DE2128730B - Mittel zur Kompensierung eines Do paminmangels im Gehirngewebe - Google Patents

Description

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das m-Tyrosin in der L-Form vor, noch bevorzugter werden sowohl das m-Tyrosin als auch 30 der Decarboxylase-Inhibitor in der L-Form ari-

gewandt.

Von den L-s-Hydrazino-x-subsL-dihydroxyphenylpropionsäuren ist L-»-Hydrazino-a-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure bevorzugt.
35 Die Heilmittel werden vorzugsweise oral verabreicht. Wenn das erfindungsgemäße Mittel auch einen Decarboxylase-Inhibitor enthält, so beträgt das Gewichtsverhältnis von m-Tyrosin zum Decarboxylase-Inhibitor etwa 0,2 bis etwa 8, vorzugsweise 0,5 bis 6.

Die Erfindung betrifft neue Mittel zur Kompensie- 40 Das optimale Verhältnis ist etwa 2.
rung eines Dopaminmangels in der Gehirnsubstanz Zu den pharmazeutisch-annehmbaren Salzen der

von Warmblütern. Wirkstoffe gehören die Alkalimetall- und Ammonium-

Bei Patienten, die an der Parkinsonschen Krankheit salze und die Hydrochloride Hydrobromid- und leiden, tritt ein Dopaminmangel in gewissen Kernen Sulfatsalze. Bevorzugt werden die freien Basen und der Gehirnsubstanz auf. Dopamin ist 3,4-Dihydroxy- 45 nicht die Salze verwendet. _:
phenyläthylamin. Eia Dopaminmangel im corpus Die erfindungsgemäßen Mittel können zusammen

striatum führt zu erhöhter Muskelspannung und mit anderen Heilmitteln, wie L-Dopa, Tranquilizern, Akinesie, die als Fehlen oder Störung der Muskelbe- anticholinergischep Mitteln, Muskelrelaxantien, Antiwegung definiert wird. Dieser Mangel ist durch histaminen oder Monoamin-Oxidase-Inhibitoren, ver-Gliedersteifheit und Schwierigkeiten beim Gehen, 50 wendet werden, um das Heilmittel zu verstärken oder Sitzen und Stehen, die beim Parkinsonschen Syndrom andere Symptome des Parkinsonismus und von ähnfestzustellen sind, gekennzeichnet. liehen Krankheiten zu lindern.

Man dachte zunächst daran, Dopamin zur Kompen- . Nachstehend werden L-Dopa und DL-m-Tyrosin, sierung des Mangels zu verabreichen. Eine natürliche jeweils in Kombination mit L-a-Hydrazino-a-methyl-Blut-Gehirn-Schrahke im Körper Verhindert jedoch 55°3,4-dibydroxyphenylpropionsäure geprüft. Hierzu wird die Absorption in der Gehirnsubstanz. Dann verwen- die Methode von Anden und Mitarbeitern andete man einen Stoffwechselvorläufer des Dopamins, gewandt (Anden, N., D a 1 h s t r ο m, A., F u χ ο, der, nachdem er die Blut-Gehirn-Schranke über- K.undLar sson.K. »ActaPharmacol.etToxicol.«, wunden hat, vom Körper in Dopamin verwandelt Bd. 24 [1966], S. 263 bis 274). Die Verbindungen wird, nämlich racemisches 3,4-Dihydroxyphenylalanin 60 werden Mäusen mit einseitigen Gehirnläsionen vet-(Dopa). Hierbei traten zahlreiche Nebenwirkungen abreicht, was bewirkt, daß die Mäuse sich in der auf, wie Übelkeit, Erbrechen, in einigen Fällen auch Richtung der Läsion drehen und sich die Wirksamkeit Hypertonie oder Hypotonie. Festgestellt wurden des Heilmittels zeigt. Die Tiere erhielten 1 Stunde auch bestimmte Änderungen der Blutchemie. vor der Gabe von L-Dopa oder DL-m-Tyrosin oral

Bemühungen zur Herabsetzung der Nebenwirkun- 65 25 mg/kg L-a-Hydraano-a-methyl-S^-dihydroxyphegen auf ein Mindestmaß führten zur Verwendung von nylpropionsäure.

L-Dopa, das weit wirksamer ist und geringere Neben- Die Ergebnisse werden in der untenstehenden Wirkungen hat als D-Dopa. Aber auch L-Dopa ruft Tabelle gezeigt.

	3	Wirkstoff	WHkstoffinenee	Vy 4	Anzahl der gej !binden nach ι 2	irüften Mäuse erBehandhmj 3	■ 4	FT>_ fa\
Versuch	CeUuIose- methylät>er	[mg/kg mtrapeci- toneal]		IAO	1/10	IAO	[mg/kgl (HO
1	DL-m-Tyrosin DL-m-Tyrosin DL-m-Tyrosin	—	Anzahl der abweichenden oder sich drehenden Mäuse/	3A0 4AO 7/9	2AO 2A0 3/9	OAO IAO 1/9
2 3 4	L-Dopa L-Dopa L-Dopa	37,5 75,0 150,0	J 1	8/10 10/10	0/10 5/10 9/10	OAO IAO 6A0	J 54,0
5 6 7		75,0 150,0 300,0	IAO		1 118,0
	4/10 6AO 7/9

(a) EDjr-Werte «orden graphisch aus Kurven der log-Dosis-Reaktion bestimmt.

