DE2111517A1 - Process for the preparation of benzodiazepines and their salts - Google Patents
Process for the preparation of benzodiazepines and their saltsInfo
- Publication number
- DE2111517A1 DE2111517A1 DE19712111517 DE2111517A DE2111517A1 DE 2111517 A1 DE2111517 A1 DE 2111517A1 DE 19712111517 DE19712111517 DE 19712111517 DE 2111517 A DE2111517 A DE 2111517A DE 2111517 A1 DE2111517 A1 DE 2111517A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- general formula
- solvent
- above meaning
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
" Verfahren zur Herstellung von Benaodiazepinen und ihren Salzen ""Process for the preparation of benaodiazepines and their Salting "
Priorität:Priority:
11. März 1970, Japan, Hr. -21 144/70March 11, 1970, Japan, Mr. -21 144/70
16. März 1970, Japan, Nr, 22 400 u.22 401/70March 16, 1970, Japan, Nos. 22 400 and 22 401/70
2. September 1970, Japan, Kr. 77 322/70September 2, 1970, Japan, Kr. 77 322/70
4. September 1970, Japan, Nr. 78 G82/7OSeptember 4, 1970, Japan, No. 78 G82 / 7O
Bekanntlich sind Benzodiazepine der allgemeinen Formel IBenzodiazepines of the general formula I are known
CH -CH -
(D(D
in der JU ein Wasserstoff- oder Halogonafcom, eine Nitro- oder Tr if luorme thylgruppe oder ein C1 ,-Alkoxyrest, R2 und R, jeweils ein Wasserstoff- oder Haloganatom, ein C1 ,-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe und R. ein Wasserstoffatom, ein C-^ji-Alkyltfest, eine Phenylgruppe oder ein Aralkylrest ist und η den Wert 1 bis 4 hat, und ihre Salze mit Säuren wertvollein the JU a hydrogen or Halogonafcom, a nitro or trifluoromethyl group or a C 1 , -alkoxy radical, R 2 and R, each a hydrogen or halogen atom, a C 1 , -alkyl radical or a trifluoromethyl group and R. a Hydrogen atom, a C- ^ ji-Alkyltfest, a phenyl group or an aralkyl radical and η has the value 1 to 4, and their salts with acids are valuable
109839/1847109839/1847
Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytic und Hypnotika.Tranquilizers, muscle relaxants, spasmolytics and hypnotics.
Bisher wurden diese Verbindungen z.B. dadurch hergestellt, aass man zunächst die in der 1-Stellung unsubstituiericn 1,3-Dihydro-2H-l,4--benzodiazepin-2-one herstellte und anschliessend diese Verbindungen mit einem Hydroxyalkylhalogenid alkylierte, vorzugsweise nachdem man die in der 1-Stelli:ng unsubstituierte Verbindung in ein 1-Matriumderivat verwandelte; vergl. J.V. Barley et al., J. Med. Chem., Bd. 11 (1968) Seiten 774 ^ bis 777 und USA.-Patentschrift 3 391 138.So far, these connections have been made, for example, by aass the 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones unsubstituted in the 1-position are used first prepared and then alkylated these compounds with a hydroxyalkyl halide, preferably after you have the unsubstituted in the 1-Stelli: ng Converted compound into a 1-matrium derivative; compare J.V. Barley et al., J. Med. Chem., Vol. 11 (1968) pp.774-7.77 and U.S. Patent 3,391,138.
Diese Verfahren haben den Nachteil, dass die Herstellung der in der 1-Stellung unsubstituierten Benzodiazepine sehr häufig in unbefriedigender Ausbeute verläuft und die Reinigung des Alkylierung spr ο dukt es und die Abtrennung des nicht umgesetzten Benzodiazepine schwierig ist.These processes have the disadvantage that the preparation of the benzodiazepines unsubstituted in the 1-position very often in unsatisfactory yield proceeds and the purification of the alkylation It is brittle and the separation of the unreacted benzodiazepines is difficult.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein neues, wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine der allgemeinen Formel I zu schaffen, das in hoher Ausbeute verläuft und Endprodukte hoher Reinheit liefert. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass man entweder (a) ein 2-Aminometliylindol oder dessen Salz der allgemeinen Formel IIThe object of the invention was therefore to provide a new, more economical process for the preparation of these benzodiazepines of the general type To create formula I which proceeds in high yield and provides end products of high purity. This object is achieved according to the invention solved by either (a) a 2-aminometliylindole or its salt of the general Formula II
109839/1847109839/1847
(ID(ID
in der R-,, Rp, R-*, R. und η die vorstehende Bedeutung haben
und R den Acylrest einer Carbonsäure, eine Tetrahydrofuranyl-
oder Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel in mindestens stöchiometrischen Mengen
oxydiert oder
(b) ein Benzophenon der allgemeinen Formel IIIin which R- ,, Rp, R- *, R. and η have the above meaning and R denotes the acyl radical of a carboxylic acid, a tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl group, or is oxidized with an oxidizing agent in at least stoichiometric amounts
(b) a benzophenone of the general formula III
(in)(in)
in der R, R-, , R2, R-? und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem 0xazolidin-2,5-dion der allgemeinen Formel IVin which R, R-,, R 2 , R-? and η have the above meaning, with an oxazolidine-2,5-dione of the general formula IV
CECE
ITSITS
- σ:- σ:
(IV)(IV)
in der R. die vorstehende Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und das nach (a) oder (b) erhaltene Benzodiazepin der allgemeinen Formel Vin which R. has the above meaning, brings the reaction and the benzodiazepine obtained according to (a) or (b) of the general formula V
109839/1847109839/1847
"Χ"Χ
OROR
(V)(V)
in der R, R-, , Rp, R^, R, und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Base oder Säure verseift und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzen mit einer anorgani-P sehen oder organischen Säure in ein Salz überführt.in which R, R-,, Rp, R ^, R, and η have the above meaning have, saponified with a base or acid and optionally the product obtained by reaction with an inorganic P see or convert organic acid into a salt.
