DE2056174A1 - 1 Oxo und 1 Thioxo s triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzo diazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1 Oxo und 1 Thioxo s triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzo diazepindenvate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÜNWALd2056 1 7 4 DR.-ING, TH. MEYER DR. FUES DI PL-CHEM. ALEK VON KREISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 12.11.1970 Kl/Ax/Hz
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27, Doshomachi 2-chornej Higashi-ku-, Osaka (Japan).
1-Oxo- und l
derlvate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue und wertvolle 1-Oxo- oder
1 -Thioxo-s-triazol^f, 3-ja7/^,47benzodiazepinderivate der
allgemeinen Formel
(IV)
in der die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder mit
Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy substituiert
sind, R für ein V/asser stoff atom oder einen niederen Alkylrest, X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
steht und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls
ein Sauerstoffatom gebunden ist. Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser
Verbindungen sowie ein neues und vorteilhaftes Verfahren
zur Herstellung der Benzodiazepine!erivate (IV).
109826/190 5
BAD 0W6WA1-
In der allgemeinen Formel (IV) sind die beiden Ringe A und/
oder B unsubstituiert oder mit einem oder mehreren gleichen
oder verschiedenen Halogenatomen (3.B. Fluor, Chlor, Brom und Jod), Nitrogruppen, Trifluormethylrecten, Alkylresten
mit bis zu 6 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und Cyclohexyl) oder Alkoxyreste mit bis zu 4 C-Atomen (z.B.
Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy) substituiert. Der niedere Alkylrest, für den R in
der Formel (IV) steht, enthält vorzugsweise bis zu 6 C-Atome (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, Amyl und Hexyl).
Die 1-Oxo- oder 1-Thioxo-s-triazol/4,3-j*7^,4;7benzodiazepinderivate
der Formel (IV) können durch eine Reihe der folgenden Reaktionen hergestellt werden:
NH-NH.
Stufe 1
R'NCX
(ii)
NH-NHC-NHR1
(D
(III)
Stufe 2
-R'NH0
109826/ 1 905
(IV)
Hierin haben die Ringe A und B, R und X die oben genannte
Bedeutung. R1 ist ein KohlenwasserGtoffrest, und an das
Stickstoffatom in 4-Stellung der Formeln (I) und (III) urid
in der 5~Stellung der Formel (IV) kann ein Sauerstoffatom
gebunden sein.
Als Kohlenwasserstoffreste, für die R1 in den allgemeinen
Formeln (II) und (III) steht, kommen im allgemeinen Alkylreste
(z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
sek.-Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl und Cctyl),
Arylreste (z.B. Phenyl und Naphthyl) und Aralkylreste
(z.B. Benzyl und Phenyläthyl) in Frage. Die aromatischen Ringe dieser Aryl- und Aralkylreste können Substituenten
enthalten, die die Jeweilige Reaktion nicht stören.
Stufe 1
Eine Verbindung (I) wird mit dem Isocyansäureester oder
Isothiocyansäureester der allgemeinen Formel (II) umgesetzt. Im allgemeinen wird die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart
eines geeigneten Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel
eignen sich z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, Pyridin,
Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid und Alkohole
(z.B. Methanol und Äthanol). Falls erforderlich, kann die Reaktion auch unter Erhitzen durchgeführt werden. Die Verbindung
(II) wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol-Äquivalent pro Mol. der Verbindung (I) verwendet.
Das erhaltene 2-(4-subst. -Semicarbazide)- oder 2-(4—subst.
Thiosemicarbazide)-1,4—benzodiazepinderivat (III) kann in
jeder gewünschten Reinheit nach an sich bekannten Verfahren (z.B. durch Abdestiliieren eines Lösungsmittels und
Umkristallisation) gewonnen werden.