Wie die Tabelle zeigt, ist DL-m-Tyrosin in Kombination mit L-«-Hydrazmo-«-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure etwa zweimal so aktiv wie L-Dopa in ao Kombination mit derselben Hydrazmverbindung.

Beispiel 1

Man mischt die nachfolgend wiedergegebenen Bestandteile gründlich und zerkleinert das Gemisch auf eine Korngröße von 0,250 mm. Dann füllt man das

Gemisch in KapseLi ab. Menge je Kapsei [mg]

L-m-Tyrosin 50

Lactose 273

Magnesiumstearat 2

325

Beispiel 2

Man stellt Tabletten der nachfolgend wiedergegebenen Zusammensetzung her:

Menge je Tablette [mgl DL-m-Tyrosin 33

L-a-Hydrazino-Ä-methyl-3,4-dihydroxypropionsäure 17

Menge je Kapsel [mg] Maisstärke 100 Magnesiumstearat 2 Hydroxypropylmethylcellulose 4 Tityndioxid 4 Propylenglycol 1

as Man rührt die Stärke zu einer dicken Paste mit Wasser an und mischt diese Paste innig mit den Wirkstoffen. Falls notwendig, gibt man eine zusätzliche Wassermenge für die gründliche Durchmischung dieser Bestandteile hinzu und entfernt das Wasser dann wieder durch Trocknen in einem Ofen. Man trocknet gründlich, mahlt das Material, fügt Magnesiumstearat hinzu, mischt gründlich und gibt die Mischung durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,00 mm. Das gesiebte Gemisch preßt man zu Tabletten.

Hydroxypropylmethylcellulose und Titandioxid werden in dem Propylenglycol suspendiert und dann mit einem Gemisch aus Alkohol und Chloroform (50: 50), das als Oberzugsmaterial verwendet wird, gemischt. Man gießt dieses Gemisch in eine Oberzugspfanne, in

welcher die Tabletten durch Rotieren mit dem Überzug versehen werden.

Claims (2)

1. έ IAO / JU /

   wegen der ziemlich hohen Dosierung von 4 bis 8 g/Tag

   Es ist weiter bekannt aus den bekanntgemachten

   L Mittel zur Kompensierung eines Dopamin- 5 Unterlagen des belgischen Patents 739 625, zur Vermangels im Gehimgewebe, gekennzeichnet minderung des Dopaminmangels L-Dopa zusammen

   durch einen Gehalt an L-m-Tyrosin oder an mit «-H- oder a-MethyI-a-hydrazmo-3,4-dihydroxy-

   dessen Salzen und gegebenenfalls dem Decarboxy- phenylpropionsäure in der dl- oder L-Form zu ver-

   lase-Inhibitor L-«-Hydrazino-«-subsL-3,4-di- wenden.

   I- hydroxyphenylpropionsänre, worin der Substituent ίο Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel zur Kom-

   Niedrigalkyl ist,- x>der einem - Salz davon oder pensierung eines Dopaminmangels im Gehinigewebe,

   «-Hya^azino-3,4-4ihydroxyDhenylpropionsäure in das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an L-m-Tyr-

   der racemischen oder L-Form oder einem Salz osin oder an dessen Salzen und gegebenenfalls dem

   S davon. ' - · \ Decarboxylase-Inhibitor L-a-Hydrazino-a-subst.-
2. 2. Mittel zur Kompenäerung eines Popajnin- 15 3,4MlihydroxyphenyIpropionsäure, worin der Sub-

   mangels im Gehirngewebe, gekemiTeicMet" durch stituent Niedrigalkyl ist, oder einem Salz davon oder

   einen Gehalt an der racemischen oder der L-Form a-Hydrazino-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure in der

   von m-Tyrosin oder an dessen Salzen und dem iacemischen oder L-Form oder einem Salz davon sowie

   Decarboxylase-Inhibitor L-«-Hydrazino-<x-subst.- ein Mittel, das racemisches m-Tyrosin oder dessen

   3,4-dihydroxyphenylpropionsäure, worin der Sub- «» Salze und eiren der vorstehend erwähnten Decarboxystituent Niedrigalkyl ist, oder einem Salz davon lase-Inhibitoren enthält.

   oder «-Hydrazino-3,4-dihydnM7phenylpri pion- Der Ausdruck »Niedrigalkyl« bedeutet eine Alkyl-

   säure in der racemischen oder L-Form oder einem gruppe, die 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält.
   Salz davon. Die bei der Erfindung verwendeten »Dccarboxylase-

   35 Inhibitoren« sind bekannt, vgl. zum Beispiel USA.-Patentschrift 3 462 536.