l45o, 1180 and 975 cm " 1
Elementaranalyse:Elemental analysis:
berechnet für C28H5o°5
gefunden:calculated for C 28 H 50 ° 5
found:
Synthese von Heptyl~9-oxo-llor, 15 ce-Ditetrahydropyranyloxi- (j -homo-13-trans-prostenoat (VII)Synthesis of heptyl ~ 9-oxo-llor, 15 ce-di-tetrahydropyranyloxi- (j-homo-13-trans-prostenoate (VII)
Eine frisch hergestellte Ätherlösung von Diazoheptan wurde im Überschuss zu Io2 mg der Verbindung (V) gegeben. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat als Elutionslösungsmittel chromatographiert. Das gewünschte Produkt wurde mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) eluiert. Auf diese Weise wurden 98 mg (Ausbeute 82 %) der gewünschten Verbindung als farblose ölige Substanz erhalten. Die charakteristischen Absorptionsbanden erschienen im Infrarotspektrum bei 293o, 2850, 1735* II30, Io2o und 970 cm"1'A freshly prepared ether solution of diazoheptane was added in excess to Io2 mg of the compound (V). The mixture was stirred at room temperature for about 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column using cyclohexane-ethyl acetate as the eluting solvent. The desired product was eluted with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1). Thus, 98 mg (yield 82 %) of the desired compound was obtained as a colorless oily substance. The characteristic absorption bands appeared in the infrared spectrum at 293o, 2850, 1735 * II30, Io2o and 970 cm " 1 '
Zu einer Lösung von 95 mg der Verbindung (VII) in 0,3 ml Tetrahydrofuran wurden 3 ml 65 #ige Essigsäurelösung gegeben. Das Gemisch wurde auf 37 bis 39°C erhitzt und 4 Std. in einem Reaktionsgefäss unter Stickstoff gerührt. Nach beendeter Reaktion wurden 5 ml Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unterTo a solution of 95 mg of the compound (VII) in 0.3 ml Tetrahydrofuran was added to 3 ml of 65 # acetic acid solution. The mixture was heated to 37 to 39 ° C and 4 hours. stirred in a reaction vessel under nitrogen. To When the reaction was complete, 5 ml of ethanol were added. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography on silica gel
109885/1982109885/1982
- 14 -- 14 -
Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat als Lösungsmittel gereinigt, wobei 49 mg U -Homo-PGE.- ■ , Heptylester (VIII) als farblose ölige Substanz erhalten wurden. Die Ausbeute betrug fo %, Die Absorptionen im InfrarotSpektrum lagen bei 34oo, 295o, 2850, 1735, 171o, ■ l45o, 1180 und 975 cm"1.Purified using a mixture of cyclohexane and ethyl acetate as solvent, 49 mg of U-homo-PGE.- ■, heptyl ester (VIII) being obtained as a colorless oily substance. The yield was fo%. The absorptions in the infrared spectrum were 34oo, 2950, 2850, 1735, 171o, 145o, 1180 and 975 cm " 1 .
Elementaranalyse:
berechnet für C^gH^CV
gefunden:Elemental analysis:
calculated for C ^ gH ^ CV
found:
Wie in den vorstehenden Beispielen erläutert, ist £J-Homo-PGE^-Heptylester eine farblose ölige Substanz, die in Alkohol, Aceton und Äther löslich, aber in V/asser nur wenig löslich ist. Der Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie beträgt o,52.As illustrated in the preceding examples, £ J-homo-PGE ^ is heptyl ester a colorless oily substance, soluble in alcohol, acetone, and ether, but only in water is sparingly soluble. The Rf value in thin layer chromatography is 0.52.
Platte für Dünnschichtchromatographie: Vorbeschichtete Platte P 254, Hersteller E. Merck.