Beispiele für die Halogenatome in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Beispiele für die C^ ,-Alkylreste sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl~,Examples of the halogen atoms in the compounds of the general Formula I are fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. Examples for the C ^, -alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl ~,
Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und terte-"Buty !gruppen. Beispiele für Ct ,-Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe. Die Gruppe -CnH2n- ist eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. die Methylen-, Äthylen-, Methyläthylen-, Trimethylen- und Äthyläthylengruppe.Isopropyl, η-butyl, isobutyl and tert e - "Buty groups Examples of Ct, -alkoxy are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy. The group -C n H 2n - is an unbranched or branched alkylene group with 1 to 4 carbon atoms, for example the methylene, ethylene, methylethylene, trimethylene and ethylethylene group.
Spezielle Beispiele für die Acylreste von Carbonsäuren sind die niederen Acylreste, wie die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyroyl-, Heptanoyl- und Trimethylacetylgruppe, niedere Alkenoylreste, wie die Acryloyl- und Methacryloylgruppc, Cycloalkyl-niederalkanoylreste, in denen der Cycloalkylrest ein 5 bis 6gliedriger Ring ist, wie die ß-Cyclopentylpropionyl- und ß-Cyclohexylpropionylgruppe, die Benzoylgruppe, Phenyl-nieder-alkanoylreste oder Phenyl-nieder-alkenoylreste, wie die Phenylaeetyl-,Specific examples of the acyl radicals of carboxylic acids are lower acyl radicals, such as the acetyl, propionyl, isobutyroyl, Heptanoyl and trimethylacetyl groups, lower alkenoyl groups, like the acryloyl and methacryloyl groups, cycloalkyl-lower alkanoyl groups, in which the cycloalkyl radical is a 5 to 6 membered Ring is like the ß-cyclopentylpropionyl and ß-cyclohexylpropionyl group, the benzoyl group, phenyl-lower-alkanoyl radicals or phenyl-lower-alkenoyl radicals, such as the Phenylaeetyl-,
109839/1847109839/1847
ß-Phenylpropionyl- und Cinnamoyi-rruppe, Phenexy-nieder-alkanoylreste, wie die p-Chlorphenoxyacety !gruppe, sowie Pyridyl car "bony lgruppen, wie die Uicotinoyl- und Isonicotinoylgruppe. Bei Acylresten, die eine Phenylgruppe enthalten, kann der Benzolring auch substituiert sein, z.B. durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Haiogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodafome und Nitrogruppen. Spezielle Beipsiele für die substituierten Benzolringe sind die p-Tolyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2-Bromphenyl- und p-Nitrophenylgruppe. Die niederen Alkyl- und Alkoxyreste enthalten ""Orzugswei se 1 bis 4 C-Atome.ß-phenylpropionyl and cinnamoyi groups, phenexy-lower alkanoyl groups, like the p-chlorophenoxyacety! group, as well as pyridyl car "bony oil groups such as the uicotinoyl and isonicotinoyl groups. at Acyl radicals which contain a phenyl group, the benzene ring can also be substituted, for example by lower alkyl or Alkoxy radicals, halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms and nitro groups. Special examples for the substituted benzene rings are the p-tolyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2-bromophenyl and p-nitrophenyl groups. The lower alkyl and Alkoxy radicals contain "" Orzugwei se 1 to 4 carbon atoms.
Beispiele für Oxydationsmittel, die erfindungsgemäss zur Oxydation der 2-Aminomethylindole oder deren Salzen der al1^-meinen Formel II verv/endet werden können, sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure und Perbenzoesäure, Chromsäure, Natriumperjodat, Kaliumpermanganat und Mangandioxid. Vorzugsweise wird als Oxydationsmittel Chromsäure oder Ozon verwendet. Die Oxydation verläuft glatt bei Raumtemperatur, sie kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösung$mittels hängt ebenfalls von der Art des Oxydationsmittels ab, Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Examples of oxidizing agents that can be used according to the invention to oxidize the 2-aminomethylindoles or their salts of the general formula II are ozone, hydrogen peroxide, peracids such as performic acid, peracetic acid and perbenzoic acid, chromic acid, sodium periodate, potassium permanganate and manganese dioxide. Chromic acid or ozone is preferably used as the oxidizing agent. The oxidation proceeds smoothly at room temperature, but it can also be carried out at higher or lower temperatures. The reaction temperature depends on the type of oxidizing agent used. The oxidation is preferably carried out in the presence of a solvent or solvent mixture. The type of solution used also depends on the type of oxidizing agent. Examples of suitable solvents are water, acetone, carbon tetrachloride, acetic acid and sulfuric acid. The oxidizing agent is used in at least a stoichiometric amount.
