DE2118339A1 - Psychotropic piperidinespiro-oxazines and-oxazolidines - Google Patents
Psychotropic piperidinespiro-oxazines and-oxazolidinesInfo
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Abstract
Description
Piperid inspiroverbindungen Die Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle Piperidinspiroverbindungen der Formel sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssal.ze hiervon, worin Z eine Gruppe der Formel oder eine Gruppe der Formel worin R eine Gruppe H, F, Cl, CH3, CH3O, CH3CO oder CF3 darstellt, und jeder Rest R1 und R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Eutylgruppe, oder eine Phenylgruppe, R³ ein Wasserstoffatem oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, alk eine niedere Alkylengruppe mit-1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methylen-, Äthylen-, Propylen-, rimethylen- oder 2-Methyltrimethylengruppe, X eine Gruppe-S-, CH2CH2-, CH=CH oder-C(CH3)2 und n die Zahlen 0 oder 1 bedeuten.Piperid inspiro compounds The invention relates to new and therapeutically valuable piperidino spiro compounds of the formula and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, in which Z is a group of the formula or a group of the formula where R is a group H, F, Cl, CH3, CH3O, CH3CO or CF3, and each radical R1 and R2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, for example a methyl, ethyl, propyl or eutyl group, or a phenyl group, R³ is a hydrogen atom or a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, alk is a lower alkylene group with 1 to 4 carbon atoms, for example a methylene, ethylene, propylene, rimethylene or 2-methyltrimethylene group, X is a group S-, CH2CH2-, CH = CH or -C (CH3) 2 and n denote the numbers 0 or 1.
Die Verbindungen der Formel 1 können nach folgenden Verfahren hergestellt werden: 1. Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel Die Umsetzung wird üblicherweise durchgeführt (a) in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol er Chloroform in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure unter RuckSluß zur azeotropen Entfernung des gebildeten Wassers oder (b) in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Xylol in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, wie Calciumoxyd, wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Zinkchlorid, Molekularsieben oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels.The compounds of the formula 1 can be prepared by the following processes: 1. By reacting a compound of the formula with a compound of the formula The reaction is usually carried out (a) in a solvent such as benzene, toluene, xylene or chloroform in the presence of an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrochloric acid under reflux for azeotropic removal of the water formed or (b) in a solvent such as ethanol, dioxane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene or xylene in the presence of a dehydrating agent such as calcium oxide, anhydrous magnesium sulfate, anhydrous zinc chloride, molecular sieves or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide at room temperature or at an elevated temperature, for example up to the boiling point of the solvent used.
2. Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z- alk - Y (VI) worin Y ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen Rest, beispielsweise eine Methylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder p-Dolylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel oder einem Salz derselben, beispielsweise dem Hydrochlorid oder Hydrobromid.2. By reacting a compound of the formula Z-alk-Y (VI) in which Y is a halogen atom or a reactive radical, for example a methylsulfonyloxy, phenylsulfonyloxy or p-dolylsulfonyloxy group, with a compound of the formula or a salt thereof, for example the hydrochloride or hydrobromide.
Bei der Umsetzung (2), können die Verbindungen I, falls das symbol Z eine Gruppe der Formel II darstellt, auch durch Umsetzung der Verbindung der Formel Z-M (VIII) worin M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Na, darstellt, mit einer Verbindung der Formel hergestellt werden.In reaction (2), the compounds I, if the symbol Z represents a group of the formula II, can also be prepared by reacting the compound of the formula ZM (VIII) in which M represents a hydrogen atom or an alkali metal, preferably Na, with a compound the formula getting produced.
Weiterhin kann bei der Umsetzung (2), falls das Symbol Z die Gruppe der Formel III darstellt, ein geschütztes Oxoderivat der Formel VI als Ausgangsverbindung verwendet werden. Furthermore, in the implementation (2), if the symbol Z denotes the group of the formula III represents a protected oxo derivative of the formula VI as the starting compound be used.
