DE2116314A1

DE2116314A1 - Verfahren zur Herstellung von L-Dopa

Info

Publication number: DE2116314A1
Application number: DE19712116314
Authority: DE
Inventors: Luigi; Goffredo Onofrio; Mailand Bernardi (Italien)
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1970-04-04
Filing date: 1971-04-03
Publication date: 1971-10-28
Also published as: GB1287070A; US3717673A; CH549553A; FR2083284A5

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W.Schalk ■ dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing.G. Dannenberg DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WE I N HOLD · DR. D. G UDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STDASSE 39

Cnse G PSA

SOCIW, I¹AIiMACEITTICI ITALIA 1/2 LfTiTO Guido Done^Rni I P0121 Tfciland / Italien

\^roi'frihfpn rur Herstellung von L-Dopa

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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von L-Dopa.

L-3,4-Dihydroxyphenylalanin oder L-Dopa, wie es gewöhnlich genannt wird, ist ein in der Literatur bekanntes Produkt, das eine bemerkenswerte Aktivität bei der Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit aufweist.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von L-3,4-Dihydroxyphenylalanin bekannt, doch ermöglicht das neue Verfahren überraschenderweise die Gewinnung des Produktes in aktiver Form und in hohen Ausbeuten.

Das neue Verfahren bietet den zweifachen Vorteil, L-Dopa frei von unerwünschten Nebenprodukten und deshalb von hoher Reinheit herzustellen und von einer Verbindung auszugehen, die leicht durch Anwendung einer einfach durchführbaren Reaktionsfolge hergestellt werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren, das im nachstehenden ausführlich beschrieben wird, besteht hauptsächlich in der Behandlung von L-Tyrosin-methylester mit Essigsäureanhydrid, wobei O,N-Diacetyl-L-tyrosin-methylester erhalten wird, der in Gegenwart von Aluminiumchlorid in L-3-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-alanin übergeführt wird.

Bei Oxydation dieses Produktes erhält man N-Acetyl-L-Dopa, welches leicht zu L-3,4-Dihydroxy-phen.yl-alanin hydrolysiert werden kann. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema;

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21163U

CH-NH, COOCH.

(CH₃-CO)₂O Pyridin

CH,

CH-NH-COCH₃

COOH AlCl.

Nitrobenzol

CH₂ CH-NH-COCH₃ COOCH,

NaOH

II

■*

T) HBr 48 % 2) NaOH

CH₂

CH-NH-COCH, COOH

IV

CH₂ CH-NH₂ COOH

109844/1798 ORIGINAL INSPECTED

Der Methylester des L-Tyrosin (i) wird auf übliche Weise hergestellt, wobei eine einfache VereBterungsreaktion angewendet wird. Die erhaltene Verbindung wird mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, wobei man die Temperatur zwischen 10 und 40⁰G hält. Das Molverhältnis des eingesetzten Methylesters des L-Tyrosin (I) zu Essigsäureanhydrid beträgt vorzugsweise etwa 1 : 1 bis 5, wobei ein Molverhältnis von etwa 1 : 3 am meisten bevorzugt wird. Die Reaktion wird dann unter ununterbrochenem Rühren 2 bis 5 Stunden fortgeführt. Der O,N-Diacetyl-L-tyrosinmethylester (II) neigt dazu, bereits bei Abdampfen des Lösungsmittels zu kristallisieren, und wird dann durch Kristallisation gereinigt.

Das Diacetylderivat, das in einem geeigneten lösungsmittel, wie Nitrobenzol oder Chlorbenzol, gelöst wird, wird danach mit wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt und die Temperatur während eines Zeitraumes von 2 bis 4 Stunden bei 100 bis 150⁰C gehalten. Vorzugsweise wird ein Molverhältnis zwischen dem Diacetylderivat (II) und dem wasserfreien Aluminiumclilorid von 1 : 2 bis 4 eingehalten, wobei ein Verhältnis von etwa 1 : 2,5 am meisten bevorzugt wird.

Um den Aluminiumchloridkomplex zu zerstören, wird Wasser zugesetzt, und danach werden das Lösungsmittel und das erhaltene Aluminiumhydroxyd durch übliche Verfahren entfernt. Man erhält gute Ausbeuten L-ß-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetylalanin (III)

Dieses Produkt wird in Natriumhydroxyd aufgelöst und danach mit Wasserstoffperoxyd bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsproduktes behandelt. Dabei wird vorzugsweise ein Molverhältnis zwischen der Alaninverbindung (III) zu Wasserstoffperoxyd von etwa 1 : 1,5 angewendet. Das gebildete TT-Acctyl-L-Dopa (IV) wird nicht isoliert, jedoch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, extrahiert und mit einer anorganischen Säure, wie Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, in Abwesenheit von Luft am Rückfluß gehalten. Die Verbindung wird dann auch an sich bekannte Weise gereinigt, wobei hochaktives L-Dopa (V) erhalten wird.

