DE2102831B2 - Pyridoxine esters, their acid addition salts, processes for the preparation of these compounds and pharmaceuticals - Google Patents

Description

4040

Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wirksame Pyridoxin-Ester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel. The invention relates to new, therapeutically effective pyridoxine esters, their acid addition salts, processes for the manufacture of these compounds and drugs.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Derivate von «/^-Dicarbonsäuren, deren eine Säuregruppe mit der Alkoholgruppe in der 5-Stellung des Pyridoxins verestert ist, während die andere Säuregruppe mit einem Aminoalkohol, wie er in der untenstehenden Formel definiert ist, verestert ist. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die Salze dieser Verbindungen mit pharmakologisch annehmbaren Säuren.The compounds according to the invention are derivatives of "/ ^ - dicarboxylic acids, their an acid group is esterified with the alcohol group in the 5-position of the pyridoxine, while the other acid group is esterified with an amino alcohol as defined in the formula below is. The compounds according to the invention also include the salts of these compounds with pharmacological acceptable acids.

In der FR-PS M 2 514 werden Triester beschrieben. Die Herstellung der Verbindungen erfolgt unter Mithilfe von Monosäuren des Pyridoxins.In FR-PS M 2 514 Trieste are described. The connections are made with assistance of monoacids of pyridoxine.

Gegenstand der FR-PS M 3 183 sind Diester des Pyridoxins mit Monofettsäuren. Die Veresterung erfolgt über die Hydroxylgruppen, welche in den Stellungen 3 und 4 stehen.FR-PS M 3 183 relates to diesters of pyridoxine with monofatty acids. The esterification takes place via the hydroxyl groups, which are in the 3 and 4 positions.

In der FR-PS M 3 735 wird das Acetylglutamat des Pyridoxins, dessen Acetylglutamatrest in der Stellung 3 steht, beschrieben.In FR-PS M 3 735 the acetyl glutamate of pyridoxine, the acetyl glutamate residue in the position 3 is described.

Das N-Asparaginat des Pyridoxins wird in der FR-PS 1449 561 beschrieben.The N-asparaginate of pyridoxine is in the FR-PS 1449 561 described.

Gegenstand der FR-PS 14 59 299 ist das N-Monosuccinat des Pyridoxins.The subject of FR-PS 14 59 299 is the N-monosuccinate of pyridoxine.

In der US-PS 35 57 131 werden verschiedene Pyridoxin-Deriivate und insbesondere Nicotinate, welche mit den Alkoholgruppen der Stellungen 3, 4 und 5 verestert sind, behandelt.In US-PS 35 57 131 various pyridoxine derivatives and especially nicotinates, which are associated with the alcohol groups in positions 3, 4 and 5 are esterified, treated.

Keine der in diesen Patentschriften beschriebenen Verbindungen stimmt in ihrer Struktur mit den erfindungsgemäßen Verbindungen überein.None of the compounds described in these patents have the same structure as the compounds according to the invention Connections match.

Gegenstand der Erfindung sind Pyridoxin-Ester der allgemeinen Formel IThe invention relates to pyridoxine esters of the general formula I

CH₂OHCH ₂ OH

O-/^f-CH₂—O—C—(CH₂).— C—O—(CH₂J₂-AmO - / ^ f - CH ₂ - O - C - (CH ₂ ). _{- C - O - (CH 2} J ₂ - Am

KOKO

in der η die Zahl 2 oder 3 und Am einen Dimethyl- kannter Weise die beiden Hydroxylfunktionen derin which η is the number 2 or 3 and Am is a dimethyl known way the two hydroxyl functions of

amino- oder N-Methylpiperazinorest bedeutet, deren 3- und 4-Stellung des Pyridoxins blockiert, das soamino or N-methylpiperazino radical means whose 3- and 4-position of the pyridoxine blocks the so

pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, ein erhaltene Pyridoxin-Derivat mit einer Verbindung derpharmaceutically acceptable acid addition salts, a pyridoxine derivative obtained with a compound of

Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das 60 allgemeinen Formel II dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich be-Process for the preparation of these compounds, the 60 general formula II is characterized by the fact that one

ClCO — (CH₂)„ — COO — (CH₂I₂ — AmClCO - (CH ₂ ) "- COO - (CH ₂ I ₂ - Am

(H)(H)

in der die Symbole Am und 11 dieselben Bedeutungen 65 hallenen Ester gewünschtenfalls mit einer pharmazeu-in which the symbols Am and 11 have the same meanings 65 esters, if desired with a pharmaceutical

wie oben haben, umsetzt, im so erhaltenen Umsetzungsprodukt die Blockierung der Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Stellun.ü öffnet und den so crtisch annehmbaren Säure behandelt, sowie Arzneimittel, die aus einer dieser Verbindungen und den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen bestehen.as above have reacted, the blocking of the hydroxyl functions in the reaction product thus obtained in the 3- and 4-position opens and treats the so crtisch acceptable acid, as well as drugs, which consist of one of these compounds and the usual pharmaceutical excipients.

t 5t 5

21 02 8321 02 83

3 43 4

n'e Reaktionsfolge wird unten an Hand von Beispielen veranschaulicht:n'e reaction sequence is illustrated below using examples:

a) Blockierung von zwei Alkoholfunktionen des Pyridoxinsa) Blocking of two alcohol functions of the pyridoxine