109839/1847109839/1847
Vorzugsweise wird die Oxydation mit Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt. In diesem Pail wird die Chromsäure in der 2 bis 3fachen äquimolaren Menge verwendet. Das 2-Aminomethylindol wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder der Suspension unter Rühren zugegeben.The oxidation with chromic acid is preferably carried out in the presence of acetic acid. In this pail, the chromic acid is used in 2 to 3 times the equimolar amount. The 2-aminomethylindole is dissolved or suspended in the solvent and the oxidizing agent is added to the solution or suspension with stirring.
Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird das 2-Aminame thylindol der allgemeinen Formel Il in einem inerten lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlen-P stoff gelöst odor s-:e.p2-"idiert. Ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Rühren eingeleitet.When using ozone as an oxidizing agent, the 2-Aminame is thylindol the general formula II in an inert solvent such as formic acid, acetic acid or carbon tetrachloride-P odor solute s-:. E.p2- "idiert Ozonised oxygen in the solution or suspension initiated preferably at room temperature and with stirring.
Die umsetzung des Bensophenons der allgemeinen Formel III mit dem Oxazolidin-2,5-dion der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Diisopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, V/asser Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Gemische. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Säure als Kondensationsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -25 bis etwa 1200C, vorzugsweise von etwa 0 bis 300C durchgeführt. Temperaturen oberhalb und unterhalb des vorgenannten Bereiches können ebenfalls angewandt werden, sind jedoch weni- The reaction of the bensophenone of the general formula III with the oxazolidine-2,5-dione of the general formula IV is preferably carried out in a solvent or solvent mixture. Suitable solvents are, for example, chloroform, carbon tetrachloride, methylene chloride, ethylene chloride, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, V / water methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixtures thereof. The reaction is generally carried out in the presence of an acid as the condensing agent. Examples of suitable acids are hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boron trifluoride and p-toluenesulfonic acid. The reaction is preferably carried out at temperatures from -25 to about 120 0 C of about 0 to 30 0 C. Temperatures above and below the aforementioned range can also be used, but are less
109839/ 1 847109839/1 847
ger bevorzugt. In den meisten Füllen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt v.-e:ruen. Das. Verfahren kann bei Atmosphärendruck, Überdruck oder Unterdruck durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt- v/erden. Das Molverhältnis von Oxazolidin-2,5-dion zum Benzophenon ist zwar nicht kritisch, vorzugsweise wird jedoch das O:cs.zolidin-2,5-dion in mindestens stöchiometriscner Menge verwendet.ger preferred. In most cases the reaction can be carried out at room temperature or below. That. procedure can be carried out at atmospheric pressure, overpressure or underpressure. The implementation can also be carried out under a protective gas, such as nitrogen or argon. The molar ratio from oxazolidine-2,5-dione to benzophenone is not critical, but preferably the O: cs.zolidin-2,5-dione in at least a stoichiometric amount used.
Das nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Benzodiazepin der allgemeinen Formel V muss nicht isoliert werden, sondern kann unmittelbar in einen« Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base oder Säure zum 1-Kydroxyalkylbenzodiazepin der allgemeinen Formel I verseift werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Vfesser oder niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Gemische von V/asser mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, Dioxan, Äthylenglykol-, Propylenglykol, Äthylenglykolmonomethyläther, Äthylenglykolmonoäthylätherf Äthylenglykolnionobutylather, Athylenglykcldimethyläther, Äthylenglykoldiäthylather, niedere Alkyläther des Diäthylenglykol s oder Dirnethylsulfoxid.The benzodiazepine of the general formula V obtained by the process described above does not have to be isolated, but can be saponified directly in a solvent or solvent mixture in the presence of a base or acid to give the 1-hydroxyalkylbenzodiazepine of the general formula I. Examples of solvents that can be used are Vfesser or lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or mixtures of water with a water-miscible organic solvent such as a lower alcohol, for example methanol, ethanol, propanol or isopropanol, dioxane, ethylene glycol, propylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether , Ethylene glycol monoethyl ether f ethylene glycol ionobutyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, lower alkyl ethers of diethylene glycol or dimethyl sulfoxide.
Beispiele für die zur Verseifung verwendeten Basen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaiiumhydroxid, Erd- alkalimetallhydroxide, wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethoxid und Natriumäthoxid.Examples of the bases used for saponification are alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, such as barium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, Alkali metal alcoholates such as sodium methoxide and sodium ethoxide.
