DE2127533A1 - Neue Salicoine - Google Patents
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Description
D i pi -1 η g. HORSTAUER phn.494o.
Pr:tc-ritcmwa!i
A?-.se!r:er: fJ.V. FH:;.rP3;GL0EiLAiiP£NFABRlEKÖI Va/EVH.
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Akte.- p^j. 4940 2127533
Anmeldung vom: 2. Juni 1971
Neue Salicoine.
Die Erfindung bezieht aich auf neue Salicoine der Formel I
(siehe Formelblatt). In dieser Formel stellen R1 und R? ja 1 bis 3
Halogenatome dar, während R, ein Wasaeratoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist. Hal(ogen) bezeichnet hier Chlor,
Brom und Jod.
Es sei bemerkt, dass die Verbindungen, wenn R, eine Alkylgruppe
darstellt, in gelöstem Zustand mit Verbindungen der Formel II im Gleichgewicht aein können. Die letzteren Verbindungen liegen daher
ebenfalls im Rahmen der" Erfindung.
Bei den Verbindungen nach der Erfindung wurde eine starke antiparaaitSre Wirkung gefunden. Es stellte sich heraus, dasa die
Stoffe u.a. gegen Leberegel wirksam sind.
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Ea ist von gröaster wirtschaftlicher Bedeutung, dass
Mittel zur Bekämpfung von Leberegeln zur Verfugung stehen. Dieser Organiamus verursacht allein schon in den Niederlanden einen Schaden
von 100 bis 200 Millionen Gulden jährlich. Infizierte Kühe geben 20 bis 25 $>
weniger Milch, die ausserdem noch eine geringere Güte
aufweist. Auch das Schlachtgewicht und der Wert des Fleisches nehmen ab. Bei Schafen verringert eine Leberegelinfektion die Wollerzeugung
sowohl in qualitativer, als auch in quantitativer Hinsicht.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind auch wegen ihrer Wirksamkeit gegen Bandwürmer und Schistosome besonders geeignet.
Mutmasslich leiden, hauptsächlich in den wärmeren Gebieten, 150 bis 300 Millionen Menschen an Schistosomiase (auch Bilharziose genannt).
Bisher zur Bekämpfung von Schistosomen verwendete Mittel, wie Antimonverbindungen,
sind wegen toxischer Nebenwirkungen und/oder ungenügender Wirksamkeit weniger geeignet.
Die Wirksamkeit der Verbindungen gegen Leberegel wurde in einem Versuch an'mit Leberegeln infizierten Kaninchen gefunden·
Um die infektiöse Stufe zu erhalten, wurden die Eier von in einem Schlachthaus erhaltenen und in einem Melnick-Medium (Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. J3^, 208 (1952)) gespeicherten Leberegeln gesammelt
und 11 Tage bei 270C in destilliertem Wasser aufbewahrt.
Durch einen Licht- und Kältereiz wurden die Mirazidien aus den Eiern freigemacht.
Um den mit diesen Mirazidien zu infizierenden Zwischenwirt Lymnae truncatula zur Verfügung zu halten, wurde eine Algen- und
Sehneckenkul'tur angelegt.
Drei Wochen alte Schnecken wurden mit 5 Mirazidien infiziert. Nach etwa 7 Wochen wurden die Zerkarien freigemacht, indem die
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Schnecke zerbrochen und in Wasser in ein Zellophanrohr gebracht wurde .. Die Metazerkarien lagerten eich auf dem Zellophan ab. Die
Rohre wurden bei 4°C in einer feuchten Umgebung aufbewahrt. Durch
den Versuch nach Wikerhauaer (Am. J. Vet. Res. 2J[, 895 Ο96θ)) wurde
vor dem Gebrauch die Lebensfähigkeit der Metazerkarien bestimmt.
Etwa sechs Wochen alte Kaninchen wurden mit je 80 lebensfähigen
Metazerkarien infiziert, die in je einer Gelatinekapsel untergebracht waren. Um Versuche mit erwachsenen Leberegeln durchführen
zu können, wurde der zu prüfende Stoff erst nach 9 Wochen | verabreicht. Nachdem die höchstzulässige Dosis (d.h. die grösste
Menge, die, wenn sie an zwei aufeinanderfolgenden Tagen vier Mäusen verabreicht wird, innerhalb 48 Stunden nach der letzten Verabreichung
keine klinischen toxischen Erscheinungen hervorruft) bestimmt worden war, wurde der Stoff den Kaninchen über eine Gummi-Speiseröhrensonde
in der höchstzulässigen Dosis verabreicht. Wenn diese Dosis über 250 mg/kg lag, wurde d.ie letztere Menge verabreicht. Zwei Tage nach
der Verabreichung wurden die Kaninchen seziert. Die in den Gallengängen und in der Gallenblase vorhandenen Leberegel wurden in einer
warmen physiologischen Salzlösung gesammelt. Der Effekt des Stoffes "
auf die Leberegel wurde auf die von Lammler ("Arzneimittelforschung" _5_,
497-502 (1955)) beschriebene Weise beurteilt.