Die geschützte Oxogruppe kann beispielsweise aus einer Äthylendioxy-, Dimethoxy- oder Diäthoxygruppe bestehen. In diesem Fall kann das bei der Umsetzung der Verbindung VI mit der Verbindung VII gebildete geschützte Oxoderivat zu der gewünschten Oxoverbindung 1, worin Z die Gruppe der Formel III darstellt, unter sauren Bedingungen hydrolisiert werden, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.The protected oxo group can, for example, from an ethylenedioxy, Dimethoxy or diethoxy group. In this case, this can be done during implementation the compound VI formed with the compound VII protected oxo derivative to the desired oxo compound 1, in which Z represents the group of the formula III, under hydrolyzed under acidic conditions, for example in the presence of an acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
Die Verbindungen der Formel I können die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze in üblicher Weise durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren überfiihrt werden, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, ISleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Malonsäure. The compounds of formula I can pharmaceutically the corresponding compatible acid addition salts in the usual manner by treatment with various inorganic or organic acids are converted, for example with hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, oxalic acid, Ileic acid, fumaric acid, Tartaric acid and malonic acid.
Die Verbindungen I und die phermezeutisch verträglichen Säureadditionsselze derselben besitzen ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen zur Unterdrückung der spontanen otilitEt9 zur Erniedrigung der Körpertemperatur und zur Potensierung von Reserpiny wie sich z.3 aus den folgenden Versuchen ergibt. The compounds I and the pharmaceutically acceptable acid addition salts the same have excellent pharmacological effects for suppressing the spontaneous otilitEt9 to lower the body temperature and to potentiate Reserpiny as can be seen in the following experiments.
Der Versuch zur Unterdrückung der spontanen Motilität erfolgte nach dem Verfahren von P.B. Dews in British Journal of Pharmacology, Band 8, Seite 46 ff. (1953), der Test zur Erniedrigung der Körpertemperatur erfolgte nach dem Verfahren von J.W. Bastian in Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Band 133, Seite 347 ff. (1961) und der Test zur lotenzierung von Reserpin erfolgte nach dem Verfahren von N.D. Aceto in Toxicology and Applied Pharmacology, Band 7, 329 ff. (1965). Unter ED50 wird die erforderliche intraperitoneale Dosis zur Unterdrückung von 50 % der spontanen Motilität verstanden, FD1,5 stellt die erforderliche intraperitoneale Dosis zur Erniedrigung der Körpertemperatur von Mäusen um 1,5 °C gegenüber der normalen Körpertemperatur von Vergleichsmäusen (37,1+ 0,8 cc) dar, und PD30 stellt die erforderliche subkutane Dosis zur Potenzierung d.er bei Verabeichung von Reserpin verursachten Ptosis bei 30 % der Mäuse dar. The attempt to suppress spontaneous motility was made after the procedure of P.B. Dews in British Journal of Pharmacology, Volume 8, page 46 ff. (1953), the test for lowering the body temperature was carried out according to the procedure by J.W. Bastian in Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapy, Volume 133, page 347 ff. (1961) and the test for plumbing of reserpine was carried out according to the method of N.D. Aceto in Toxicology and Applied Pharmacology, Volume 7, 329 ff. (1965). Under ED50, the intraperitoneal dose required for suppression is achieved Understood by 50% of spontaneous motility, FD1.5 provides the required intraperitoneal Dose to lower the body temperature of mice by 1.5 ° C compared to normal Represents body temperature of reference mice (37.1+ 0.8 cc) and PD30 represents the required subcutaneous dose to potentiate the effects caused by the administration of reserpine Ptosis in 30% of the mice.
