DE2128258A1 - Optische Enantiomere von alpha hoch 1 tert Butylaminomethyl 4 hydroxy m xylylen alpha hoch 1, alpha hoch 3 diol, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate - Google Patents
Optische Enantiomere von alpha hoch 1 tert Butylaminomethyl 4 hydroxy m xylylen alpha hoch 1, alpha hoch 3 diol, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneipraparateInfo
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Description
" Optische Enantiomere von aC i-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy- (
m-xylylen.-o^/rt^-diol, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate
,"
Priorität: 17. Juni 1970, Grossbritannien, Hr. 29 367/70
Aus der "britischen Patentschrift 1 200 886 sind Phenyl- _
aminoäthanol-Derivate, wie Gf -tert.-Butylaminomethyl-4-hydro-
13
xy-m-xylylen-ft , oc-diol, "bekannt. Diese Verbindungen können die ß-Rezeptoren der adrenergen Nerven stimulieren. Diese Phenylaminoäthanol-Derivate können in zwei optisch isomeren Formen existieren.
xy-m-xylylen-ft , oc-diol, "bekannt. Diese Verbindungen können die ß-Rezeptoren der adrenergen Nerven stimulieren. Diese Phenylaminoäthanol-Derivate können in zwei optisch isomeren Formen existieren.
Aufgabe der Erfindung war es, die optisch aktiven isomeren Formen von (X -tert. -Butylaminomethyl-^-hydroxy-m-xylylen-öC ,oC-^-diol
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Gegenstand der Erfindung sind
somit optische Enantiomere von cv-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxym-xylylen-P(.
,cK -diol der Formel I
109852/1937
CH-CHp-NH-tert,
oh 9 ;(D
und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur_Herstellung der
Verbindungen der_j?prmel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass
man einen basischen Ester der allgemeinen Formel II
ROOC-Cf-HK-CHpO
—V /—^Ε"0Ε2'"Ή \
in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer optisch aktiven Form der Di-p-toluylweins^ure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt,
das entstandene äalz abtrennt und fraktioniert kristallisiert, aus
dem Salz in üblicher Weise die Base in Freiheit setzt und diese in
beliebiger Reihenfolge reduziert und katalytisch entbenzyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
mit einer anorganischen oder organischen Säure in
ein Salz überführt.
Die Reduktion wird'z.B. mit einem Metallhydrid oder komplexen
Metallhydrid durchgeführt. Die Entbenzylierung wird durch hydrierende
Spaltung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, durchgeführt· Das Produkt kann als Salz mit
einer Säure isoliert werden«
Die Isomeren hauen in der Form des Acetat- Monomethanolats folgende
physikalische Eigenschaften!
109852/1937
Smp., 0C [Wjjf 0(GH5OH)
R(-)-Isomer 143,9 -36,9° 0,2?
S(+)-Isomer 143,0 +36,9° 0,23
Die reinen Isomeren der Formel I haben folgende Eigenschaften: R(-)-Isomer -26° 0,36
S(+)-Isomer +25° 0,4
Die Salze können sich von organischen oder anorganischen Säuren
ableiten, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure,
Essigsäure, Weinsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Das R(-)-Isomer der Verbindung der Formel I ist etwa 50 mal aktiver
als das 3(+)-Isomer als Antagonist der erhöhten Bronchialresistenz, die durch Verabfolgen von Acetylcholin an
anästhetisierte Meerschweinchen erzeugt wird (Konzett-Rossler
Präparat). Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate, bestehend aus einem optischen Enantiomeren von
1 13
(X. -tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-« ,<y -diol, dessen
Säureadditionssalz ~ und üblichen pharmakologisch verträglichen Hilfsstoffen und bzw.'oder Trägerstoffen. Beispiele
für geeignete feste Trägerstoffe sind Maisstärke, Calciumsulfat-dihydrat und Milchzucker,
Die Arzneipräparate können entweder feste oder flüssige Präparate zur oralen Verabfolgung, Suppositorien, Injektionspräparate
oder Inhalationspräparate sein. Präparate zur oralen Verabreichung liegen vorzugsweise in Form von Tabletten vor, die nach
üblichen Verfahren hergestellt und gegebenenfalls dragiert sein können. Es kommen auch lösliche Sublingualtabletten in Frage.
