DE2115542A1 - Beta-lactam contng carboxylic acids salts-by cation - exchange pharmaceuticals - Google Patents

Abstract

The salts esp. penicillin and cephalosporin derivs, are prepd in high yield and purity under mild conditions by cation exchange. A trialkyl or triaryl silyl ester of the acid is reacted with R'OM, (where M is the cation required in the prodcut, and R' si acyl, alkyl, aryl, Si(alkyl)3 ro Si(aryl)3) in an aprotic solvent contg. insufficient H2O or alcohol for complete hydrolysis of the ester.

Description

Verfahren zur Herstellung von Salzen ß-lactamringhaltiger Carbonsäuren (Zusatz zum Patent ) Im Hauptpatent (Patentanmeldung P 20 26 506.9) sowie im ersten Zusatzpatent (Patentanmeldung P 20 26 507.0) wird beschrieben, daß man Salze ß-lactamringhaltiger Carbonsäuren (nämlich Salze von Penicillinen, Gephalosporinen sowie 6-Aminopenicillansäure) dadurch erhalten kann, daß man Silylderivate dieser ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren, in denen wenigstens die Carboxylgruppe mit einer Drialkyl- oder riarylsilylgruppe Verknüpft ist und die in ihrem Molekül noch weitere Drialkyl-oder Triarylsilylgruppen enthalten können in aprotonischen, organischen, wasserfreien Lösungen mit Lösungen von Salzen organischer säuren, von Metallalkoholaten bzw.Process for the preparation of salts of ß-lactam ring-containing carboxylic acids (Addition to the patent) In the main patent (patent application P 20 26 506.9) and in the first Additional patent (patent application P 20 26 507.0) describes that salts containing ß-lactamringhaltiger Carboxylic acids (namely salts of penicillins, gephalosporins and 6-aminopenicillanic acid) can be obtained by silyl derivatives of these ß-lactam ring-containing carboxylic acids, in which at least the carboxyl group with a drialkyl or riarylsilyl group Is linked and which has further drialkyl or triarylsilyl groups in its molecule can contain in aprotic, organic, anhydrous solutions with solutions of salts of organic acids, of metal alcoholates or

-phenolaten oder von Metalltrialkyl- bzw. -triarylsilanolaten, die absolut wasserfrei sind oder höchstens eine zur Entsilylierung des Silylderivates der ß-lactamringhaltigen Carbonsaure unzureichende Wasser- oder Alkoholmenge enthalten, umsetzt. Es wurde nachgewiesen, daß insbesondere auch in Abwesenheit von Wasser, d. h.phenolates or of metal trialkyl or triarylsilanolates, the are absolutely anhydrous or at most one for desilylation of the silyl derivative the ß-lactam ring-containing carboxylic acid contain insufficient water or alcohol, implements. It has been proven that especially in the absence of water, d. H.

also bei der im Hauptpatent beschriebenen Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens die Umsetzung der Silylderivate der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren zu ihren walzen erfolgt, ohne daß eine intermediäre Spaltung der Silylester eintritt. Das zweite Zusatzpatent (Patentanmeldung P 20 26 508.1)bezieht sich auf die Anwendung des in den beiden vorhergehenden Schutzrechten offenbarten Verfahrerr;für die Herstellung von Alkali- bzw. Brdalkalisalzen von 6-(Aminoacylamido)-penicillansäuren.So in the variant of the invention described in the main patent Process the implementation of the silyl derivatives of the ß-lactam ring-containing carboxylic acids to their rolls takes place without intermediate cleavage of the silyl esters. The second additional patent (patent application P 20 26 508.1) relates to the application of the processors disclosed in the two preceding industrial property rights; for the production of alkali or alkali metal salts of 6- (aminoacylamido) -penicillanic acids.