Ergebnisse Versuchsverbindungen A B C D Unterdrückung der spontanen Motilität ED50 mg/kg 0,63-1,25 0,63-1,25 1,25-2,5 1,0 Erniedrigungswirkung der Körpertemperatur FD1,5 mg/kg 0,63-1,25 0,63-1,25 1,25-2,5 Potenzierung des Reserpins PDDo mg/kg 0,63-1,25 0,63-1,25 0,63-9,25 2,5 Die Verbindungen A bis D sind nachfolgend angegeben: A: 9-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro C4,5~7decanhydrochlorid B: 2,2-Dimethyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro[4,5]decanmalcat C: 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl )-3-oxo-i -oxa-4, 8-diazaspiro-4, d ecanhydrochlorid D: 8-[3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl]-2,2-dimethyl-3-oxo-1-oca-4,8-diazaspiro[4,5]decanmaleat Im Hinblick auf zahlreiche Versuche einschließlich der vorstehenden können die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionsselze derselben sicher als psychotrope Medikamente zu Behandlungen von akuter und chronischer Schizophrenie, manisch depressiver Psychosen, Neurosen und psychosomatischen Zuständen in Form von pharmazeutischen Präparaten mit geeigneten und üblichen Trägern oder Hilfen oral ohne Schädigung und Gefahr für die Patienten verabreicht werden.Results of experimental compounds A B C D suppression of spontaneous Motility ED50 mg / kg 0.63-1.25 0.63-1.25 1.25-2.5 1.0 Body temperature lowering effect FD1.5 mg / kg 0.63-1.25 0.63-1.25 1.25-2.5 potentiation of reserpine PDDo mg / kg 0.63-1.25 0.63-1.25 0.63-9.25 2.5 The compounds A to D are given below: A: 9- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro C4.5 ~ 7 decane hydrochloride B: 2,2-dimethyl-8- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decanmalcat C: 8- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -3-oxo-i -oxa-4, 8-diazaspiro-4, decan hydrochloride D: 8- [3- (2-chloro-10-phenothiazinyl) propyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-1-oca-4,8-diazaspiro [4.5] decane maleate In view of numerous attempts including the foregoing, the compounds of formula I and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof safe as psychotropic medication for the treatment of acute and chronic schizophrenia, manic depressive psychoses, neuroses and psychosomatic states in the form of pharmaceutical preparations with suitable and customary carriers or aids Orally administered without harm or danger to the patient.
Die pharmazeutischen Präparate können sämtliche übliche Formen, wie Tabletten, Kapseln oder Pulver besitzen. The pharmaceutical preparations can take all conventional forms, such as Possess tablets, capsules, or powders.
Präparatebeispiele 25 mg-Tabletten und-Kapseln wurden aus den folgenden Massen hergestellt.Preparation examples 25 mg tablets and capsules were made from the following Mass produced.
25 mg-Tabletten 25 mg-Kapseln Verbindung 1 25,0 mg 25,0 mg Stärke 20,0 10,0 Lactose 66,5 10,3 Magnesiumstearat 1,5 2,0 Midrokristalline Zellulose 27,0/140,0 mg 43,7 mg Die orale tägliche Dosis der Verbindung I und deren Salze für erwachsene Menschen liegt üblicherweise im Bereich von 50 bis 200 mg in Einzeldosis oder mehrfacher Dosis. 25 mg tablets 25 mg capsules Compound 1 25.0 mg 25.0 mg strength 20.0 10.0 Lactose 66.5 10.3 Magnesium Stearate 1.5 2.0 Midrocrystalline Cellulose 27.0 / 140.0 mg 43.7 mg The oral daily dose of compound I. and their salts for adult humans is usually in the range of 50 to 200 mg in a single dose or multiple dose.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu begrenzen. The following examples serve to further illustrate the invention, without limiting them.
Beispiel 1 Eine Lösung von 3,7 g 1-[3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyli-4-oxopiperidin, 1,1 g a-Rydroxypropionamid und 0,05 g p-Toluolsufonsäure in 200 ml Toluol warde während 7 Stunden in einem mit Wasserentfernungseinrichtung ausgestatteten Kolben am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, uber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das BUsungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Wenn die 4,4 g des dabei erhaltenen rotbraunen Öls bei Raumtemperatur während einem Tag stehengelassen wurden, kristallisierten sie und verfestigten sich. Die Kristal wurden in etwa 5 ml Aceton suspendiert, abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wobei 2,8 g 8-[3-(2-Chor-10-phenothiazinyl)-propy-2'-methyl-3-oxo-1-oxa-4, 8-diazaspiro-£4,57-decan als grauweiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 168-171 °C erhalten wurden. Example 1 A solution of 3.7 g of 1- [3- (2-chloro-10-phenothiazinyl) -propyli-4-oxopiperidine, 1.1 g of a-hydroxypropionamide and 0.05 g of p-toluenesulfonic acid in 200 ml of toluene were used for 7 hours in a flask equipped with a water removal device heated to reflux. After cooling, the reaction mixture was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent under reduced Distilled pressure. When the 4.4 g of the resulting red-brown oil at room temperature were left to stand for a day, they crystallized and solidified. The crystals were suspended in about 5 ml of acetone, filtered off and recrystallized from acetone 2.8 g of 8- [3- (2-chloro-10-phenothiazinyl) -propy-2'-methyl-3-oxo-1-oxa-4, 8-diazaspiro-£ 4,57-decane were obtained as off-white crystals with a melting point of 168-171 ° C.