10 9 8 3 9/184710 9 8 3 9/1847
Beispiele für die zur Verseifung, verwendeten Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, sowie organische Säurer, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Ameisensäure. Die Verseifung wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa -5 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.Examples of the acids used for saponification are mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and Hydriodic acid, as well as organic acids such as p-toluenesulfonic acid, Benzenesulfonic acid and formic acid. The saponification is generally carried out at temperatures from about -5 ° C. to the boiling point of the solvent used.
Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der R der Acylrest einer Carbonsäure ist, wie die Acetyl- oder Benzoylgruppe, wird die Hydrolyse vorzugsweise in Gegen-" wart einer geringen überschüssigen Menge einer Base in einem !lösungsmittel bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt. Bei der Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel V* in der R die Tetrahydrofuranyl- oder Tctrahydropyranylgruppe ist, wird die Hydrolyse vorzugsweise in Gegenwart eines geringen Überschusses einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei Raumtemperatur odex" darunter, oder in Gegenwart einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.In the implementation of compounds of the general formula V in which R is the acyl radical of a carboxylic acid, such as the acetyl or benzoyl group, the hydrolysis is preferably in counter- " was carried out with a slight excess amount of a base in a solvent at room temperature or below. When saponifying compounds of the general formula V * in which R is the tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl group is, the hydrolysis is preferably carried out in the presence of a slight excess of a mineral acid, such as hydrochloric acid, at room temperature odex "below, or in the presence of an organic Acid, such as p-toluenesulfonic acid, at the reflux temperature of the solvent used.
Die erfindungsgemäss hergestellten 1-Hydroxyalkyl-1,4-benzodiazepin-2-öne der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure* Bernsteinsäure oder Essigsäure, in die entsprechenden Salze umgewandelt werden.The 1-hydroxyalkyl-1,4-benzodiazepine-2-tones prepared according to the invention of the general formula I can by reaction with an inorganic acid, e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, Nitric acid, phosphoric acid or chromic acid, or an organic acid such as maleic acid, fumaric acid * or succinic acid Acetic acid, can be converted into the corresponding salts.
Es ist überraschend, dass man nach dem erfindungsgemässen Verfahren, ausgehend von einem 2-Aiainomethylindol der allgemeinenIt is surprising that, according to the process according to the invention, starting from a 2-alainomethylindole of the general
109839/1847109839/1847
Formel II; den 5güedrigen Pyrroiring zu einem 7güedrigen Ring erweitern kfinn.Formula II ; kfinn expand the 5-length pyrro ring to a 7-length ring.
Es ist bekannt, dass Indolderivate durch bestimmte Oxydationsmittel, wie Perbenzoesäure oder Ozon, an der Doppelbindung des Pyrroiringes gespalten und zu den entsprechenden Dicarbonylverbindungen oxydiert werden; vergl. z.B. A. Weißberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954), Seite 23; Bull. Soc. Chim. France 1950, Seiten 555 bis 561 und J. Org. Chem. Bd. 27 (1962), Seite 3784. So erhält man z.B* aus 2-±>henylindol bei der Ozonisation in Äthylacetat M-Benzoylanthranilsäure und 2-N-Benzoylaminobenzaldehyd und aus 2,3-Dvphcnylindol das 2-N-Benzoylaminobenzophenon. It is known that indole derivatives are affected by certain oxidizing agents, like perbenzoic acid or ozone, on the double bond of the Pyrroiringes split and the corresponding dicarbonyl compounds be oxidized; see e.g. A. Weißberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 8 (1954), page 23; Bull. Soc. Chim. France 1950, pp. 555-561 and J. Org. Chem. Vol. 27 (1962), p. 3784. So is obtained e.g. from 2- ±> henylindole during ozonization in ethyl acetate M-benzoylanthranilic acid and 2-N-benzoylaminobenzaldehyde and 2-N-benzoylaminobenzophenone from 2,3-vinylinylindole.
Aufgrund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxydation von Indolverbindungen sollte man erwarten, dass die 2-Aminomethyl-3-phenyiindole der allgemeinen Fo^räe-l IT durch Oxydation in die entsprechenden Dicarbonylverbindungen, d.h. 2-Glycylaminobenzophenone, umgewandelt werden. Von Verbindungen dieses Typs ist es bekannt, dass sie als freie Basen bzw. bei pH-Wertenvon mindestens 7, d.h. in neutralem oder alkalischem Medium, unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden Benzodiazepine liefern; vergl. L.H. Sternbach et al., J. Org. Chem·,Bd."27, Seiten 3788 bis 3796 und USA.-Patentschrift 3 202 699.On the basis of the above-described results of the oxidation of indole compounds, one should expect that the 2-aminomethyl-3-phenyiindoles of the general formula are converted into the corresponding dicarbonyl compounds, ie 2-glycylaminobenzophenones, by oxidation. Of compounds of this type, it is known that they provide ie as free bases or in the case p H -Wertenvon at least 7 in a neutral or alkaline medium, by intramolecular condensation of the corresponding benzodiazepines; See LH Sternbach et al., J. Org. Chem., Vol. "27, pages 3788-3796 and U.S. Patent 3,202,699.