CH₃ CH₂OH CH₃-C-O-CH₂ CH ₃ CH ₂ OH CH ₃ -CO-CH ₂

HO
H₃C-HO
H ₃ C-

HClHCl

CH,CH,

H₃C^H ₃ C ^

/V-CH₂OH/ V-CH ₂ OH

ι 6ι 6

TV <rich so ergebende Verbindung erhält man in 15 Die Wahl von Aceton ist nicht kritisch; jedes beihres Hydrochloride; man behandelt sie zur liebige übliche Blockierungsmittel ist alternativ veredelung der freien Base mit Na₂C O₃. wendbar.The compound thus obtained is obtained in 15 The choice of acetone is not critical; each of the hydrochlorides; Treating them to the usual common blocking agents is an alternative to refining the free base with Na ₂ CO ₃ . reversible.

b) Behandlung der unter a) erhaltenen Verbindung mit dem entsprechenden Säurechloridb) Treatment of the compound obtained under a) with the corresponding acid chloride

CH₃ CH₃-C-O-CH₂ CH ₃ CH ₃ -CO-CH ₂

O-O-

H₃C-H ₃ C-

^r-CH₂OH^ r -CH ₂ OH

η ι 6η ι 6

+ ClCO- (CH₂),- COO- (CH₂)₂—Am+ ClCO- (CH ₂ ), - COO- (CH ₂ ) ₂ -Am

CH₃ CH₃-C-O-CH₂ CH ₃ CH ₃ -CO-CH ₂

|f\-CH₂O-CO—(CH₂),-COO—(CH₂)₂—Am| f \ -CH ₂ O-CO- (CH ₂ ), -COO- _{(CH 2} ) _{2 -Am}

Das oben angegebene Säurechlorid ist durch Umsetzung des entsprechenden Säureanhydrids miI.dem uStitoiSen Aminoalkohol unter Bildung des substituierten Aminoalkohol-monoesters gemäß dem folgenderThe acid chloride given above is by reaction of the corresponding acid anhydride miI.dem uStitoiSen amino alcohol to form the substituted amino alcohol monoester according to the following

Reaktionsschema erhältlich:Reaction scheme available:

/ \
O=C C=O/ \
O = CC = O

LipH-i -ILipH-i -I

(CH₂)„^J + HO-(CH₂)₂-Am(CH ₂ ) " ^J + HO- (CH ₂ ) ₂ -Am

+ COOH-(CH₂)„-COO-(CH₂)₂-Am+ COOH- (CH ₂ ) "- COO- (CH ₂ ) ₂ -Am

Dieser Monoester ergibt, wenn er mit SOCl₂ behandelt wird,das entsprechende Säurechlorid:This monoester, when _{treated with SOCl 2} , gives the corresponding acid chloride:

ClCO — (CH₂)„ — COO — (CH₂)₂ — AmClCO - (CH ₂ ) "- COO - (CH ₂ ) ₂ - Am

c) Freisetzung der Alkohoigruppen in der 3- und 4-Stellung durch Behandlung der unter b) erhaltenen Verbindung mit einer Säure unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungc) Release of the alcohol groups in the 3- and 4-positions by treating those obtained under b) Combination with an acid to form the compound of the invention

C11,OHC11, OH

HO-[7 Y- CH₂O - -CO- -(CH₂)„—COO-(CH,)₂—AmHO- [7 Y- CH ₂ O - -CO- - (CH ₂ ) "- COO- (CH,) ₂ -Am

Eine andere Arbeitsweise kann angewandt werden, wenn Aceton durch ein anderes Bloekierungsmit ersetzt wird.Another procedure can be used if acetone is blocked by a different blocking agent is replaced.

d) Die freie Base der allgemeinen Formel I kann fakultativ mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zur Herstellung eines Säureadditionssalzes umgesetzt werden.d) The free base of general formula I can optionally with a pharmaceutically acceptable Acid are reacted to produce an acid addition salt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Er- s findung.The following examples illustrate the invention.

I. Dimethylaminoäthanol und 5-a-Pyridoxin-succinat a) Blockierung von Alkoholfunktionen des PyridoxinsI. Dimethylaminoethanol and 5-a-pyridoxine succinate a) Blocking of the alcohol functions of the pyridoxine

In einen 41 fassenden Kolben, der mit einem Rührer ausgerüstet war, wurden 2,1 I reines, wasserfreies Aceton gegossen, und 100 g getrocknetes Pyridoxinhydrochlorid wurden unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 0⁰C abgekühlt, und dann wurde gasförmiger HCl 6 Stunden lang durch die Lösung geperlt. Nach einer weiteren Stunde ließ man die Temperatur sich auf Raumtemperatur erhöhen und setzte das Rühren 1 weitere Stunde lang fort. Das Gemisch wurde dann auf —15° C abgekühlt, und das entsprechende 3,4-Isopropyliden-pyridoxin wurde in Form seines Hydrochlorids erhalten (100 g). Die freie Base wurde durch Behandlung mit einer Na₂CO₃-Lösung erhalten.Into a 41 capacity flask equipped with a stirrer, 2.1 L of pure anhydrous acetone was poured, and 100 g of dried pyridoxine hydrochloride was added with stirring. The mixture was cooled with stirring to 0 ⁰ C, and then gaseous HCl was bubbled long 6 hours the solution. After an additional hour the temperature was allowed to rise to room temperature and stirring continued for an additional 1 hour. The mixture was then cooled to -15 ° C and the corresponding 3,4-isopropylidene-pyridoxine was obtained in the form of its hydrochloride (100 g). The free base was obtained by treatment with a Na ₂ CO ₃ solution.

