DE2042169C2 - 3-bromomethyl cephalosporin sulfoxide ester and process for their preparation - Google Patents
3-bromomethyl cephalosporin sulfoxide ester and process for their preparationInfo
- Publication number
- DE2042169C2 DE2042169C2 DE19702042169 DE2042169A DE2042169C2 DE 2042169 C2 DE2042169 C2 DE 2042169C2 DE 19702042169 DE19702042169 DE 19702042169 DE 2042169 A DE2042169 A DE 2042169A DE 2042169 C2 DE2042169 C2 DE 2042169C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- solution
- oxide
- carboxylate
- mmol
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
worin R1 eine Phenylacetamido-, D,L-2-Bromphenylacetamido-, Phenoxyacetamide-, Fonnamido-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder D-2-2',2',2'-Trichloräthoxycarbonylamino - phenylacetamido-Gruppe und R2 eine auf dem Cephalosporin-Gebiet übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeuten, dadurchgekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelwherein R 1 is a phenylacetamido, D, L-2-bromophenylacetamido, phenoxyacetamide, formamido, 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino or D-2-2 ', 2', 2'-trichloroethoxycarbonylamino - phenylacetamido group and R 2 denotes an easily cleavable carboxyl protective group customary in the cephalosporin field, characterized in that a compound of the general formula is used
CH3 CH 3
(D(D
COOR2 COOR 2
bei einer Temperatur zwischen -40° C und +85° C in einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff in Gegenwart von Azobisisobuttersäurenitril oder einem Peroxid oder unter Bestrahlung mit ultraviolettem oder sichtbarem Licht oder mit ^Strahlen mit elementarem Brom, einem N-Bromamid, N-Bromimid oder 1,3,5-Tribrom-1,2,4-triazol behandelt.at a temperature between -40 ° C and + 85 ° C in a hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon in the presence of azobisisobutyronitrile or a peroxide or with irradiation with ultraviolet or visible light or with ^ rays with elemental bromine, an N-bromamide, N-bromimide or 1,3,5-tribromo-1,2,4-triazole.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bromierungsmittel N-Bromsuccinimid verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that the brominating agent used is N-bromosuccinimide used.
3. 2,2,2-TrichloräthylO-brommethyl-T^-phenylacetamidocephO-em^-carboxylat-tß-oxid. 3. 2,2,2-TrichloroethylO-bromomethyl-T ^ -phenylacetamidocephO-em ^ -carboxylate-tß-oxide.
4. 2,2,2 - Trichloräthyl - 3 - brommethyl - Iß- formamidoceph-S-em^-carboxylat-ljÖ-oxid. 4. 2,2,2 - trichloroethyl - 3 - bromomethyl - Iß- formamidoceph-S-em ^ -carboxylate-ljÖ-oxide.
5. tert.-Butyl-S-brommethyl-T^-formamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxid. 5. tert-Butyl-S-bromomethyl-T ^ -formamidoceph-S-em ^ -carboxylate-ljS-oxide.
6. 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-Iß-[O-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-L3-oxid. 6. 2,2,2-Trichloroethyl-3-bromomethyl- Iß- [O -2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -2-phenylacetamido] -ceph-3-em-4-carboxylate-L3-oxide.
7. 2,2,2-^^10^111x1-3-^01™^^!-?/-^^
chloräthoxycarbonylamino) - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat-lj8-oxid.
7,2,2,2 - ^^ 10 ^ 111x1-3- ^ 01 ™ ^^! -? / - ^^
chlorethoxycarbonylamino) - ceph - 3 - em - 4 - carboxylate-lj8-oxide.
8. 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7./?-(DL-2-bromphenylaeetamido) - eeph -- 3=em · 4 · carboxylate \β-οχ\ά. 8. 2,2,2-trichloroethyl-3-bromomethyl-7 ./?- (DL-2-bromphenylaeetamido) - eeph - 3 = em · 4 · carboxylate \ β-οχ \ ά.
Chem. Soc. 1962, 84, 3400, und J. Chem. Soc. 1965, 5031) bezeichnet Der Ausdruck »Cephem« bezieht sich auf die Cephamgrundstrukturmit einer Doppelbindung. Chem. Soc. 1962, 84, 3400, and J. Chem. Soc. 1965, 5031) refers to the term "cephem" refers to the basic cepham structure with a double bond.