Im Verfahren der Erfindung konnten bei der Oxydation der 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II keine Hinweise dafür gefunden werden, dass intermediär 2-Glycylarainobenzo- In the process of the invention, in the oxidation of the 2-aminomethylindoles of the general formula II, no indications could be found that 2-glycylarainobenzo-
109839/1847109839/1847
phenone auftreten.phenones occur.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
In eine gerührte Lösung von 1 g l-(ß-Acetoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol in 20ml Essigsäure v/ird 2 Stunden bei Räumtemperatur ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach v/ird die lösung des rohen Benzodiaze-pinsalzes in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mitIn a stirred solution of 1 g of 1- (ß-acetoxyethyl) -2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloroindole Oxygen containing ozone is introduced into 20 ml of acetic acid for 2 hours at room temperature. Thereafter v / ird the solution of the crude benzodiazine brush salt in ice water poured in, neutralized with aqueous ammonia solution and with
W Methylenchlorid extrahiert. Der Zethylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird in 30 ml Äthanol gelösx und mit 20prozenti~ ger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Dex' Hethylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält ■ .· das l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H^l,4- W extracted methylene chloride. The Ze thylenchloridextrakt is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 30 ml of ethanol and treated with 20 percent sodium hydroxide solution. The mixture is left to stand at room temperature for 16 to 18 hours, then poured into water and extracted with methylene chloride. Dex 'methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethanol. One obtains the l- (ß-hydroxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-l, 3-dihydro-2H ^ l, 4-
benzodiazepin-2-on in Form farbloser Prismen vom F, 158 bis 1600C.benzodiazepin-2-one in the form of colorless prisms from F, 158 to 160 0 C.
Gemäss. Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von l-(ß-Aeetoxyäthyl )-2-aralnome thyl-3-( o-fluorphenyl )~5-chlorindol-hydrochlorid, erhält man das l-(ß-Hydroxyäthy±)-5-(o-fluorphenyl)- 7-chlor-l,3~dihydro-2H-lf4-benzodiazepin-2-on als gelbes Öl. Die Verbindung wird in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Hierbei fällt das Hydrochlorid aus. Nach Umkristallisation aus einer According to. Example 1, but using l- (ß-ethoxyethyl) -2-aralnomethyl-3- (o-fluorophenyl) ~ 5-chloroindole hydrochloride, the l- (ß-hydroxyethy ±) -5- (o -fluorophenyl) - 7-chloro-1,3-dihydro-2H-1 f 4-benzodiazepin-2-one as a yellow oil. The compound is dissolved in anhydrous diethyl ether and mixed with an ethereal solution of hydrogen chloride . Here, the hydrochloride precipitates. After recrystallization from a
109839/1847109839/1847
"·." I' ;■■·■ - 11 - '"·." I '; ■■ · ■ - 11 -'
Mischung von Methanol und Äther schmelzen die gelben Prismen bei 3 9^ bis 196 C unter Zersetzung.Mixture of methanol and ether melt the yellow prisms at 3 9 ^ to 196 C with decomposition.
Eine Lösung von 1 g l-(ß-Acetoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol in IO ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml V/aas er versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes wird danach in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Methylönchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst und mit 3 ml 20prozentiger !Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur·stehengelassen, danach in Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Bückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Das l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-phenyi-7~ chlor-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on schmilzt bei 158 bis 1600C.A solution of 1 g of 1- (β-acetoxyethyl) -2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloroindole in 10 ml of acetic acid is treated at room temperature with a solution of 1 g of chromium trioxide in 1 ml of V / aas. The mixture is stirred for 16 to 18 hours at room temperature. The solution of the crude benzodiazepine salt is then poured into ice water, neutralized with aqueous ammonia solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 30 ml of ethanol and 3 ml of 20% sodium hydroxide solution are added. The mixture is left to stand at room temperature for 16 to 18 hours, then poured into water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethanol. The 1- (β-hydroxyethyl) -5-phenyi-7 ~ chloro-1,3-dihydro-2H ~ 1,4-benzodiazepin-2-one melts at 158 to 160 ° C.
Gemäss Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von l-(ß-Aeetoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-hydrcchlorid,. erhält man das l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-bensodiazepin-2-on-hydrochlorid vom P. 194 bis 1960C (Zersetzung).According to Example 3, but using 1- (β-ethoxyethyl) -2-aminomethyl-3- (o-fluorophenyl) -5-chloroindole hydrochloride. one obtains the l- (ß-hydroxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-bensodiazepin-2-one hydrochloride from P. 194 to 196 0 C. (Decomposition).
