DE2057174A1

DE2057174A1 - Pharmazeutisches Produkt,insbesondere injizierbares Lokalanaesthetikum

Info

Publication number: DE2057174A1
Application number: DE19702057174
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Espe Fabrik Pharmazeutischer Praeparate GmbH
Current assignee: SIH Stiftung and Co Industrie Holding KG
Priority date: 1970-11-20
Filing date: 1970-11-20
Publication date: 1972-05-25
Also published as: GB1360820A; FR2115255A1; FR2115255B1

Description

DA-4066

B; e s G h r eibung

zu der Patentanmeldung der Firma
E SP E ·

Fabrik pharmazeutischer Präparate GmbH 8O3I Seefeld/Obb.

betreffend

Pharmazeutisches Produkt, insbesondere injizierbares Lokal-

anästhetikum

Zusatz zu Patentanmeldung P 1806 400.1

Die örtliche Betäubung (Lokalanaesthesie) ist in allen chirurgischen Disziplinen und insbesondere in der Zahnheilkunde eine täglich angewandte Maßnahme. In den letzten Jahrzehnten sind immer wieder Veränderungen an den für die Lokalanaesthesie verwendeten Lösungen vorgenommen worden. Insbesondere wurden verschiedene- neue lokolanaesthetisch wirksame Stoffe gefunden, .sowie bekannte Stoffe in ihrer Konzentration variiert. Praktisch alle handelsüblichen Loknlonaesthetika o-ntiialton außer dor 1 onoosbhotischen Wirkstoff horaonello Zusätze, die so^üiir-jχ--\\ ton Vonokoniiür iüiiunü'Lpn.^ Aui'_ d.leso k-'mn nujii mn-- Crrün-

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iiür iüiiunü'Lpn.^ Aui'_

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den der Blutleere und zur Erzielung einer ausreichenden Verweildauer des Anaesthetikums im Operationsgebiet in den allermeisten Fällen nicht verzichten, obwohl'aufgrund der von ihnen hervorgerufenen zentralen Nebenwirkungen die Verwendung vasokonstringentienfreier Lösungen an sich wünschenswert wäre. Es wurden zwar Versuche unternommen, neue, angeblich besser verträgliche Vasokonstringentien einzuführen oder deren Konzentration stark herabzusetzen. In der Praxis haben sich Je- % doch derartige Präparate nicht bewährt, so daß heute die markt beherrschenden Lokalanaesthetika die Vasokonstringentien Adrenalin oder Noradrenalin in Konzentrationen zwischen 1 : 20 000 und 1 : 100 000 enthalten.

Hinzu kommt, daß Adrenalin und Noradrenalin, welche vielfach auch als Catechinamine bezeichnet werden, in Streß-Situationen endogen ausgeschüttet werden. Eine Streß-Situation liegt bei fast jedem Eingriff in Lokalanaesthesie vor, da seelische Erregung und Angst bei den meisten Patienten nicht vermieden wer den können. Die durch das Lokalanaesthetikum (exogen) zugeführ ten Hormone und die endogen ausgeschütteten Catechinamine kumulieren sich somit, und es treten die bekannten zentralen Effekte und die in der Literatur wiederholt beschriebenen Zwischenfälle auf. Möglicherweise ist überhaupt die endogene Ausschüttung von größerer Bedeutimg als die exogene Zufuhr ait de. Lokülanaor.thotikun, so dob selbst bei Verwendung vusokonstrin-[> ;oiiT,ien freier Lösungen die; j^oc-ciii 1 dor to ProblcmatiK boütuiion bli-.-b«.