In der US-Patentschrift 32 75 626 wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirkender Substanzen einschließlich der Cephalosporine beschrieben, das darin besteht, daß man ein sogenanntes Penicillinsulfoxyd unter sauren Bedingungen auf eineIn US Pat. No. 3,275,626 a general Process for the production of antibiotic substances including cephalosporins described, that consists in the fact that a so-called penicillin sulfoxide under acidic conditions on a
ίο Temperatur von ungefähr 100° C bis ungerähr 175° C erwärmt Durch dieses Verfahren können Ester der 6ß-Acylamidopenicillansäure-1-oxyde in die analogen Ester der 7j?-Acylamido-3-methylceph-3-em-4-caΓbonsäuren überführt werden. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen können die Cephalosporinanalogen in hohen Ausbeuten erhalten werden Obgleich einige dieser Cephalosporinanalogen starke antibakterielle Eigenschaften besitzen, ist es wünschenswert, daß es möglich ist, die entstehenden Cephalosporinanalogen, die eine 3-Methylgruppe enthalten, in verwandte Verbindungen, die eine substituierte 3-Methylgruppe enthalten, zu überführen. Cephalosporinverbindungen, die 3-Methylgruppen enthalten, können ebenfalls durch vollsynthetische Verfahren erhalten werden, und dadurch ist ebenfalls die Möglichkeit geschaffen, sie auf gleiche Weise umzuwandeln.ίο Temperature from about 100 ° C to about 175 ° C. This process converts esters of 6ß-acylamidopenicillanic acid 1-oxides into the analogous esters of 7j? -acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acids. By appropriate choice of reaction conditions, the cephalosporin analogs can be obtained in high yields. Although some of these cephalosporin analogs have strong antibacterial properties, it is desirable that it be possible to convert the resulting cephalosporin analogs containing a 3-methyl group into related compounds containing a substituted 3 -Methyl group contain, to convert. Cephalosporin compounds containing 3-methyl groups can also be obtained by fully synthetic methods, and this also makes it possible to convert them in the same way.
Versuche, die unternommen wurden, um Ester von T^-Acylamido-S-methylceph-S-em^-carbonsäuren zu halogenieren, hatten wenig Erfolg. Es wurde jedoch gefunden, daß die Bromierung von Cephalosporinsulfoxidestern mit einer Methylgruppe in 3-Stellung die entsprechenden 3-Brommethylverbindungen liefert.Attempts that have been made to obtain esters of T ^ -acylamido-S-methylceph-S-em ^ -carboxylic acids halogenate, had little success. However, it has been found that the bromination of cephalosporin sulfoxide esters with a methyl group in the 3-position gives the corresponding 3-bromomethyl compounds.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft daher die Herstellung von 3-Brommethyl-cephalosporinsulfoxidestern der allgemeinen FormelThe process according to the invention therefore relates to the production of 3-bromomethyl-cephalosporin sulfoxide esters the general formula
(ID(ID
COOR2 COOR 2
worin R1 eine Phenylacetamido-, D,L-2-Bromphenylacetamido-, Phenoxyace.tamido-, Formamido-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder D-2-2',2',2'-Trichloräthoxycarbonylamino - phenylacetamido - Gruppe und R2 eine auf dem Cephalosporin-Gebiet übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeuten, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelwherein R 1 is a phenylacetamido, D, L-2-bromophenylacetamido, Phenoxyace.tamido, formamido, 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino or D-2-2 ', 2', 2'-trichloroethoxycarbonylamino - phenylacetamido - Group and R 2 denote an easily cleavable carboxyl protective group which is customary in the cephalosporin field, and is characterized in that a compound of the general formula
(D(D
COOR2 COOR 2
bei einer Temperatur zwischen -40° C und +85° C in Die Erfindung betrifft 3-Brommethyl-cephalosporin- 65 einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwas-at a temperature between -40 ° C and + 85 ° C in The invention relates to 3-bromomethyl-cephalosporin- 65 a hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon
sulfoxidester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen dieser Anmeldung sind im allgemeinen unter Bezugnahme auf Cepham (Vgl. J. Am.sulfoxide esters and a process for their preparation. The compounds of this application are in general with reference to Cepham (cf. J. Am.