Man erhielt so 82 g Base, die bei 111°C schmolz.82 g of base which melted at 111.degree. C. were obtained in this way.

b) Herstellung und Umsetzung des Säurechlorids
des Dimethyl-amino-äthanol-monosuccinatsb) Production and conversion of the acid chloride
of dimethyl-amino-ethanol-monosuccinate

100 g Bernsteinsäureanhydrid, 100 g Dimethylaminoäthanol und 100 ml wasserfreies Aceton wurden in einen 21 fassenden Kolben gebracht und darin 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde dann durch Verdampfen auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und abgekühlt. Es fiel ein Niederschlag aus, der abgetrennt und aus Aceton umkristallisiert wurde.100 g of succinic anhydride, 100 g of dimethylaminoethanol and 100 ml of anhydrous acetone were in placed in a 21 capacity flask and refluxed therein for 3 hours. The solution was then reduced to one third of its original volume by evaporation and cooled. A precipitate formed which was separated off and recrystallized from acetone.

Man erhielt so 140 g Produkt, dessen Schmelzpunkt 78^D C betrug.140 g of product, the melting point of which was 78 ^° C., were obtained in this way.

Das Säurechlorid wuide aus diesem Produkt durch Behandeln von 420 g des Produktes mit 1,851 frischdestilliertem SOCl₂ hergestellt. Nach der Entfernung von nichtumgesetztem SOCl₇ wurde das so erhaltene Produkt mit Benzol behandelt und getrocknet, wobei 620 g des Hydrochlorids erhalten wurden.The acid chloride was prepared from this product by treating 420 g of the product with 1.851 freshly distilled SOCl ₂ . After removing unreacted SOCl ₇ , the product thus obtained was treated with benzene and dried to obtain 620 g of the hydrochloride.

i20g (0,57 Mol) der Verbindung aus der oben beschriebenen Stufe a) wurden in 0,51 Pyridin gelöst. Nach dem Abkühlen wurden langsam bei etwa 5^C C im Verlauf von 90 Minuten 170 g (0,69 MoI) des in der Stufe b) erhaltenen Hydrochlorids, gelöst in 0,21 Chloroform, zugefügt. Die Lösung wurde 10 Stunden lang gerührt und dann zur Trockne eingedampft (350 g). Der Rückstand wurde in 0,3 1 Wasser gelöst und mittels einer wäßrigen NH₃-Lösung,diean K₂CO₃ gesättigt war, neutralisiert. Man erhielt so einen öligen Stoff, der mit Chloroform extrahiert wurde. Der Auszug wurde bis zur Trockne eingeengt (170 g).20 g (0.57 mol) of the compound from step a) described above were dissolved in 0.51 of pyridine. After cooling, were slowly added at about 5 ^C C in the course of 90 minutes, 170 g (0.69 MoI) of added in the stage) obtained hydrochloride dissolved in 0.21 b chloroform. The solution was stirred for 10 hours and then evaporated to dryness (350 g). The residue was dissolved in 0.3 l of water and neutralized _{using an aqueous NH 3} solution which was saturated with K ₂ CO _3. An oily substance was obtained, which was extracted with chloroform. The extract was concentrated to dryness (170 g).

c) Freisetzung der Alkoholgruppen in der
3- und 4-Stellungc) Release of the alcohol groups in the
3- and 4-position

In dieser Stufe wurde die Gruppe, welche die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung und die Hydroxymethylgruppe in der 4-Stellung des Pyridoxinringes blockierte, durch Hydrolyse mit Ameisensäure geöffnet. 52 g des Produktes aus der oben beschriebenen Stufe b) wurden mit 1,6501 einer l%igen Lösung von Ameisensäure und 0,2501 Äthylalkohol behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gekocht, eingedampft, wiederum mit Äthylalkohol behandelt und nochmals eingedampft. Man erhielt so 37 g eines öligen Stoffes der folgenden Formel III:At this stage, the group having the hydroxyl group at the 3-position and the hydroxymethyl group blocked in the 4-position of the pyridoxine ring, opened by hydrolysis with formic acid. 52 g of the product from step b) described above were with 1.6501 of a 1% solution of Treated with formic acid and 0.2501 ethyl alcohol. The mixture was boiled for 30 minutes, evaporated, again treated with ethyl alcohol and evaporated again. 37 g of one were obtained in this way oily substance of the following formula III:

CH₂OHCH ₂ OH

V-CH₂O-CO—(CH₂J₂-COO—(CH₂I₂- N(CH₃I₂ V-CH ₂ O-CO- (CH ₂ J ₂ -COO- (CH ₂ I ₂ - N (CH ₃ I ₂

(IH)(IH)

d) Oildung von Säureadditicnssalzcn
1. Maleinatd) Formation of acid addition salts
1. Maleat

Das Maleinat wurde durch Umsetzen von 37 g (0,115 Mol) des oben beschiebenen Produktes aus der Stufe c) die in 120 ml Aceton gelöst waren, mit 27 g (0,230MoI) Maleinsäure, die in 130 ml Aceton gelöst waren, erhalten. Die Ausbeute betrug 51 g; der Schmelzpunkt 134° C.The maleate was obtained by reacting 37 g (0.115 mol) of the product described above from the Step c) which were dissolved in 120 ml of acetone with 27 g (0.230MoI) of maleic acid which was dissolved in 130 ml of acetone were received. The yield was 51 g; the melting point 134 ° C.