109852/1937 .
Injektionspräparate können mit physiologisch verträglichen
Trägerstoffen und Hilfsstoffen als Lösungen, Suspensionen oder als Trockenpräparate hergestellt werden, die vor der Verwendung
mit dem Verdünnungsmittel versetzt werden. Inhalationspräparate
werden vorzugsweise in Form von Aerösolspray-Präparaten hergestellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Spaltung von dl-5-( 2-Benzyl-t ert. -butylamino-It -frydr oxyäthyl )-2-frenzyloxybenzoegäuremethyleBter und Umwandlung in die (+)- und
(-)-Isomeren von c\ -tert.-Butylaminomethyl^-hydrQxy-ni-xyxylen-
a) (-)-5-(2-Benzyl-tert.-butylamino-1-hydroxyäthyl)-2-benzyl oxybenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 30 g der racemischen Base - hergestellt durch Kondensation von 2-Benzyloxy-5-bromacetylbenzoesäuremethylester
(vergl. J. Med. Chem., Bd. 13 (1970), S. 674) mit tert.-Butylbenzylamin in Methyläthylketon und Reduktion des erhaltenen
Produktes mit Natriumborhydrid in Äthanol nach dem in der britischen Patentschrift 1 200 886 beschriebenen Verfahren und
25,6 g (+)-0,0-Di-p-toluylweinsäure in 35.0 ml Äthylacetat wird auf 700C erwärmt und anschliessend langsam auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen. Das auskristallisierte Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 27 g vom P. 130,00Ci
2^ = + 49° (c = 1; CH5OH). Wach dreimaliger Umkri st al Ii sation
aus Äthylacetat erhält man die Verbindung mit konstantem Schmelzpunkt von 142,5°C und konstantem Drehwert /ς<7^5 =. + ^7
109852/1937
(c = 1,2; CH^OH),
10 g des erhaltenen Salzes in Äthylacetat werden mit wässriger
ITatriumbicarbonatlösung behandelt. Die freie Base geht in die
Äthylacetatphase über, während die !Doluylweinsäure in die wässrige
Lösung übergeht. Die Äthylacetatlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C)
umkristallisiert. Man erhält 3 g der freien Base in farblosen Nadeln vom F. 87,00C; /ctf/^5 = -18,4° (c = 0,38; CH3OH).
b) (+)-5-(2-Benzyl~tert.--butylamino-l-hydroxyäthyl)-2-benzyl-""oxybenzoe säuremethylester
Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben
mit (-)-0,O-Di-p-toluylweinsäure erhalten. Es werden 30 g
der racemisehen Base und 25,6 g (-)-0,0-Di-p-toluylweinsäure
in 350 ml Äthylacetat zur Umsetzung gebracht. Ausbeute 27 g des Salzes vom P. 134 bis 1350C; [ct]^ = -48° (c = 1; CH3OH).
Hach dreimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat hat das Salz einen konstanten Schmelzpunkt von 141,5°C und einen konstanten
Drehwert A/p5 von -47° (c = 1,5; CH3OH).
11 g des erhaltenen Salzes in Äthylacetat werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die in !Freiheit gesetzte
Base geht in die Äthylacetatphase über, während die (-)-O,O-Dip-toluylweinsäure
in die wässrige Lösung übergeht. Die Äthylacetatlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Petroläther
vom Siedebereich 40 bis 6O0C umkristallisiert. Man erhält 4,5 g"
der freien Base vom F. 87,O0C; /«7p5 = +18,3° (c = 0,35; CH3OH).