serstoff in Gegenwart von Azobisisobuttersäurenitri! oder einem Peroxid oder unter Bestrahlung mit ultra-"iolettem oder sichtbarem Licht oder mit y-Strahlen mithydrogen in the presence of azobisisobutyric acid nitride! or a peroxide or under irradiation with ultra- "iolettem or visible light or with y-rays with
elementarem Brom, einem N-Bromamid, N-Bromimid oder l,3,5-Tribrom-l,2,4-triazol behandeltelemental bromine, an N-bromamide, N-bromimide or 1,3,5-tribromo-1,2,4-triazole
Die Acylamidogruppe kann in dem Endprodukt nicht die gewünschte Gruppe sein, aber dies kann man erreichen durch nachfolgende Umwandlungen, die unten beschrieben werden. Es ist nicht notwendig, daß die erste Acylgruppe vollkommen inert ist, da sie durch diese folgenden Umwandlungen abgespalten werden kann.The acylamido group may not be the desired group in the final product, but this can be achieved by subsequent conversions, which are below to be discribed. It is not necessary that the first acyl group be completely inert as it is through these subsequent conversions can be split off.
Es werden Cephalosporinverbindungen als Ester mit einem Alkohol oder einem Phenol, der bei einer späteren Stufe der Reaktionssequenz leicht wieder gespalten werden kann, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, verwendet. Ester sind im allgemeinen in den Lösungsmitteln für die Bromierungsreaktionen löslicher als die freien Säuren, und die Bromierung verläuft leichter.There are cephalosporin compounds as an ester with an alcohol or a phenol, which are easily cleaved again at a later stage in the reaction sequence can be used, for example by hydrolysis or reduction. Esters are generally in the solvents for the bromination reactions more soluble than the free acids, and the bromination proceeds easier.
Alkohol- und Phenolgruppen, die leicht wieder abgespalten werden können, schließen solche ein, die elektronenanziehende Substituenten enthalten, beispielsweise Sulfogruppen und veresterte Corboxylgnippen; diese Gruppen können nachfolgend durch alkalische Reagentien wieder abgespalten werden. Benzyl- und o-Benzyloxyphenoxyestergruppen können durch Hydrogenolyse bzw. Hydrierung wieder entfernt werden. Ein bevorzugtes Verfahren zum Entfernen schließt Spaltung durch Säuren ein, und Gruppen, die durch Säuren entfernt werden können, schließen ein: Adamantyl-, tert-Butyl-, Bcnzylgn.?pen, wie Anisyl und die Reste von Alkanolen, die Elektronendonatoren in der α-Stellung enthalten, wie Äcylc:- τ, Alkoxy, Benzoyloxy, substituiertes Benzoyloxy, Halogen, Alkylthio, Phenyl, Alkoxyphenyl, oder aromatische Heterocyclen. Es soll bemerkt werden, daß einige dieser Gruppen gleichzeitig der Bromierung unterliegen können.Alcohol and phenol groups which can be easily cleaved off include those which contain electron-withdrawing substituents, for example sulfo groups and esterified corboxyl groups; these groups can subsequently be split off again by alkaline reagents. Benzyl and o-Benzyloxyphenoxy ester groups can be removed again by hydrogenolysis or hydrogenation. A preferred method of removal includes cleavage by acids and groups passing through Acids that can be removed include: adamantyl, tert-butyl, benzylic acid, such as anisyl and the residues of alkanols, the electron donors contained in the α-position, such as Äcylc: - τ, alkoxy, benzoyloxy, substituted benzoyloxy, halogen, alkylthio, Phenyl, alkoxyphenyl, or aromatic heterocycles. It should be noted that some of these groups at the same time can be subject to bromination.
Alkoholreste, die nachfolgend durch Reduktion leicht abgespalten werden können, sind Reste von 2,2,2-Trihalogenäthanol, beispielweise 2,2,2 - Trichloräthanol, p-Nitrobenzylalkohol oder 4-Pyridylmethanol. 2,2,2-Trihalogenäthylgruppen können zweckdienlich durch Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrigen Alkohol oder Zink/Pyridin oder durch Chrom-II-reagentien entfernt werden. p-Nitrobenzylgruppen können geeigneterweise durch Hydrierung entfernt werden.Alcohol residues, which can then easily be split off by reduction, are residues of 2,2,2-trihaloethanol, for example 2,2,2-trichloroethanol, p-nitrobenzyl alcohol or 4-pyridyl methanol. 2,2,2-Trihalogenäthylgruppen can expediently by Zinc / acetic acid, zinc / formic acid, zinc / lower alcohol or zinc / pyridine or can be removed by chromium-II-reagents. p-nitrobenzyl groups can suitably removed by hydrogenation.
