DE2056538A1 - In organischen Losungsmitteln los hches Derivat von Cephalosporin C und seine Herstellung aus Cephalosporin C - Google Patents
In organischen Losungsmitteln los hches Derivat von Cephalosporin C und seine Herstellung aus Cephalosporin CInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
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Description
DR. I. MAAS
8 MÜNCHEN 23
UNQERERSTR. 25 - TEL 39 02 36
83 622 ^-^
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana/ V.St.A.
In organischen Lösungsmitteln lösliche! Derivat von
Cephalosporin C und seine Herstellung aus Cephalosporin C
Die Erfindung betrifft ein Verfahren, durch das Cephalosporin C durch Acylierung der Aminogruppe in
der Adipoy!seitenkette mit einer alpha-Halogen- oder
alpha,alpha-Dihalogen-C2-C,-alkanoylgruppe in ein in
organischen Lösungsmitteln lösliches Derivat Übergeführt wird. Dieses in Lösungsmitteln lösliche Derivat
kann dann aus der wässrigen Fermentationsmischung leicht und wirksam durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel
gewonnen werden.
. Die löslich machende niedere Halogenalkanoylgruppe,
die für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet wird, stammt von einer C2-C^-Carbonsäure mit einem oder
zv/ei Halogenatomen an dem alpha-Kohlenstoffatom. Das
bevorzugte Halogen ist Chlor, andere Halogene, zum
ι ο η j ? c 11 ο η 7
Beispiel Brom und Fluor, können jedoch ebenfalls verwendet werden. Zu Beispielen für geeignete löslich machende
Gruppen gehören die Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Bromacetyl-, Fluoracetyl-, alpha-Chlorpropionyl-, alpha,-alpha-Dichlorpropipnyl-,
alpha-Chlorbutyryl- und alpha-Chlor-alpha-methylpropionylgruppe.
Die Chloracetylgruppe wird bevorzugt.
Um die löslich machende Gruppe an der Seitenkettenaminogruppe von Cephalosporin C anzubringen, werden übliche
Acylierungsmethoden angewandt, die dem Fachmann bekannt sind. Die Acylierung kann mit einem Halogenalkanoylhalogenid
oder einem Anhydrid der Halogensäure durchgeführt werden. Besonders gute Ergebnisse wurden mit
einem Halogenalkanoylchlorid wie Chloracetylchlorid erzielt, überraschenderweise wird bei Verwendung eines
gemischten Anhydrids von Chloressigsäure, zum Beispiel Essigsäure-Chloressigsäure-Anhydrid, fast ausschließlich
N-Chloracety!cephalosporin C erhalten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Umwandlung von Cephalosporin C in ein in organischen Lösungsmitteln
lösliches Derivat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Aminogruppe in der Adipoylseitenkette von Cephalosporin
C mit einer alpha-Halogen- oder alpha,alpha-Dihalogen-C^-C^-alkanoylgruppe
acyliert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein in organischen Lösungsmitteln lösliches Derivat von Cephalosporin C
der Formel
O S
HO C-CH | (CH2) | I CO2H |
CH2 | 0 |
I | I | 11 | ||
RNH | C-CH | 2OCCH3 | ||
ι3CNH-CH-CH | ||||
I I | ||||
O=C-N>. | ||||
10-3 826/1907
worin R eine alpha-Halogen- oder alpha,alpha-Dihalogen-C2-C.-alkanoylgruppe
bedeutet.
Die Umwandlung von Cephalosporin C in ein in organischen Lösungsmitteln lösliches Derivat dient hauptsächlich dazu,
die Isolierung von Cephalosporin C aus der Fermentationsmischung zu erleichtern. Zu diesem Zweck ist es erforderlieh,
die Acylierungsreaktion in der Fermentationsmischung durchzuführen, was leicht erreicht'werden kann. Die Fermentationsflüssigkeit
wird vor der Acylierungsstufe vorzugsweise filtriert und kann außerdem eingeengt
werden, um den Umgang mit großen Volumenmengen Wasser zu vermeiden.
Dieses N-Halogenalkanoylcephalosporin C kann nunmehr aus
der Fermentationsflüssigkeit mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert werden.