Die Verbindungen sind auch gegen Schistosome wirksam, wie
in einem nach dem Prinzip von Pellegrino es. (Am. J. Trop. Med.Hyg. 11,
201-215 (1962)) durchgeführten Versuch gefunden wurde. Weibliche
Schiatosome mansoni fangen etwa 40 Tage nach dem Eindringen in den
Wirt an, Eier zu erzeugen. Die Eier werden unreif gelegt und der darin befindliche Embryo benötigt etwa 6 Tage zur Reifung. Infolge Verabreichung
eines schistosomiziden Stoffes wird die Eiererzeupung dadurch
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unterbrochen, dass Würmer zur Leber abgetrieben werden; die Reifung
der gelegten Eier letzt sich jedooh fort. Nach etwa 6 Tagen werden
also alle unreifen Eier die reife Stufe erreicht haben.
Me einzelnen Stufen werden in die erste, die zweite, die
dritte, die vierte und die reife Stufe unterteilt. Die Wirksamkeit des Stoffes wird 7 Tage nach Beginn der Verabreichung an Hand der
Anzahl der in der Darmwand vorhandenen reifen Eier festgestellt. Wenn der Stoff bereits nach der ersten Verabreichung die Würmer zur
Leber abtreibt, werden von diesem Augenblick an keine Eier mehr in der Darmwand gelegt. Nach 7 Tagen werden nur reife Eier gefunden.
Junge Schnecken (Australorbis glabratus) wurden mit aus infizierten MSusen gewonnenen Mirazidien dadurch infiziert, dass sie
über Nacht in einem Becher^las mit 2 ml aq. bidest. mit 10 Mirazidien
stehengelassen wurden. Nach etwa einem Monat wurden die Schnecken durch plötzliche starke Belichtung zur Erzeugung von Zerkarien angeregt,
MSuse wurden durch subkutane Verabreichung von etwa 50 "bis
100 Zerkarien infiziert.
Da am 47· Tage nach der Infektion alle Stufen in der Darmwand
vorhanden sind, wurde der Versuch an diesem Tag begonnen. Dazu wurde 5 Tage lang 7 MSusen eine Dosis der zu prüfenden Substanz
oral verabreicht. Am 54· Tag nach der Infektion wurden die Mäuse seziert. Von den in der Dünndarmwand vorhandenen Tieren wurden etwa
500 nach Stufen dadurch differenziert, dass drei Darmstücke zwischen
zwei Glasplatten komprimiert und unter dem Mikroskop beobachtet wurden. In jedem Stück wurde 100 Eier gezählt. Die Anzahl reifer
Eier wurde mit der Anzahl der in nichtbehandelten infizierten MSusen
vorhandenen reifen Eiern verglichen.
Die Verbindungen sind ausserdem gegen Bandwürmer wirksam,
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- 5 - PHN.4940.
wie in Versuchen an MSuaen gefunden wurde. Die Tiere wurden im it
1500 Eiern von Hymenolepis nana infiziert. 13 Tage nach der Infektion
wurde einmal eine Dosis des zu prüfenden Stoffes oral ve τabrnicht.
3 Tage später wurde die MSuse seziert und wurde die Anzahl der im
Darm vorhandenen Würmer mit der Anzahl der in unbehandelten Mausen
vorhandenen Würmer verglichen.
Die Verbindungen nach der Erfindung können, nachdem sie in eine geeignete Verabreichungsform gebracht worden sind, zur Bekämpfung
von Infektionen mit Plattwürmern, wie Leberegeln, Band- f würmern und Schistosomen, verwendet werden.
Zur Behandlung von Patienten mit einer Schistosomeninfektion wird im allgemeinen eine Dosis von 10 - 250 mg Stoff pro kg Körpergewicht
pro Tag vorgeschrieben. Diese Menge soll 5 bis 15 Tage lang
verabreicht werden. In der Regel wird eine Menge von 25 bis 100 rag/kg/Tag
verabreicht. Diese Dosen können gegebenenfalls auf drei Portionen verteilt verabreicht werden.
