DE2111610C3

DE2111610C3 - Verfahren zur Herstellung von Salzen von Pyrimidyl-pyridiniumderivaten

Info

Publication number: DE2111610C3
Application number: DE19712111610
Authority: DE
Inventors: Ferenc Caramszegi; Csaba Huszar
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1970-04-10
Filing date: 1971-03-11
Publication date: 1979-12-13
Also published as: HU164879B; AT303744B; DE2111610A1; CA930363A; YU34424B; NO130432B; CH550811A; PL85107B1; DE2111610B2; NL7104664A; SU403178A3; GB1321361A; JPS5414110B1; YU80371A; ES385714A1; DK124685B; SE395148B

Description

15

worin X Cl oder Br bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidinessigsäure-derivat der allgemeinen Forme! II

20

H V-CH-

A λ M ^

COOR

(Π)

NH₂ · HX

worin X die oben angegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.

in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit a-PicoIin umsetzt, das erhaltene quaternäre Pyridinium-pyrimidyl-carbonsäure-derivat der allgemeinen Formel III

CH-COOR

NH₂ HX

(ΠΙ)

worin X und R die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls nach Überführung von R = Alkyl in R = H, bei einer Temperatur oberhalb von 100° C decarboxyliert und — falls gewünscht — in dem erhaltenen Endprodukt das Halogenanion X in an sich bekannter Weise austauscht

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung des Pyrimidinessigsäurederivats der Formel II mit Λ-Picolin als Lösungsmittel Dimethylformamid einsetzt.

Salze der Pyrimidyl-pyridinium-derivate der allgemeinen Formel I

P-C₃H₇

HX

(D

worin X Cl oder Br bedeutet, stellen wertvolle Produkte für die Veterinäre Therapie, insbesondere zur Bekämpfung der Coccidose dar.

Coccidose ist eine weitverbreitete Gcflügelkrankheit, die durch verschiedene Arten von Protozoenparasiten des Genus Eimeria, wie E. teneila, E. necatrix, E. acervulina, E. maxima, E. hagani und E. brunetti, verursacht wird. E. teneila verursache eine schwere und oft tödlich verlaufende Infektion des Blinddarms von Hühnern, die sich durch starke Blutungen. Ansammlung von Blut im Blinddarm und Übergang von Blut in den Stuhl zu erkennen gibt. E. necatrix und einige andere Arten greifen den Dünndarm von Hühnern an und verursachen Darmcoccidiose. Verwandte Arten von Coccidien, wie E. melagridis und E. adenoides. sind für Coccidose bei Puten verantwortlich. Läßt man die Coccidose unbehandelt, so führt sie zu schlechter Gewichtszunahme, vermindertem Wirkungsgrad des Futters und hoher Sterblichkeit des Geflügels. Die Ausrottung oder Bekämpfung der Coccidose ist daher für den Geflügelzüchter von größter Bedeutung.

Zur Herstellung dieser Verbindungen sind bereits mehrere Verfahren vorgeschlagen worden, von denen sich jedoch keines zur Anwendung in größerem Maßstab eignet. So erfordert die z. B. aus der DE-OS 15 45 721 bekanntgewordene Umsetzung zwischen dem 5-Hydroxymethylderivat des 2-Methyl-4-amino-pyrimidinsund«-Picolin 10 Stunden; bei der z. B. in der GB-PS 9 53 875 beschriebenen Umsetzu··^ zwischen dem

^r>o 5-Methoxymethylderivat des 2-Propyl-4-amino-pyrimi- >'ins und Λ-Picolin in Gegenwart von wasserfreier Chlorwassers'.offsäure ist zwar nur ein 6-Stunden-Erhitzen unter Rückfluß notwendig, aber das Umsetzungsprodukt weist nur einen ungenügenden Reinheitsgrad auf, und bei der z. B. aus der DE-PS 11 49 010 bekannten Umsetzung zwischen dem 5-Brommelhylderivat des 2-n-Propyl-4-amino-pyrimidins und Λ-Picolin steht die schwere Zugänglichkeit des Ausgangsmaterials: 2-n-Propyl-4-amino-5-brommethyl-pyrimidin, dessen

M) Herstellung aus Butyramidin und Ätnoxymethylen-malonsäurenitril in vier Stufen, die nur in einer Konzentration von < 1% durchführbare Hydrierung des 2-n-Propyl-4-amino-5-cyanpyrimidin zum 2-n-Propyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin-Dihydrochlorid umfaßt (vgl. J.

β5 Chem. Soc. 1954, S. 3057 — 62), einer Anwendung in großem Maßstab entgegen.