Bei allen bekannten Verfahren zur Herstellung von insbesondere hlkali- oder Erdalkalisalzen ß-lactamringhaltiger Carbonsäuren lsg die zur Salzbildung befähigte Carboxylgruppe in den entsprechenden Ausgangslösungen frei oder in Form eines Aminsalzes gebunden vor. Demgegenüber liegt dem Hauptpatent mit seinen vorstehend genannten Zusatzpatenten die gemeinsame Aufgabe zugrunde, derartige Salze aus Derivaten der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren herzustellen, in denen die Carboxylgruppe weder in freier Form noch in Salzform vorliegt, sondern in Borm eines speziellen Esters. Das erfindungsgemäße Vorgehen stellt den ersten Ball dar, in dem aus dem Ester einer Carbonsäure ein Salz hergestellt wird, ohne daß intermediär eine Verseifung des Esters zur freien Säure erfolgt. Besonders überraschend ist, daß dieser in sich neuartige Weg die Herstellung und Isolierung von Salzen B-lãetamringhaltiger Carbonsäuren unter äußerst schonenden Bedingungen erlaubt, wobei insbesondere å jegliches Hydrolyserisiko während der Herstellung, Isolierung und Trocknung der Produkte vermieden.wird, so daß die gewünschten Salze der ß-lactamringhaltigen Garbonsäuren erfindungsgemäß stets mit hoher Ausbeute und guter zum Teil sehr hoher Reinheit erhalten werden.In all known processes for the production of, in particular, alkaline or alkaline earth salts of ß-lactam ring-containing carboxylic acids that are capable of salt formation Carboxyl group in the corresponding starting solutions free or bound in the form of an amine salt. Opposite is the main patent with its the aforementioned additional patents based on the common task of such salts from derivatives of the ß-lactamringhaltigen carboxylic acids in which the carboxyl group present neither in free form nor in salt form, but in the form of a special one Esters. The inventive method represents the first ball in which from the Ester of a carboxylic acid, a salt is prepared without intermediate saponification of the ester to the free acid takes place. It is particularly surprising that this is in itself novel way the production and isolation of salts B-lãetamringhaltiger carboxylic acids Permitted under extremely gentle conditions, with in particular å any risk of hydrolysis during manufacture, isolation and drying of the products is avoided, so that the desired salts of the ß-lactamringhaltigen carboxylic acids according to the invention can always be obtained with a high yield and good, in some cases very high, purity.

Bei der weiteren Bearbeitung dieser Aufgabenstellung wurde nun gefunden, daß zur Herstellung von Salzen ß-lactamringhaltiger Carbonsäuren, und zwar insbesondere von pharmazeutisch verträglichen Alkali- oder Erdalkali salzen derartiger Carbonsäuren, man auch von solchen Derivaten der B-lactamringhaltigen Carbonsäuren ausgehen kann, in denen wenigstens die Carboxylgruppe mit einer von einem Dialkyl- oder Diarylsilandiol abgeleiteten Gruppe über deren Siliziumatom verknüpft ist. Die Herstellung derartiger Silylderivåte der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren ist im Prinzip bekannt. Beispielsweise sei hierzu auf folgende Literaturstellen verwiesen.: Deutsche Offenlegungsschrift 1 923 624 Holländische Patentanmeldungen 64 01841, 67 10835 und 67 13809, Xchwedische Patentschrift 310 179.In the further processing of this task it has now been found that for the preparation of salts ß-lactamringhaltiger carboxylic acids, in particular of pharmaceutically acceptable alkali or alkaline earth salts of such carboxylic acids, one can also start from such derivatives of the B-lactam ring-containing carboxylic acids, in which at least the carboxyl group with one of a dialkyl or diarylsilanediol derived group is linked via their silicon atom. The manufacture of such Silyl derivatives of the ß-lactam ring-containing carboxylic acids are known in principle. For example reference is made to the following literature: German Offenlegungsschrift 1 923 624 Dutch patent applications 64 01 841, 67 10835 and 67 13 809, X Swedish Patent 310 179.

Aus dem Stand der Technik ist bekannt, daß diese Silylderivate der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren wie die z.From the prior art it is known that these silyl derivatives of ß-lactamringhaltigen carboxylic acids such as z.