109B39/ie47109B39 / ie47
Beispiel 4Example 4
Ein Gemisch aus 1 g l-(ß-Tetrahydropyran-2-yloxy-äthy'l)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol und 20 ml Essigsäure wird unterhalb 20 C mit einer Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 16 "bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 ml Äthanol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser -verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird nrit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter -vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-(i3-Hydroxyäth:.rl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 158 bis 16O°C.A mixture of 1 g of l- (ß-tetrahydropyran-2-yloxy-ethy'l) -2-aminomethyl-3-phenyl-5-chloroindole and 20 ml of acetic acid is mixed with a solution of 1 g of chromium trioxide in 1 ml at below 20 ° C Water added. The mixture is stirred for 16 "to 18 hours at room temperature. The solution of the crude benzodiazepine salt is then poured into ice water, made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness The residue is mixed with 15 ml of ethanol and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid and refluxed for 1 hour. The mixture is then evaporated under reduced pressure, diluted with water, made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is nitric The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol to give 1- (i3-hydroxyeth :. r l) -5-phenyl-7-chloro-1,3 -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one from 158 to 160 ° C.
Gemäss Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von l-(ß-Tetrahydropyran-2-yloxy-äthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol, erhält man das l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 114 bis 1160G.According to Example 4, but using 1- (β-tetrahydropyran-2-yloxyethyl) -2-aminomethyl-3- (o-fluorophenyl) -5-chloroindole, 1- (β-hydroxyethyl) -5 is obtained - (o-Fluorophenyl) -7-chloro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one from F. 114 to 116 0 G.
109839/1847109839/1847
In gleicher V/eise werden noch folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in the same way:
l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihyara-2H-l,4-benzodiazepin~2-on, P. 115 bis 1160C; l-(',f-Hydr oxypropyl )-5-phenyl-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, P. 155 bis 1560C.1- (β-hydroxyethyl) -5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihyara-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, P. 115 to 116 0 C; l - (', f-Hydroxypropyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, P. 155 to 156 0 C.
Eine Lösung von 1 g 2-(ß-Acet.cxyäthyl)-amino-5-chlorbenzophenon in 20 ml Methylenchlorid wird mit 1,2 g Oxazolidin-2,5-dion versetzt. Danach wird das Gemisch unter Kühlung mit 10 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetsung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird in 30 ml Äthanol gelöst, mit 3 ml 20prozentiger Natronlauge versetzt und 16 bis 18 Stunden stehengelassen. Danach wird die Lösung in Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Der Rückstand v/ird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2iI-l,4-benzodiazepin-2-on vom P. 158 bis 16O0C. A solution of 1 g of 2- (ß-Acet.cxyäthyl) -amino-5-chlorobenzophenone in 20 ml of methylene chloride is mixed with 1.2 g of oxazolidine-2,5-dione. 10 ml of an ether solution of hydrogen chloride are then added to the mixture, while cooling, and the mixture is stirred at room temperature. After the reaction has ended, the reaction mixture is poured into water, neutralized with aqueous ammonia solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 30 ml of ethanol, 3 ml of 20 percent sodium hydroxide solution are added and the mixture is left to stand for 16 to 18 hours. The solution is then poured into water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ethanol. To yield the l- (ß-hydroxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-l, 3-dihydro-2II-l, 4-benzodiazepin-2-one from P. 158 to 16O 0 C.
Gemäss Beispiel 5f ,jedoch unter Verwendung von 2-(ß-Acetoxy- . äthyl)-amino-5-chlor-2'~fluorbenzophenon, erhält man das 1_(ß-Hydroxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4r-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid vom P, .194 bis 196 CAccording to Example 5 f , but using 2- (ß-acetoxy-. Ethyl) -amino-5-chloro-2'-fluorobenzophenone, 1_ (ß-hydroxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7 is obtained -chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4r-benzodiazepin-2-one hydrochloride from P, .194 to 196 C.
1098 3 9/18471098 3 9/1847
(Zersetzung).(Decomposition).
Eine Lösung von 0,2 g l-(ß~Acetoxyäthyl)-5-phenyi--l,3-dihydro-2H-l,4-ben;5Odiazepin-2-on in 10 ml Äthanol v/ird mit Natronlauge versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgernisch in Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit gesättigter natriumchloridlösung gewaschen Uuid über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-7-ehlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom P. 158 bis 16O°G.A solution of 0.2 g of l- (ß ~ acetoxyethyl) -5-phenyi-l, 3-dihydro-2H-l, 4-ben; 5odiazepin-2-one sodium hydroxide solution is added in 10 ml of ethanol and the mixture is left to stand at room temperature for 16 to 18 hours. The reaction mixture is then poured into water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with saturated sodium chloride solution dried over sodium sulfate. The solvent is then distilled off and the residue is recrystallized from ethanol. L- (β-hydroxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained from P. 158 to 16O ° G.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermasaen hergestellt: Eine Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser wird zu einem Gemisch aus 1 g l-(ß-Acetoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5— chlorindol-hydrochlorid und 20 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch v/ird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes mit Yfasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit" * Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat "getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Man erhält das l-(ß-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Das Hydrochlorid, das in üblicherweise mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff erhalten wurde, wird aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert. Die farblosen Prismen schmelzen bei 193 bis 195°C unter Zersetzung. The starting material is prepared as follows: A solution of 1 g of chromium trioxide in 1 ml of water is added to a mixture of 1 g of 1- (β-acetoxyethyl) -2-aminomethyl-3-phenyl-5- chloroindole hydrochloride and 20 ml of acetic acid. The mixture is stirred for 16 to 18 hours at room temperature. The solution of the crude benzodiazepine salt is then diluted with water, made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with "* ether. The ether extract is dried over sodium sulfate" and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel using chloroform as the mobile phase. To yield the l- (ß-acetoxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzo diazepin-2-one. The hydrochloride, which was usually obtained with an ethereal solution of hydrogen chloride, is recrystallized from a mixture of methanol and acetone. The colorless prisms melt at 193 to 195 ° C with decomposition.