2. N-Acetyl-asparag«nat2. N-acetyl asparagus nat

Das N-Acetyl-asparaginat wurde in analoger Weise wie das Maleinat hergestellt, indem 22 g (0,64 MoI) des Produktes aus der Stufe c), gelöst in 0,1 1 Äthylalkohol, mit 22,4 g (1,28MoI) N-Acetyl-asparaginsäure, gelöst in 0,3 1 Äthylalkohol, umgesetzt wurden. Die Verbindung war sehr hygroskopisch. Die Ausbeute betrug 31,5 g.The N-acetyl asparaginate was prepared in a manner analogous to the maleate by adding 22 g (0.64 mol) of the product from stage c), dissolved in 0.1 l of ethyl alcohol, with 22.4 g (1.28 mol) of N-acetyl-aspartic acid, dissolved in 0.3 1 ethyl alcohol, were implemented. The connection was very hygroscopic. The yield was 31.5 g.

II. Dimethylamino-äthanol und
5-fi- Pyridoxin-glutaratII. Dimethylamino-ethanol and
5-fi pyridoxine glutarate

Die Stufe a) ist gleich der Stufe a) des Beispiels I. In der Stufe b) wird an Stelle von Bernsteinsäureanhydrid Glutarsäureanhydrid verwendet. Die Stufe c) ist ähnlich wie die Stufe c) des Beispiels I. Man erhält so einen öligen Stoff, der wie in der Stufe d) des Beispiels I mit Maleinsäure behandelt wird. Man erhält dabei ein ockerweißes, kristallines Produkt, das bei 100 bis 102° C schmilzt.Stage a) is the same as stage a) of Example I. In stage b), instead of succinic anhydride Glutaric anhydride is used. Stage c) is similar to stage c) of Example I. One obtains such an oily substance, which is treated with maleic acid as in step d) of Example I. You get an ocher-white, crystalline product that melts at 100 to 102 ° C.

III. N-Methyl-N'-äthanol-piperazin undIII. N-methyl-N'-ethanol-piperazine and

5-«- Pyridoxin-succinat
55 5 - «- pyridoxine succinate
55

Die Stufe a) ist dieselbe wie im Beispiel I. Das Monochlorid des Monosuccinats von N-Methyl-N'-äthanol-piperazin wird auf dem gleichen Wege, wie im Beispiel I, Stufe b) beschrieben, aus dem Bernsteinsäureanhydrid und N-Methyl-N'-äthanolpiperazin in stöchiometrischen Mengenverhältnissen durch Kochen unter Rückfluß in Aceton (dies führt zu dem Monosuccinat von N-Methyl-N'-äthanolpiperazin; Schmelzpunkt 80 bis 82° C) und die weitere Behandlung dieser Verbindung mit SOCl₂ hergestellt. Die Stufe c) wird wie im Beispiel 1, Stufe c), durchgeführt, und man erhält dabei einen öligen Stoff in einer Ausbeute von 73%.Stage a) is the same as in Example I. The monochloride of the monosuccinate of N-methyl-N'-ethanol-piperazine is described in the same way as in Example I, stage b), from the succinic anhydride and N-methyl N'-ethanol piperazine in stoichiometric proportions by refluxing in acetone (this leads to the monosuccinate of N-methyl-N'-ethanol piperazine; melting point 80 to 82 ° C) and the further treatment of this compound with SOCl ₂ . Stage c) is carried out as in Example 1, stage c), and an oily substance is obtained in a yield of 73%.

Die Analyse entspricht der Formel
CH₂OHThe analysis corresponds to the formula
CH ₂ OH

C-CC-C

HO-C C-CH₁O -CO--(CH,), - COO -(CH₂),--N N-CH,HO-C C-CH ₁ O -CO - (CH,), - COO - (CH ₂ ), - N N-CH,

H₁C-C C Μ CCH ₁ CC C Μ CC

Stufed): Die Verbindung der Stufe c) wird mittels Maleinsäure (wie im Beispiel 1, Stufe d) in ein Salz umgewandelt. Mit 3 Molekülen Maleinsäure erhält man dabei das entsprechende Tri-Maleinat, ein weißes Produkt mit einem bitteren, salzigen Geschmack, das bei etwa 142° C schmilzt.Stufed): The compound of stage c) is converted into a salt using maleic acid (as in example 1, stage d) converted. With 3 molecules of maleic acid you get the corresponding tri-maleate, a white one Product with a bitter, salty taste that melts at around 142 ° C.