Entwicklerlösungsmittel: Äthylacetat-Essigsäure-Isooctan-Wasser (9o:2o:5o:loo) ,
Parbbildendes Reagenz: PhosphomolybdadPlate for thin layer chromatography: precoated plate P 254, manufacturer E. Merck. Developer solvent: ethyl acetate-acetic acid-isooctane-water (9o: 2o: 5o: loo),
Color-forming reagent: phosphomolybdad
ψ Nachstehend werden die pharmakologischen Wirkungen von 0-Homo-PGEj-Heptylester beschrieben. ψ The pharmacological effects of 0-homo-PGEj-heptyl ester are described below.
1. Wirkung auf die Agglomerierung der Blutblättchen In vitro1. Effect on platelet agglomeration in vitro
Nach der Methode von Born und Mitarbeitern (J. Physiol, 168 178 (1963)) wurde die hemmende Wirkung von üj-Homo-PGE1-Heptylester auf die durch ADP, Trombin oder Serotonin bewirkte Blutblättchenaggregation beobachtet. DieseAccording to the method of Born and co-workers (J. Physiol, 168 178 (1963)), the inhibitory effect of üj-homo-PGE 1 -heptyl ester on the platelet aggregation brought about by ADP, trombin or serotonin was observed. These
109895/1982109895/1982
Mittel wurden jeweils zu Kaninchenplasma gegeben, das reich an Blutblättchen war (PRP). Das ADP, Trombin oder Serotonin wurde in einer auf pH 7Λ eingestellten physiologischen Kochsalzlösung gelöst. Der W-HOmO-PGE1-Heptylester wurde in Äthanol in einer Konzentration von 12 mg/ml gelöst. Anschließend wurde jede Lösung auf die geeignete Konzentration verdünnt. Die Aggregation der Blutblättchen wurde mit einem Aggrenometer (Evans Model EEL 169) gemessen. Das Ergebnis wurde in Abhängigkeit von der Zeit auf einem Schreiber registriert. Der W-PGE^-Heptylester wurde dem Plasma zugesetzt und vor dem Zusatz des Agglomerierungsmittels 5 Minuten vorbebrütet.Agents were added to each of rabbit platelet rich plasma (PRP). The ADP, trombin or serotonin was dissolved in a physiological saline solution adjusted to pH 7Λ. The W-HOmO-PGE 1 heptyl ester was dissolved in ethanol at a concentration of 12 mg / ml. Each solution was then diluted to the appropriate concentration. The aggregation of the platelets was measured with an aggrenometer (Evans Model EEL 169). The result was recorded on a recorder as a function of time. The W-PGE ^ heptyl ester was added to the plasma and pre-incubated for 5 minutes before the addition of the agglomerating agent.
Die Präventivverhältnisse wurden nach der folgenden Formel berechnet:The preventive ratios were calculated using the following formula:
Präventivverhältnis =Preventive Ratio =
loo -loo -
Absorption des PG-Präparates Absorption of the PG preparation
Absorption der Blindprobe Absorbance of the blank
Absorption der Vergleichsprobe Absorption of the comparative sample
oclooocloo
Absorption der Blindprobe Absorbance of the blank
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 .genannt*·The results are shown in Table 1 below. *
Hemmung der durch ADP ausgelösten Blutblättchenagglomerierung.Inhibits platelet agglomeration triggered by ADP.
Agglome- Verbindung rierungs-Agglomeration connection
mittelmiddle
(6 jf/ml.)(6 jf / ml.)