Mit dem Ausdruck "mit Wasser nicht mischbar" ist ein Lösungsmittel mit begrenzter Löslichkeit in Wasser und
nicht notwendigerweise ein völlig unlösliches gemeint. Beispielsweise ist Äthylacetat, das in Wasser etwas
löslich ist, ein ausgezeichnetes Lösungsmittel für diese Extraktion. Die Extraktion wird vorzugsweise bei
einem sauren pH-Wert durchgeführt.
Organische Lösungsmittel, die in der Extraktionsstufe
verwendet werden können, sind niedere Ester, zum Beispiel Äthylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat
und sec.-Butylacetat. Manchmal ist es vorteilhaft, den Ester mit 1/10 bis 1 Volumenteil eines niederen
Alkanols, zum Beispiel Äthylalkohol oder n-Butylalkohol,
zu vermischen. Andere geeignete Lösungsmittel sind Nitrile, zum Beispiel Butyronitril und Adiponitril,
und Ketone, zum Beispiel Cyclohexanon und Methylisobutylketon. Die bevorzugten Lösungsmittel sind
Äthylacetat, Butyronitril und Cyclohexanon.
109826/1907
Das N-Halogenalkanoylcephalosporin C kann von dem
organischen Lösungsmittel nach jeder bekannten Methode getrennt werden; Beispielsweise kann die Lösung alkalisch
gemacht werden, um ein Salz des Cephalosporin C-Derivats zu erzeugen, das sich aus dem organischen Lösungsmittel
beim Rühren, vorzugsweise unter Kühlen der Lösung, abscheidet. Mit diesem isolierten Derivat kann dann
eine Seitenkettenabspaltungsreaktion zur Gewinnung von 7-Aminocephalosporansäure durchgeführt werden. Es
ist auch möglich, die Spaltungsreaktion in dem für die Extraktion verwendeten organischen Lösungsmittel
durchzuführen, so daß eine Isolierung des N-Halogenalkanoylcephalosporins
C nicht notwendig ist.
Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung der löslichen Cephalosporin C-Derivate und ihre
Extraktion aus der wässrigen Fermentationsflüssigkeit erläutert. Für diese Versuche wurden zwei Methoden
zur Analyse der Cephalosporin C-Aktivität angewandt.
Die erste Methode ist eine Ultraviolettmethode, die nicht nur Cephalosporin C, sondern auch andere verwandte
Stoffe erfaßt, die mit dem Acylierungsreagens reagieren. Die zweite Methode ist eine Nikotinamidmethode,
die für Cephalosporin C spezifischer ist. Die Ergebnisse dieser zweiten Methode werden zur
Berechnung von Ausbeuten verwendet.
Durch Ultraviolettanalyse wird nachgewiesen, daß ein Liter Cephalosporin C-Fermentationsflüssigkeit,
die filtriert und mit Ionenaustauschharz behandelt worden ist, 89 g Cephalosporin C-ähnliches Material
enthält und durch Nikotinamidanalyse wird ein Gehalt von 75,25 g Cephalosporin C gefunden. Dieser Liter
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Fermentationsflüssigkeit· wird mit einem Liter gesättigter Natriumbicarbonatlösung, die 25 ml 25 prozentige
Natriumhydroxidlösung enthält, und 500 ml Aceton ver-i
setzt. In einer Zeit von 15 Minuten werden 500 ml einer Lösung von 72 ml Chloracetylchlorid in Aceton zugegeben.
Während dieser Zugabedauer wird der pH-Wert zwischen 8,0 und 8,7 gehalten, und die Temperatur der Reaktionsmischung
wird mit einem Eisbad im Bereich von 20 bis 28 Grad C gehalten.. Nach beendeter Zugabe wird die
Reaktionsmischung weitere 15 Minuten lang gerührt. Das Gesamtvolumen der Reaktionsmischung beträgt
3070 ml.
1520 ml dieser ursprünglichen Reaktionsmischung werden mit 300 ml Benzol versetzt, und der pH-Wert der Mischung
wird durch Zugabe von 135 ml 6n Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, und das Benzol
wird verworfen, wobei 1220 ml wässrige Lösung zurückbleiben. Dieses Volumen von 1220 ml wird in zwei
gleiche Anteile geteilt, die als Lösung Al und A2 bezeichnet werden sollen.