Stufe 2
Anschließend wird die in der Stufe 1 hergestellte Verbindung
(III) der Cyclisierungsreaktion unterworfen. Diese Reaktion verläuft gewöhnlich glatt bei*etwa 120-25O0C unter
Eliminierung eines Alkyl-, Aralkyl- oder Arylamine. Die
109826/1905
•Reaktion kann durch Erhitzen der Verbindung (III) auf ihren
Schmelzpunkt in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder" durch
Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin, Kollidin, Dimethylformamid, Xylol, Tetralin und Diphenylether
durchgeführt werden.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung können die Stufen 1 und 2 nacheinander mit oder ohne Isolierung der Verbindung (III)
durchgeführt werden. Wenn beispielsweise die Reaktion zwischen den Verbindungen (I) und (II) unter Erhitzen in Gegenwart
eines Lösungsmittels wie Pyridin und Kollidin durchgeführt
wird, ist die gewünschte Verbindung (IV) gemäß der Erfindung unmittelbar erhältlich.
Wenn an das Stickstoffatom in 5-Stellung ein Sauerstoffatom
gebunden ist, kann dieses gegebenenfalls durch Reduktion mit einem geeigneten Desoxydationsmittel wie Phosphortrihalogenid
(z.B. Phosphortrichlorid) oder durch katalytische Hydrierung entfernt werden. Die in der oben beschriebenen
Weise hergestellte Verbindung (IV) kann in gewünschter Reinheit nach an sich bekannten üblichen Verfahren
(z.B. durch Umkristallisation) isoliert werden.
Die Verbindung (IV) enthält basische Stickstoffatome in ihrem Molekül und kann daher in Form von pharmazeutisch
unbedenklichen Salzen (z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Oxalat, Malonat, Succinat, Tartrat und Citrat) gewonnen
werden. Die 1-Oxo- oder 1-Thioxo-s-triazol/5,3-a7Z^»i!:7-benzodiazepinderivate
der Formel (IV) können Tautomere der allgemeinen Formel
109826/1905
bilden, in der die Ringe A und B, R und X die oben genannten
Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist.
Diese Tautomeren fallen ebenfalls unter die Verbindungen gemäß der Erfindung.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten
Verbindungen (III) und (IV) haben bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, z.B.
muskelentspannende, antikonvulsive, sedierende und hypnotische Wirkungen und stellen wertvolle Medikamente dar,
z.B. Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Tranquilizer und
Schlafmittel. Die Verbindungen (III) und (IV) und ihre
Salze mit Säuren können oral oder parenteral als solche oder gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen
Trägern in Form von pharmazeutischen Zuberei- · tungen wie Pulvern, Granulat, Tabletten und Inoektionslösungen
verabreicht werden. Die verabreichte Menge hängt von der Art der Verbindungen, vom Krankheitsbild u.dergl.
ab und beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 30 mg/Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung.
In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile
verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Die für das Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterialien
verwendeten 2-Hydrazin-1,4-benzodiazepinderivate
oder ihre 4N-0xyde können leicht hergestellt werden. Beispielsweise
wird 7*-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
das als Ausgangsmaterial bei dem in Beispiel 1,4 und 5 beschriebenen Versuchen verwendet wird, auf die
nachstehend unter "Versuch 1", "Versuch 2" und "Versuch 3"
beschriebene Weise hergestellt. Die anderen Ausgangsmaterialien können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
109826/1905
Versuch 1
Zu einer Suspension von 3,4 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1^-benzodiazepindihydrochlorid
in 60 Haumteilen Methanol werden 1,25 Teile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben.
Das Gemisch wird 40 Minuten gerührt. Nach Zxisatz von V/asper
wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Durch Umkristaliisation des
Rückstandes aus Methylenchlorid-Benzol wird 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von farblosen Prismen erhalten, die einen Schmelzpunkt von etwa 1700C (Bräunung) und von 202-2040C (Zers.) haben.