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BAD ORIGINAL

-⁷J-

Die unerwünschten Nebenwirkungen bestehen in plötzlich auftretender Blässe, Schweißausbruch, Herzstimulation, motorische Unruhe und einem Blutdruckanstieg, weicher die Folge einer erhöhten Herzfrequenz und eines erhöhten Schlagvolumens ist. Er kann zu einer überschießenden Gegenregulation führen; es erfolgt eine Bradykardie und ein Blutdruckabfall, die Schwindel und Ohnmacht als Folge einer verminderten Gehl rndurchblutung nach sich ziehen können» Weiterhin beobachtet man das Auftreten von Extrasystolen, insbesondere bei geschädigten Herzen«

Jedem Zahnarzt und vielen seiner Patienten sind diese Herz- und Kreislaufsensationen geläufig, die in der Mehrzahl der Fälle nur subjektiv unangenehm wahrgenommen werden, in einer beträchtlichen Anzahl von Fällen jedoch zu den beschriebenen ernsten Komplikationen führen.

In den letzten Jahren sind Substanzen bekannt geworden, welche die zentralen Wirkungen der Catechinamine hemmen. Sie können gewissermaßen als Antagonisten der Catechinamine bezeichnet werden. Diese Substanzen werden heute allgemein unter der Bezeichnung "beta-Rezeptorenblocker" zusammengefaßt. Es lag nahe, die Verwendbarkeit der beta-Rezeptorenblocker in der Lokalanaesthesie zu untersuchen, da die cardialen Nebenwirkungen der Catechiηamine sich auf diesem Sektor besonders unangenehm und häufig; bemerkbar machen. Insbesondere der heute bekannteste beto-Rezeptorenblocker, das Propranolol, wurde Patienten etwa 1 Stunde vor dem Eingriff per os verabreicht. Die

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Dosierung betrug in der Regel 40 bis 50 mg. Es gelang tatsächlich, die cardialen Effekte der Catechinamine weitgehend abzufangen. Von einer allgemeinen Prämedikation mit beta-Rezeptorenblockern wurde jedoch abgeraten, da gegen beta-Rezeptorenblocker in der notwendigen Dosierung gewisse Kontraindikationen bestehen, insbesondere latente oder manifeste Herzinsuffizienz, chronische Bronchitis oder Bronchialasthma.

ψ (Vergl. Büchner, Ch., W. Schilli und W. Gebhardt: Die Wirkung edrenalinhaltiger Lokalanaesthetika nach Vorbehandlung mit Propranolol (Dociton);

in D. Haan: Beta-Rezeptorenblockede;

Steinkopff-Verlag, 1967.

Hechtens, E. und K. Opitz;

Die Anwendung von beta-Rezeptorenblockern zur Verhütung von Gefahren der Lokalanaesthesie;

Dtsch. zahnärztl. Z. 22, 374 (1967);
^ Schilli, W., Gh. Büchner und W. Gebhardt:

Das Kreisleufverhalten unter zahnärztlicher Lokal8neesthesie nach Blockierung der adrenergen Beta-Rezeptoren des Herzens.

Dtsch. zehnärztl. Z. 21, 1255 (1966).)

Als weiterer Nachteil kommt hinzu, daß eine zuverlässige Prämedikation praktisch nur bei stationär behandelten Patienten möglich ist, also nur bei einem verschwindenden Bruchteil der Fälle, in denen ein Lokolanaesthctikum appliziert wird.

Nach der Houptanmeldung ist das injizierbare Lokslanaesthe-

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tikum, das in wässriger· Lösung 0,2 bis 4 % lokalanaesthetisehen Wirkstoff und 10 bis 100 ppm Vasokonstringens aufweist, dadurch charakterisiert, daß es zusätzlich'mindestens 50 ppm beta-Rezeptorenblocker enthält.

Dies bedeutet, daß entgegen der herrschenden Meinung der Fachwelt keine Prämedikation erforderlich ist. Gegenstand der Zusatzanmeldung ist nun die Auswahl eines bestimmten, in der Hauptanmeldung nicht genannten bete-Rezeptorenblockers, nämlich 3-t-Butylamino-l-(6^f-chlor-J'-methylphenoxy)-propan-2-ol, in'Form eines physiologisch verträglichen Salzes. Bezüglich des damit erzielten therapeutischen Effekts wird auf den experimentellen Teil der Beschreibung verwiesen.