Lösung Al wird mit einer gleichen Volumenmenge Äthylacetat
versetzt, und der pH-Wert wird durch Zugabe von 6n Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die Phasen werden
getrennt, und es wird eine zweite Extraktion mit dem gleichen Volumen Äthylacetat durchgeführt. Nach
Vereinigen der Äthylacetatextrakte und Trocknen über Natriumsulfat liegen 1200 ml Äthylacetatlösung vor,
die aufgrund der Ultraviolettanalyse 11,5 g Aktivität enthalten. Die Äthylacetatlösung wird mit 16,6 ml
Chinolin versetzt, und die Mischung wird angeimpft. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur ge~
rührt und dann vor dem Filtrieren abgekühlt. Das feste Produkt wird mit 25 ml Aceton gewaschen und
in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch 18,9 c/ des
c:..ir.oLLnr:c.l-oj vor. Ii Ti >.r .-
<.-: . · y «..-iiplui i^^os: La C or-
BAD ORIGINAL
Lösung A2 wird mit 200 ml Aceton und 810 ml Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert wird mit 6n Salzsäure auf 2,0 eingestellt,
und die Phasen werden getrennt. Nach Trocknen der Äthylacetatlösung über Natriumsulfat liegen 1080 ml
Äthylacetatextrakt vor, die aufgrund der Ultraviolettanalyse 12,9 g Aktivität enthalten. Diese Lösung wird
mit 18,6 ml Chinolin versetzt, und die Mischung wird angeimpft. Die Mischung wird über Nacht gerührt und
vor dem Abfiltrieren der Feststoffe abgekühlt. Das feste Produkt v/ird mit Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen
getrocknet, wodurch 17,8 g des Chinolinsalzes von N-Chloracetylcephalosporin C erhalten werden.
Weitere 1520 ml der ursprünglichen Reaktionsmischung werden mit einem gleichen Volumen Äthylacetat behandelt,
der pH-Wert wird durch Zugabe von 235 ml 6n Salzsäure auf 2,0 eingestellt, und die Phasen werden getrennt.
Mit einer gleichen Volumenmenge Äthylacetat wird eine zweite Extraktion durchgeführt. Die vereinigten Äthylacetatextrakte
haben ein Volumen von 3000 ml und enthalten aufgrund der Ultraviolettanalyse 30,9 g Aktivität.
Ein Liter mit Harz behandelte Cephalosporin C-Fermentationsflüssigkeit,
die 32,5 g Aktivität aufgrund der Ultraviolettanalyse und 26,15 g Aktivität aufgrund
der Nikotinamidanalyse enthält, wird mit 300 ml Aceton und 100 g trockenem Natriumbicarbonat versetzt,
während die Mischung in einem Eisbad bei 10 Grad C gehalten wird. Der pH-Wert wird durch Zugabe von
25 prozentiger Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt. Unter fortgesetztem Kühlen wird eine Lösung
von 45 ml Dichloracetylchlorid in 255 ml Aceton während einer Zeit von 15 Minuten zu der Reaktionsmischung gei/:.:':,■
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BAD ORIGINAL
_ 7 —
von 25 prozentiger Natriumhydroxidlosiing bei 8,0 bis
8,8 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die Mischun-g
aus dem Eisbad herausgenommen und 20 Minuten bei 20 Grad C gerührt. Dann wird der pH-Wert mit 6n Salzsäure
auf 3,5 eingestellt und werden 1700 ml Äthylacetat zur Extraktion zugegeben, während der pH-Wert,
mit 6n Salzsäure weiter auf 1,9 eingestellt wird. Diese Mischung wird 15 Minuten lang gerührt und zur Trennung
zentrifugiert. Die Äthylacetatphase hat ein Volumen von 1940 ml und enthält aufgrund der Ultraviolettanalyse
12,8 g Aktivität. Der Äthylacetatextrakt wird ä mit 41 ml Chinolin in zwei ungefähr gleichen Anteilen
versetzt, und die Mischung wird angeimpft. Nach Stehen im Kühlschrank über das Wochenende wird die Mischung
filtriert. Die Feststoffe werden mit Aceton gewaschen und" bei 35 Grad C in einem Vakuumofen getrocknet,
wodurch 20,6 g des Chinolinsalzes von N-Dichloracetylcephalosporin
C erhalten werden.