B. von Trialkylsilanolen abgeleiteten zilylderivate durch vJasser, Alkohole bzw. weitere protonenaktive Verbindungen unter Bildung der freien säuren gespalten werden. Zur Herstellung von walzen der B-lactamringhaltigen Carbonsäuren aus ihren Silylderivaten, ging man daher bisher stets so vor, daß die fiilylderivate durch Hydrolyse oder Alkoholyse usw. in die freien Carbonsäuren übergeführt wurden und aus diesen dann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Neutralisation, die gewünschten Salze dargestellt wurden.B. from trialkylsilanols derived zilyl derivatives by vJasser, Alcohols or other proton-active compounds with the formation of the free acids be split. For the production of rolls of the B-lactam ring-containing carboxylic acids from their silyl derivatives, one has hitherto always proceeded in such a way that the fiilyl derivatives converted into the free carboxylic acids by hydrolysis or alcoholysis, etc. and from these then in a known manner, for. B. by neutralization, the desired salts were represented.

xs wurde nun gefunden, daß die von Silandiolen abgeleiteten zilylderivate der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren auch ohne intermediare spaltung der Silylestergruppierung bzw. ohne Herstellung der freien Säure als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Salzen der ß-lactamringhaltigen Carbonsauren eingesetzt werden können. Dazu bringt man auf die lösungen dieser zilylderivate in aprotonischen organischen wasserfreien Lösungsmitteln eine Lösung von Iletallsalzen organischer Säuren, welche außer einer oder mehreren Carboxylgruppen keine protonenaktiven Gruppen enthalten, von Metallalkoholaten bzw. -phenolaten oder -trialkyl- bzw. -triarylsilanolaten, die wasser- bzw.It has now been found that the zilyl derivatives derived from silanediols of the ß-lactam ring-containing carboxylic acids without intermediate cleavage of the silyl ester group or without the production of the free acid as starting material for the production of salts of the ß-lactam ring-containing carboxylic acids can be used. In addition one brings to the solutions of these cilyl derivatives in aprotic organic anhydrous Solvents a solution of metal salts of organic acids, which apart from one or several carboxyl groups contain no proton-active groups, of metal alcoholates or phenolates or trialkyl or triarylsilanolates that are water or

alkoholfrei ist oder nur eine zur Entsilylierung des Silylderivates der B-lactamringhaltigen Carbonsäure unzureichende tJasser-,oder Alkoholmenge enthält, zur Einwirkung.is alcohol-free or only one for desilylation of the silyl derivative the carboxylic acid containing B-lactam ring contains insufficient amount of water or alcohol, to act.

Vorzugsweise werden als Silylderivate der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren solche Derivate von 6-Acylamidopenicillansauren, insbesondere Verbindungen der Formel worin X für einen Acylrest, vorzugsweise den Rest einer a-Phenoxy-, -propion- oder -buttersäure, einer a-Amino-, a-Halogen- oder a-Alkoxyphenylessigsäure oder einer 3-(oder 5-) Aryl-5- (oder 3-) alkylisoxazolyl-4-carbonsäure sowie der 1-Aminocyclohexancarbonsäure-1 steht, Y für eine von einem flialkyl oder Diarylsilandiol abgeleitete und mit einem Siliziumatom angeknüpfte Gruppe steht und Z ein Wasserstoffatom oder die gleiche Gruppe wie Y bedeutet, eingesetzt.The preferred silyl derivatives of the ß-lactam ring-containing carboxylic acids are those derivatives of 6-acylamidopenicillanic acids, in particular compounds of the formula wherein X is an acyl radical, preferably the radical of an α-phenoxy, propionic or butyric acid, an α-amino, α-halogen or α-alkoxyphenylacetic acid or a 3- (or 5-) aryl-5- ( or 3-) alkylisoxazolyl-4-carboxylic acid and 1-aminocyclohexanecarboxylic acid, Y is a group derived from a flialkyl or diarylsilanediol and attached to a silicon atom and Z is a hydrogen atom or the same group as Y is used.

Bevorzugt werden solche '-ilylderivate der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren, die sich von flialkylsilandiolen mit niederen lkylresten, insbesondere von Dimethylsilandiol ableiten.Preferred are those '-ilyl derivatives of the ß-lactam ring-containing carboxylic acids, which differ from flialkylsilanediols with lower alkyl radicals, in particular from dimethylsilanediol derive.