IlIl
1111
PGE,PGE,
IlIl
Endkonzentration Präventivverhältnis, Final concentration preventive ratio,
1 i/ml. (2.8 χ 10"6M) 98.91 i / ml. (2.8 χ 10 " 6 M) 98.9
•(2.8 χ 10"7M) 94.9• (2.8 χ 10 " 7 M) 94.9
.(2.8 χ 10"8M) 58.0. (2.8 χ 10 " 8 M) 58.0
10"5JZmI.(2.8 χ 1Ο~%) 5.710 " 5 JZmI. (2.8 χ 1Ο ~%) 5.7
1 0 Ö 8 8 S / 1 Ö Ö 21 0 NC 8 8 NO / 1 NC Ö 2
- 1β -- 1β -
Agglome- Verbindung Endkonzentration Präventivrierungs- verhältnis,Agglome compound final concentration preventive ratio,
mittel % medium %
10"2i/ml.(2.7 χ 10"8H) 10010 " 2 I / ml. (2.7 10" 8 H) 100
10"3JZmI.(2.7 χ 10"9M) 29.010 " 3 JZmI. (2.7 χ 10" 9 M) 29.0
.(2.7 χ 10"10M) 25.9 10"5$/ml.(2.7 χ 10"11M) 15.1. (2.7 10 " 10 M) 25.9 10" 5 $ / ml. (2.7 χ 10 " 11 M) 15.1
iieptyl-ester * Q/uu" ^^ A ^ M' 10°iieptyl-ester * Q / uu "^^ A ^ M '10 °
10"1^ZmI. (2.1 -χ 10"7M) -92.910 " 1 ^ ZmI. (2.1 -χ 10" 7 M) -92.9
10"2 t/ml, (2.1 χ 1(T8K) 21.710 " 2 t / ml, (2.1 χ 1 (T 8 K) 21.7
10"5a/ml.(2.1 χ 10"9M) 18.210 " 5 a / ml. (2.1 χ 10" 9 M) 18.2
10"4if/ml.(2.1 χ 10"10M) 7.010 " 4 if / ml. (2.1 χ 10" 10 M) 7.0
10.2 V/Λ.) heptyl-est^ 10 "/-1.(2.1 x 10 M) 100 10.2 V / Λ.) Heptyl - est ^ 10 "/-1.(2.1 x 10 M ) 100
IlIl
esterPGE 1 I 0 - 1 ^ mI.
ester
IlIl
IlIl
XX
10"9M)10 " 8 M)
10 " 9 M)
22
.6.6
Die Werte in Tabelle 1 zeigen, daß der iO-Homo-PGE^-Heptylester in Bezug auf die hemmende Wirkung auf die Blutblattchenaggregation der Verbindung W-Homo-PGE, unterlegen, aber ebenso wirksam wie PGE1 ist.The values in Table 1 show that the iO-homo-PGE ^ -heptyl ester is inferior to the compound W-homo-PGE, but as effective as PGE 1 , in terms of the inhibitory effect on blood platelet aggregation.
109885/198109885/198
In vivoIn vivo
Dieser Versuch wurde nach der Methode von Born und Mitarbeitern (Nature 197 974 (1963)) durchgeführt. Ein normales Kaninchen mit einem Gewicht von 2,5 bis j5 kg wurde in Rückenlage festgelegt. Ein mit Silikon behandelter Polyäthylenschlauch wurde ohne Narkose durch die Karotis eingeführt und befestigt. Anschließend wurde Heparin intravenös in die Ohrvene in einer Dosis von looo U/kg injiziert. Eine Minute später wurde der kUHomo-PGE1~Heptylester intravenös in einer Dosis von 4o f/kg bzw. 4 .r/kg injiziert. In die Ohrvene wurden 250 t/kDF durch Infusion eingeführt. 2o Sekunden nach Beginn der Infusion wurde eine Blutprobe durch die Karotis entnommen und die Zahl der Blutblättchen wurde mit der Zahl vor dex· ADP-Infusion verglichen. Die Präventivverhältnisse wurden nach der folgenden Formel berechnet:This experiment was carried out according to the method of Born and co-workers (Nature 197 974 (1963)). A normal rabbit weighing 2.5 to 5 kg was restrained in the supine position. A silicone-treated polyethylene tube was inserted through the carotid without anesthesia and attached. Subsequently, heparin was injected intravenously into the ear vein at a dose of 100 U / kg. One minute later, the kUHomo-PGE 1 ~ heptyl ester was injected intravenously at a dose of 40 f / kg or 4 r / kg. 250 t / kDF was infused into the ear vein. Twenty seconds after the start of the infusion, a blood sample was drawn through the carotid and the number of platelets was compared with the number before the dex · ADP infusion. The preventive ratios were calculated using the following formula:
Präventivverhältnis =Preventive Ratio =
Zahl der Blutblättchen_ Zahl der Blutblättchen loo - vor der ADP-Infusion ~ nach PG-Injektion undNumber of blood platelets_ number of blood platelets loo - before ADP infusion ~ after PG injection and
ADP-InfusionADP infusion
Zahl der Blutblättchen Zahl der BlutblättcherT vor der ADP-Infusion ~ nach Injektion vonPlatelet count Count of platelets before ADP infusion ~ after injection of
physiologischer Kochsalzlösung und ADP-Infusion physiological saline and ADP infusion
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 genannt.The results are shown in Table 2 below.