Diese Verbindungen besitzen interessante psychostimulierende Eigenschaften, wie es beispielsweise das Maleinat des Bernsteinsäure-5-u-pyridoxin-dimethylaminoäthanol-Esters zeigt. Diese Verbindung zeigt bei Dosen von 10 mg/kg per os eine antagonistische Wirkung gegen die hypothermische und ptosische Wirkung von Reserpin, überdies wurde eine sehr günstige Wirkung auf die Funktionsstörung des Gedächtnisses bei der Ratte festgestellt, und eine hochgradige Wirksamkeit wurde an der Cortex der Katze bei einer Dosierung von 25 mg/kg i. v. bemerkt.These compounds have interesting psychostimulatory properties, such as the maleate of the succinic acid-5-u-pyridoxine-dimethylaminoethanol ester shows. This compound is antagonistic at doses of 10 mg / kg per os Action against the hypothermic and ptosische action of reserpine, moreover, became a very beneficial effect on memory dysfunction found in the rat, and a profound one Efficacy was demonstrated on the cat's cortex at a dose of 25 mg / kg i.p. v. noticed.

Außerdem zeigt sich auch eine niedrige Toxizität (im Falle der obenerwähnten Verbindung beträgt die LD₅₀ bei Mäusen 1,55 g/kg per os oder 1,0 g/kg i. p.).In addition, the toxicity is also low (in the case of the above-mentioned compound, the LD ₅₀ in mice is 1.55 g / kg per os or 1.0 g / kg ip).

In der Humantherapie wurden damit sehr gute Ergebnisse bei Patienten, die an Psychasthenie, neurotonischem, depressivem Syndrom oder subjektivem, traumatischem Schädelsyndrom litten, erzielt.Very good results have been achieved in human therapy in patients suffering from psychasthenia, neurotonic, depressive syndrome or subjective, suffered traumatic skull syndrome.

VersuchsberichtTest report

Es wurden die Wirkungen von vier erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlichThere were the effects of four compounds of the invention, viz

4040

5555

1. Maleinat des Bernsteinsäure-5-«-pyridoxin-dimethylaminoälhanol-Esters, 1. maleate of succinic acid-5 - «- pyridoxine-dimethylaminoälhanol-ester,

II, N-Acetyl-asparaginat des Bernsteinsäure-5-a-pyridoxindimethylaminoäthanol-Esters, II, N-acetyl asparaginate of succinic acid-5-a-pyridoxindimethylaminoethanol ester,

III. Maleinat des Glutarsäure-5-«-pyridoxin-dimethylaminoäthanol-Esters, III. Maleate of glutaric acid 5 - «- pyridoxine dimethylaminoethanol ester,

IV. Maleinat des Bernsteinsäure-5-a-pyridoxin-N-methyl-N'-äthanol-piperazin-Esters, IV. Maleate of succinic acid-5-a-pyridoxine-N-methyl-N'-ethanol-piperazine ester,

mit denjenigen der bekannten Verbindungen /i-Chlorphenoxyessigsäure - ,i - dimethylaminoäthylester und DL-a-Methylphenäthylamin bezüglich der Wirkung einer retikulären Anregung verglichen. Dabei wurde die Einwirkung der verschiedenen Stoffe auf das Gehirn untersucht. Die angewandten physiologischen Untersuchungsmethoden waren auf eine Erhöhung des allgemeinen Aktivitätsniveaus des Organismus, d. h. auf eine allgemeine Anregung des Organismus, angelegt.compared with those of the known compounds / i-chlorophenoxyacetic acid -, i - dimethylaminoethyl ester and DL-a-methylphenethylamine with regard to the effect of reticular stimulation. The effects of the various substances on the brain were examined. The physiological investigation methods used were designed to increase the general level of activity of the organism, ie to stimulate the organism in general.

Die Untersuchungen wurden nach einer Variante der Präparation vom isolierten Gehirn nach Bremer (H u gel in und C ο h e η, Ann. N. Y. Acad. of Sciences, 1963; Bertrand und Hugelin, J.Neurophysiol., 1970) durchgeführt. Diese Methode bietet die nachstehenden Vorteile:The investigations were based on a variant of the dissection of the isolated brain according to Bremer (H u gel in and C ο h e η, Ann. N. Y. Acad. Of Sciences, 1963; Bertrand and Hugelin, J. Neurophysiol., 1970). This method offers the following advantages:

f>5 H₂ H₂ f> 5 H ₂ H ₂

1. Sie vermeidet die Zuhilfenahme allgemeiner Anästhetika; 1. It avoids the use of general anesthetics;

2. sie vermeidet die respiratorische und vegetative Rückkopplung und ermöglicht dabei die gleichzeitige Prüfung der zentralen Wirkung der Verbindungen auf den Sympathikus und auf die Atmungszentren;2. It avoids the respiratory and vegetative feedback and enables simultaneous Examination of the central effect of the connections on the sympathetic nervous system and on the respiratory centers;

3. sie ermöglicht die Bewertung der Einwirkung der Verbindungen auf die peripheren Gefäße;3. it enables the assessment of the effect of the compounds on the peripheral vessels;

4. sie sensibilisiert in manchen Fällen die zentrale Wirkung der Verbindungen.4. It sensitizes in some cases the central effect of the compounds.