Beispiele für die mit den Silylderivaten der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren bei dem erfindungsgemäßen Verfahren umzusetzenden Kationenquellen sind die Natrium-, Ealium-, Calcium-, Magnesium- usw. -salze von Garbonsäuren, die außer einer oder mehreren Garboxylgruppen keine protonenaktiven Gruppen enthalten, Beispiele für derartige Säuren sind Buttersäure, Isobuttersäure, a-Äthylbuttersäure, Isoamyläthylessigsäure, Phenylessigsäure, Dialkylmalonsäuren oder insbesondere a-hthylhexansäure. Weiterhin können als Kationenquellen die Kalium- oder Natriumverbindungen eines niederen aliphatischen Alkohols (wie Isopropanol, tert. Butanol), von Phenol, von einem Trialkyl- insbesondere von Trimethylsilanol oder von Triphenylsilanol etn'gesetzt werden.Examples of those containing the ß-lactamringhaltigen with the silyl derivatives Carboxylic acids are cation sources to be converted in the process according to the invention the sodium, ealium, calcium, magnesium, etc. salts of carboxylic acids, which except one or more carboxyl groups do not contain any proton-active groups, examples such acids are butyric acid, isobutyric acid, a-ethylbutyric acid, isoamylethyl acetic acid, Phenylacetic acid, dialkylmalonic acids or especially a-ethylhexanoic acid. Farther The potassium or sodium compounds of a lower aliphatic can be used as cation sources Alcohol (such as isopropanol, tert. Butanol), from phenol, from a trialkyl in particular of trimethylsilanol or of triphenylsilanol etn 'are set.

Die Silylderivate der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren sind in wasserfreien aprotonischen Lösungen leicht löslich. Die bei der Reaktion entstehenden Nebenprodukte weisen die gleichgute Löslichkeit wie die Silylderivate der B-lactamringhaltigen Carbonsäuren in den verschiedensten aprotonischen Lösungsmitteln auf und sind daher von den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten, in den aprotonischen Lösungsmitteln meist sehr schwer löslichen gewünschten Salzen leicht abtrennbar.The silyl derivatives of the ß-lactam ring-containing carboxylic acids are anhydrous Easily soluble in aprotic solutions. The by-products formed in the reaction have the same solubility as the silyl derivatives of the B-lactam ring containing Carboxylic acids in various aprotic solvents and are therefore of those formed in the process according to the invention in the aprotic solvents mostly very poorly soluble desired salts easily separable.

Die Lösung der silylierten ß-lactamringhaltigen Garbonsäure wollte möglichst frei von falzen sein, die bei der Herstellung dieser Silylverbindung entstanden sein könnten (beispielsweise sind Aminsalze, wie Triäthylamin-oder Pyridin-Hydrochlorid merklich in chlorierten Kohlenwasserstoffen und anderen Lösungsmitteln löslich). Gegebenenfalls lassen sich aus der Lösung der Silylderivate der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren darin enthaltene unerwünschte walze durch Versetzen mit geeigneten Lösungsmittein, wie Äther, Petroläther, Benzol usw., in denen diese Salze nicht, die Silylderivate aber gut löslich sind und anschließende Filtration entfernen.The solution of the silylated ß-lactamringhaltigen carboxylic acid wanted be as free as possible from folds that occurred during the production of this silyl compound could be (for example are amine salts, such as triethylamine or pyridine hydrochloride noticeably soluble in chlorinated hydrocarbons and other solvents). If necessary, the ß-lactam ring-containing can be obtained from the solution of the silyl derivatives Carboxylic acids contained therein unwanted rollers by adding suitable ones Solvents such as ether, petroleum ether, benzene, etc., in which these salts are not The silyl derivatives are, however, readily soluble and then remove them by filtration.

Die auf diese weise erhaltende (weitgehend) salzfreie Lösung des Silylderivates der ß-lactamringhaltigen Carbonsaure kann dann für die erfindungsgemäße Umsetzung eingesetzt werden.The (largely) salt-free solution of the silyl derivative obtained in this way the ß-lactamringhaltigen carboxylic acid can then be used for the reaction according to the invention can be used.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel beispielsweise offene oder cyclische Äther, gesättigte Kohlenwasserstoffe oder halogenierbe Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe oder auh Ester von Carbonsauren Anwendung finden.In the process according to the invention, for example, as a solvent open or cyclic ethers, saturated hydrocarbons or halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or esters of carboxylic acids are used.

flas erfindungsgemäße Verfahren bringt eine erhebliche Bereicherung der Technik mit sich. Es wurde nämlich festgestellt, daß es die Herstellung und Isolierung von walzen derß-lactamringhaltigen Carbonsäuren in besserer Ausbeute und höherer Reinheit als die aus dem Stand der Technik bekannten mehrstufigen Verfahren erlaubt. Mit geringerem rbeitsaufwand wird daher erfindungsgemäß ein verbessertes Ergebnis erhalten.The method according to the invention is a considerable enrichment the technology with itself. Namely, it was found that it is the manufacture and Isolation of rolling derß-lactamringhaltigen carboxylic acids in better Yield and higher purity than the multistage known from the prior art Procedure allowed. Therefore, according to the invention, an improved one is achieved with less labor Result obtained.