Elementaranalyse: | H13ClN^: | C | 43 | H | N | 27 |
Berechnet für C-^ | 63, | 27 | 4,48 | 19, | 68 | |
Gefunden: | Versuch | 63, | 4,60 | 19, | ||
2 | ||||||
Zu einer Lösung von 2 Teilen 7-Chlor-2-inethyl-mercapto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 70 Raurateilen Methanol werden 5 Raumteile Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird
3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit
Wasser verdünnt, wobei sich 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen abscheidet. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Benzol werden
farblose Prismen erhalten, die bei.175°C (Erweichung) und bei 2O5-2O7°C (Zers.) schmelzen.
Dieses Produkt ist mit der gemäß "Versuch 1" hergestellten Verbindung identisch.
Versuch 3
Ein Gemisch von 2,9 Teilen 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
2,5 Raximteilen Dimethylsulfoxyd,
100 Raumteilen Äthanol und 5 Raumteilen 8O/6igem
Hydrazinhydrat wird 1 Tag stehengelassen. Nach Entfernung des Äthanols durch Destillation unter vermindertem Druck .
109826/1905
20561
wird das Konzentrat mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird abgenommen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel entfernt wird. Die Behandlung
des Rückstandes mit Benzol ergibt 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4—benzodiazepin
in Form von Kristallen, Umkristallisation aus Methylenchlorid-Benzol ergibt farblose
Prismen vom Schmelzpunkt 2O5-2O7°C (Zers.).
Dieses Produkt ist identisch mit den Produkten, die in den
"Versuchen 1 und 2" erhalten wurden.
Zu einer Lösung von 14,2 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-5H-1,4—benzodiazepin
in 250 Raumteilen Tetrahydrofuran werden tropfenweise 3,5 Raumteile Methylisocyanat
gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach 1-stündigem Rühren wird das Gemisch in 2000 Raumteile Wasser
gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet, wobei 7-Chlor-2-(4—methylsemicarbazid)-5-pkenyl-3H-1,4—benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristaliisation aus
Dimethylformamid-Wasser ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt
24-70O (Zers.)..
Elementaranalyse: | C | H | N |
Berechnet für CyJ17H | 16C1N5O: 59,73 | 4-,72 | 20,4-9 |
Gefunden: | 59,53· | 4-, 62 | 20,80 |
Beispiel 2 |
6,8 Teile 7-Chlor-2-(4--methylsemicarbazido)-5-*phenyl-3H-1,4—benzodiazepin,
das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, werden unter Rühren auf 25O0C erhitzt, wobei das Ausgangsmaterial
unter Schaumbildung schmilzt. Nachdem etwa 15 Minuten
bis zum Aufhören des Schäumens erhitzt worden ist, wird die geschmolzene Substanz mit Äthylacetat behandelt,
wobei 8-Chlor-6-phenyl-2,4-dihydro-1H-s-triazol/5,3-a7-/T,47benzodiazepin-1-on
in Form von Kristallen erhalten
1098 26/1905
205617A
wird. Uinkri st alii sation aus Methanol ergibt farblose Nadeln
vom Schmelzpunkt 252-253°C.
Elementaranalyse: | C | F | N |
Berechnet für C^^H | ΛΛ ClN4O: 61,84 | 3,57 | 18,03 |
Gefunden: | 61,83 | 3,4-7 | 18,18 |
Beispiel 3 |
Ein Gemisch von 5,1 Teilen 7-Chlor-2-(4-methylsemicarbazid)-5-phenyl-3H-1,4—benzodiazepin,
das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, und 180 Raumteilen Pyridin wird etwa 35 Stunden
am Rückfluß erhitzt, bis die Bildung von Methylamin kaum noch feststellbar ist. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt, wobei 8-Chlor~6-phenyl-2,4-dihydro~
IH-s-triazol/i, 3-a7/^*4^benzodiazepin-1-on in Form von
Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol
ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 252-253°C.
Dieses Produkt ist mit der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung identisch.