44o
4th
25,448.5
25.4
109885/1982109885/1982
Die vorstehende Tabelle zeigt, daß" der oJ-Homo-PGE.-Heptylester die Blutblättchenaggregation bei einer geringen Dosis von 4o Ϊ/kg hemmt.The table above shows that "the oJ-homo-PGE.-heptyl ester inhibits platelet aggregation at a low dose of 40 Ϊ / kg.
Als Ergebnis der Beobachtung der Änderung der Blutblättcherizahl der gleichen Weise durch Verabreichung von ADP in regelmäßigen Abständen nach der Verabreichung des Prostaglandins wurde bestätigt, daß der k<-Homo-PGE,-Heptylester die doppelte Wirkungsdauer von Lü-Homo-PGE, hatte.As a result of observing the change in the number of platelets the same way by administering ADP periodically after the administration of the Prostaglandins have been confirmed to be the k <-homo-PGE, -heptyl ester twice the duration of action of Lü-Homo-PGE.
II. Hemmende Wirkung auf die Thrombusbildung II. Inhibitory effect on thrombus formation
Der Einfluss des W-HOmO-PGE1-Heptylesters auf die Thrombusbildung in Mesenteriumgefäßen wurde nach der Methode von Honour und Mitarbeitern ( Brit.J.Exp.Pathol. 45 175 1964)) untersucht. Ein Mesenterium eines mit Urethan narkotisierten Kaninchens wurde unter ein Stereomikroskop gelegt und durch Verletzung der Arteriolenwand unter Verwendung einer scharfen Nadel von etwa 5o u Durchmesser bluten gelassen. Nach dem Aufhören des Blutens bildeten sich weiße Stopfen. Die Erscheinung, daß der Blutfluss durch den weißen Stopfen zum Stillstand gebracht wurde, wurde häufig beobachtet. Die in der Bildung begriffenen " oder bereits gebildeten Stopfen konnten jedoch durch intravenöse Injektion oder Infusion von üJ-Homo-PGE.-Heptylester vollständig aufgelöst werden.The influence of the W-HOmO-PGE 1 heptyl ester on thrombus formation in mesenteric vessels was investigated using the method of Honor and coworkers (Brit.J.Exp.Pathol. 45 175 1964)). A mesentery of a rabbit anesthetized with urethane was placed under a stereomicroscope and bleeded by injuring the arteriolar wall using a sharp needle about 50 µm in diameter. After the bleeding stopped, white stoppers formed. The phenomenon that the flow of blood was stopped by the white plug was frequently observed. The "forming" or "already formed" stoppers could, however, be completely dissolved by intravenous injection or infusion of J-homo-PGE.-heptyl ester.
Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wurden pro Minute/kg o,33 ml PGE1, 0,-HOmO-PGE1 bzw. ^--HOmO-PGE1 -Heptylester 15 Minuten durch Infusion eingeführt. Die Wirkungen dieser Verbindungen wurden verglichen. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 genannt.In the experiment described above , 0.33 ml of PGE 1 , 0, -HOmO-PGE 1 or ^ - HOmO-PGE 1 heptyl ester were introduced by infusion for 15 minutes per minute / kg. The effects of these compounds were compared. The results are shown in Table 3 below.