Zur Bekämpfung von Bandv,Ormern bei Menschen beträgt die
Dosis im allgemeinen 0,5 bis 2 g pro Tag innerhalb von 1 bis 3 Tagen.
Tieren wird im allgemeinen eine Dosis von 25 bis 200 mg/kg pro Tag,
gegebenenfalls auf Portionen verteilt, verabreicht. Zur Behandlung von Hühnern kommt eine Menge von 200 ppm, die, mit dem Putter gemischt,
2 bia 3 Wochen lang verabreicht wird, in Betracht.
Zur Behandlung von Schafen, Ziegen, Kühen, Kaninchen und ähnlichen Tieren gegen Leberegelinfektion werden im allgemeinen
5 bia 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht verabreicht. In der Regel liegt die Doaia zwischen 5 und 50 mg/kg. Diese Menge wird gewöhnlich
einmal verabreicht. Bei akuten Infektionen können grössere Dosen
verabreicht werden.
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- 6 - PHN.4940.
Die Verbindungen nach der Erfindung lassen sich durch zur Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannte Verfahren und
durch diesen Verfahren analoge Verfahren herstellen.
"Die Erfindung bezieht sich daher auch auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Salicoine, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass die Verbindungen der Formel I, in der R.. und R? je 1 bis 3 HaIogeηatome
darstellen und R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, durch Verfahren, die zur Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannt sind, und durch diesen Verfahren
analoge Verfahren hergestellt werden.
So können die Verbindungen der Formel I, in der R, ein Wasserstoffatom darstellt, durch Reduktion der entsprechenden
Salicile der Formel III erhalten werden. In Formel III haben die
Symbole die gleiche Bedeutung wie in Formel I. Die Reaktion kann z.B. mit einem Natriumdithionit (Na_S„O.) durchgeführt werden.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem alkalischen Milieu mit z.B. Wasser, einem Alkohol oder Wa:-ser/Alkohol-Gemischen als Lösunga-
mittel. Die Reaktionstemperatur wird meistens zwischen Zimmertemperatur
und dem Siedepunkt dea Reaktionsgemisches gewählt.
Die Verbindungen der Formel I, in der R, eine Alkylgruppe darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III
durch eine Grignard-Reaktion mit einem Alkylmagnesiumhalogenid mit
1 bis 7 Kohlenstoffatomen als Reagens erhalten werden. Als Lösungsmittel
können die üblichen Lösungsmittel, wie DiäthylSther, Tetrahydrofuran,
Dioxan und dergleichen, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel III können u.a. daduroh erhalten werden, dass die entsprechenden Benzoine, die aus den entspreohenden
Benzaldehyden mit KCN hergestellt werden können, z.B. mit Ammoniumnitrat oxydiert werden.
1098S3/1971
- 7 - PHN.4940.
Die Verbindungen der Formel I können durch übliche Verfahren zu pharmazeutischen und Veterinären Präparaten verarbeitet
werden. Sie können mit den üblichen festen oder flüssigen Trägermaterialien
gemischt oder in diesen Materialien gelbst werden, wonach dann Pillen, Tabletten, Stabtabletten, Kapseln, Injektionsflüssigkeiten,
Pulver, Suspensionen und dergleichen hergestellt werden können.
Dementsprechend bezieht sioh die Erfindung weiterhin auf ein Verfahren
zur Herstellung antiparasitärer Präparate, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel I, in der R1 und R„ 1 bis 3 Halogenatome
darstellen und R- ein Wasseratoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, in flüssigen oder festen Trägermaterialien gelöst oder mit diesen Materialien gemischt wird.
Die Stoffe können z.B. mit einer gleichem Menge Stärke oder
Lactose gemischt werden, aus welchem Gemisch dann Pillen hergestellt werden können. Tabletten lassen sich z.B. aus 500 mg Wirkstoff,
1 g Maismehl, 1 g Talk, 0,5 S Magnesiumstearat und 1,5 β Lactose,
oder aus 50 mg Wirkstoff, 1 g Stärke, 0,5 g Calciumcarbonat, 0,5 g CaI-ciumphosphat
und 1,5 g Lactose herstellen.
Die Stoffe können.auch mit üblichen Futtermitteln oder λ
"Premixen" (Vormischungen) gemischt werden.