Zu einer Lösung von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl~3H-1,4—benzodiazepin
in 120 Raumteilen Pyridin werden 0,7 Raumteile Methylisocyanat gegeben, während mit Eis
gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Es wird dann 35 Stunden am Rückfluß
erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Äthylacetat
behandelt, wobei 8-Chlor~6-phenyl-2,4~dihydro-1H-striazol^4",3-a7Z^,4:7benzodiazepin-1-on
in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 252-2530C.
Dieses Produkt ist mit der gemäß den Beispielen 2 und 3 hergestellten Verbindung identisch.
Zu einer Lösung von 1,4 Teilen 7~Chlor-2-hydrazin-5»phenyl-
1 09826/ 1 805
3H-1,4~benzodiazepin in 25 Raumteilen Tetrahydrofuran werden
0,65 Raumteile Phenylisocyanat gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach 1-stündigem Rühren wird
die doppelte Wassermenge dem Gemisch zugesetzt. Die gebildeten
Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 7-Cb.!or-5-phenyl-2.-(4-phenylsemicarbazid)-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Dimethylformamid-Wasser
ergibt feine farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 220-2210G
(Zers.).
Elementaranalyse: | C | 42 | H | N |
Berechnet für C22IL | 3ClN5O: 65, | 61 | 4,49 | 17, |
Gefunden: | 65, | 4,30 | 17, | |
Beispiel 6 | ||||
,34 | ||||
,28 | ||||
Eine Lösung von 4 Teilen 7-0hlo3?-5-phenyl-2~(4-phenylsemicarbazid)-3H-1»4-benzodiazepin,
das gemäß Beispiel 5 hergestellt wurde, in 120 Raumteilen Pyridin wird 5 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat
behandelt, wobei 8-Chlor-6-phenyl-2,4-dihydro-1H-s-triazoli/4",3-a7^fr,47benzodiazepin-1-on
in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose
Radeln vom Schmelzpunkt 252-2530C.
Dieses Produkt ist mit der gemäß den Beispielen 2, 3 und
4 hergestellten Verbindung identisch.
Zu einer Lösung von 3,1 Teilen 7-cblor~2-hydrazin-5(p- ·
methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in 40 Raumteilen Pyridin
werden tropfenweise 0,7 Raumteile Methylisocyanat gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach einer
Rührdauer von etwa 30 Minuten werden 100 Raumteile V/asser
zum Gemisch gegeben» Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei
7~Chlor-5*Cp-methoxyphenyl)-2-(4-methyl-semicarbazid)-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird.
109826/1906
Uinkristalliaation aus Bimethylformamid-V/asser ergibt farblose
feine Nadeln vom Schmelzpunkt 234—235°C (Zers.).
Elementar analyse: | C | H | N |
Berechnet für C^oTi | 18C1N5O2: 58,14 | 4,88 | 18,84 |
Gefunden: | 57,83 | 4,74 | 19,17 |
Beispiel 8 |
Zu einer Lösung von 2,0 Teilen des gemäß Beispiel 7 hergestellten 7-Chlor-5-(p-methoxyphenyl)-2-(4-nethylsemi-carbazid)-3H-1,4-benzodiazepins
in 70 Raumteilen Pyridin wird 36 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt, wobei 8-Ghlor-6-(pmethoxyphenyl)-2,4-dihydro-1H-s-triazol^,3-a7/^,47bensodiazepin-1-on
in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristaliisation aus Methanol ergibt farblose Nadeln vom
Schmelzpunkt 257-2580C.
Elementaranalyse: | C | 92 | 3 | H | N | ,44 |
Berechnet für C^r7Hx | J3ClN^O2: 59, | 16 | 3 | ,82 | 16 | ,22 |
Gefunden: | 60, | ,77 | 16 | |||
Beispiel 9 | ||||||
Ein Gemisch von 2,8 Raumteilen 2-Amino~7-nitro~5-phenyl~
3H-1,4-benzodiazepin und 2 Raumteilen Hydrazinhydrat wird
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser
gegossen. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert, wobei 2-Hydrazin-7--nitro-5"-phenyl~3H-1,4-benzodiazepin
als viskose ölige Substanz erhalten wird.