Wird die Veresterungsgruppe nachfolgend durch eine Umsetzung entfernt, die durch Säure katalysiert ist, so kann man dies dadurch bewirken, indem man Ameisensäure oder Trifluoressigsäure (beispielsweise zusammen mit Anisol) oder alternativ durch Chlorwasserstoffsäure (beispielsweise in Mischung mit Essigsäure) verwendet.If the esterification group is subsequently removed by an acid-catalyzed reaction, so this can be achieved by using formic acid or trifluoroacetic acid (for example together with anisole) or alternatively by using hydrochloric acid (for example as a mixture with acetic acid).
Es ist besonders bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Bromierungsverfahren solche Verbindungen zu verwenden, die eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe als Estergruppe enthalten.It is particularly preferred to add such compounds in the bromination process of the present invention use a 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- or contain a tert-butoxycarbonyl group as an ester group.
Andere Estergruppen, die leicht in die Carboxylgruppen überführt werden können, schließen Silyloxycarbonylgruppen ein.Other ester groups which can be easily converted to the carboxyl groups include silyloxycarbonyl groups.
Obgleich Silyloxycarbonylgruppen durch Umsetzung der Carboxylgruppe mit einem Silanol in einigen Fällen gebildet werden können, kann es besser sein, die Carboxylgruppe mit einem Derivat eines Silanols, beispielsweise dem entsprechenden Chlorid oder Amin umzusetzen. So werden Silyloxycarbonylderivate gebildet,Although silyloxycarbonyl groups by reacting the carboxyl group with a silanol in some cases can be formed, it may be better to react the carboxyl group with a derivative of a silanol, for example the corresponding chloride or amine. This is how silyloxycarbonyl derivatives are formed, die vierwertige Siliciumreste enthalten, und das Silylierungsmittel ist zweckdienlich ein Halogensilan oder ein Silazan der Formel:containing tetravalent silicon radicals, and the silylating agent is conveniently a halosilane or a Silazane of the formula:
RiSiX; RlSiX; RjSi · NR2-; RtSi - NH · SiRj; R4Si · NH · COR4; RjSi NH ■ CO · NH ■ SiRj; R4NH · CO · NR4 - SiR4 oder R4C(OSiRj): NSiRjRiSiX; RlSiX; RjSi · NR 2 -; RtSi - NH • SiRj; R 4 Si • NH • COR 4 ; RjSi NH · CO · NH · SiRj; R 4 NH · CO · NR 4 - SiR 4 or R 4 C (OSiRj): NSiRj
worin X ein Halogenatom bedeutet und die verschiedenen R4-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten: Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppen; Arylgruppen, beispielsweise eine Phenyl-in which X denotes a halogen atom and the various R 4 groups, which can be identical or different, denote: hydrogen atoms or alkyl groups, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl groups; Aryl groups, for example a phenyl gruppe; oder Aralkylgruppen, beispielsweise Benzylgruppen. Einige dieser Verbindungen können unter den Reaktionsbedingungen nicht besonders stabil sein, besonders, wenn R4 für alle R4-Gruppen Wasserstoff bedeutet Es ist im allgemeinen bevorzugt, daß die R4-group; or aralkyl groups, for example benzyl groups. Some of these compounds may not be particularly stable under the reaction conditions, especially when R 4 is hydrogen for all R 4 groups. It is generally preferred that the R 4 - Gruppen Kohlenwasserstoffgruppen sind, und bevor zugterweise soilte die Kohienwassersiöffgruppe Methyl oder Phenyl sein, wie beispielsweise in Hexamethyldisilazan (Me3Si)2NH. Beispiele von geeigneten Silylierungsmiiteln sind:Groups are hydrocarbon groups, and preferably the hydrocarbon group should be methyl or phenyl, such as in hexamethyldisilazane (Me 3 Si) 2 NH. Examples of suitable silylating agents are:
2d Trimethylchlorsilan, 2d trimethylchlorosilane,
Hexaphenyldisilazan und )(1 Hexa-p-tolyl-disilazan.Hexaphenyldisilazane and ) (1 hexa-p-tolyl-disilazane.
