DE2116314A1 - Verfahren zur Herstellung von L-Dopa - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-DopaInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
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Description
PATENTANWÄLTE
dr. W.Schalk ■ dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing.G. Dannenberg
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WE I N HOLD · DR. D. G UDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
Cnse G PSA
SOCIW, I1AIiMACEITTICI ITALIA
1/2 LfTiTO Guido Done^Rni
I P0121 Tfciland / Italien
\roi'frihfpn rur Herstellung von L-Dopa
109844/1798
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von L-Dopa.
L-3,4-Dihydroxyphenylalanin oder L-Dopa, wie es gewöhnlich genannt
wird, ist ein in der Literatur bekanntes Produkt, das eine bemerkenswerte Aktivität bei der Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit
aufweist.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von L-3,4-Dihydroxyphenylalanin bekannt, doch ermöglicht das neue
Verfahren überraschenderweise die Gewinnung des Produktes in aktiver Form und in hohen Ausbeuten.
Das neue Verfahren bietet den zweifachen Vorteil, L-Dopa frei von unerwünschten Nebenprodukten und deshalb von hoher Reinheit herzustellen
und von einer Verbindung auszugehen, die leicht durch Anwendung einer einfach durchführbaren Reaktionsfolge hergestellt
werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das im nachstehenden ausführlich
beschrieben wird, besteht hauptsächlich in der Behandlung von L-Tyrosin-methylester mit Essigsäureanhydrid, wobei O,N-Diacetyl-L-tyrosin-methylester
erhalten wird, der in Gegenwart von Aluminiumchlorid
in L-3-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-alanin übergeführt wird.
Bei Oxydation dieses Produktes erhält man N-Acetyl-L-Dopa, welches
leicht zu L-3,4-Dihydroxy-phen.yl-alanin hydrolysiert werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema;
109844/1798
21163U
CH-NH, COOCH.
(CH3-CO)2O Pyridin
CH,
CH-NH-COCH3
COOH
AlCl.
CH2
CH-NH-COCH3
COOCH,
NaOH
II
■*
T) HBr 48 % 2) NaOH
CH2
CH-NH-COCH,
COOH
IV
CH2
CH-NH2
COOH
109844/1798 ORIGINAL INSPECTED
Der Methylester des L-Tyrosin (i) wird auf übliche Weise hergestellt,
wobei eine einfache VereBterungsreaktion angewendet wird. Die erhaltene Verbindung wird mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart
von Pyridin umgesetzt, wobei man die Temperatur zwischen 10 und 400G hält. Das Molverhältnis des eingesetzten Methylesters
des L-Tyrosin (I) zu Essigsäureanhydrid beträgt vorzugsweise etwa 1 : 1 bis 5, wobei ein Molverhältnis von etwa 1 : 3 am
meisten bevorzugt wird. Die Reaktion wird dann unter ununterbrochenem Rühren 2 bis 5 Stunden fortgeführt. Der O,N-Diacetyl-L-tyrosinmethylester
(II) neigt dazu, bereits bei Abdampfen des Lösungsmittels zu kristallisieren, und wird dann durch Kristallisation
gereinigt.
Das Diacetylderivat, das in einem geeigneten lösungsmittel, wie
Nitrobenzol oder Chlorbenzol, gelöst wird, wird danach mit wasserfreiem
Aluminiumchlorid versetzt und die Temperatur während eines Zeitraumes von 2 bis 4 Stunden bei 100 bis 1500C gehalten. Vorzugsweise
wird ein Molverhältnis zwischen dem Diacetylderivat (II) und dem wasserfreien Aluminiumclilorid von 1 : 2 bis 4 eingehalten,
wobei ein Verhältnis von etwa 1 : 2,5 am meisten bevorzugt wird.
Um den Aluminiumchloridkomplex zu zerstören, wird Wasser zugesetzt,
und danach werden das Lösungsmittel und das erhaltene Aluminiumhydroxyd durch übliche Verfahren entfernt. Man erhält
gute Ausbeuten L-ß-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetylalanin (III)
Dieses Produkt wird in Natriumhydroxyd aufgelöst und danach mit
Wasserstoffperoxyd bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsproduktes behandelt. Dabei wird vorzugsweise ein Molverhältnis
zwischen der Alaninverbindung (III) zu Wasserstoffperoxyd von etwa 1 : 1,5 angewendet. Das gebildete TT-Acctyl-L-Dopa
(IV) wird nicht isoliert, jedoch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, extrahiert und mit einer anorganischen
Säure, wie Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, in Abwesenheit
von Luft am Rückfluß gehalten. Die Verbindung wird dann auch an sich bekannte Weise gereinigt, wobei hochaktives
L-Dopa (V) erhalten wird.
Das folgende Beispiel dient dazu, die Erfindung zu erläutern, ohne sie darauf zu beschränken.
