DE2128258A1 - Optische Enantiomere von alpha hoch 1 tert Butylaminomethyl 4 hydroxy m xylylen alpha hoch 1, alpha hoch 3 diol, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate - Google Patents

Optische Enantiomere von alpha hoch 1 tert Butylaminomethyl 4 hydroxy m xylylen alpha hoch 1, alpha hoch 3 diol, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate

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DE2128258A1 DE19712128258 DE2128258A DE2128258A1 DE 2128258 A1 DE2128258 A1 DE 2128258A1 DE 19712128258 DE19712128258 DE 19712128258 DE 2128258 A DE2128258 A DE 2128258A DE 2128258 A1 DE2128258 A1 DE 2128258A1
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Description

" Optische Enantiomere von aC i-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy- ( m-xylylen.-o^/rt^-diol, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate ,"
Priorität: 17. Juni 1970, Grossbritannien, Hr. 29 367/70
Aus der "britischen Patentschrift 1 200 886 sind Phenyl- _ aminoäthanol-Derivate, wie Gf -tert.-Butylaminomethyl-4-hydro-
13
xy-m-xylylen-ft , oc-diol, "bekannt. Diese Verbindungen können die ß-Rezeptoren der adrenergen Nerven stimulieren. Diese Phenylaminoäthanol-Derivate können in zwei optisch isomeren Formen existieren.
Aufgabe der Erfindung war es, die optisch aktiven isomeren Formen von (X -tert. -Butylaminomethyl-^-hydroxy-m-xylylen-öC ,oC-^-diol sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Gegenstand der Erfindung sind somit optische Enantiomere von cv-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxym-xylylen-P(. ,cK -diol der Formel I
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CH-CHp-NH-tert,
oh 9 ;(D
und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur_Herstellung der Verbindungen der_j?prmel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen basischen Ester der allgemeinen Formel II
ROOC-Cf-HK-CHpO —V /—^Ε"0Ε2'"Ή \
in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer optisch aktiven Form der Di-p-toluylweins^ure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, das entstandene äalz abtrennt und fraktioniert kristallisiert, aus dem Salz in üblicher Weise die Base in Freiheit setzt und diese in beliebiger Reihenfolge reduziert und katalytisch entbenzyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Die Reduktion wird'z.B. mit einem Metallhydrid oder komplexen Metallhydrid durchgeführt. Die Entbenzylierung wird durch hydrierende Spaltung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, durchgeführt· Das Produkt kann als Salz mit einer Säure isoliert werden«
Die Isomeren hauen in der Form des Acetat- Monomethanolats folgende physikalische Eigenschaften!
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Smp., 0C [Wjjf 0(GH5OH)
R(-)-Isomer 143,9 -36,9° 0,2?
S(+)-Isomer 143,0 +36,9° 0,23
Die reinen Isomeren der Formel I haben folgende Eigenschaften: R(-)-Isomer -26° 0,36
S(+)-Isomer +25° 0,4
Die Salze können sich von organischen oder anorganischen Säuren ableiten, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Das R(-)-Isomer der Verbindung der Formel I ist etwa 50 mal aktiver als das 3(+)-Isomer als Antagonist der erhöhten Bronchialresistenz, die durch Verabfolgen von Acetylcholin an anästhetisierte Meerschweinchen erzeugt wird (Konzett-Rossler Präparat). Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate, bestehend aus einem optischen Enantiomeren von
1 13
(X. -tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-« ,<y -diol, dessen Säureadditionssalz ~ und üblichen pharmakologisch verträglichen Hilfsstoffen und bzw.'oder Trägerstoffen. Beispiele für geeignete feste Trägerstoffe sind Maisstärke, Calciumsulfat-dihydrat und Milchzucker,
Die Arzneipräparate können entweder feste oder flüssige Präparate zur oralen Verabfolgung, Suppositorien, Injektionspräparate oder Inhalationspräparate sein. Präparate zur oralen Verabreichung liegen vorzugsweise in Form von Tabletten vor, die nach üblichen Verfahren hergestellt und gegebenenfalls dragiert sein können. Es kommen auch lösliche Sublingualtabletten in Frage.