Dies war nicht vorauszusehen, da keinesfalls zu erwarten war, daß man aus den Silylderivaten der ß-lactamringhaltigen Carbonsäuren ohne intermediäre Hydrolyse direkt deren Salze überhaupt herstellen könnte.This could not have been foreseen, since it was by no means to be expected from the silyl derivatives of the ß-lactam ring-containing carboxylic acids without intermediates Hydrolysis could even produce their salts directly.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.

Beispiel 1 a) Sin Gemisch aus 6,5 g 6-Aminopenicillansaure, 75 ml trockenem Methylenchlorid und 4,1 ml Triäthylamin wird bei ca. OOC für 30 Hinuten gerührt und dann unter Rühren langsam mit einer Lösung von 1,83 ml Dichlordimethylsilan in 15 ml Methylenchlorid versetzt, wobei die Temperatur unter 2000 gehalten wird. Bei ltaumtemperatur wird 2 Stunden lang gerührt, dann wird das Gemisch mit einer Lösung von 4,2 ml Triäthvlamin in 15 ml Methylenchlorid versetzt und auf 10 - 1500 gekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 5,6 g z-Phenoxypropionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zu und riffirt dann n,och 90 Minuten bei 10 - 20°C.Example 1 a) A mixture of 6.5 g of 6-aminopenicillic acid, 75 ml dry methylene chloride and 4.1 ml of triethylamine is at about OOC for 30 minutes stirred and then slowly stirred with a solution of 1.83 ml of dichlorodimethylsilane added in 15 ml of methylene chloride, the temperature being kept below 2000. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then the mixture is treated with a Solution of 4.2 ml of triethvlamin in 15 ml of methylene chloride and adjusted to 10-1500 chilled. At this temperature, a solution of is added dropwise with stirring 5.6 g of z-phenoxypropionyl chloride in 50 ml of methylene chloride and then riffiert n, och 90 minutes at 10 - 20 ° C.

b) Das Reaktionsgemisch wird mit 250 ml trockenec Petroläther versetzt, noch 10 Minuten gerührt und dann unter Feuchtigkeitsausschluß filtriert. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 5,5 g des Kd'iiumsalzes der a-Äthylhexansiure in 50 ml Tetrahydrofuran (in Paralleluntersuchungen wurde festgestellt, daß diese Lösung noch 0,316 % Wasser enthielt), wodurch sofort die Fällung des Kaliumsalzes des Penicillins einsetzte. Dieses wurde nach einigem %Üehen abfiltriert, mit Methylenchlorid und dan mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 7,4 g = 61,5 ,o der Theorie; åodometrisch bestimmter Penicillingehalt 97,5 %. Aus dem filtrat fiel beim Versetzen mit Äther eine weitere Menge des Penicillinsalzes (0,5 g = 4,2 % der Theorie) an.b) 250 ml of dry petroleum ether are added to the reaction mixture, stirred for another 10 minutes and then filtered with exclusion of moisture. To this Solution is a solution of 5.5 g of the potassium salt of a-ethylhexanoic acid in 50 ml of tetrahydrofuran (in parallel tests it was found that this solution still contained 0.316% water), which immediately precipitated the potassium salt of penicillin began. This was filtered off after a few hours, with methylene chloride and then washed with ether and dried in vacuo. Yield 7.4 g = 61.5% Theory; åodometrically determined penicillin content 97.5%. From the filtrate fell at Add a further amount of the penicillin salt with ether (0.5 g = 4.2% of theory) at.