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
10988 5/198 210988 5/198 2
Verbindunglink
aJ-Homo-PGEj-Heptylester aJ-homo-PGEj-heptyl ester
Zur vollständigen Verhinderung erforderliche Konzentration, ''min./kgConcentration required for complete prevention, '' min./kg
ug/ug /
o,5 - l,o o,25 - 0,5o, 5 - l, o o, 25 - 0.5
0,5 - l,o0.5 - l, o
Effektive Dosis zur Verhinderung auf intravenösem Wege, mg/kgEffective dose for prevention by intravenous route, mg / kg
2-4 1-22-4 1-2
2-42-4
Wie die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen, ist der cJ-Homo-PGE1-Heptylester in der Wirkung demt^-Homo-PGE. etwas unterlegen, jedoch mit PGE1 vergleichbar. Der uJ-Homo-PGEj-Heptylester hatte ungefähr die fünffache WirkungsdauerAs the results in Table 3 show, the cJ-homo-PGE 1 -heptyl ester is demt ^ -homo-PGE in action. somewhat inferior, but comparable to PGE 1 . The uJ-homo-PGEj-heptyl ester had about five times the duration of action
von PGE1 und td -Homo -PGE1.from PGE 1 and td -Homo -PGE 1 .
Ähnliche Ergebnisse wurden bei subkutaner, intramuskulärer und oraler Verabreichung erhalten.Similar results were obtained with subcutaneous, intramuscular and oral administration.
Die vorstehenden Werte zeigen deutlich, daß der Cü-Homo-PGE1-Heptylester sowie PGE1 und Ua-HOmO-PGE1 die Blutblättchenaggregation und die Thrombusbildung bei Versuchstieren bei geringer Dosis hemmen. Ferner hat der ^-HOmO-PGE1-Heptylester als Thromboseheilmittel die folgenden vorteilhaften Eigenschaften im Vergleich zu PGE1 und (J -Homo -PGE., :The above values clearly show that the Cu-Homo-PGE 1 heptyl ester as well as PGE 1 and Ua-HOmO-PGE 1 inhibit platelet aggregation and thrombus formation in test animals at low doses. Furthermore, the ^ -HOmO-PGE 1 -Heptylester as a thrombosis remedy has the following advantageous properties compared to PGE 1 and (J -Homo -PGE.,:
1. Geringere blutdrucksenkende Wirkung1. Less antihypertensive effect
2. Längere Wirkungsdauer in vivo2. Longer duration of action in vivo
3. Höhere Stabilität in pharmazeutischen Zubereitungen3. Greater stability in pharmaceutical preparations
Zunächst wurde der a: -Homo-PGEj-Heptylester in Bezug auf die blutdrucksenkende Wirkung, die als eine unerwünschteInitially, the a: -Homo-PGEj-heptyl ester was considered an undesirable in terms of the antihypertensive effect
109885/1982109885/1982
- 2ο -- 2ο -
Nebenwirkung von Thomboseheilmitteln angesehen wird,mit PGE und yJ-Homo-PGE.. verglichen. Jede Verbindung wurdeSide effect of thombosis remedies is viewed with PGE and yJ-Homo-PGE .. compared. Every connection was made
1 l 1 l
einem mit Allobarbital narkotisierten Hund intravenös injiziert. Der Grad der Blutdrucksenkung und ihre Dauer wurden auf berusstem Papier über ein Quecksilbermanometer von der Karotis des Hundes in üblicher Weise registriert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 genannt.injected intravenously into a dog anesthetized with allobarbital. The degree of lowering of blood pressure and its duration were recorded on sooty paper via a mercury manometer from the carotid of the dog in the usual way. The results are given in Table 4.