Beispiel 2 Ein Gemisch aus 10,5 g 2-Chlor-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 12 g 2,2-Dimethyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-fi4,57 decanhydrobromid, 12 g Natriumcarbonat, 100 ml Toluol und 0,5 g Kaliumjodid wurden unter Rühren während 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. nach der Abkühlung wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch zur Verfestigung stehengelasser. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zwei mal sus Aceton umkristallisiert wobei 9 g 8-[3-(2-Chlor-10-phenothiszinyl)-propyl7-2,2-dimethyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspto-fi4,27-decan als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212 cC erhalten wurden. Das entsprechende Maleat schmolz in Form weißer Nadeln bei 215-218 Cc unter Zersetzung (nach Umkristallisation aus wässrigem Athanol). Example 2 A mixture of 10.5 g of 2-chloro-10- (3-chloropropyl) phenothiazine, 12 g 2,2-dimethyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-fi4,57 decane hydrobromide, 12 g sodium carbonate, 100 ml of toluene and 0.5 g of potassium iodide were refluxed with stirring for 30 hours heated. after cooling, the insoluble material was filtered off and the filtrate concentrated under reduced pressure. To the residue was added water and let the mixture stand to solidify. The solid became filtered off, washed with water and recrystallized twice from acetone, 9 g of 8- [3- (2-chloro-10-phenothiszinyl) -propyl7-2,2-dimethyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspto-fi4 , 27-decane were obtained as white crystals with a melting point of 212 cC. The corresponding Maleate melted in the form of white needles at 215-218 Cc with decomposition (after recrystallization from aqueous ethanol).
Beispiel 3 9,12 g gut verriebenes 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin wurdelangsam zu einer aus 80 ml flüssigem Ammoniak, 1,07 g metallischen Natrium und 0,025 g Eisen(II)-nitrat-9-hydrat hergestellten Natriumamidlösung langsam zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch grün wurde. Nach der Zugabe wurde 30 weitere Minuten gerührt, dann die überschüssige Menge an flüssigem Ammoniak entfernt und 100 ml Xylol vorsichtig zugegeben. Die Xylollösung wurde bei 140 cc während 30 Minuten gerührt, um den verbliebenen Ammoniak vollständig abzudestillieren. Example 3 9.12 g of well triturated 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] -azepine slowly became one of 80 ml of liquid ammonia, 1.07 g of metallic sodium and 0.025 g of iron (II) nitrate 9 hydrate prepared sodium amide solution slowly added, the reaction mixture turned green. After the addition was 30 more minutes stirred, then the excess amount of liquid ammonia removed and 100 ml Xylene added carefully. The xylene solution was at 140 cc for 30 minutes stirred in order to completely distill off the remaining ammonia.
Nach Abkühlung auf 60 oc wurde eine Lösung von 14,5 g 8-(3-Chlorpropyl)-3-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan in 50 ml Xylol tropfenweise bei 60-75 °C zugegeben und das erhaltene Gemisch zunächst bei 110-120 0C während 2 Stunden und dann bei Rückflußtomperatur während weiterer 3 Stud en gerührt. Nach der Abkühlung wurde das unlösliche Material abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und das Xylol abdestilliert. Das dabei erhaltene rotbraune 01 wurde mit Maleinsäure behandelt und die 10,5 g an rohen Maleatkristallen wurden aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol umkristallisiert und ergaben 8,5 g 8-[3-(10,11-Dihydro-5H-bienz[b,f]-azeptin-5-yl)-propyl]-3-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decanmaleat als weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 194-196 C.After cooling to 60 ° C., a solution of 14.5 g of 8- (3-chloropropyl) -3-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4.5] decane was obtained in 50 ml of xylene added dropwise at 60-75 ° C and the resulting mixture first at 110-120 ° C. for 2 hours and then at reflux temperature for more Stirred for 3 studs. After cooling, the insoluble material was filtered off, the filtrate was washed with water and the xylene was distilled off. The thereby obtained Red-brown oil was treated with maleic acid and the 10.5 g of crude maleate crystals were recrystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol to give 8.5 g of 8- [3- (10,11-dihydro-5H-bienz [b, f] -azeptin-5-yl) -propyl] -3-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8 diazaspiro [4.5] decane maleate as white needles with a melting point of 194-196 C.