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Austausch des Dichloracetylchlorids gegen 2-Chlorpropionylchlorid
wiederholt. Die Temperatur steigt während der Zugabe auf 40 Grad C, und der pH-Wert ist schwer zu steuern
und schwankt zwischen 7,5 und 9,3. Als Produkt der Umsetzung wird das Chinolinsalz von N-(2-Chlorpropionyl)
cephalosporin C erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden mit 4400 ml Fermentationsflüssigkeit, die aufgrund der
Ultraviolettanalyse 145 g Aktivität enthält, und
109826/1907
133 ml Chloracetylchlorid 11800 ml Äthylacetatextrakt
erhalten, der 123,4 g N-Chloracetylcephalosporin C enthält.
Vier Liter filtrierte Fermentationsflüssigkeit mit einem pH-Wert von 4,4, die aufgrund der Nikotinamidanalyse
5,77 mg Cephalosporin C pro ml enthält, werden in einem Eisbad abgekühlt. Diese kalte Flüssigkeit wird
P mit 20 g Natriumboratdecahydrat und 1200 ml Aceton versetzt. Der pH-Wert dieser Mischung wird durch Zugabe
von 25 prozentiger Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt. Die abgekühlte Mischung wird langsam mit einer
Lösung von 74 ml Chloracetylchlorid in 600 ml Aceton versetzt, wobei der pH-Wert bei 8,5 gehalten wird.
Nach beendeter Zugabe wird die Mischung weitere 30 Minuten lang gerührt und dabei bei pH 8,5 gehalten. Der
pH-Wert wird durch Zugabe von 25 prozentiger Schwefelsäure auf 4,5 vermindert, 6800 ml Äthylacetat werden
zugesetzt, und durch Zugabe von weiterer Schwefelsäure wird der pH-Wert auf 2,0 gesenkt. Nach 15 Minuten
fc langem Rühren hat sich eine Emulsion gebildet, und es
findet keine Trennung der Phasen statt. Die Emulsion wird mit 200 ml Aceton und 150 ml eines handelsüblichen
Demulgators versetzt. Die Phasen werden getrennt, und es wird eine zweite Äthylacetatextraktion der wässrigen
Phase mit 1 Liter Äthylacetat durchgeführt. Die vereinigten Äthylacetatextrakte haben ein Gesamtvolumen
von 9,6 Liter. Dieses Volumen wird auf 4,5 Liter eingeengt und auf zwei Bechergläser verteilt. In
jedes Becherglas werden 70 ml Chinolin gegeben, und die Mischung wird über Nacht gerührt. In einem Becherglas
bilden sich Kristalle, während sich in dem anderen ein öl abgeschieden hat. Die überstehende Flüssigkeit
109826/ 1 907
) wird von dem öl abdekantiert und angeimpft. Dann wird
' die Lösung eingeengt, bis sich Peststoffe zu bilden,
beginnen. Die Mischung wird mit der Hälfte vereinigt,
: in der bereits vorher Kristallbildung stattgefunden
hatte. Die Mischung wird eine Stunde lang gerührt und
ι gekühlt und dann filtriert. Das feste Chinolinsalz von
ι N-Chloracetylcephalosporin C wird mit einer kleinen
j Menge Aceton gewaschen und in einem 40 Grad C Vakuum- - ofen getrocknet, wodurch 15,3 g dieses Produkts erhalten
werden.
Beispiel 6
10 Liter filtrierte Fermentationsflüssigkeit werden
auf pH 6,2 eingestellt und in einem Schnellverdampfer auf 1,8 Liter eingeeengt. Die Ultraviolettanalyse
ergibt, daß diese konzentrierte Flüssigkeit 46,5 g Cephalosporin C-Aktivität pro Liter enthält. Die konzentrierte
filtrierte Flüssigkeit wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 18 g Natriumboratdecahydrat und 54Q ml
Aceton versetzt. Der pH-Wert wird mit 25 %-iger Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt. Dann wird langsam
eine Lösung von 56,5 ml Chloracetylchlorid in 4085 ml Aceton zugegeben, während der pH-Wert durch Zugabe von
25 prozentiger Natriumhydroxidlösung bei 8,5 bis 9,0 gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung
15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wird mit 1530 ml Äthylacetat versetzt, und dor pH~Wert wird mit 25 prozentiger
Schwefelsäure auf 2,0 eingestellt. Die Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, und die Phasen werden durch
Zentrifugation getrennt. Es wird eine zweite Extraktion mit 1500 ml Äthylacetat durchgeführt, und die beiden
Äthylacetatextrakte werden zu einem Gesamtvolumen von 3825 ml vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden
auf 750 ml eingeengt und mit 1 Liter Äthylacetat, das
1 Π 9 8 2 6 / Mi 0 7
mit Wasser gesättigt ist, versetzt. Es werden 100 ml Chinolin zugegeben, die Mischung wird im Kühlschrank, ge-'
kühlt und dann filtriert, und der Feststoff wird mit 200 ml Aceton gewaschen.und bei 40 Grad C in einem Vakuumofen
über Nacht getrocknet, wodurch 51,8 g des Chinolinsalzes von N-Chloracety!cephalosporin C erhalten werden.