Das folgende Beispiel dient dazu, die Erfindung zu erläutern, ohne sie darauf zu beschränken.

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Beispiel-: L-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin
Ein Kolben wird mit 195_}O g I-Tyrosin-methylester und 600 g ν/η β serf r eiern Pyridin beschickt. Der Suspension werden unter Rühren tropf env/oise 283 ml Essigsäureanhydrid zugefügt. Die Innentemperatur wird "bei etwa 25 C gehalten, wobei außen dm ein Wasserbad gekühlt wird. Nach 20 Minuten langem Zusetzen erreicht die Innentemperatur 25°C Die Mischung wird 4 bis I Stunden lang gerührt und dann im "Vakuum getrocknet.

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-■* - 21163H

Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen.

Das Lösungsmittel wird abgedampft und der fast kristalline Rückstand mit 0,5 1 heißem Äthylacetat aufgenommen. Zur Lösung fügt man 0,5 1 Petroläther hinzu und läßt kristallisieren. Man erhält 254 g O.N-Diacetyl-L-tyrosinmethylester, der bei 105 bis 107⁰C schmilzt; [a]^° = + 11,5° (c = 3 % in Pyridin). Ein 2 1-Kolben wird mit 600 ml Nitrobenzol und 50,0 g O,N-Diacetyl-L-tyrosinmethylester beschickt. Nach vollständiger Lösung werden 60,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben. Das Ganze wird in einem ölbad 4 Stunden lang bei 125 bis 130⁰C erhitzt. Nach 4 Stunden wird der Kolben im Wasserbad abgekühlt und es werden 560 ml Wasser tropfenweise hinzugefügt. Die gebildete Emulsion wird in ein 5 1-Glas gegossen,und unter Rühren fügt man nach und nach 91,6 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzu. Die basische Suspension wird in einen 5 1-Kolben gegeben und Nitrobenzol im Dampf destilliert. Das gelatinartige Aluminiumhydroxyd wird in der Wärme filtriert.

Der so erhaltene Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser aufgenommen. Das basische Filtrat in Verbindung mit den Waschflüssigkeiten wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Organismen Extrakte werden im Vakuum getrocknet. Der schaumige Rückstand, der mit 150 ml Äthylacetat aufgenommen wird, kristallisiert, wobei 36 g L-ß-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-alanin erhalten werden, Fp. 146 bis 148⁰C,^aj*⁰ = + 30,5° (c = 3 % in Pyridin). Zu einer Lösung von 13,26 g L-3-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-alanin in 115 ml 1n Natriumhydroxyd werden 35 ml 7,1 % G/V Wasserstoffperoxyd zugegeben.und die Reaktionsmischung wird etwa 22 bis 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten.

Wenn die Reaktion beendet ist, wird die so erhaltene Mischung mit 19,15 ml Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit heißem Aceton aufgenommen, die unlöslichen anorganischen Salze werden über eine Glasfritte abgenutscht, die Acetonextrakte. werden vereinigt und im Vakuum eingedampft.

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Der Rückstand wird mit 78 ml 48 l-iger Bromwasserstoffsäure aufgenommen und 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Trocknen wird der Rückstand mit 10 Teilen gekochtem Wasser aufgenommen und mit etwa 120 ml 1n Natriumhydroxyd neutralisiert. Bei einem pH-Wert von 5,5 wird L-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin ausgefällt. Ausbeute: 7,2 g, Fp. 275 bis 276°C;/*ajJ° * -11,5° Cc * 1 % in 1n Salzsäure).

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Claims

Patentansprüche :

Verfahren zur Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin, dadurch gekennzeichnet, daß man L-Tyrosinmethylester mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von 10 bis 4O⁰C während eines Zeitraumes von 2 bis 5 Stunden behandelt, den erhaltenen Ο,Ν-Diacetyl-L-tyrosin-methylester mit Aluminiumchlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Nitrobenzol oder Chlorbenzol, bei einer Temperatur von 100 bis 150 C während eines Zeitraumes von 2 bis 4 Stunden in ß-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-L-alanin überführt, dieses mit Wassrstoffperoxyd oxydiert und das erhaltene N-Acetyl-L-Dopa mit einer heißen anorganischen Säure, wie Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, zum L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin hydrolysiert.
2. L-ß-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-N-acetyl-alanin.

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