Das so hergestellte 2-Hydrazinderivat wird in 20 Raumteilen Pyridin gelöst, worauf 1,1 Raumteile Methylisocyanat zugesetzt
werden, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach 1-stündigem Rühren wird das Genisch mit 80 Raumteilen
Wasser gemischt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei
109826/1805
2-(4-Methylsemicarbazid)-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. TJmkristallisation aus Dimethylformamid-Wasser ergibt gelbe feine
Plättchen vom Schmelzpunkt 239-2400C (Zers.).
Elementaranalyse: | C | H | fei |
Berechnet für C17H7 | 16N603: 57,95 | 4,58 | 23,85 |
Gefunden: | 57,98 | 4,47 | 24,14 |
Beispiel 10 |
Eine Lösung von 4,2 Teilen 2-(4-Methylsemicarbazid)-7~
nitro-5-phenyl-3H-1,4-bensodiazepin, das gemäß Beispiel 9
hergestellt wurde, in 150 Raumteilen Pyridin wird 25 Stunden
am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen
und die gebildete Fällung abfiltriert und getrocknet, wobei e-Nitro-e-phenyl^^-dihydro-IH-s-triazol^,3-&7-
^T,47benzodiazepin-1-on in Form von Kristallen erhalten
wird. Umkristallisation aus wässrigem Aceton ergibt gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 199-20O0G.
Elementaranalyse: | C | H | fei |
Berechnet für 0ΛαΕ, | J1N5O3: 59,81 | 3,45 | 21,80 |
Gefunden: | 60,00 | 3,44 | 21,77 |
Beispiel 11 |
Zu einer Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
in 60 Raumteilen Pyridin werden 0,7 Raumteile Methylisocyanat gegeben, während mit
Eis gekühlt und gerührt wird. Nach etwa 30 Minuten werden
die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Methanol gewaschen
und getrocknet, wobei 7-Chlor-2-(4-methylsemicarbazid) -ö-phenyl^H-i^-benzodiazepin-^N-oxyd in Form von Kristallen
erhalten wird. Umkristallisation aus Dimethylformamid
Wasser ergibt farblose feine Nadeln vom Schmelzpunkt 251-252°C (Zers.). .
Elementaranalyse: | C | H | fei |
Berechnet für C1^H16ClI | T5O2: 57,06 | 4,51 | 19,58 |
Gefunden: | 56,86 | 4,35 | 19,81 |
109826/1905
Ein Gemisch von 3 Teilen 7-Chlor-2-(4-methylseraicarbazid)-6-phenyl-3H-1,4-bensodiazepinif'
aas"gemäß Beispiel 11 hergestellt wurde, 60 Raumteilen Pyridin und 140 Raumteilen
Dimethylformamid wird 8,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
wird. Der Rückstand wird mit wässrigem Äthanol behandelt, wobei e-Chlor-ö-phenyl^^-dihydro-IH-s-triazol-Z^",5-^7/1
,ftTbenzodiazepin-i-on^N-oxyd in Form von Kristallen
erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt gelbe Prismen des Monomethanolats vom Schmelzpunkt 164-166°C
(Schäumen).
Elementaranalyse: Berechnet für Gefunden:
Umkristallisation aus wässrigem Äthanol ergibt gelbe Prismen des Monohydrats vom Schmelzpunkt 173-174°C (Erweichung).