Beispiel 2 a) 6,5 g 6-Aminopenicillansäure werden in 65 ml Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei 10 - 1500 mit 8,4 ml Triäthylamin und anschließend mit 3,7 ml Dichlordimethylsilan versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren für 2 Stunden gelinde unter RüO fluß gekocht, dann abgekühlt und noch eine halbe Stunde bei 5 - 100C gerührt. Unter }'euchtigkeitsabschluß wird filtriert, das Filtrat wird mit 4,2 ml trockenem N,N-Dimethylanilin und dann bei 0°C unter Rühren langsam mit einer Lösung von 5,5 g a-Phenoxypropionylchlorid in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt bei dieser Temperatur noch eine stunde nach.Example 2 a) 6.5 g of 6-aminopenicillanic acid are dissolved in 65 ml of methylene chloride suspended and with stirring at 10-1500 with 8.4 ml of triethylamine and then 3.7 ml of dichlorodimethylsilane were added. The mixture is stirred for 2 hours Cooked gently under RüO flow, then cooled and another half an hour at 5 - Stirred at 100C. It is filtered under} 'moisture exclusion, the filtrate is with 4.2 ml of dry N, N-dimethylaniline and then slowly with a stirring at 0 ° C A solution of 5.5 g of a-phenoxypropionyl chloride in 15 ml of methylene chloride is added. Man lets come to room temperature and stirs at this temperature for another hour after.

b) Das Reaktionsgemisch wird mit 250 ml trockenem Petroläther versetzt und nach 10-minütigem Rühren unter Feuchtigkeitsausschluß filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 5,5 g Kaliumäthylhexanoat in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und das entstandene Kaliumsalz des Penicillins nach 2-stündigem Stehen abfiltriert. Nach 4aschen mit Methylenchlorid und Äther wird es im Vakuum getrocknet. Ausbeute 9,2 g = 76,1 °ó der Theorie mit einem åodometrisch bestimmten Reinheitsgrad von 91 96.b) 250 ml of dry petroleum ether are added to the reaction mixture and, after stirring for 10 minutes, filtered with exclusion of moisture. The filtrate a solution of 5.5 g of potassium ethylhexanoate in 50 ml of tetrahydrofuran is added and the resulting potassium salt of penicillin is filtered off after standing for 2 hours. After washing with methylene chloride and ether, it is dried in vacuo. yield 9.2 g = 76.1 ° ó of the theory with an åodometrically determined degree of purity of 91 96.

Zu Vergleichszwecken wurden die nach Beispiel 1a bzw.For comparison purposes, those according to Example 1a or

2a erhaltenen Lösungen wie folgt aufgearbeitet: Die Lösungen wurden mit 225 ml 0,25 normaler salzsäure ausgeschüttelt und mit wasser gewaschen. Die organische schicht wurde dann 4mal mit jeweils 50 ml gesättigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert und dieser Extrakt dann mit Äther überschichtet und auf pH 2 mit Phosphorsäure angesäuert. Nach Umschütteln wird die ätherische Schicht abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten itherextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit einer Lösung von Kaliumäthylhexanoat in Aceton neutralisiert. In mehrfachen Wiederholungen wurde dabei als bestes Resultat eine Ausbeute von 6,6 g = 54,6 96 der Theorie an dem Kaliumsalz des Penicillins erhalten, welches eine äodometrisch bestimmte Reinheit von 95,7 96 aufwies. Die Ergebnisse bei der erfindungsgemäßen Aufarbeitung nach Beispielen 1b bzw. 2b konnten also bei der Befolgung des Standes der Technik in keinem-Falle erreicht werden.2a worked up as follows: The solutions were extracted with 225 ml of 0.25 normal hydrochloric acid and washed with water. the Organic layer was then added 4 times with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time extracted and this extract then covered with ether and adjusted to pH 2 with phosphoric acid acidified. After shaking the ethereal layer is separated and the aqueous one Phase extracted two more times with ether. The combined ither extracts are made with Sodium sulfate dried, filtered and treated with a solution of potassium ethylhexanoate neutralized in acetone. In multiple repetitions it was found to be the best result a yield of 6.6 g = 54.6% theoretical of the potassium salt of penicillin obtained, which had an aodometrically determined purity of 95.7 96. the Results in the work-up according to the invention according to Examples 1b and 2b could thus cannot be achieved in any case if the state of the art is followed.

Beispiel 3 Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet jedoch anstelle des a-Phenoxypropionylchlorids 6 g a-Phenoxybutyrylchlorid und erhält so das Kaliumsalz der 6-(a-Phenoxybutvramido)-penicillansaure in einer Ausbeute von 82 96 der Theorie.Example 3 The procedure is as in Example 2, but used instead of the a-phenoxypropionyl chloride 6 g of a-phenoxybutyryl chloride and thus receives the potassium salt of 6- (a-Phenoxybutvramido) penicillic acid in a yield of 82 96 of theory.