überraschend ist auch in diesem speziellen Fall, daß trotz der im Vergleich zur Prämedikation sehr späten-Applikation des Blockers die cardialen Effekte der Oatechinamine vollkommen abgefangen werden können. Auffallend ist ferner, daß der beta-Rezeptorenblocker in einer Dosis angewandt werden kann, die um mindestens eine, oftmals um ca. zwei Zehnerpotenzen niedriger liegt als die für die Prämedikation empfohlene Dosis. Die voll wirksamen Mengen liegen in der Regel in der Größenordnung von 1 mg. Daß diese Mengen ausreichen, ist umso überraschender, als der beta-Rezeptorenblocker ja nicht am Ort seiner Applikation wirksam werden muß, sondern es seine Aufgabe ist, die zentralen Nebenwirkungen der Yasokonstringentien abzuschwächen odor aufzuheben.

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Nicht zu erwarten war ferner die Tatsache, daß die erwünschte lokale Wirkung der Catechinamine durch die Kombination mit dem Blocker in keiner Weise vermindert 'wird. Der Vasokonstringenseffekt, welcher zur Erzielung von Blutleere und genügender Verweildauer des anaesthetischen Wirkstoffs notwendig ist, bleibt voll erhalten. Auch die Wirksamkeit der anaesthetischen Pharmaka wird nicht geschwächt.

Über die Vorteile der Kombinationen ist im einzelnen noch folgendes zu sagen:

Die ansteigende Herzfrequenz bei Eingriffen unter Lokalanaesthesie kann entscheidend gesenkt und in normalen Bereichen gehalten werden.

Die bei der Lokalanaesthesie auftretenden gefürchteten Herzrhythmusstörungen können deutlich vermindert oder völlig aufgehoben werden.

Patienten mit Hypertonie zeigen einen geringen, durchaus gewünschten Blutdruckabfall.

Das subjektive Empfinden der Patienten ist deutlich besser.

Die Komplikationsrate in der Lokalanaesthesie durch negative Kreislaufreaktionen kann mindestens sehr stark gesenkt werden.

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Die später geschilderten klinischen Versuche beweisen den erwünschten positiven, d.h. frequenzsenkenden Effekt der erfindungsgemäßen Koabinationspräparate, Die Untersuchungen mit den unterschiedlichen Zusätzen des beta-Eezeptorenblockers erlauben eine günstige Beurteilung der therapeutischen Breite der erfindungsgemäßen Kombination. Völlig gefahrlos kann ein relativ hochdosiertei* beta-Rezeptorenblockerzusatz angewendet werden. Andererseits ist ein geringerer Zusatz von Betadrenol in ähnlicher Weise voll wirksam, um die Herzaktion in ihren überschießenden Reaktionen abzufangen.

überdies kann ein optimaler Einfluß auf Herzrhytmusstörungen bei bestehenden Erscheinungen dieser Art und die Verhinderung dieser Arrhythmien unter Lokalanaesthesie durch die Kombination beobachtet werden.

überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß der erfindungsgemäße Zusatz von Betadrenol einen Einfluß auf die eigentliche schmerzausschaltende Eigenschaft des Lokalanaesthetikums aufweist. Wider Erwarten liegt nämlich die anaesthetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Lösungen höher als die vergleichbarer Lokalana es the tika ohne Betadrenol-Zusatz.