C «Hl |
91 | H | 1 | N | 62 |
56, | 77 | 4,21 | 1 | 5, | 88 |
56, | 4,02 | 5, | |||
Elementaranalyse: | Λ CIN4O2.H2O: | » I |
13 | 55 | 0 | 3 | H | N | 25 |
Berechnet für 0,,,-H,, | 55 | ,74- | 3 | ,80 | 16, | 25 | |||
Gefunden: | Beispiel | ,89 | ,85 | 16, | |||||
Zu einer Lösung von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4~benzodiazepin
in 25 Raumteilen Pyridin werden 1,5 Teile Phenyl!sothiocyanat gegeben· Das Gemisch wird
am Rückfluß erhitzt. Nach 3,5 Stunden wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wird mit Äther behandelt, wobei 8-Chlor-6-phenyl-2,4-
in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt
237-2380C.
Elementaranalyse:
Berechnet für Gefunden:
109826/1905
C | 79 | 3 | H | N | 14 |
58, | 94 | 3 | ,59 | 17, | 24 |
58, | ,29 | 17, | |||
Zu einer Lösung von 2,85 Teilen 7-Chlor-2~h;7drazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 250 Raumteilen Äthanol werden 1,5 Teile Phenylisothiocyanat gegeben. Das Gemisch wird
etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, wobei 7-Chlor-5-phenyl-2-(4-phenylthiosemicarbazid)-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation
aus Aceton ergibt blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 199~
2O5°C (Zers.).
Elementaranalyse: C_ H N
Berechnet für C22H18OlIT5S: 62,96 4,31 16,67
Gefunden: " 62,51 .4,31 16,65
Eine Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-5-phenyl-2-(4-phenylthiosemicarbazid)-3H-1,4-benzodiazepin,
das gemäß Beispiel hergestellt wurde, in 25 Raumteilen Pyridin wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Ither behandelt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert
und getrocknet, wobei 8-Chlor-6-phenyl-2,4-dihydro-1
H-s-triazol/5,3-&7^Τ» 47benzodiazepin-1 -thion in
Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 237-2380O.
Dieses Produkt ist mit der gemäß Beispiel 13 hergestellten Verbindung identisch,
Zu einer Lösung von 3 Teilen 7--Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
in 20 Raumteilen Pyridin werden 1,5 Teile Phenylisothiocyanat gegeben. Das Gemisch
wird 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches wird unlösliches Material abfiltriert. Das FiI-trat
wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Umkristallinatsion des Rückstandes aus einem Gemisch
von Äthanol und Aceton ergibt e-Ohlor-o-phenyl-S^-dihydro-1
H-s-tri azol^f, 3-a7^Tf47benzodiazepin-1 -thion-5N-oxyd
1 09826/1906
in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt (Zers.).
Elementaranalyse: C H N
Berechnet für C16F11ClN4OS1IA C2H5OH: 55,93 3,56 15,81
Gefunden: 56,09 3,74- 15,79
Zu einer Lösung von 1,8 Teilen 8~Chlor-6-phenyl-2,4—dihydro-1H-s-triazol/4,3-a7/^,47benzodiazepin-1-on-5N-oxyd
(Methanolat), das gemäß Beispiel 12 hergestellt wurde, in 200 Raumteilen Chloroform werden 2,1 Raumteile Phosphortrichlorid
gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Wach Abkühlung des Gemisches werden die ausgefällten
Kristalle abfiltriert. Behandlung der Kristalle mit verdünntem wässrigem Ammoniak ergibt 8-Chlor-6-phenyl-2,4—
dihydro-IH-s-triazol^f,3-8.7/1",4;7benzodiazepin-1-on in
freier Form. Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 252-253°C.
Dieses Produkt ist mit der gemäß den Beispielen 2, 3, 4· und
6 hergestellten Verbindung identisch.