Wenn man Verbindungen der Formel I mit Silyloxycarbonylgruppen in technischem Maßstab herstellt, kann es vorteilhaft sein, Silylchloride, wie beispielsIf one prepares compounds of the formula I with silyloxycarbonyl groups on an industrial scale, it can be advantageous to use silyl chlorides, such as weise Me3SiCl oder Me2SiCI2 zusammen mit einer Base wie beispielsweise Diäthylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin, Chinolin, Lutidin oder Pyridin, zu verwenden. Ein Vorteil, der durch die Verwendung von Verbinwise Me 3 SiCl or Me 2 SiCl 2 together with a base such as diethylamine, triethylamine, dimethylaniline, quinoline, lutidine or pyridine to use. An advantage that comes from using Verbin düngen der Formel I, worin die Estergruppe eine SiIyI- oxycarbonylgruppc bedeutet, auftritt, besteht bei dem erfindungsgemäßen Verfahren darin, daß die Estergruppe unter milden Bedingungen entfernt wird und daher dazu neigt, daß sie während der Isolations- oderfertilize the formula I, wherein the ester group is a SiIyI- oxycarbonyl group means occurs, consists in the process according to the invention in that the ester group is removed under mild conditions and therefore tends to be during the isolation or nachfolgenden Reaktionsstufen entfernt wird.subsequent reaction stages is removed.
Die Silyloxycarbonylgruppe wird leicht in eine Carboxygruppe überführt, indem man das Derivat einem Überschuß einer Verbindung oder Verbindungen aus-The silyloxycarbonyl group is easily converted into a carboxy group by using the derivative a Excess of a compound or compounds
setzt, die aktiven Wasserstoff enthalten, beispielsweise Wasser, angesäuertes oder basisch reagierendes Wasser, Alkohole und Phenole.sets that contain active hydrogen, for example Water, acidified or basic reacting water, alcohols and phenols.
Herstellung
der als Ausgangsmaterial verwendeten 1-OxydeManufacturing
of the 1-oxides used as starting material
Verbindungen der Formel I können durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel:Compounds of the formula I can be prepared by oxidation of a compound of the general formula:
CH,CH,
(HD(HD
COOR2 COOR 2
BromierungBromination
IOIO
1515th
worin R1 und R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und die gestrichelten Linien zwischen den 2-, 3- und 4-Stellungen anzeigen, daß die Verbindung eine A2- oder .^-Verbindung oder eine Mischung davon sein kann, hergestellt werden. Diese Oxydation kann so durchgeführt werden, wie es von Cocker et al, J. Chem. Soc. 1965,5015, beschrieben ist. Die Cephalosporinverbindung (III) wird mit dem Oxydationsmittel in einer Menge vermischt, daß ungefähr 1 Atom aktiver Sauerstoff pro Atom Dihydrothiazinschwefel vorhanden ist. Das Oxydationsmittel sollte vorzugsweise eines sein, das bevorzugt 1/f-Oxyd oder eine Mischung von la- und l/?-Oxyden liefert, in der das l>S-Oxyd vorherrscht. Geeignete Oxydationsmittel schließen ein: Metaperjodsäure, Peressigsäure, Permonophthalsäure und m-Chlorperbenzoesäure. Man sollte vorsichtig sein, um einen Überschuß an Oxydationsmittel zu verwenden, da dieses zur Bildung des 1,1-Dioxydes führt.wherein R 1 and R 2 have the meanings given above and the dashed lines between the 2-, 3- and 4-positions indicate that the compound can be an A 2 - or. ^ - compound or a mixture thereof. This oxidation can be carried out as described by Cocker et al, J. Chem. Soc. 1965,5015. The cephalosporin compound (III) is mixed with the oxidizing agent in an amount such that there is about 1 atom of active oxygen per atom of dihydrothiazine sulfur. The oxidizing agent should preferably be one which is preferably 1 / f-oxide or a mixture of la- and l / - provides oxides, in which the l> S-oxide predominates. Suitable oxidizing agents include metaperiodic acid, peracetic acid, permonophthalic acid, and m-chloroperbenzoic acid. Care should be taken not to use an excess of oxidizing agent as this leads to the formation of 1,1-dioxide.
Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Oxydation einer Ceph-2-em-verbindung hergestellt werden, wobei ein Ceph-3-em-l-oxyd entsteht, wie es in der holländischen publizierten Patentanmeldung Nr. 69 10 830 geschrieben ist.Compounds of the formula (I) can also be prepared by oxidation of a Ceph-2-em compound a ceph-3-em-l-oxide is formed, as described in the Dutch published patent application no. 69 10 830 is written.
Das 1-Oxyd wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur unterhalb +100C gebildet, um die Bildung an SuI-fon minimal zu halten.The 1-oxide is advantageously formed at a temperature below +10 0 C, the formation of SUI-fon to keep minimal.