Beispiel 4 Eine Lösung von 7,9 g 1-(4-p-Pluorphenyl-4-oxobutyl)-4-oxo-piperidin und 5,05 g 2-Hydroxy-2,2-diphenylacetamid in 300 ml Toluol wurde unter Rühren in einem mit Wasserentfernungseinrichtung ausgerüsteten Kolben am Rückfluß erhitzt. Example 4 A solution of 7.9 g of 1- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -4-oxo-piperidine and 5.05 g of 2-hydroxy-2,2-diphenylacetamide in 300 ml of toluene was stirred into refluxed in a flask equipped with a water removal device.
1,3 ml Wasser wurden azeotrop mit Toluol entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gewaschen, die Toluolschicht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der rotbraune Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 130 g aktiviertem Aluminiumoxyd gereinigt, wobei der Rückstand zunächst mit Toluol zur Eluierung der nicht umgesetzten Ausgangsverbindung entwickelt und dann mit Äthylacetat entwickelt wurde. Das letztere Eluat wurde eingeengt und die dabei erhaltenen weißen Kristalle aus Methanol umkristallisiert wobei 10,2 g 2, 2-Diphenyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-3-oxo-1-oxa-4,80diazaspiro-[4,5-]-decan mit einem Schmelzpunkt von 146-147 cc erhalten wurden. Das entsprechende Maleat schmolz als weiße Nadeln bei 159-161 cc nach Umkristallisation aus Äthanol.1.3 ml of water was removed azeotropically with toluene. The reaction mixture was then washed with water, the toluene layer dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The red-brown residue was determined by column chromatography using 130 g of activated alumina purified, the residue initially with toluene to elute the unreacted The starting compound was developed and then developed with ethyl acetate. The latter The eluate was concentrated and the resulting white crystals were recrystallized from methanol whereby 10.2 g of 2,2-diphenyl-8- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -3-oxo-1-oxa-4,80diazaspiro- [4,5 -] - decane with a melting point of 146-147 cc. The corresponding maleate melted as white needles at 159-161 cc after recrystallization from ethanol.
Beispiel 5 7,5 g 2-Methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan hydrobromid und 7,5 g Natriumcarbonat wurden in einem Gemisch aus 30 ml Dimethylformamid und 150 ml Toluol suspendiert, hierzu 9 g 4-p-FluorpMenyl-4-oxo-1-chlorbutan zugesetzt und das erhaltene Gemisch unter Rühren während 13 Stunden am R;ickfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wurden zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Iagnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Isopropanol zugegeben und die ausgefällten Kristalle abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 4,5 g S-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-2methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan als grauweiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 157-159 cc erhalten wurden. Das entsprechende in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 235-236 cc unter Zersetzung. Example 5 7.5 g of 2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane hydrobromide and 7.5 g of sodium carbonate were in a mixture of 30 ml of dimethylformamide and 150 ml of toluene suspended, 9 g of 4-p-FluorpMenyl-4-oxo-1-chlorobutane added to this and the mixture obtained is heated under reflux with stirring for 13 hours. After cooling, 50 ml of water and 100 ml of ethyl acetate were added to the reaction mixture added and the organic layer separated, washed with water, over anhydrous Magnesium sulfate dried and under reduced Pressure restricted. To the residue was added 20 ml of isopropanol and the precipitated crystals filtered off and recrystallized from isopropanol, whereby 4.5 g of S- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -2methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane were obtained as off-white crystals with a melting point of 157-159 cc. That corresponding hydrochloride prepared in the usual way melts at 235-236 cc with decomposition.