109852/1937 .
Injektionspräparate können mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen als Lösungen, Suspensionen oder als Trockenpräparate hergestellt werden, die vor der Verwendung mit dem Verdünnungsmittel versetzt werden. Inhalationspräparate werden vorzugsweise in Form von Aerösolspray-Präparaten hergestellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Spaltung von dl-5-( 2-Benzyl-t ert. -butylamino-It -frydr oxyäthyl )-2-frenzyloxybenzoegäuremethyleBter und Umwandlung in die (+)- und (-)-Isomeren von c\ -tert.-Butylaminomethyl^-hydrQxy-ni-xyxylen-
a) (-)-5-(2-Benzyl-tert.-butylamino-1-hydroxyäthyl)-2-benzyl oxybenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 30 g der racemischen Base - hergestellt durch Kondensation von 2-Benzyloxy-5-bromacetylbenzoesäuremethylester (vergl. J. Med. Chem., Bd. 13 (1970), S. 674) mit tert.-Butylbenzylamin in Methyläthylketon und Reduktion des erhaltenen Produktes mit Natriumborhydrid in Äthanol nach dem in der britischen Patentschrift 1 200 886 beschriebenen Verfahren und 25,6 g (+)-0,0-Di-p-toluylweinsäure in 35.0 ml Äthylacetat wird auf 700C erwärmt und anschliessend langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das auskristallisierte Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 27 g vom P. 130,00Ci
2^ = + 49° (c = 1; CH5OH). Wach dreimaliger Umkri st al Ii sation aus Äthylacetat erhält man die Verbindung mit konstantem Schmelzpunkt von 142,5°C und konstantem Drehwert /ς<7^5 =. + ^7
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(c = 1,2; CH^OH),
10 g des erhaltenen Salzes in Äthylacetat werden mit wässriger ITatriumbicarbonatlösung behandelt. Die freie Base geht in die Äthylacetatphase über, während die !Doluylweinsäure in die wässrige Lösung übergeht. Die Äthylacetatlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C) umkristallisiert. Man erhält 3 g der freien Base in farblosen Nadeln vom F. 87,00C; /ctf/^5 = -18,4° (c = 0,38; CH3OH).
b) (+)-5-(2-Benzyl~tert.--butylamino-l-hydroxyäthyl)-2-benzyl-""oxybenzoe säuremethylester
Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben mit (-)-0,O-Di-p-toluylweinsäure erhalten. Es werden 30 g der racemisehen Base und 25,6 g (-)-0,0-Di-p-toluylweinsäure in 350 ml Äthylacetat zur Umsetzung gebracht. Ausbeute 27 g des Salzes vom P. 134 bis 1350C; [ct]^ = -48° (c = 1; CH3OH). Hach dreimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat hat das Salz einen konstanten Schmelzpunkt von 141,5°C und einen konstanten Drehwert A/p5 von -47° (c = 1,5; CH3OH).
11 g des erhaltenen Salzes in Äthylacetat werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die in !Freiheit gesetzte Base geht in die Äthylacetatphase über, während die (-)-O,O-Dip-toluylweinsäure in die wässrige Lösung übergeht. Die Äthylacetatlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Petroläther vom Siedebereich 40 bis 6O0C umkristallisiert. Man erhält 4,5 g" der freien Base vom F. 87,O0C; /«7p5 = +18,3° (c = 0,35; CH3OH).