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Der technische Fortschritt des erfindungsgemäßen Präparats liegt somit auf der Hand. Eine wesentliche Verbesserung der heute noch mit gewissen Gefahren verbundenen Lokalanaesthesie wird nicht nur durch die geschilderten Effekte erreicht; der behandelnde Arzt, insbesondere Zahnarzt, ist darüber hinaus beispielsweise in die Lage versetzt, auch bei adrenalinempfindlichen Patienten adrenalinhaltige Lösungen zu verwenden, während er sich bisher, sofern ihm die Adrenalinernpfind-. lichkeit überhaupt bekannt war, mit vasokonstringentienfreien ) Lösungen behelfen mußte, was insbesondere bei schmerzhaften oder langer dauernden Eingriffen problematisch war. War ihm die Adrenalinempfindlichkeit eines Patienten nicht bekannt, so traten in aller Regel die gefürchteten, oben beschriebenen Zwischenfälle auf.

Ferner ist es möglich, in Kombination mit dem oben genannten beta-Rezeptorenblocker höhere Dosen von Catechinaminen in Lösungen für die Lokalanaesthesie zu verabreichen, da auch diese Mengen in ihrer cardialen Wirkung durch den Blocker .kompensiert werden können. Eine höhere Dosierung an Vasokonstringentien ist in vielen Fällen, insbesondere bei extrem schmerzhaften Eingriffen oder lang dauernden Kieferoperationen, sehr erwünscht, war aber bisher nicht tragbar angesichts der zu befürchtenden zentralen Nebenwirkungen.

Ein ganz wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen gebrauchs-/ .^e^fÄÄigen Präparats besteht ferner darin, daß nunmehr praktisch sämtliche. Patienten in den Genuß der mit den Blockern verbun-

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denen Vorteile kominen können, während für die Prämedikation nur. ein verschwindender Bruchteil in Frage kam» Auch die Kontraindikationen gegen die beta-Rezeptorenbloeker können nunmehr weitgehend außer acht bleiben, da die Substanzen in den gebrauchsfertigen Lösungen in vergleichsweise sehr geringen Mengen enthalten sind.

Prinzipiell können alle üblichen Lokalanaesthetika, welche die üblichen Vasokonstringentien, insbesondere Adrenalin oder Noradrenalin, enthalten, mit dem genannten beta-Rezeptorenblocker zu gebrauchsfertigen Lösungen kombiniert werden»

Die gebrauchsfertigen wässrigen Lösungen, bestehend aus lokalanaesthetischem Wirkstoff, Vasokonstringens und dem beta-Rezeptorenblocker, können die üblichen Zusatzstoffe enthalten, Außer den zur Erze*lung der Isotonie zugesetzten Salzen s

ist. es zweckmäßig, die üblichen Stabilisierungsmittel für Gatechinamine zuzusetzen. In erster Linie kommen dafür Reduktionsmittel wie Sulfit in Frage.' .

Ferner können, insbesondere bei Vertrieb in Behältern, aus denen der behandelnde Arzt mehrmals entnimmt, pharmakologisch unbedenkliche Konservierungsmittel, wie p-Oxybenzoesäureester, zugelöst werden. Auch Kombinationen mit Substanzen, die das Gewebe auflockern, z.B. Hyoluronidase, sind möglich.

a) Lokalanaesthotische Wirkstoffe

Neben dem immer nach gebräuchlichen Procain kommen in erster

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Linie die bekannten basischen Säureamide in Frage.

Bevorzugte lokslanaesthetische Wirkstoffe sind folgende Sub stanzen:

U) -Diäthylamino-S^-diinethyl-acetanilid-hydrochlorid der Formel (I) (Lidocain)

^X -NH . CO . CH₂ . N(C₂H₅)₂ . HCl (I)

CH_x

uü-Butylamino-2-methyl-6-chlor-acetanilid-hydrochlorid (Ha bzw. -phosphat (lib) der Formel (II)

-NH . CO . CH₂ . NH . C₄H₉ . HCl (bzv/. . H₃PO₄) (II) Cl

Rac.N-Methyl-hexahydropicolinyl^jö-dimethyl-anilid-hydrochlorid der Formel (III)

CH_x
0

-NH . CO- : . HCl (III)

λ Ν '

CH CH

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3-Methyl-2-(diäthylamino-)aeetylamino-benzoesäure-methylesterhydrochlorid der Formel (IV)

NH . CO , CH₂ . N(C₂H₅)₂ . HCl . (IV)

O . O . CH₃ '
α-(n-Propyl-amino)-propionsäure-(2-methylanilid)-hydrochlorId (Prilocain) der Formel (V).