,Γ Agdose
, Γ Ag
mm HgLowering blood pressure,
mm Hg
min.Duration of action,
min.
PGE1 ώ-Homo—
PGE 1
Heptyl-
esterPGE 1 -
Heptyl
ester
-4o-4o
9o9o
Wie die Werte in Tabelle 4 zeigen, hat der k-'-Homo-PGE..-Heptylester eine bei weitem geringere blutdrucksenkende Wirkung als PGE. und 4^-Homo-PGE.. . Dies ist von großer Bedeutung in sofern, als PGE1 una ^-Homo-PGE., bei der wirksamen Konzentration zur Prophylaxe oder Therapie der Thrombose eine Blutdrucksenkung bewirken, während dies beim W-HOmO-PGE1-Heptylester nicht der Fall ist.As the values in Table 4 show, the k -'-homo-PGE ..- heptyl ester has a far less hypotensive effect than PGE. and 4 ^ -Homo-PGE ... This is of great importance insofar as PGE 1 una ^ -Homo-PGE., At the effective concentration for the prophylaxis or therapy of thrombosis, bring about a decrease in blood pressure, whereas this is not the case with W-HOmO-PGE 1 -Heptylester.
Wie bereits erwähnt, hat der ^-Homo-PGE.,-Heptylester bei der Hemmung der Blutblättchenaggregation in vivo dieAs already mentioned, the ^ -homo-PGE., - has heptyl ester in the inhibition of platelet aggregation in vivo the
BADBATH
109885/1982109885/1982
doppelte Wirkungsdauer von fcj-Homo-PGE-.double the duration of action of fcj-homo-PGE-.
Die lange Wirkungsdauer des Uj-HOmO-PGE1 -Heptylesters in vivo zeigt sich auch bei einem Vergleich der Dauer der Blutdrucksenkung in Tabelle 4. Diese Wirkungsdauer des LO-HOmO-PGE1-EStBrS ist verschieden in Abhängigkeit von der Größe des Alkylrestes des Esters. Es wird angenommen, daß im Falle des Heptylesters die Affinität des das Prostaglandin deaktivierenden Enzyms zum Ester herabgesetzt wird, so daß der Heptylester beständig ist.The long duration of action of the Uj-HOmO-PGE 1 -Heptylester in vivo can also be seen in a comparison of the duration of the blood pressure lowering in Table 4. This duration of action of the LO-HOmO-PGE 1 -EStBrS is different depending on the size of the alkyl radical of the ester . It is believed that in the case of the heptyl ester, the affinity of the prostaglandin-deactivating enzyme for the ester is reduced, so that the heptyl ester is stable.
Zum Nachweis des dritten Merkmals, d.h. der Beständigkeit in pharmazeutischen Zubereitungen wurde ein Haltbarkeitstest wie folgt durchgeführt: Die pharmazeutische Zubereitung wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung in Ampullen abgefüllt. Das Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf die Ampullen zugeschmolzen wurden. Bei einem Langzeitversuch zur Ermittlung der Haltbarkeit gingen PGE1 und in einem Monat bzw. zwei Monaten in dasTo demonstrate the third feature, ie the resistance in pharmaceutical preparations, a shelf life test was carried out as follows: The pharmaceutical preparation was dissolved in ethyl acetate and the solution was filled into ampoules. The ethyl acetate was distilled off at room temperature under reduced pressure, and the ampoules were sealed. In a long-term test to determine the shelf life, PGE 1 and in one month and two months respectively went into that
11
und ^-HOmO-PGE1 über, während der W-Homo-PGE.-Heptylester selbst nach Ablauf einer Zeit von mehr als einem Jahr beständig war. In einer Ampulle, die in der gleichen Weise abgefüllt, jedoch auf 600C erhitzt wurde, fand die Umwandlung von PGE1 und kJ-Homo-PGEj in 6 bis 8 Stunden statt, während der UJ-HOmO-PGE1-Heptylester noch nach Ao Stunden beständig war. Dies zeigt, daß die Eliminierung der Hydroxylgruppe in der C-11-Stellung durch Umwandlung der freien Carboxylgruppe des Prostaglandins in den Ester verhindert wird.and ^ -HOmO-PGE 1 over, while the W-homo-PGE.-heptyl ester was stable even after a period of more than a year. In a vial filled in the same manner, but was heated to 60 0 C, the conversion of PGE 1 and kJ homo- PGEj took place in 6 to 8 hours, while the UJ-homo-PGE 1 according to still -Heptylester Ao hours was constant. This shows that the elimination of the hydroxyl group at the C-11 position is prevented by converting the free carboxyl group of the prostaglandin to the ester.