I- .I-.
109839/1847109839/1847
Hach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung v.r. 2-(ß-BonzoyloxyäthylJ-S-pheny"1·.--! -3-dihydrc— 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, erhält man das l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dlhydro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on vom P. 158 bis 1600C.After the procedure described above, but using vr 2- ( ß-BonzoyloxyäthylJ-S-pheny " 1 · -! -3-dihydrc- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one, one obtains the 1- ( ß-Hydroxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dlhydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one from P. 158 to 160 0 C.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7'-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid, P. 194 bis 196 C (Zersetzung) ;The following compounds are prepared in a similar manner: 1- (ß-hydroxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7'-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride, P. 194 to 196 C (decomposition);
l-( ß-Kydroxyätliyl) -5- (o-chlorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 115 bis 116 C; l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-phenyl~7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-cn, P, 235 bis 2360G;1- (β-hydroxyethyl) -5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, P. 115 to 116 C; 1- (β-hydroxyethyl) -5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-cn, P, 235 to 236 0 G;
l-(//-Hydrcxypropyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 155 bis 156 C.l - (/ / -Hydrcxypropyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, P. 155 to 156 C.
Ein Gemisch aus 1 g l-(ß-Tetrahydropyran-2-yloxy-äthyl)—5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydrc-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 0,5 g p-Toluolsulforifiäure und 15 ml Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach v/ird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extraniert. Der Methylenchloridextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridl.ösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestiliiert und der Rückstand aus Äthanol umkristalli siert. Man erhält das l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3A mixture of 1 g of 1- (ß-tetrahydropyran-2-yloxy-ethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydric-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 0.5 g of p-toluene sulphuric acid and 15 ml of ethanol is taken for 1 hour Heated to reflux. The mixture is then evaporated under reduced pressure and the residue is diluted with water with aqueous ammonia solution and made alkaline with methylene chloride extranates. The methylene chloride extract is washed with saturated sodium chloride solution and washed over sodium sulfate dried. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol sated. L- (β-hydroxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3 is obtained
109839/1847109839/1847
- 16 - ·
dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 158 bis l6o"c.- 16 -
dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one from m. 158 to 16o "c.
Gemäss Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von l~(ß-Tetrahydrofuranyl-äthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H~
l,4-t)enzodiazepin-2-on, erhält man das l-(ß~Hydroxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~onhydrochlorid
vom F. 194 "bis 196 C (Zersetzung).According to Example 7, but using l ~ (β-tetrahydrofuranyl-ethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H ~
1,4-t) enzodiazepin-2-one, one obtains 1- (β-hydroxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2 ~ on hydrochloride from mp 194 "to 196 C (decomposition).
In ähnlicher V/eise werden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections are established in a similar manner:
l-(ß-Hydroxyäthy1)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2 c.-i, P. 114 bis 1160C;1- (β-Hydroxyethy1) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2 c.-i, P. 114 to 116 0 C;
l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)~7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepD'n~2-on, F. 115 bis 1160C;1- (β-hydroxyethyl) -5- (o-chlorophenyl) ~ 7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepD'n ~ 2-one, m.p. 115 to 116 0 C;
l-(if-Hydroxypropyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 155 bis 156 C,l- ( i f-hydroxypropyl) -5-phenyl-7-chloro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, m.p. 155 to 156 C,
109839/1847109839/1847
Claims (5)
Patentansprüche - 17 -
Patent claims
(b-) ein Benzophenon der allgemeinen Formel IIIin which Rp R 2 , R ^, R * and η have the above meaning: and R denotes the aeyl radical of a carboxylic acid, a To li-ahy.drofuranyl or tetrahydropyranyl group, or is oxidized with an oxidizing agent in at least stoichiometric proportions
(b-) a benzophenone of the general formula III