NH-CO-CH-CH, (V)

NH-C₃H₇ . HCl

Die ana estheti sehen Wirkstoff e werden normalerweise in Konzentrationen von 0,2 bis 4 %, vorzugsweise 2 bis 3 %_t verwendet.

b) Vasokonstringentien

Neben weniger gebräuchlichen Substanzen wie Corbadrin (p-(2-Amino-1-hydroxy-propyl)-brenzcatechin) kommen vor allem Adrenalin oder Noradrenalin sowie Gemische dieser Substanzen in Frage.

Sie lassen sich durch die folgende allgemeine Formel (XII) wiedergeben:

^H\ H

HO -C }- CH - CH - N (XII)

ί ι \

Oh

R₂

R₁ und R₂ bedeuten H und/oder CH₃.

Die Vasokonstringentien werden in der Regel in Konzentrationen

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von 10 bis 100 ppm, vorzugsweise 10 bis 40 ppm, angewendet.

c) beta-Rezeptorenblocker (=bRB)

3-t-Butylamino-1-(6'-chlor-3'-methylphenoxy)-propan-2-ol-Hydrochlorid:

1 CH₃

- 0-CH₀-CH - CH₀ - N - C - CH, . HCl

²I ²Il ³

OH H CH,

Selbstverständlich können anstelle des Hydrochloride auch alle anderen physiologisch verträglichen Salze, z.B. Tartrat, Lactat und dergl., verwendet werden.

Der beta-Rezeptorenblocker wird in einer Konzentration von mindestens 50 ppm, vorzugsweise von mindestens 200 ppm, angewendet.

Wegen beta-Rezeptorenblocker ,jjfvgl. belgische Patentschriften 640 312, 641 417, 660 800, 669 401; holländische Patentanmel- *3 düngen 6 408 650,^301 580, 6 601 686, 6 409 883, 6 605 692,

_{6 6o1 040 ( 6 504 268}. _{die DAS 1} 2h2. 596 und 1 290 151 sowie DOS 1 493 454, 1 493 564, 1 493 568 und 1 493 85&f.

Wie in einem Einzelfall bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Gruppen a) bis c) in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, insbesondere als Hydrochloride, Phosphate oder Bitartrate eingesetzt.

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Experimentelle Befunde:

1. Einfluß auf die Pulsfrequenz·.

In klinischen Untersuchungen wurde geklärt, daß Kombinationen

t-

zwischen einem handelsüblichen Lokalanaesthetikum und dem erfindungsgemäßen beta-Rezeptorenblocker positive Einflüsse auf die exzessive Kreislaufstimulation bei der örtlichen Schmerzausschaltung besitzen. Zur Verwendung kamen das Präparat Xylestesln-S, enthaltend 2 % Lidocain-hydrochlorid der Formel I und je 20 ppm Adrenalin und Noradrenalin, sowie 3-t-Butylamino-1-(6'-chlor-3^l-methylphenoxy)-propan-2-ol-hydrochlorid, bekannt unter den Bezeichnungen KL 255 bzw. Betadrenol.

Der Paramenter für die Kreislaufbeurteilung war im wesentlichen die Aufzeichnung der Herzfrequenz. Gleichzeitig wurde das ,Elektrokardiogramm abgenommen und ausgewertet. Es wurde verglichen das handelsübliche Lokalanaesthetikum Xylestesin-S mit Kombinationspräparaten, die zusätzlich den b-Rb Betadrenol in zwei verschiedenen Konzentrationen enthielten: Einmal wurde dem Präparat Xylestesin-S der beta-Rezeptorenblocker in einer Dosierung von 0,1 % und einmal in einer Dosierung von 0,025 % zugesetzt. Die Diagramme (Figur 1 und Figur 2) zeigen die Herzaktion zum Zeitpunkt der Injektion (Φ) des Kombinationspräparates und der Vergleichslösung, sowie zu den Zeitpunkten 5» 10, 15 und 20 Minuten nach der Injektion. An den behandelten Patienten wurden zahnärztlich-chirurgische und kieferchirurgische Eingriffe vorgenommen.