Beispiel 6 4,7 g 2-Methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-dS azaspiro-fi4, -decanhydrobromid und 4,7 g Natriumcarbonat wurden in einem Gemisch aus 30 ml Dimethylformamid und 150 ml Toluol suspendiert, 5,2 g 4-p-Rluorphenyl-4,4-äthylendioxy-1-chlorbutan zugesetzt und das erhaltene Gemisch unter führen während 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wurden 50 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wobei 5,1 g 8-(4-p-Fluorphenyl-4,4-äthylendioxybutyl)-2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]=decan als grauweiße Kristalle erhalten wurden. Dieses Produkt wurde in einer Menge von 5,1 g in 20 ml Toluol gelöst, hierzu 20 ml einer 10 %igen Salzsäure zugegeben und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 150 ml Toluol zugegeben, das Gemisch mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, die Toluolschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Toluol unter verrringertem Druck abdestilliert. Zu dem Riickstand wurden 20 ml Isopropanol zugesetzt, die ausgefällten Kristalle abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert und dabei 3,4 g 8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-2-methyl- 3-oxo-1-oxa-4,8-dizaspiro-[4,5]-decan als grauweiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 157-159 Cc erhalten. Example 6 4.7 g of 2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-dS azaspiro-fi4, -decane hydrobromide and 4.7 g of sodium carbonate were in a mixture of 30 ml of dimethylformamide and 150 ml of toluene suspended, 5.2 g of 4-p-fluorophenyl-4,4-ethylenedioxy-1-chlorobutane added and the mixture obtained is heated under reflux for 10 hours. To After cooling, 50 ml of water and 100 ml of ethyl acetate were added to the reaction mixture added and the organic layer separated, washed with water, over anhydrous Magnesium sulfate dried and concentrated under reduced pressure, whereby 5.1 g of 8- (4-p-fluorophenyl-4,4-ethylenedioxybutyl) -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4, 5] = decane were obtained as off-white crystals. This product was in a lot of Dissolved 5.1 g in 20 ml of toluene, added 20 ml of 10% hydrochloric acid and added the resulting mixture was stirred at room temperature. To the reaction mixture were 150 ml of toluene were added, the mixture made alkaline with sodium carbonate, which Toluene layer washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate and then the toluene was distilled off under reduced pressure. To the deficit 20 ml of isopropanol were added, the precipitated crystals were filtered off and removed Isopropanol recrystallized and 3.4 g of 8- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -2-methyl- 3-oxo-1-oxa-4,8-dizaspiro- [4,5] -decane obtained as off-white crystals with a melting point of 157-159 Cc.
Nach den Verfahren entsprechend den vQrstehenden Beispielen, jedoch unter Verwendung äquivalenter Menge derjeweiligen Aungangsverbindungen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1. 8-[3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl]-2-ätjyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan mit einem Schmelzpunkt von 176 cc. Following the procedures in the preceding examples, however using an equivalent amount of the respective starting compounds, the the following compounds prepared: 1. 8- [3- (2-Chloro-10-phenothiazinyl) -propyl] -2-ethyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane with a melting point of 176 cc.
2. 2-Methyl-3-oxo-8-£3-(2-trifluormethyl-1 0-phenothiazinyl)-propyl]-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan mit einem Schmelzpunkt von 142-143 CC.2. 2-Methyl-3-oxo-8- £ 3- (2-trifluoromethyl-10-phenothiazinyl) propyl] -1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane with a melting point of 142-143 CC.
3. 2-Methyl-3-oxo-8-£3- (i 0-phenothiazinyl )-propylj-1 -oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan mit einem Schmelzpunkt von 236 cc.3. 2-Methyl-3-oxo-8- £ 3- (i 0-phenothiazinyl) -propylj-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane with a melting point of 236 cc.
4. 8- 2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl2-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-£4,-decan mit einem Schmelzpunkt von 162-163°C.4. 8-2-Chloro-10-phenothiazinyl) -propyl2-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-£ 4, -decane with a melting point of 162-163 ° C.
5. 8-[3-(20Methoxy-10-phenothia zinyl)-propyl]-2-methl-3-oxo-1-oxa-4,8-diszaspiro-[4 , 57-decan mit einem Schmelzpunkt von 141 eg 6. 8-[3-(3-Methoxy-10-Phenothia zinyl)-2-methylpropyl]-2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan mit einem Schmelzpunkt von 150-151 °C.5. 8- [3- (20-methoxy-10-phenothiazinyl) -propyl] -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diszaspiro- [4 , 57-decane with a melting point of 141 eg 6. 8- [3- (3-methoxy-10-phenothiazinyl) -2-methylpropyl] -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro - [4,5] decane with a melting point of 150-151 ° C.
7. 8-[2-(10-Phenothiazinyl)-propyl]-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-dccanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203-205 G9, unter Zersetzung.7. 8- [2- (10-Phenothiazinyl) propyl] -3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4.5] -dccane hydrochloride with a melting point of 203-205 G9, with decomposition.