109852/193 7
c) (+ )-ft -tert.-Butylaminomethyl^-hydroxy-m-xylylen-fy, er- - :-J '■ f
diol-acetat . -\,·'^-'·-
Eine lösung von 2,5 g (-)-5-(2-Benzyl-tert.-butylamino-l-hydroxyäthyl)-2-benzyloxybenzoesäuremethylester
in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird innerhalb eines Zeitraumes von 5 Minuten in eine gerührte Lösung von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in
50 ml v/asserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch
wird unter Rückfluss erhitzt und anschliessend abkühlen gelassen. Anschliessend wird nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid
mit Wasser zersetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes hinterbleiben
2,1 g Of -Benzyl-tert.-butylaminomethyl-4-benzyloxy-m-xylylen-Of
,0[ -diol als farbloses Öl. Das farblose Öl wird in 50 ml
Äthylacetat in Gegenwart von 0,7 g lOprozentigem Palladium-auf-"1
Holzkohle hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach
dem Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels
hinterbleibt (+)-« -tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxym-xyxylen-iX
,Qf -diol als farbloses Produkt; /*7D = +25°
(c = 0,4; CH5OH). Die freie Base wird in das kristalline Acetat
umgewandelt, das nach Umkristallisation aus einer-Mischung
von Methanol und Äther bei 143,00C schmilzti/X/^ = +36,9°
(c = 0,23; CH^OH). Dieses Salz kristallisiert mit 1 Mol"
Methanol.
1 13
d) (-)-# -tert.-Butylajninomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-ot ,Or -diolacetat
Auf die in (c) beschriebene Weise wird der (+)-5-(2-Benzyl-tert.
-butylamino-l-hydroxyäthyl)-2-benzyloxybenzoesäuremethylester
mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und anschliessend kataly-
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tisch entbenzyliert. Man erhält das (-)-iV -tert.-Butylamino-
r0i5diol; foj^ 26°
methyl-4-hydroxy-m-xylylen-Cr,0i5-diol; foj^= -26° (c = 0,36;
CH-OH). Die freie Base wird in das Acetat überführt und aus
Äthanol umkristallisiert. Das Acetat kristallisiert mit 1 Mol
Äthanol und schmilzt bei 143,90Cj fa]^ = -36,9° (c = 0,27;
CH5OH).
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten
aus den optischen Enantiomeren oder ihren Salzen,
die -gemäss Beispiel 1 hergestellt wurden.
Zur Herstellung von Tabletten werden die nachstehend aufgeführten Bestandteile in den angegebenen Mengen verwendet.
Rezeptur
1 mg Tablette | mg | 10 000 | g |
mg | g | ||
1,2 | mg | Tabletten | S |
88,2 | mg | 12,0 | E |
24,0 | mg | 882,0 | g |
6,0 | mg | 240,0 | g |
0,6 | 60,0 | ||
120,0 | 6,0 | ||
1200,0 |
Arzneistoff
Calciumsulfat-dihydrat Maisstärke
Amijel
Magne siums tearat
Die Tabletten werden folgendermassen hergestellt:
1. Sämtliche Bestandteile,mit Ausnahme des Magnesiumstearats ,
werden miteinander vermischt, das Pulvergemisch wird mit Wasser granuliert und die feuchte Masse durch ein Sieb der lichten
Maschenweite 1,2 mm passiert;
2. Das feuchte Granulat wird getrocknet und anschliessend durch
ein Sieb der lichten Maschenweite 0,841 mm passiert;,, -
109852/1937
3* Das getrocknete Granulat und das Magnesiumstearat werden
hierauf miteinander vermischt und in einer Tablettiermaschine mit üblichen konkaven Stempeln mit einem Durchmesser von
6,35 mm zu Tabletten verpresst.
Zur Herstellung eines Aerosolpräparates werden die nachstehend genannten Bestandteile miteinander vermischt:
Rezeptur - 100 μg Dosis
Arzneistoff 100 jig
Ölsäure , 10 ug
Dichlordifluormethan 61 mg
Iri chi or fluorine than 24 mg
Der Arzneistoff, die Ölsäure und ein Teil des Triehlorfluormethans
.werden, miteinander vermischt. Anschliessend v/ird die
erhaltene Suspension mit dem restlichen Trichlorfluormethan verdünnt und in eine Sprühdose abgefüllt, die mit einem Dosierventil
verschlossen wird. Hierauf wird in die Sprühdose Dichlordifluormethan aufgepresst.