Patentansprüche Claims

Claims (4)

Patentansprüche 1) Verfahren zur Herstellung von Salzen ß-lactamringhaltiger Carbonsäuren (als Zusatz zur Patentanmeldung P 20 26 506.9), dadurch gekennzeichnet, daß man dilylderivate von Penicillinen, Cephalosporinen oder 6-Aminopenicillansaure, in denen wenigstens die Carboxylgruppe mit einer von einem Dialkyl- oder Diarylsilandiol abgeleiteten Gruppe über deren Siliziumatom verknüpft ist, in Gegenwart aprotonischer wasserfreier Lösungsmittel mit einer wasu\er- und alkoholfreien oder nur eine zur Entsilylierung des Silylderivates der ß-lactamringhaltigen Carbonsaure unzureichende ;;asser- oder Alkoholmenge enthaltenden Lösung eines Metallsalzes einer organischen Säure, welche außer einer oder mehreren Garboxylgruppen keine protonenaktiven Gruppen enthält, eines Hetallalkoholates, -phenolates, -trialkyl- oder -triaryl-silanolates umsetzt.Claims 1) Process for the production of salts containing ß-lactamringhaltiger Carboxylic acids (as an additive to patent application P 20 26 506.9), characterized in that that one dilyl derivatives of penicillins, cephalosporins or 6-aminopenicillanic acid, in which at least the carboxyl group with one of a dialkyl or diarylsilanediol derived group is linked via its silicon atom, in the presence of aprotic anhydrous solvent with a wasu \ er and alcohol-free or just one for Inadequate desilylation of the silyl derivative of the ß-lactam ring-containing carboxylic acid ;; solution of a metal salt of an organic containing water or alcohol Acid which, apart from one or more carboxyl groups, does not contain any proton-active groups contains a metal alcoholate, phenolate, trialkyl or triaryl silanolate implements. 2) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Silylderivat der ß-lactamringhaltigen Carbonsäure eine Verbindung der Formel worin X fur einen Acylrest, insbesondere den Rest einer o:-Phenoxyessig-, -propion- oder buttersäure, einer a-Amino-, a-Halogen- oder α-Alkoxyphenylessigsäure, einer 3- (oder 5-) Aryl-5-(oder 3-) alkyl-isoxazolyl-4-carbonsäure sowie der 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure steht, '' für eine von einem xialkyl- oder Diarylsilandiol abgeleitete, mit einem Wiliciumatom angeknüpfte Gruppe steht und Z ein Wasserstoffatom oder die gleiche Gruppe wie Y bedeutet, eingesetzt wird.2) Process according to claim 1, characterized in that the silyl derivative of the ß-lactam ring-containing carboxylic acid is a compound of the formula where X is an acyl radical, in particular the radical of an o: -phenoxyacetic, propionic or butyric acid, an α-amino, α-halogen or α-alkoxyphenylacetic acid, a 3- (or 5-) aryl-5- ( or 3-) alkyl-isoxazolyl-4-carboxylic acid and 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid, ″ represents a group derived from an xialkyl- or diarylsilanediol, attached to a silicon atom, and Z represents a hydrogen atom or the same group as Y means is used. 3) Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Silylderivat der ß-lactamringhaltigen Carbonsäure verwendet wird, das sich von Dialkylsilandiolen mit niederen Alkylresten, insbesondere von zimethylsilandiol ableitet.3) Process according to claims 1 and 2, characterized in that a silyl derivative of ß-lactamringhaltigen carboxylic acid is used, which is different from Dialkylsilanediols with lower alkyl radicals, in particular of zimethylsilanediol derives. 4) Verfahren gemaß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Silylderivat der ß-lactamringhaltigen Carbonsäure mit einem Alkali- oder Erdalkalisali einer ii'ettsäure,- vorzugsweise der a-Äthcylhexansaure, oder einer Xialkylmalonsaure umgesetzt wird.4) Process according to claims 1 to 3, characterized in that the silyl derivative of the ß-lactam ring-containing carboxylic acid with an alkali or alkaline earth metal a fatty acid, preferably a-ethylhexanoic acid, or a xialkylmalonic acid is implemented.