Es wurde gefunden, daß die mit den vorbekannten Verfahren verbundenen Schwierigkeiten in einfacher

21 Π 610

Weise umgangen und die Salze der Pyrimidyl-pyridinium-derivate der allgemeinen Formel:

NH₂ · HX

worin X Cl oder Br bedeutet,

in guter Ausbeute, gutem Reinheitsgrad bei kurzer Reaktionsdauer erhalten werden, wenn man ein Pyrimidinessigsäurederivat der allgemeinen Formel:

N ^X

CH-COOR

NH₂-HX

worin X die oben angegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder Alkyl ist,

in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit «-Picolin umsetzt, das erhaltene quaternäre Pyridiniumpyrimidyl-carbonsäure-derivat der allgemeinen Formel:

·* / CH₃

N®

¹U Λ-CH—COOR
^N NH₂ HX

(III)

worin X und R die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls nach Überführung von R = Alkyl in R = H, bei einer Temperatur oberhalb von 100*C decarboxyliert und — falls gewünscht — in dem erhaltenen Endprodukt das Halogenanion X^s in an sich bekannter Weise austauscht.

Die gemäß Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen sind teilweise neu. Sie können durch Chlorieren oder Bromieren der (2-n-Propyl-4-amino-pyrimidyl-5)-essigsäure oder einer ihrer Säurederivate hergestellt werden. Die Halogenierung wird zweckmäßig in Gegenwart von wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff oder konzentrierter wäßriger Bromwasserstofflösung durchgeführt.

Die (2-n-Propyl-4-amino-pyrimidyl-5)-essigsäure läßt sich in einfacher Weise durch Umsetzung von Butyramidin mit Formylbernsteinsäureäthylester und nachträglicher Überführung der 4-Hydroxygruppe in dem zunächst erhaltenen ^-n-Propyl^-hydroxy-pyrimidyl-5)-essigsäureäthylester in die 4-Aminogruppe herstellen, wobei die einzelnen Reaktionsstufen sich in 80-bis 90°/oiger Ausbeute durchführen lassen.

Die gemäß Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen können auch durch Ersatz der Hydroxylgruppe der (2-n-Propyl-4-aminopyrimidyl-5)-hydroxy-essigsäure bzw. einer ihrer Säurederivate durch Chlor oder Brom erhalten werden.

Die quaterniren Pyridinium-pyrimidyl-earbonsäurederivate der ungemeinen Formel III sind neu. Sie können aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Für die erfolgreiche Durchführung des Verfahrens der Erfindung ist aber die Isolierung dieses Zwischenproduktes nicht notwendig.

Die quaterniiren Pyridinium-pyrimidyl-carbonsäurederivate können auch als Betain vorliegen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Umsetzung mit der freien Carbonsäure und mit überschüssigem «-Picolin durchgeführt wird.

Die Reaktion zwischen dem Pyrimidin-essigsäure-derivat der allgemeinen Formel II und dem Λ-Picolin wird in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels iJurchgeführt Als Lösungsmittel können polare Lösungsmittel, wie Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid, Nitromethan verwendet werden. Die Verwendung von Dimethylformamid wird bevorzugt

Die Decarboxylierung der quaternären Pyridiniumpyrimidyl-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I!I wird durch Erwärmen auf Temperaturen von oberhalb 100⁰C bis 136° C, vorzugsweise auf 120" C durchgeführt Die Decarboxylierung geht leicht, schnell und in guter Ausbeute vor sich. Das gewünschte Produkt läßt sich aus dem Reaktionsgemisch leicht isolieren.

Bei Verwendung von Pyrimidinessigsäurederivaten der allgemeinen Formel II, in denen R eine Alkylgruppe bedeutet, werden die gebildeten quaternären Pyridinium-pyrimidyl-essigsäureester der allgemeinen Formel III vor der Decarboxylierung unter schonenden Umständen z. B. einer sauren Hydrolyse unterworfen.

Aus J. Am. Chem. Soc. 87, 3780 (1965) ist es bereits bekannt, «-Bromphenylessigsäure durch Umsetzung

j5 mit Pyridin in Benzol unter Rückflußbedingungen bei Kohlendioxydentwicklung in N-Benzyl-pyridinium-bromid überzuführen. Hiervon unterscheidet sich die Decarboxylierung des quaternären Pyridinium-pyrimidyl-carbonsäure-derivats der allgemeinen Formel III zu dem Pyrimidyl-pyridinium-derivat der allgemeinen Formel I dadurch, daß gemäß Erfindung die Decarboxylierung bei einem durch einen Pyrimidinring, d. h. durch einen Heterocyclus, substituierten Essigsäurederivat durchgeführt wird und daß sich in unmittelbarer Nachbarschaft zu der Stelle, an der die Decarboxylierung der zum Essigsäurerest gehörenden Carboxylgruppe stattfinden soll, eine Aminogruppe befindet, die gemäß ]. Chem. Soc. 3057 (1954) eine starke Neigung zur Lactambildung mit der zum Essigsäurerest gehörenden Carboxylgruppe aufweist, so daß eine Konkurrenz zwischen Lactambildung und Decarboxylierung vorhandm ist.