Zur Herstellung eines Aerosolpräparates werden die nachstehend genannten Verbindungen miteinander vermischt;
Rezeptur 100 μg Dosis
Arzneistoff Sorbitantrioleat Dichlordifluormethan Trichlorfluormethan
120 | jig |
120 | Jig |
61 | mg |
24 | mg |
109852/1937
Der Arzneistoff, das Sorbitantrioleat und ein Teil des Trichlorfluormethans
werden miteinander vermischt. Hierauf wird die erhaltene Suspension mit dem restlichen Trichlorfluormethan
verdünnt und in der erforderlichen Menge in eine Sprühdose
abgefüllt, die mit einem Dosierventil versehen wird. Danach wird in die Sprühdose Dichlordifluormethan aufgepresst.
Zur Herstellung eines Aerosolpräparates werden die nachstehend genannten Bestandteile verwendet? ■
Arzneistoff
2-Dimethylaminoäthanol Ölsäure
Dichlordifluormethan Trichlorfluormethan
Der Arzneistoff, die Ölsäure, das 2-Dimethylaminoäthanol und ein Teil des Trichlorfluormethans werden miteinander vermischt.
Hierauf wird die erhaltene Suspension mit dem restlichen Trichlorfluormethan
verdünnt und die erforderliche Menge in eine Sprühdose abgefüllt, die mit einem Dosierventil verschlossen
wird. Danach wird in die Sprühdose Dichlordifluormethan aufgepresst.
120 | Jig |
26,6 | Ug |
93,4 | jag |
61 | mg |
24 | mg |
10985 2/1937
Claims (12)
1. R(-)-Isomer von # -tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-mxylylen-or,0(
-diol sowie dessen Salzemit Säuren.
2. S(+)-Isome3? von Oi -tert.-Butylaminomethyl^-hydroxy-m-
13
xylylen-« ,Of -diol und dessen Salse mit Säuren.
xylylen-« ,Of -diol und dessen Salse mit Säuren.
3* lU-O-Isomei1 von or-tert.-Butylaniinoraeth.yl-4-liydroxy-m-
13
xylylen-ot ,Ofr-diol-acetat-monomethanolat.
4. S(+)-Isomer von cr-tert.-Butylaminomethyl-4-&ydroxy-mxylylen-ß(
,(Χ -diol-acetat-monomethanolat.
5. (~)-5-(2-Benzyl-tert·-butylanlino-l-llydroχyätllyl)-2--benzyloxybenzoesäuremethylester.
6. (-i-)-5-(2-Benzyl~tert.-butylaniino-l-hydroxyätliy3j-2-benzyloxybenzoesäurem0th.ylester.
7· Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren νο,η
1 ; 13
cr-tert.~Butylai?iinomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-cr,or -diol der
loriael I
HOCH2
CH-CH2-iiH-t ert. OH
und dessen_Salzen mit Säuren, da-"
durch gekennzeichnet, dass man einen basischen Ester der allgemeinen
Formel II
1098 52/1937
EOOC
CfiH,--CHp0 Τ X>— CH-CH9-N
J \— / ι *·
OH 4g
in der R einen unverzweigten oder verzv/eigten Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer optisch aktiven Form der Di-p-toluylweinsäure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt,
das entstandene Salz abtrennt und fraktioniert kristallisiert, aus dem Salz in üblicher Weise die Base in Freiheit setzt und diese in
beliebiger Reihenfolge reduziert und katalytisch entbenzyliert und
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung. . . .
mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
'
'
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass
man die Umsetzung mit der optisch aktiven Form der Di-p-toluylweinsäure
in einem Carbonsäureester als Lösungsmittel durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass
man als Lösungsmittel Äthylacetat verwendet.
10 . Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchführt und zur
katalytischen Entbenzylierung einen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator
verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 7 , dadurch gekennzeichnet, dass man als basischen Ester der allgemeinen Formel II das dl-Racemat
des 5-(2-Benzyl-tert.-butylamino-l-hydroxyäthyl)-2-benzyloxybenzoesäuremethylesters
verwendet.
109852/ί937
- 12 - J.S& f
12. Arzneipräparate, laestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch
1 bis k und üblichen Hilfs- und bzw. oder Trägerstoffen.
109852/1937
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