Die Versuche wurden an Katzen durchgeführt, denen das Stammhirn isoliert präpariert worden war.The experiments were carried out on cats whose brain stem had been prepared in isolation.

Chirurgische PräparationSurgical preparation

Die chirurgische Präparation wurde unter Fluothan-Anästhesie durchgeführt und umfaßte folgende Schritte:The surgical dissection was performed under fluothane anesthesia carried out and comprised the following steps:

eine Tracheotomie;a tracheotomy;

Anbringen einer Venenkanüle für die Injektionen:Attaching a venous cannula for the injections:

Durchschneiden des Marks im D₁ nach der Laminectomie und Markinfiltration von 5%-igem Diäthylaminoessigsäure-[2,6-xylidid];Cutting through the marrow in D ₁ after the laminectomy and marrow infiltration of 5% diethylaminoacetic acid [2,6-xylidide];

die Befestigung von cortikalen Metallelektroden in Berührung mit der harten Hirnhaut;the attachment of cortical metal electrodes in contact with the meninges;

eine Kraneotomie, um Elektroden unter der Hirnrinde anzubringen;a craneotomy to place electrodes under the cerebral cortex;

Durchschneiden der Kaumuskel- und Zwerchfell-Nerven; Cutting the mastoid and diaphragmatic nerves;

Durchtrennen des Nervus vagus.Severing the vagus nerve.

Besondere chirurgische TechnikenSpecial surgical techniques

1. Die biologische Konstanz des inneren Milieus wurde durch folgende Maßnahmen sichergestellt:1. The biological constancy of the inner milieu was ensured by the following measures:

a) Regelmäßige Injektionen von physiologischem Serum mit einer Geschwindigkeit von 7 ml/Std., das 4 mg/ml l,2,3-Tris-[2-(triäthylammonio)-äthoxy]-benzol-trijodid in Lösung enthielt; d.h., es wurden 28 mg je Stunde 1.2,3-Tris-[2-(triäthylammonio)-äthoxy]-benzol-trijodid injiziert.a) Regular injections of physiological serum at a rate of 7 ml / hour, the 4 mg / ml l, 2,3-tris [2- (triäthylammonio) ethoxy] benzene triiodide contained in solution; i.e., 28 mg per hour of 1,2,3-tris- [2- (triäthylammonio) ethoxy] -benzene-triiodide injected.

b) Künstliche Ventilation: Der CO₂-Partialdruck wurde kontinuierlich gemessen und durch Verabreichung von CO₂ in der eingeatmeten Luft bei 4% konstant gehalten.b) Artificial ventilation: the CO ₂ partial pressure was measured continuously and kept constant at 4% _{by administering CO 2 in the inhaled air.}

c) Die Temperatur wurde mittels einer Heizdecke, d»e durch ein rektales Thermostatensystem kontrolliert wurde, konstant bei 37,8 bis 38" C gehalten. c) The temperature was controlled by means of an electric blanket or a rectal thermostat system was held constant at 37.8 to 38 "C.

2. Der Kaumuskel-Reflex (monosynaptisch) wurde durch Stimulierung der Fasern, welche dem Niveau der mescnzephalischcn Wurzel des N. V. zukommen, durch stcreotaktische Implantation einer Elektrode quer durch das Kleinhirn hervorgerufen.2. The masticatory muscle reflex (monosynaptic) was created by stimulating the fibers that correspond to the level the mescephalic root of the N.V. by streotactic implantation of an electrode caused across the cerebellum.

509 541/43509 541/43

Die Aufzeichnung erfolgte am in verschiedene Abschnitte geteilten motorischen Nerv nach dem Durchschneiden zwischen dem an der Oberfläche liegenden Teil und dem tiefen Teil des Kaumuskels. Die Ncrvenentladungen wurden oszillographisch beobachtet und auf einem der Bahnen des Polygraphen nach der Integration aufgezeichnet.The recording took place on in different sections divided motor nerve after cutting between the one lying on the surface Part and the deep part of the masticatory muscle. The nerve discharges were observed by oscillograph and recorded on one of the trajectories of the polygraph after integration.

3. Der Reflex der Maulöffnung (polysynaplisch) wurde durch Stimulierung der Fasern, welche dem Zungennerv zukommen, der in der Gegend des Unterkiefers durchschnitten worden war, erhalten. Die Aufzeichnung erfolgte am Nerv des vorderen Bauches des M. digastricus.3. The reflex of the mouth opening (polysynaplic) was created by stimulating the fibers which the The tongue nerve that had been cut in the area of the lower jaw was preserved. The record occurred on the nerve of the anterior abdomen of the digastric muscle.

4. Die Entladungen des mittleren Endes des Zwerchfellnervs, der am Hals auf der Höhe, wo er aus den Skalenmuskeln auftaucht, durchschnitten worden war, wurde ebenfalls nach der Integration aufgezeichnet.4. The discharges of the middle end of the phrenic nerve, that is on the neck at the level where it comes from the Scalemuscles showing up that had been dissected were also recorded after integration.

5. Die beiden Vagusnerven wurden auf der Höhe des Halses in Abschnitte geteilt.5. The two vagus nerves were divided into sections at the level of the neck.