Das Verfahren der Erfindung läßt sich wegen der leichten Zugänglichkeit der Ausgangsverbindungen der kurzen Reaktionsdauer, der guten Ausbeuten und des Reinheitsgrades der erhaltenen Produkte in großtechnischem Maßstab durchführen.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens der Erfindung sind in den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen.

.

Beispiel I

3,3 g (2-Propyl-4-amino-pyrimidyl-5)-brom-essigsäure-äthylester-Hydrochlorid werden in 20 ml Acetonitril gelöst, zu der Lösung 2 ml A-Picolin gegeben, das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in IO ml IO%iger Salzsäure aufgenommen, 3 Stunden erwärmt, die Lösung eingedampft und der so erhaltene Rückstand

wird in 10 ml Dimethylformamid 30 Minuten auf 130 bis 135" C erwärmt, Die Lösung wird wiederum eingedampft und der Rückstand 5 Stunden mit 15 ml Isopropanol verrührt. Den ausgefallenen weißen Niederschlag filtriert man ab und trocknet ihn.

Das Produkt kann durch Kristallisation aus Aceton gereinigt werden. Es wird 1-[(2'-Propy|-4'-amino-pyri-

midyl-5')-methyl]-2-methyl-pyridinium-ehlorid-Hydrochlorid erhalten. Smp. 256-259° C. Ausbeute: 70%.

Beispiel 2

11,7 g (2-Propyl-4-amino-pyrimidyl-5)-brom-essigsäure-Hydro-bromid werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung 20 ml a-Picoüp. zugegeben, das Reaktionsgemisch bei 90⁰C gerührt und nach Beginn der Kristallinausfällung in zwei Teile geteilt.

Die eine Hälfte wird 10 Stunden gerührt, mit eiskaltem Wasser gekühlt und filtriert, wobei man 1 -[ (2'-Propyl-4'-amino-pyrimidyl-5')-carboxy-methyl]-2-methyl-pyridinium-bromid-Hydrochlorid erhält

Die andere Hälfte des Reaktionsgemisches wird auf 116°C erhitzt, wobei die Kristalle in Löiung gehen. Bei etwa 108° C entweicht Kohlendioxyd, das in wäßriger Bariumhydroxydlösung aufgefangen wird. Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, wobei man 1-[ (2'-Propyl-4'-

amino-pyrimidyl-5')-methyl]-2-methyl-pyrimidiniumbromid-Hydrobromid in kristalliner Form erhält. Smp. 236° C. Ausbeute: 75%.

Beispiel 3

Zu 11,3 g(2-Propyl-4-amino-pyriiiiidy!-5)-brom-essig-

säure-Hydrobromid werden 10 ml Butanol und 10 ml Λ-Picolin gegeben. Es entsteht eine klare Lösung, die nach kurzem Rühren opalisiert. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt, wobei etwa 108"C Kohlendioxyd entweicht und in der Bariumhydroxyd-Falle Trübung eintritt, die sich zu einem weißen Niederschlag verdichtet.

Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert, das erhaltene Produkt in 12 ml wäßriger Salzsäure gelöst, kurz erwärmt, unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingedampft und in Aceton gegossen. Das Produkt ist l-[]2'-Propyl-4'-amino-pyri-

midy!-5')-methyl]-2-methyl-pyridinium-chlorid-Hydrochlorid. Smp. 254° C. Ausbeute: 85%.

Beispiel 4

22/ g 1-[(2'-Propyl-4'-amino-pyrimidyl-5')-carboxy-

methyl]-2-methyl-pyridiriiurr'iomid-Hydrobromid
(hergestellt nach Beipsic! 2} werden in 100 m! trockenem Dimethylformamid 20 Minuten auf 125 bis 130°C erhitzt, danach das Reaktionsgemisch langsam abgekühlt, nach Zugabe von 15 ml wasserfreiem Äthanol über Nacht im Kühlschrank gehalten, filtriert, mit i-Propanol bedeckt, abgcnutscht und getrocknet. Das erhaltene Produkt ist 1-[(2'-Propyl-4'-amino-pyrimidyl-5')-methyl]-2-methyl-pyridinium-bromid-Hydrobroinid.

Smp.236°C.Ausbeute:94%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Pyrimidyl-pyridinium-derivate der allgemeinen Formel I

NH₂ · HX

(D