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2114470A JPS4839953B1 (en) | 1970-03-11 | 1970-03-11 | |
JP2240170A JPS4833757B1 (en) | 1970-03-16 | 1970-03-16 | |
JP2240070 | 1970-03-16 | ||
JP7732270 | 1970-09-02 | ||
JP7808270 | 1970-09-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2111517A1 true DE2111517A1 (en) | 1971-09-23 |
Family
ID=27520292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712111517 Pending DE2111517A1 (en) | 1970-03-11 | 1971-03-10 | Process for the preparation of benzodiazepines and their salts |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE764034A (en) |
CH (1) | CH554348A (en) |
DE (1) | DE2111517A1 (en) |
FR (1) | FR2085696B1 (en) |
GB (1) | GB1308095A (en) |
HU (1) | HU162330B (en) |
NL (1) | NL7103188A (en) |
PH (1) | PH9280A (en) |
SE (1) | SE384369B (en) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL138936B (en) * | 1967-12-06 | 1973-05-15 | Sumitomo Chemical Co | PROCESS FOR PREPARING BENZODIAZEPINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATION PREPARED FROM THIS. |
US3778433A (en) * | 1969-04-18 | 1973-12-11 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing benzodiazepine derivatives |
BE756103R (en) * | 1970-09-14 | 1971-02-15 | Sumitomo Chemical Co | Process for benzodiazepines and indole inte - rmediates |
-
1971
- 1971-03-05 HU HUSU000597 patent/HU162330B/hu unknown
- 1971-03-09 PH PH12273*UA patent/PH9280A/en unknown
- 1971-03-10 SE SE309971A patent/SE384369B/en unknown
- 1971-03-10 BE BE764034A patent/BE764034A/en not_active IP Right Cessation
- 1971-03-10 DE DE19712111517 patent/DE2111517A1/en active Pending
- 1971-03-10 FR FR7108278A patent/FR2085696B1/fr not_active Expired
- 1971-03-10 NL NL7103188A patent/NL7103188A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-03-11 CH CH360371A patent/CH554348A/en not_active IP Right Cessation
- 1971-04-19 GB GB2366971A patent/GB1308095A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE764034A (en) | 1971-08-02 |
FR2085696A1 (en) | 1971-12-31 |
GB1308095A (en) | 1973-02-21 |
SE384369B (en) | 1976-05-03 |
PH9280A (en) | 1975-08-05 |
NL7103188A (en) | 1971-09-14 |
FR2085696B1 (en) | 1975-03-14 |
HU162330B (en) | 1973-01-29 |
CH554348A (en) | 1974-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1812205B2 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1 (2-DIAETHYLAMINOAETHYL) -5-PHENYL-7-CHLORO-1,3-DIHYDRO-2H-1,4-BENZODIAZEPINE-2-ONES AND 1- (2-DIAETHYLAMINOAETHYL) -2-AMINOMETHYL-3 -PHENYL-5-CHLORINDOLE INTERMEDIATES | |
CH510681A (en) | New process for the production of 1,4-benzodiazepinones and their salts | |
DE2111517A1 (en) | Process for the preparation of benzodiazepines and their salts | |
CH497436A (en) | Benzodiazepine derivs | |
EP0072029B1 (en) | Triazolobenzazepines, process and intermediates for their preparation and medicines containing them | |
DE2045378C3 (en) | Process for the preparation of t-hydroxyalkyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-one derivatives | |
CH507966A (en) | Process for the preparation of benzodiazepine derivatives | |
DE1817791A1 (en) | Benzodiazepine derivs - tranquilisers, muscle relaxants, hypnotics | |
AT294099B (en) | Process for the preparation of 1-aminoalkyl-benzodiazepines and salts thereof | |
DE1795372C3 (en) | 01/10/68 Japan 1501-68 Process for the preparation of 5- (o-halophenyl) -7-halo-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones and 2-aminomethylindoles and their salts | |
AT303739B (en) | Process for the preparation of 1-hydroxyyalkylbenzodiazepine derivatives and salts of these compounds | |
DE2141904A1 (en) | Benzodiazepines, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
AT306732B (en) | Process for the preparation of benzodiazepine derivatives and salts of these compounds | |
CH538491A (en) | Process for benzodiazepines and indole inte - rmediates | |
AT299953B (en) | Process for the preparation of benzodiazepin-2-ones or salts heivon | |
DD144777A5 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF NEW SUBSTITUTED 4H-S-TRIAZOLO SQUARE BRACKET TO 3.4C SQUARE BRACKET TO THIENO SQUARE BRACKET TO 2.3E SQUARE BRACKET TO-1.4-DIAZEPINE | |
AT308115B (en) | Process for the preparation of benzodiazepine derivatives and of acid addition salts of these compounds | |
AT332876B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW BENZODIAZEPINE DERIVATIVES | |
CH549036A (en) | 7-alkanoylbenzodiazepines anticonvulsants, - muscle relaxants and sedatives | |
CH581635A5 (en) | Benzodiazepine derivs prepn | |
DE2204484A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,4BENZODIAZEPINES | |
CH615426A5 (en) | Process for the preparation of dihydrobenzodiazepin-2-one derivatives | |
CH568989A5 (en) | 7(1-hydroxyalkyl)-5-phenyl-1, 4-benzodiazepines - - as muscle relaxants sedatives and anticonvulsants | |
CH574421A5 (en) | Benzodiazepines | |
CH528522A (en) | 1-Alkyl-1,2,4,5-tetra hydro-3H-1,4-benzo diazepines - tranquillisers and muscle relaxants |