6. Der Innendruck der Schenkelarterie wurde mit Hilfe eines Druckanzeigegerätes Statham P 23 AC aufgezeichnet.6. The internal pressure of the femoral artery was measured using a Statham P 23 AC pressure indicator recorded.

Aufzeichnungenrecords

Die Aufzeichnungen erfolgten auf einem Polygraphen nach Grass mit 8 Kanälen.The recordings were made on a Grass polygraph with 8 channels.

1. EEG 4 Abweichungen Bahnen1. EEG 4 deviations tracks

sensitiv-metorisch 1sensitive-metoric 1

assoziativ 2associative 2

visuell 3visual 3

auditiv 4auditory 4

2. EEG mit der Abweichung D₂ 52. EEG with deviation D ₂ 5

3. Die integrierten Entladungen des
Zwerchfellnervs 63. The integrated discharges of the
Diaphragmatic nerve 6

4. Der integrierte monosynaptische Reflex 74. The integrated monosynaptic reflex 7

5. Der Arteriendruck 85. The arterial pressure 8

InjektionstechnikenInjection techniques

Es wurden intravenöse Injektionen mil 3 bis 5 Verbindungen je Versuch bei steigenden Konzentrationen durchgeführt, um mit Sicherheit Dosen in der Nähe eines toxischen Effektes zu erreichen.Intravenous injections of 3 to 5 compounds per attempt were made at increasing concentrations carried out in order to achieve doses in the vicinity of a toxic effect with certainty.

Der Zeitabstand zwischen zwei Injektionen war eine Funktion der Rückkehr der protokollierten Parameter auf den Normalzustand.The time interval between injections was a function of the return of the logged parameters to the normal state.

ErgebnisseResults

Die mit den verschiedenen untersuchten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.The results obtained with the various compounds tested are shown below Table compiled.

In bezug auf die Vergleichsverbindungen /f-Chlorphenoxyessigsäure - [I - dimethylaminoäthylestcr und Di.-K-Methylphenäthylamin zeigen die 4 erfindungsgemäßen Verbindungen (I bis IV) eine ziemlich vergleichbare, bedeutende Aktivität. In der Tabelle sind auch die DL₅₀ per os der verschiedenen untersuchten Produkte wie auch die wirksame Mindestdosis aufgeführt. Die Auswirkung auf das Elektroenzephalogramm tritt bei allen diesen Produkten ausgeprägtWith respect to the comparison compounds / f-chlorophenoxyacetic acid - [I - dimethylaminoethyl ester and di-K-methylphenethylamine, the 4 compounds according to the invention (I to IV) show a fairly comparable, significant activity. The table also _{lists the DL 50} per os of the various products examined, as well as the minimum effective dose. The effect on the electroencephalogram is pronounced with all of these products

ίο und dauerhaft in Erscheinung. Die intravenöse Injektion dieser 4 Produkte ihrer wirksamen Mindestdosis ruft einen Zustand allgemeiner Aktivität der Hirnrinde der Katze im Ruhezustand hervor. Dies wirkt sich aus auf das EEG: durch eine Beschleunigung desίο and permanent in appearance. The intravenous injection of these 4 products their minimum effective dose calls a state of general activity of the cerebral cortex the cat at rest. This has an effect on the EEG: by accelerating the

Grundrhythmus, wobei die langsamen Wellen verschwinden und eine überladung in raschen Rhythmen eine Frequenz von 28 bis 32 Hz (c/s) auftritt. Diese raschen Rhythmen sind für das Aufwachen charakteristisch. Dieser Aktivierungszustand ist dauerhaftBasic rhythm, whereby the slow waves disappear and an overload in rapid rhythms a frequency of 28 to 32 Hz (c / s) occurs. These rapid rhythms are characteristic of waking up. This activation state is permanent

und hält ungefähr 5 Minuten nach der Injektion lang an; auf den monosynaptischen Reflex: durch eine starke Zunahme während der ersten Minute, die in der 5. Minute weniger stark ist; auf das P.A.: durch eine Arterienhypertonie, die 5 Minuten (mn) danachand lasts for about 5 minutes after injection; on the monosynaptic reflex: through a sharp increase during the first minute, which is less pronounced in the 5th minute; on the P.A .: through hypertension of the arteries 5 minutes (mn) afterwards

anhält (es ist zu bemerken, daß die erhaltenen Wirkungen keine direkte Funktion der injizierten Dosis sind).persists (note that the effects obtained are not a direct function of the dose injected are).

In allen Fällen erscheinen diese Produkte besonders interessant, weil ihre Wirkung auf das Zentralnerven-In all cases, these products appear particularly interesting because their effect on the central nervous system

system deutlich, aber dabei von einer Intensität ist, die innerhalb der normalen physiologischen Grenzen bleibt; dauerhaft ist (5 bis 10 Minuten); mit mäßigen peripheren Gefaßwirkungen verbunden ist und mit wirksamen Mindestdosen erhalten wird, die sehr weit weg von den toxischen Dosen liegen.system clear, but of an intensity which is within normal physiological limits remain; is permanent (5 to 10 minutes); associated with moderate peripheral vascular effects and with effective minimum doses which are very far away from the toxic doses.