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Aus der folgenden Tabelle 1 sind die Zahl der Patienten in den einzelnen Gruppen, die Mittelwerte und die Standardabweichungen zu entnehmen. Darüber hinaus wurden in Signifikanzberechnungen die drei Gruppen miteinander verglichen.

Tabelle 1

Anästhetikum	Anzahl N	M St	0	+5	+10	+15	+20 Min.
Xylestesin-S 2%	40	M St	95,0 18,9	103,4 16,3	104,0 18,0	100,2 16,2	100,3 16,2
Xylestesin-S 2% +0,025 % KL 255	20	M St	95,1 17,8	79,0 11,2	76,7 9,9	74,5 8,1	74,5 7,7
Xylestesin-S 2% +0,1 % KL 255	31	92,7 18,5	65,0 9,0	65,7 8,5	67,0 9,1	67,0 8,4

M = Mittelwert

St= Standardabweichung

Dabei ergibt sich im Vergleich der Gruppe Xylestesin-S zum Kombinationspräparat Xylestesin-S + KL 255 (0,1 %) zu den Zeiten 5, 10, 15 und 20 Minuten nach der Injektion P< 0,001. Damit ist eine hohe Signifikanz gegeben.

Das gleiche Ergebnis brachte die Signifikanzuntersuchung zwischen der Gruppe Xylestesin-S und dem Kombinationspräparat Xylestesin-S + KL 255 (0,025 %) (P< 0,001).

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2» Einfluß auf Anaesthesie:

Wegen der bekannten versuchstechnischen Problematik in der Objektivierung der ariaesthetisehen Wirksamkeit wurde die Oberflächenanaesthesie im Tierversuch an der Kaninchenhornhaut untersucht. Es wurden Tiere mit einem Gewicht zwischen 3 und 4,5 kg verwandt. Mit konfektionierten Frey'sehen Reizborsten und mit selbst angefertigten Borsten, die in ihrem Druck auf einer Analysenwaage bestimmt wurden, konnte die Hornhaut gereizt werden. Die Borsten wurden, um ein Abgleiten auf der gekrümmten Hornhaut zu vermeiden, senkrecht aufgesetzt. Die Tiere reagierten mit einem Lidschluß nach Aufsetzen der Borste, wenn entweder das volle Empfindungsvermögen vorhanden war oder dieses nach Einträufeln der Anaesthesielösung wieder zurückkehrte. Bei 20 Tieren wurde so in das eine Auge die zu vergleichende Lokalanaesthesielösung und in das andere Auge die Kombinationslösung eingeträufelt. Die Mengen waren im Vergleich jeweils gleich. In Abhängigkeit von den Druckwerten der Reizhärchen wurden die Zeiten des Wiedereintritts des Empfindungsvermögens der Hornhaut graphisch dargestellt.

Die Flächen, die dabei von den Kurven der verschiedenen Lösungen im Diagramm umschlossen wurden, konnten ausgemessen und graphimetrisch miteinander verglichen werden. Folgende rechnerische Werte wurden ermittelt:

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Der mittlere V/ert bei Corneareizung mit 20 verschiedenen Tieren

ergab eine Fläche von 67,39 cm (Standardabweichung 10,91) bei Verwendung von Lidocain mit dem beta-Rezeptorenblocker.