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c) (+ )-ft -tert.-Butylaminomethyl^-hydroxy-m-xylylen-fy, er- - :-J '■ f diol-acetat . -\,·'^-'·-
Eine lösung von 2,5 g (-)-5-(2-Benzyl-tert.-butylamino-l-hydroxyäthyl)-2-benzyloxybenzoesäuremethylester in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird innerhalb eines Zeitraumes von 5 Minuten in eine gerührte Lösung von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml v/asserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird unter Rückfluss erhitzt und anschliessend abkühlen gelassen. Anschliessend wird nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser zersetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes hinterbleiben 2,1 g Of -Benzyl-tert.-butylaminomethyl-4-benzyloxy-m-xylylen-Of ,0[ -diol als farbloses Öl. Das farblose Öl wird in 50 ml Äthylacetat in Gegenwart von 0,7 g lOprozentigem Palladium-auf-"1 Holzkohle hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt (+)-« -tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxym-xyxylen-iX ,Qf -diol als farbloses Produkt; /*7D = +25° (c = 0,4; CH5OH). Die freie Base wird in das kristalline Acetat umgewandelt, das nach Umkristallisation aus einer-Mischung von Methanol und Äther bei 143,00C schmilzti/X/^ = +36,9° (c = 0,23; CH^OH). Dieses Salz kristallisiert mit 1 Mol" Methanol.
1 13
d) (-)-# -tert.-Butylajninomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-ot ,Or -diolacetat
Auf die in (c) beschriebene Weise wird der (+)-5-(2-Benzyl-tert. -butylamino-l-hydroxyäthyl)-2-benzyloxybenzoesäuremethylester mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und anschliessend kataly-
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tisch entbenzyliert. Man erhält das (-)-iV -tert.-Butylamino-
r0i5diol; foj^ 26°
methyl-4-hydroxy-m-xylylen-Cr,0i5-diol; foj^= -26° (c = 0,36; CH-OH). Die freie Base wird in das Acetat überführt und aus Äthanol umkristallisiert. Das Acetat kristallisiert mit 1 Mol
Äthanol und schmilzt bei 143,90Cj fa]^ = -36,9° (c = 0,27; CH5OH).
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten aus den optischen Enantiomeren oder ihren Salzen, die -gemäss Beispiel 1 hergestellt wurden.
Beispiel 2
Zur Herstellung von Tabletten werden die nachstehend aufgeführten Bestandteile in den angegebenen Mengen verwendet. Rezeptur
1 mg Tablette mg 10 000 g
mg g
1,2 mg Tabletten S
88,2 mg 12,0 E
24,0 mg 882,0 g
6,0 mg 240,0 g
0,6 60,0
120,0 6,0
1200,0
Arzneistoff
Calciumsulfat-dihydrat Maisstärke
Amijel
Magne siums tearat
Die Tabletten werden folgendermassen hergestellt:
1. Sämtliche Bestandteile,mit Ausnahme des Magnesiumstearats , werden miteinander vermischt, das Pulvergemisch wird mit Wasser granuliert und die feuchte Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1,2 mm passiert;
2. Das feuchte Granulat wird getrocknet und anschliessend durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,841 mm passiert;,, -
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3* Das getrocknete Granulat und das Magnesiumstearat werden hierauf miteinander vermischt und in einer Tablettiermaschine mit üblichen konkaven Stempeln mit einem Durchmesser von 6,35 mm zu Tabletten verpresst.
Beispiel 3
Zur Herstellung eines Aerosolpräparates werden die nachstehend genannten Bestandteile miteinander vermischt: Rezeptur - 100 μg Dosis
Arzneistoff 100 jig
Ölsäure , 10 ug
Dichlordifluormethan 61 mg
Iri chi or fluorine than 24 mg
Der Arzneistoff, die Ölsäure und ein Teil des Triehlorfluormethans .werden, miteinander vermischt. Anschliessend v/ird die erhaltene Suspension mit dem restlichen Trichlorfluormethan verdünnt und in eine Sprühdose abgefüllt, die mit einem Dosierventil verschlossen wird. Hierauf wird in die Sprühdose Dichlordifluormethan aufgepresst.
Beispiel 4
Zur Herstellung eines Aerosolpräparates werden die nachstehend genannten Verbindungen miteinander vermischt; Rezeptur 100 μg Dosis
Arzneistoff Sorbitantrioleat Dichlordifluormethan Trichlorfluormethan
120 jig
120 Jig
61 mg
24 mg
109852/1937
Der Arzneistoff, das Sorbitantrioleat und ein Teil des Trichlorfluormethans werden miteinander vermischt. Hierauf wird die erhaltene Suspension mit dem restlichen Trichlorfluormethan verdünnt und in der erforderlichen Menge in eine Sprühdose abgefüllt, die mit einem Dosierventil versehen wird. Danach wird in die Sprühdose Dichlordifluormethan aufgepresst.