Es ergibt sich also zusammenfassend, daß diese Verbindungen ähnlich dem ΓΜ.-,ί-Methylphcnäthyiamin wirken, d. h. im Sinne einer direkten reflexiver oder humoralen, retikulären Erregung.In summary, it can be seen that these compounds are similar to ΓΜ .-, ί-Methylphcnäthyiamine act, d. H. in the sense of a direct reflexive or humoral, reticular arousal.

Vergleicht man diese 4 Produkte mit /i-Chlorphenoxyessigsäure - /( - dimethylaminoäthylester. st stellt man einen wichtigen Unterschied in der Wirk samkeit, was die Wirkung auf die Reflexe betrifft fest: Während /i-Chlorphenoxyessigsäure-^-dimethylIf one compares these 4 products with / i-chlorophenoxyacetic acid - / (- dimethylaminoethylester. st one makes an important difference in the action ness in terms of the effect on the reflexes that: During / i-chlorophenoxy acetic acid - ^ - dimethyl

aminoäthylester eine starke Depression der Reflex« herbeirührt, werden diese durch die Verabreichunj der 4 erfindungsgemäßen Produkte wieder verbessert Diese erfindungsgemäßen Produkte sind also nich mit dem wichtigsten Nachteil behaftet, den man häufiiaminoethyl ester causes a strong depression of the reflex, these are reduced by the administration of the 4 products according to the invention improved again. These products according to the invention are therefore not afflicted with the most important disadvantage that one frequently

so bei Stoffen antrifft, welche vergleichbare Wirkunger hervorrufen und zur Zeit auf dem Markt erhältlicl sindso with substances that have comparable effects and are currently available on the market

Behandlungtreatment

Elcktro- ReflexElcktro reflex

cnzephalo-cncephalo-

grammgram

Il
IIIIl
III

Arterien- Herz- AtmungArterial heart breathing

druck frequenzprint frequency

Atmungs- Amplifrcquenz tudeRespiratory amplitude tude

0 00 0

Toxizität,
p.o.Toxicity,
po Wirksame
Mindest
dosisEffective
Minimum
dose (mg kg)(mg kg) (mg kg)(mg kg) Ϊ55ΟΪ55Ο 2525th 13501350 4040 11501150 3030th

Fortsetzungcontinuation

Behandlungtreatment

/j-Chlorphenoxyessigsäure-/i-dimethylaminoäthylester / j-chlorophenoxyacetic acid / i-dimethylaminoethyl ester

DL-d-MethylphenäthylaminDL-d-methylphenethylamine

tlckiro- Retk-x
enzephalo-
grain intlckiro- Retk-x
encephalo-
grain in Artoricn-
druckArtoricn-
pressure Herz
frequenzheart
frequency Atmung
Atmiings-
frequcnzbreathing
Atmospheric
frequency Ampli
tudeAmpli
dude Toxizitiil,
p.o.
(mg kg)Toxicitiil,
po
(mg kg) Wir
Min
dosi
I mgwe
Min
dosi
I mg ^ ⁺ ^ ⁺ 00 00 ⁺_ ⁺ _ 15501550 3030th + ++ + -- ++ ++ 14001400 2525th + ++ + 66th 11

Relikuläre StimulierungRelicular stimulation

+ + + — Starke Aktivierung. + + = Ausgeprägte Aktivierung. + = MäßigeAkiivierung. 0 = Keine Wirkung. - = Mäßige Depression.+ + + - Strong activation. + + = Pronounced activation. + = Moderate activation. 0 = no effect. - = Moderate depression.

= Ausgeprägte Depression.= Pronounced depression.

= Starke Depression.= Severe depression.

+0+0

Claims (3)

Patentansprüche: 1. Pyridoxin-Ester der allgemeinen Formel IClaims: 1. Pyridoxine ester of the general formula I CH₂OH _o CH ₂ OH _o HO-iA~CH₂-O-C-(CH₂)_H-C--O-(CH₂)₂-AmHO-iA ~ CH ₂ -OC- (CH ₂ ) _H -C - O- (CH ₂ ) ₂ -Am in der η die Zahl 2 oder 3 und Am einen Dimethylamino- oder N-Methylpiperazinorest bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. in which η denotes the number 2 or 3 and Am denotes a dimethylamino or N-methylpiperazino radical, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die beiden Hydroxylfunktionen der 3- und 4-Stellung des Pyridoxins blockiert, das so erhaltene Pyridoxin-Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il2. Process for making the compounds according to claim 1, characterized in that the two hydroxyl functions are used in a manner known per se the 3- and 4-position of the pyridoxine blocks the pyridoxine derivative obtained in this way with a compound of the general formula II ClCO- (CH₂),- COO- (CH₂)₂— Am (II)ClCO- (CH ₂ ), - COO- (CH ₂ ) ₂ - Am (II) in der die Symbole Am und η dieselben Bedeutungen wie oben haben, umsetzt, im so erhaltenen Umsetzungsprodukt die Blockierung der Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Stellung öffnet und den so erhaltenen Ester gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt. in which the symbols Am and η have the same meanings as above, converts, in the so obtained Reaction product that blocks the hydroxyl functions in the 3- and 4-position opens and treating the ester thus obtained, if desired, with a pharmaceutically acceptable acid. 3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.3. Medicament consisting of a compound according to claim 1 and the usual pharmaceutical Auxiliary materials.