Der pH-Wert einer Lösung von 4,6 g des Natriumsalzes von Cephalosporin C mit einer Reinheit von 89 % in
30 ml Wasser wird durch Zugabe von 20 prozentiger Natriumhydroxidlösung auf 9,0 eingestellt. Eine Lösung
von 1,3 ml Chloracetylchlorid in 8,7 ml Aceton wird tropfenweise zugegeben, während der pH-Wert durch Zugabe
von 10 prozentiger Natriumhydroxidlösung bei 8,0 bis 9,3 gehalten wird. Die Zugabe erfordert etwa 15 Minuten,
und die Mischung wird dann weitere 5 Minuten lang gerührt. Hierauf wird der pH-Wert mit 6 η Salzsäure auf
6,5 eingestellt, 80 ml Äthylacetat werden zugesetzt, und der pH-Wert wird mit 6n Salzsäure auf 2,0 vermindert.
Nach 5 Minuten langem Rühren werden die Phasen getrennt, und die Äthylacetatphase wird über Natriumsulfat getrocknet.
Eine gesättigte methanolische Lösung von Natriumacetat wird bis zu einem pH-Wert von 7,2 zugegeben,
der beim Rühren auf 7,7 ansteigt. Der weiße Feststoff, der sich abscheidet, wird abfiltriert, gewaschen
und in einem Exsikkator über Nacht getrocknet, wodurch 2,5 g des Natriumsalzes von N-Chloracetylcephalosporin
C erhalten werden.
Die in organischen Lösungsmitteln löslichen Derivate von Cephalosporin C haben die Formel:
10 9 3 2 6/1907
HO2C-CH(CH2J3CNH-CH-CH CH2 0
ι Ii ι ti
RNH O=C-Νν ^C-CHnOCCH.
CO2H
worin R eine alpha-Halogen- oder alpha,alpha-Dihalogen-C3-C4-alkanoylgruppe
bedeutet. Das bevorzugte Halogen ist Chlor, und die bevorzugte Halogenalkanoylgruppe
ist die Chloracetylgruppe.
Außer in Form der freien Säuren, wie sie in der vorstehenden Formel dargestellt sind, wurden diese Derivate
auch in Form von Salzen erhalten. Diese Salze können die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aminsalze
der Carbonsäuren sein. Typis'che Amine, die zur Salzbildung verwendet wurden, sind Chinolin, Cyclohexylamin,
5-Äthyl-2-methylpyridin, 2-Picolin, 3-Picolin,
4-Picolin, N-Äthylmorpholin, N-Methylmorpholin, 2,6-Lutidin,
N,N-Diäthylcyclohexylamin, Hexamethylentetramin,
N,N-Dimethylbenzylamin oder Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin.
109826/1907
Claims (7)
- PatentansprücheIJ Verfahren zur Umwandlung von Cephalosporin C in ein in organischen Lösungsmitteln lösliches Derivat, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminogruppe in der Adipoylseitenkette von Cephalosporin C mit einer alpha-Halogen- oder alpha/alpha-Dihalogen-C2-C4-alkanoylgruppe acyliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogen Chlor verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkanoylgruppe die Chloracetylgruppe verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in der wässrigen Fermentationsflüssigkeit durchführt.109826/1 907
- 5. In organischen Lösungsmitteln lösliches Derivat von Cephalosporin C, gekennzeichnet durch die FormelHO2C-CH(CH2)3CNH-CH-CH"2 ORNH O=C—N C-CHnOCCHC "
CO2Hworin R eine alpha-Halogen- oder alpha,alphä-Dihalogen-C2-C4-alkanoylgruppe bedeutet. - 6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Chlor das Halogen ist.
- 7. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß R die Chloracety!gruppe bedeutet.109826/1907
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