Die Kontrollanaesthesielösung (ausschließlich Lidocain) erbrachte

dagegen nur eine vergleichbare Fläche von 47,08 cm (Standardabweichung 7,^1)· In Figur 3 sind die ermittelten Werte_graphisch in Säulenform dargestellt.

" Die statistische Berechnung ergab eine eindeutige Signifikanz in unterschiedlichen Effekten zwischen den untersuchten Lösungen (P^ 0,001).

Beweisführend ist damit die oberflächenanaesthetische Überlegenheit des Kombinationspräparates gegenüber der Vergleichslösung deutlich gemacht. Dieser Effekt, der in der Anwendung im klinischen Betrieb bei Patienten subjektiv von diesen registriert wurde, wenn sie über Vergleichsmöglichkeiten verfügten, weisen fe die Kombinationspräparate neben der optimalen Kreislaufregulation als besonders günstig aus; denn es werden damit verschiedene günstige Eigenschaften mit einer Risikoherabsetzung bei der Lokalanaesthesie verbunden.

Weitere orientierende Versuche unter Verwendung der in der Beschreibung unter a) und b) genannten Komponenten mit und ohne bRb-Zusatz haben prinzipiell gleichartige Ergebnisse erbracht.

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Legenden zu den Figuren

Figur 1: Pulsfrequenz (I/min), Mittelwert ±_%Standardabweichung bei 40 Personen nach der Injektion eines Lokalanaesthe-

• tikums (Xylestesin-S) und J51 Personen nach Injektion eines erfindungsgemäßen Kombinationspräparates (Xylestesin-S +0,1 % KL 255).

Figur 2; Pulsfrequenz (I/min), Mittelwert ± Standardabweichung, bei 40 Personen nach Injektion eines Lokalanaesthetikums (Xylestesin-S) und 20 Personen nach Injektion eines erfindungsgemäßen Kombinationspräparates (Xylestesin-S + 0,025 % KL 255).

Figur 3ί Graphimetrisch gewonnene Flächenwerte (in cm j Mittelwerte ± Standardabweichung) aus der graphischen Darstellung der Reizbarkeit der Kaninchencornea unter Lokalanaesthetikum (Lidocain; schräg schraffiert) (B) und einem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat mit beta-Rezeptorenblocker (längs schraffiert)(A).

Patentansprüche

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Claims

Pat entansprüche

1. Injizierbares Lolcalanaesthetikum, das in wässriger Lösung 0,2 bis 4 % lokalanaesthetischen Wirkstoff, 10 bis 100 ppm Vasokonstringens sowie mindestens 50 ppm beta-Rezeptorenblocker aufweist, nach Hauptpatentanmeldung P 18 06 400.1, dadurch gekennzeichnet , daß es als beta-Rezeptorenblocker 3-t-Butylamino-1-(6'-chlor~3^l-m8thylphenoxy)~propan~ 2-ol in Form eines physiologisch unbedenklichen Salzes enthält.

2. Lokalanaesthetikum nach Anspruch'1, dadurch gekennzeichnet , daß es 0,5 bis 3 % lokalanaesthetischen Wirkstoff enthält.

3. Lokalanaesthetikum nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß es 10 bis 40 ppm Vasokonstringens enthält.

4. Lokalanaesthetikum nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß es mindestens 200 ppm beta- Rezeptor enblocker enthält.

5. Lokalanaesthetikum nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß es als lokalanaesthetischen

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Wirkstoff «J-Diäthylamino-ajo-dimethyl-acetanilid, uu-Butylamino-2-methyl-6-chlor-acetanilid, Rac. N-Methyl-hexahydropicolinyl-2,6-dimethyl-anilid, 3-Methyl-2-(diäthylamino-) acethylamino-benzoesäure -methyiester und/oder a-(n-Propylamino)-propionsäure-(2-methyl-anilid)-hydrochlorid enthält.

6. Lokalanaesthetikum nach Anspruch 1 bis 5_t dadurch gekennzeichnet , daß es als Vasokonstringens Adrenalin enthält.

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