8. 7-Methyl-8-[1-methyl-2-(10-phenothiazinyl)-äthyl]-3-oxo-1-oxe-4, 8-diazaspiro-[4,5]-decan mit einem Schmelzpunkt 246 °C.8. 7-Methyl-8- [1-methyl-2- (10-phenothiazinyl) ethyl] -3-oxo-1-oxe-4, 8-diazaspiro- [4,5] -decane with a melting point of 246 ° C.
9. 8-[3-(2-chlor-10-phenothizinyl)-propyl]-2,4-dimethyl-2-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan mit einem Sckmolzpunkt von 15° °C.9. 8- [3- (2-chloro-10-phenothizinyl) propyl] -2,4-dimethyl-2-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane with a melting point of 15 ° C.
10. 8-[3-2-Acetyl-10-phenothazinyl)-propyl]-2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan, amorph; IR-Spektrum 1705 (CH3CO-), 3200 und 1675 (-NHCO-) cm¹; NMR-Spektrum (CDCl3): 1,35 (2-CHD, Doublett, J=6 Hz), 2,48 (CH3C0, Singlett), 4,26 (2-OH-, Quartett, J=6 Hz), und 8,35 (NHCO, breit) ppm.10. 8- [3-2-Acetyl-10-phenothazinyl] -propyl] -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane, amorphous; IR spectrum 1705 (CH3CO-), 3200 and 1675 (-NHCO-) cm-1; NMR spectrum (CDCl3): 1.35 (2-CHD, doublet, J = 6 Hz), 2.48 (CH3C0, singlet), 4.26 (2-OH-, quartet, J = 6 Hz), and 8.35 (NHCO, broad) ppm.
11. 8--(2-Acetyl-1 o-phenothiazinyl)-propylJ-3-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decanmeleat mit einem schmelzpunkt von 175-178 °C.11. 8 - (2-Acetyl-1-o-phenothiazinyl) -propyl-I-3-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane meleate with a melting point of 175-178 ° C.
12, 8-[3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl]-3oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan mit einem Schmelzpunkt von 192-194 °C und dessen Maleat mit einem Schmelzpunkt von 204-207 °C.12, 8- [3- (2-chloro-10-phenothiazinyl) -propyl] -3oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane with a melting point of 192-194 ° C and its maleate with a melting point of 204-207 ° C.
13. 9-[3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl]-4-oxo-2-phenyl-1-oxa- 5,9-diazaspiro-[5,5]-undecan mit einem Schmelzpunkt von 197-199 Cc.13. 9- [3- (2-chloro-10-phenothiazinyl) propyl] -4-oxo-2-phenyl-1-oxa- 5,9-diazaspiro- [5,5] -undecane with a melting point of 197-199 Cc.
14. 8-z3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl7-2-methyl-5-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazespiro-[4 decan mit einem Schmelzpunkt 193-195°C.14. 8-z3- (2-chloro-10-phenothiazinyl) -propyl7-2-methyl-5-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazespiro- [4 decane with a melting point of 193-195 ° C.
15. 8-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]-lazepin-5-yl)-propyl]-2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 251-252 °C unter Zersetzung.15. 8- [3- (10,11-Dihydro-5H-dibenz [b, f] -lazepin-5-yl) -propyl] -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro - [4,5] decane hydrochloride with a melting point of 251-252 ° C with decomposition.
16. 8-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin-5-yl)-propyl]-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decanoxalst mit einem Schmelzpunkt von 134-135°C.16. 8- [3- (10,11-Dihydro-5H-dibenz [b, f] -azepin-5-yl) -propyl] -3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4, 5] -decanoxalst with a melting point of 134-135 ° C.
17. 8-[3-(5H-Dibenz[b,f]-azepin-5-yl)-propyl]-2-methyl-3-oxo 1-oxa-4,8-diazsspiro-[4,5]-decanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 261-262 Cc unter Zersetzung.17. 8- [3- (5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) propyl] -2-methyl-3-oxo 1-oxa-4,8-diazsspiro- [4,5] - decane hydrochloride with a melting point of 261-262 Cc with decomposition.
18,8-[3-(9,9-Dimethyl-10-acrydanyl)-propyl]]-2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan mit einem Schmelzpunkt von 259-260 °C unter Zersetzung.18,8- [3- (9,9-Dimethyl-10-acrydanyl) propyl]] -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4.5] decane with a melting point of 259-260 ° C with decomposition.