Beispiel1 5
Zur Herstellung eines Aerosolpräparates werden die nachstehend genannten Bestandteile verwendet? ■
Rezeptur 100 #g Dosis
Arzneistoff
2-Dimethylaminoäthanol Ölsäure
Dichlordifluormethan Trichlorfluormethan
Der Arzneistoff, die Ölsäure, das 2-Dimethylaminoäthanol und ein Teil des Trichlorfluormethans werden miteinander vermischt. Hierauf wird die erhaltene Suspension mit dem restlichen Trichlorfluormethan verdünnt und die erforderliche Menge in eine Sprühdose abgefüllt, die mit einem Dosierventil verschlossen wird. Danach wird in die Sprühdose Dichlordifluormethan aufgepresst.
120 Jig
26,6 Ug
93,4 jag
61 mg
24 mg
10985 2/1937

Claims (12)

Batentansprüche
1. R(-)-Isomer von # -tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-mxylylen-or,0( -diol sowie dessen Salzemit Säuren.
2. S(+)-Isome3? von Oi -tert.-Butylaminomethyl^-hydroxy-m-
13
xylylen-« ,Of -diol und dessen Salse mit Säuren.
3* lU-O-Isomei1 von or-tert.-Butylaniinoraeth.yl-4-liydroxy-m-
13
xylylen-ot ,Ofr-diol-acetat-monomethanolat.
4. S(+)-Isomer von cr-tert.-Butylaminomethyl-4-&ydroxy-mxylylen-ß( ,(Χ -diol-acetat-monomethanolat.
5. (~)-5-(2-Benzyl-tert·-butylanlino-l-llydroχyätllyl)-2--benzyloxybenzoesäuremethylester.
6. (-i-)-5-(2-Benzyl~tert.-butylaniino-l-hydroxyätliy3j-2-benzyloxybenzoesäurem0th.ylester.
7· Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren νο,η
1 ; 13
cr-tert.~Butylai?iinomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-cr,or -diol der loriael I
HOCH2
CH-CH2-iiH-t ert. OH
und dessen_Salzen mit Säuren, da-"
durch gekennzeichnet, dass man einen basischen Ester der allgemeinen Formel II
1098 52/1937
EOOC
CfiH,--CHp0 Τ X>— CH-CH9-N
J \— / ι *·
OH 4g
in der R einen unverzweigten oder verzv/eigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer optisch aktiven Form der Di-p-toluylweinsäure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, das entstandene Salz abtrennt und fraktioniert kristallisiert, aus dem Salz in üblicher Weise die Base in Freiheit setzt und diese in beliebiger Reihenfolge reduziert und katalytisch entbenzyliert und
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung. . . .
mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
'
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass
man die Umsetzung mit der optisch aktiven Form der Di-p-toluylweinsäure in einem Carbonsäureester als Lösungsmittel durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Äthylacetat verwendet.
10 . Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchführt und zur katalytischen Entbenzylierung einen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 7 , dadurch gekennzeichnet, dass man als basischen Ester der allgemeinen Formel II das dl-Racemat des 5-(2-Benzyl-tert.-butylamino-l-hydroxyäthyl)-2-benzyloxybenzoesäuremethylesters verwendet.
109852/ί937
- 12 - J.S& f
12. Arzneipräparate, laestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis k und üblichen Hilfs- und bzw. oder Trägerstoffen.
109852/1937
DE2128258A 1970-06-17 1971-06-07 Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren von &alpha;&uarr;1&uarr;-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylylen-&alpha;&uarr;1&uarr;, &alpha;&uarr;3&uarr;-diol, das R(-)-Enantiomere in Form des Hydrogenacetat-monomethanol-Solvats und Arzneimittel Expired DE2128258C2 (de)

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