Ein Gemisch von 1,77 Teilen 7-Chlor-6-phenyl-2,4~dihydro-1H-s-triazol-/^,3-a7/^,4;7benzodiazepin-1-thion--5N--O3cyd
(1/4- Äthanolat), das gemäß Beispiel 16 hergestellt wurde, 2,1 Raumteilen Phosphortrichlorid und 200 Raumteilen Chloroform
wird 4- Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Gemisch eingeengt wird. Der Rückstand wird mit verdünntem wässrigem
Ammoniak neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit ?/asser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthyläther behandelt', wobei 8-Chlor-6-phenyl-2,4-dihydro-iH-s-triazol/^,3-a7/fT,4-7benzodiazepin-
1-thion in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation
aus Methanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 234-2360C. j '
Dieses Produkt ist mit der gemäß den Beispielen 13 und I5*
hergestellten Verbindung identisch. . ,*
109826/180 5 χ
ORIGINAL INSPECTED
Claims (9)
- ρ 20 5620b6T74Köln, den 6. Harz 1971 Kl/EnPatentansprüche; 1· Verbindungen der allgeroe: non Formelin der die Ringe Λ und/oder B unsubstituiert und mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten substituiert sind, R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
- 2. 8-Chlor~6-phenyl-2,4-dihydro-1 H-s-^ ^ benzodiazepin-1-on.
- 3. 8-0hlor-6-(p-methoxyphenyl)-2,4~dihydro-1H-s-triazol-
- . 8-Nitro-6-phenyl-2,4-dihydro-1 H-s-triazol/ί,3-£ benzodiazepin-1-on.
- benzodiazopin-i-on-^N-oxyd-monomethanolat
- 6. 8-Ghlor-6-phenyl-2,^-diliydro-1H-s-triazol/Zf,3-ia7/T,47 benzodiazepin-i-on-^N-oxyd-monohydra-t.
- 7. 8-Chlor-6--phenyl--?,4-dihydro-1H-s-triazol/7r,3-a7/Ti47 benzodiazepin-1-thion.
- 8. e-Chlor-G-phenyl^j^-dihj'dro-IH-s benzodiaz ejiin-1 -thi on-5N-oxyd.109826/1905"
- 9. Verfahren zur Herstellung von I-Oxo- oder 1-Thioxo-s-• triazol/i, 3-a7/5f>fi7benzodiazepind.erivaten der allgemeinen Formelin der die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten substituiert sind, R ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkylrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(4~subst.-Semicarbazid)- oder 2-(4-subst.Thiosemicarbazid)-1,4—benzodiazepinderivate der allgemeinen Formelif^-NH-NH-C-NHR'worin die Ringe A, B, R und X die oben genannten Bedeutungen haben, R1 ein Kohlenwasnerstoffrost ist und an das Stickstoffatom in ^-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebxmden ist, der Cyclisierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls in Fällen, in denen ein Sauerstoff atom an clnrj Stickstoffatom 2 η ^-StelTung des erli'iltenen Produkts gebunden int, dns erhaltene Produkt in 31 einem DenoKydntionnnittel· behandelt.109826/190 5lo. Verfahren zur Herstellung von 1-Oxo- oder 1-Thioxo-s-. triazol^,3-a7^,4:7benzodiazepinderivaten nach Anspruch3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydrazin-1,4— benzodiazepinderivate der allgemeinen FormelNH-NILin der die Ringe A und B und E die oben genannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 4—Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, mit einem Isocyan- oder Isothiocyansäureester der allgemeinen Formel R1ITGX, in der R1 ein Kohlenwasserstoffrest ist und X die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und anschließend das erhaltene 2~(4~3ubst.Semicarbazid)- oder 2-(4-subst.0?hiosemicarbazid)-1,4-benzodiazejdnderivat der allgemeinen Formel'NH-NH-C-NHR'-Rin der die Ringe A und B, R1 R' und X die oben genannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 4—Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, gebunden ist, der Cyclisierungsreaktion unterv/irft und gegebenenfalls in Fällen, in denen an das Stickstoffatom in 5-Stellung ein Sauerstoffatom gebunden ist, das erhaltene Produkt mit einem Desoxydationsmittel behandelt·
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