19. 8-[3-(9,9-Dimethyl-10-acrydanyl)-propyl]-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan mit einem Schmelzpunkt von 196-199 cc und dessen Maleat mit einem Schmelzpunkt von 204-206 Cc unter Zersetzung.19. 8- [3- (9,9-Dimethyl-10-acrydanyl) -propyl] -oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane with a melting point of 196-199 cc and its maleate with a melting point of 204-206 Cc with decomposition.
20, 2-Methyl-3-oxo-8-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan, saures Maleat mit einem Schmelzpunkt von 175-177 °C unter Zersetzung.20, 2-methyl-3-oxo-8- (4-oxo-4-phenylbutyl) -1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane, acidic maleate with a melting point of 175-177 ° C with decomposition.
21. 8-p-Fluorphenacyl-2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diaza Bpiro-[4,5]-decan mit einem Schmelzpunkt von 163-165°C.21. 8-p-Fluorophenacyl-2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diaza Bpiro- [4,5] -decane with a melting point of 163-165 ° C.
22. 2,2-Dimethyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxabutyl)-3-oXo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan mit einem Schmelzpunkt von 192-194 cc und dessen Maleat mit einem Schmelzpunkt von 183-185°C.22. 2,2-Dimethyl-8- (4-p-fluorophenyl-4-oxabutyl) -3-oXo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane with a melting point of 192-194 cc and its maleate with a melting point of 183-185 ° C.
butyl)-3-oxo 23. 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,-i7-d ecanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 242-243°C. butyl) -3-oxo 23. 8- (4-p-Fluorophenyl-4-oxo-2-phenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4, -i7-d ecan hydrochloride with a melting point of 242-243 ° C.
24. 2,4-Dimethyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan, np20 1,5320.24. 2,4-Dimethyl-8- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5] -decane, np20 1.5320.
25. 8-(p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-W4,57-decanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 244-246 °C unter Zersetzung.25. 8- (p-Fluorophenyl-4-oxobutyl) -3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-W4,57-decane hydrochloride with a melting point of 244-246 ° C with decomposition.
26. 9-(p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-oxo-2-phenyl-1-oxa-5,9-diazaspiro-[5,5]-undecan mit einem Schmelzpunkt von 165-167 cc.26. 9- (p-Fluorophenyl-4-oxobutyl) -4-oxo-2-phenyl-1-oxa-5,9-diazaspiro- [5,5] -undecane with a melting point of 165-167 cc.
27. 8-(p-Fluorphenyl-4-oxobutyl )-2-methyl-3-oxo-2-phenyl-1 -oxa-4' 8-diazaspiro-F4, 5]-decan mit einem Schmelzpunkt von 246-248 °C unter Zersetzung.27. 8- (p-Fluorophenyl-4-oxobutyl) -2-methyl-3-oxo-2-phenyl-1-oxa-4 ' 8-diazaspiro-F4, 5] -decane with a melting point of 246-248 ° C with decomposition.
28. 3-oxo-8-(4-oxo-4-p-Tolylbutyl)-1-oxa-4,8-diazaspiro-J4,-decanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 236-238 Cc unter Zersetzung.28. 3-oxo-8- (4-oxo-4-p-tolylbutyl) -1-oxa-4,8-diazaspiro-J4, -decane hydrochloride with a melting point of 236-238 Cc with decomposition.
29. 2,4-Dimethyl-8-p-methylphenacyl-3-oxo-1-4,8-diazaspiro-J4,5j-decan mit einem Schmelzpunkt von 121-123 CC.29. 2,4-Dimethyl-8-p-methylphenacyl-3-oxo-1-4,8-diazaspiro-J4,5j-decane with a melting point of 121-123 CC.
Im vorstehenden wurde die Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsformen beschrieben, Jedoch sind zahlreiche Änderungen und Modifikationen möglich. In the foregoing, the invention was based on preferred embodiments However, numerous changes and modifications are possible.
Claims (6)
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19712118339 DE2118339A1 (en) | 1971-04-15 | 1971-04-15 | Psychotropic piperidinespiro-oxazines and-oxazolidines |
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Publications (1)
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Country Status (1)
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-
1971
- 1971-04-15 DE DE19712118339 patent/DE2118339A1/en active Pending
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