109844/1798
Beispiel-: L-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin
Ein Kolben wird mit 195}O g I-Tyrosin-methylester und 600 g ν/η β serf r eiern Pyridin beschickt. Der Suspension werden unter Rühren tropf env/oise 283 ml Essigsäureanhydrid zugefügt. Die Innentemperatur wird "bei etwa 25 C gehalten, wobei außen dm ein Wasserbad gekühlt wird. Nach 20 Minuten langem Zusetzen erreicht die Innentemperatur 25°C Die Mischung wird 4 bis I Stunden lang gerührt und dann im "Vakuum getrocknet.
Ein Kolben wird mit 195}O g I-Tyrosin-methylester und 600 g ν/η β serf r eiern Pyridin beschickt. Der Suspension werden unter Rühren tropf env/oise 283 ml Essigsäureanhydrid zugefügt. Die Innentemperatur wird "bei etwa 25 C gehalten, wobei außen dm ein Wasserbad gekühlt wird. Nach 20 Minuten langem Zusetzen erreicht die Innentemperatur 25°C Die Mischung wird 4 bis I Stunden lang gerührt und dann im "Vakuum getrocknet.
1098AW1798
-■* - 21163H
Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit verdünnter
Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen.
Das Lösungsmittel wird abgedampft und der fast kristalline Rückstand
mit 0,5 1 heißem Äthylacetat aufgenommen. Zur Lösung fügt man 0,5 1 Petroläther hinzu und läßt kristallisieren. Man erhält
254 g O.N-Diacetyl-L-tyrosinmethylester, der bei 105 bis 1070C
schmilzt; [a]^° = + 11,5° (c = 3 % in Pyridin).
Ein 2 1-Kolben wird mit 600 ml Nitrobenzol und 50,0 g O,N-Diacetyl-L-tyrosinmethylester
beschickt. Nach vollständiger Lösung werden 60,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben. Das Ganze wird in
einem ölbad 4 Stunden lang bei 125 bis 1300C erhitzt. Nach 4 Stunden
wird der Kolben im Wasserbad abgekühlt und es werden 560 ml Wasser tropfenweise hinzugefügt. Die gebildete Emulsion wird in
ein 5 1-Glas gegossen,und unter Rühren fügt man nach und nach
91,6 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzu. Die basische Suspension wird in einen 5 1-Kolben gegeben und Nitrobenzol im Dampf destilliert.
Das gelatinartige Aluminiumhydroxyd wird in der Wärme filtriert.
Der so erhaltene Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser aufgenommen.
Das basische Filtrat in Verbindung mit den Waschflüssigkeiten wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Organismen
Extrakte werden im Vakuum getrocknet. Der schaumige Rückstand, der mit 150 ml Äthylacetat aufgenommen wird, kristallisiert,
wobei 36 g L-ß-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-alanin erhalten
werden, Fp. 146 bis 1480C,^aj*0 = + 30,5° (c = 3 % in Pyridin).
Zu einer Lösung von 13,26 g L-3-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-alanin
in 115 ml 1n Natriumhydroxyd werden 35 ml 7,1 % G/V
Wasserstoffperoxyd zugegeben.und die Reaktionsmischung wird etwa 22 bis 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten.
Wenn die Reaktion beendet ist, wird die so erhaltene Mischung mit 19,15 ml Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wird mit heißem Aceton aufgenommen, die unlöslichen anorganischen Salze werden über eine Glasfritte abgenutscht, die
Acetonextrakte. werden vereinigt und im Vakuum eingedampft.
109844/1798
Der Rückstand wird mit 78 ml 48 l-iger Bromwasserstoffsäure aufgenommen
und 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Trocknen wird der Rückstand mit 10 Teilen gekochtem Wasser aufgenommen und
mit etwa 120 ml 1n Natriumhydroxyd neutralisiert. Bei einem pH-Wert von 5,5 wird L-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin ausgefällt. Ausbeute:
7,2 g, Fp. 275 bis 276°C;/*ajJ° * -11,5° Cc * 1 % in
1n Salzsäure).
109844/1798
Claims (2)
- Patentansprüche :Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin, dadurch gekennzeichnet, daß man L-Tyrosinmethylester mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von 10 bis 4O0C während eines Zeitraumes von 2 bis 5 Stunden behandelt, den erhaltenen Ο,Ν-Diacetyl-L-tyrosin-methylester mit Aluminiumchlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Nitrobenzol oder Chlorbenzol, bei einer Temperatur von 100 bis 150 C während eines Zeitraumes von 2 bis 4 Stunden in ß-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-L-alanin überführt, dieses mit Wassrstoffperoxyd oxydiert und das erhaltene N-Acetyl-L-Dopa mit einer heißen anorganischen Säure, wie Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, zum L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin hydrolysiert.
- 2. L-ß-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-alanin.1 09844/1798
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2291070 | 1970-04-04 |
Publications (1)
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---|---|
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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US3891696A (en) * | 1973-11-02 | 1975-06-24 | Interx Research Corp | Novel, transient pro-drug forms of l-dopa |
-
1971
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- 1971-04-19 GB GB25905/71A patent/GB1287070A/en not_active Expired
Also Published As
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GB1287070A (en) | 1972-08-31 |
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