Außer den oben genannten drei Vorteilen wurde bei in vivo durchgeführten Versuchen zur Ermittlung der Intestinalkontraktion festgestellt, daß der iJ-Homo-PGE.,-HeptylesterIn addition to the three advantages mentioned above, tests carried out in vivo to determine intestinal contraction found that the iJ-homo-PGE., - heptyl ester
BAD OFUGlNAL. 1 Q9885/ 1 982BAD OFUGlNAL. 1 Q9885 / 1 982
bei intravenöser Injektion am Kaninchen eine viel geringere Wirkung hatte als PGE und k'-Homo-PGE... Ferner betrug die Mindestletaldosis von ^-Homo-PGE,-Heptylesterwhen injected intravenously into rabbits, had a much smaller effect than PGE and k'-homo-PGE ... Furthermore was the minimum lethal dose of ^ -homo-PGE, -heptyl ester
J.J.
bei intravenöser Injektion bei der Ratte loo mg/kg. Ausserdem hat der Heptylester einen weiten Sicherheitsbereichs with intravenous injection in the rat, 100 mg / kg. Besides that the heptyl ester has a wide safety range
Der u;-Homo-PGE.i -Heptylester ist eine ölige Substanz, die in Wasser schwerlöslich ist. Er kann jedoch als Injektionsflüssigkeit verwendet werden, indem er in einer geringen Äthanolmenge gelöst und mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt wird, oder indem er mit einem oberflächenaktiven Mittel in Wasser löslich gemacrit oder suspendiert oder in einem pharmazeutisch unbedenklichen öl gelöst wird. Er kann in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder Mikrokapseln, die in bekannter Weise unter Verwendung üblicher pharmazeutisch unbedenklicher Träger hergestellt werden, oral verabreicht werden.The u; -homo-PGE.i -heptyl ester is an oily substance that is sparingly soluble in water. However, it can be used as an injection liquid by being in a small amount The amount of ethanol is dissolved and diluted with physiological saline solution, or by using a surface-active agent Means soluble in water gemacrit or suspended or in a pharmaceutically safe oil is dissolved. It can be in the form of capsules, tablets, powders or microcapsules, which are taken in a known manner Using conventional pharmaceutically acceptable carriers, they can be administered orally.
Die Dosierung beträgt bei intravenöser Injektion Io bis 2oo r/Tag, während, bei intramuskulärer Injektion eine Gesamtmenge von 5o bis 5oo .K"/Tag in einer Gabe verabreicht oder auf 5 Verabreichungen verteilt wird. Bei der oralen Verabreichung können 1 bis 5 Tabletten pro Tag bei einem Wirkstoffgehalt von 2mg/Tablette gegeben werden.The dosage for intravenous injection is Io bis 200 r / day, while, with intramuscular injection, a total of 50 to 500 K "/ day is administered in one dose or divided into 5 administrations. For oral administration, 1 to 5 tablets per day can be used be given at an active ingredient content of 2mg / tablet.
BADBATH
1Ü9885/19821Ü9885 / 1982
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US3933889A (en) * | 1972-04-27 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | 4,5-Cis-didehydro-PGF1.sub.α analogs |
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