Beispiele;
1 . 1 t2-Bis-(3t5-dibrom-2-hydroxyphenyl)-2-hydro3cypropanon-1
Einer Menge von 1,82 g Mg in 40 ml Aether wurde eine Lösung von 10,65 g Methyljodid in 50 ml Diäthyläther tropfenweise
zugesetzt. Das Gemisch wurde in 15 Minuten einer Suspension von 11*1 β 3,3',5t5'-Tetrabromsalicil in 25Ο ml Aether tropfenweise
zugesetzt. Nach zweistündigem Kochen am Rückfluss wurde eine NH.Cl-Lösung
zugesetzt und das Reaktionsgemisch angesäuert. Die Aetherschicht
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- 8 - PHN.4940.
wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und Ober Na-SO. getrocknet.
Nach Abdampfen des Aethers wurde der Rückstand mit Dichloräthan gekocht; der Niederschlag wurde abgesaugt. Aus der Mutterlauge kristallisierte,
nachdem man sie stehen gelassen hatte, noch ein wenig
Ausgangsprodukt aus. Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft und über eine Silicagelsäule chromatographiert. Dabei wurde ein Stoff
erhalten, der nach Kristallisation aus 1,2-Dichloräthan bei 198 - 2000C
unter Zersetzung schmolz*
2. 3t3f «5i5f-Tetrabromsalicoin
16,74 g (30 mMol) 3,3«,5,5'-Tetrabromsalicil wurden in
einem Gemisch von 60 ml 2n Natronlauge und 120 ml Aethanol gelöst.
Unter Rühren wurde diesem Gemisch eine Lösung von 12g Natriumdithionit
in 50 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang
bei 500C geröhrt. Nach Abkühlung auf 200C wurde mit 90 ml 2n Salzsäure
angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt I70 - 175°C. Nach umkrietallisierung
aus 180 ml Dichloräthan betrug der Schmelzpunkt I78 - 1800C
(unter Gasentwicklung).
3. 3.3'-Dichlor-5,5'-dibromsalicoin
Ausgehend von 3,3'-Dichlor-5,5-dibromsalicil wurde nach
•Beispiel 2 der obenerwähnte Stoff erhalten. Schmelzpunkt I78 - 1810C.
4. 3*3' -Dichlor-5.5 *--d i.jodsaliooin
Dieser Stoff wurde auf entsprechende Weise aus 3,3'-Dichlor-5,5'-dijodsalicil
erhalten. Schmelzpunkt 200 - 2040C.
109863/197 1
Claims (14)
- - 9 - PHN.4940.PATENTANS FRIJE CHE:Verfahren zur Herateilung neuer Salicoine, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I (siehe Porraelblatt), in der R.J und R2 je 1 bis 3 Halogenatorae darstellen und R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, durch zur Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannte Verfahren und durch diesen Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I, in der R, ein Vasserstoffatom darstellt, durch Reduktion von Verbindungen der Formel III, in der die Symbole die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, hergestellt werden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I, in der R, eineAlkylgruppe ist, daduroh hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel III, in der die Symbole die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen reagieren löset.
- 4. Verbindungen der Formel I, in der R.. und R„ je 1 bis 3 Halogenatome darstellen und R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ä mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
- 5. 1,2-Bia-(3»5-dibrom-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxypropanon-1.
- 6. 3,3',5,5'-Tetrabromsalicoin.
- 7. 3,3l-Dichlor-5,5'-dibromsalicoin.
- 8. 3,3'-Dichlor-5,5'-dijodsalicoin.
- 9. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer und veterinörer Präparate, daduroh gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel If in der R1 und R„ je 1 bis 3 Halogenatome darstellen und R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, in eine geeignete Verabreichungaform gebracht wird.10 9 8 5 3/1971- 10 - PHN.494O
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dassdie Verbindung der Formel I mit festen oder flüssigen Trägermaterialien . gemischt oder in diesen Materialien gelöst wird.
- 11. Verfahren nach'den Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 8 als wirksamer Bestandteil eingesetzt wird.
- 12. Pharmazeutische und Veterinäre Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, in der H1 und Rp je 1 bis 3 Halogenatome darstellen und R- ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Verbindungen mit festen oder flüssigen TrSgermaterialien gemischt oder in diesen Materialien gelöst ist.
- 15. Pharmazeutische und Veterinäre Präparate nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach ainem der Ansprüche 5 bis 8 als wirksamem Bestandteil.
- 14. Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten, dadurch gekennzeichnet, dass Menschen oder Tieren eine Verbindung der Formel I verabreicht wird.109SS3/ 1 971
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