Das 1-Oxyd kann in Lösung in einem organischen Lösungsmittel gebildet werden und dann nach der Reinigung in der entstehenden Lösung bromiert werden. Geeignete Lösungsmittel werden später unter Bromierung beschrieben, insbesondere sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wertvoll.The 1-oxide can be formed in solution in an organic solvent and then after purification be brominated in the resulting solution. Suitable solvents are later brominated in particular, chlorinated hydrocarbons are valuable.
Die 1-Oxyde können aus einer Verbindung der Formel (ΠΙ), worin R2 = H bedeutet, gebildet werden, und das entstehende Säure-1-oxyd kann verestert werden. Alternativ kann ein bevorzugter Ester der Formel (III) für die Oxydationsstufe verwendet werden.The 1-oxides can be formed from a compound of the formula (ΠΙ) in which R 2 = H, and the acid-1-oxide formed can be esterified. Alternatively, a preferred ester of formula (III) can be used for the oxidation step.
5555
Die Bromierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Brom selbst oder ein N-Bromamid oder ein N-Bromimid durchgeführt werden. Das N-Bromamid oder N-Bromimid kann ein cyclisches System enthalten, wobei die Amid- oder Imidbindung einen Teil des cyclischen Systems bildet. Beispiele solcher N-Bromamide schließen ein N-Bromcaprolactam und Beispiele solcher N-Bromimide schließen ein die l,3-Dibrom-5,5-di-niedrigalkyihydantoine, beispielsweiseThe bromination of the compounds of the general formula I can be carried out by bromine itself or an N-bromo amide or an N-bromimide can be carried out. The N-bromamide or N-bromimide can contain a cyclic system, wherein the amide or imide bond forms part of the cyclic system. Examples of such N-bromamides include N-bromocaprolactam and examples of such N-bromimides include the 1,3-dibromo-5,5-di-lower alkylhydantoins, for example
6565
1,3-Dibrom-5,5-di methylhydantoin,1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin,
1,3-Dibrom-5-äthyl -5-methylhydantoin,1,3-dibromo-5-ethyl -5-methylhydantoin,
!,S-Dibrom-S-isopropyl-S-methylhydantoin,!, S-dibromo-S-isopropyl-S-methylhydantoin,
N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid,
N-Bromacetamid.N-bromosuccinimide, N-bromophthalimide,
N-bromoacetamide.
Andere nützliche N-Bromamide schließen ein N-Bromamide von niedrigen Alkancarbonsäuren, d. h. N-Bromniedrigalkanoamide, beispielsweise N-Bromacetamid. Ein anderes wertvolles Bromierungsmittel ist das 1,3,5-Tribrom-l,2,4-triazol. Besonders bevorzugte Bromierungsmittel schließen ein N-Bromsuccinimid und 5,5-Dimethyl-l,3-dibromhydantoin, und zwar deshalb, weil sie leicht erhältlich sind.Other useful N-bromoamides include N-bromoamides of lower alkanecarboxylic acids; H. N-bromo lower alkanoamides, for example N-bromoacetamide. Another useful brominating agent is 1,3,5-tribromo-1,2,4-triazole. Particularly preferred brominating agents include N-bromosuccinimide and 5,5-dimethyl-1,3-dibromohydantoin, this is because they are readily available.
Die verschiedenen Bromierungsmittel erfordern eine Startreaktion, damit sie Bromatome bilden, und geeignete Initiatorsysteme schließen ein Azobisisobutyronitril, Peroxyde, beispielsweise Benzoylperoxyd, Bestrahlung mit ultravioletten oder sichtbaren Lichtquellen, beispielsweise Quecksilberbogen oder Wolframlampen, oder durch y-Strahlen, die durch Co^-Quellen emittiert werden.The various brominating agents require an initiation reaction in order for them to form bromine atoms and suitable ones Initiator systems include azobisisobutyronitrile, peroxides, e.g. benzoyl peroxide, irradiation with ultraviolet or visible light sources, for example mercury arc or tungsten lamps, or by y-rays emitted by Co ^ sources are emitted.
Das Brornierangsrnittel kann als solches oder in Suspension oder in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel zugefügt werden, d. h. einem Lösungsmittel, in dem sich das Ausgangsmaterial löst und das im wesentlichen unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, besonders ein chlorierter Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichljräthan. Das Bromierungsmittel wird zu einer Lösung oder Suspension der Cephalosporinverbindung (I) in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, zugefügt. Die Bromierung kann bei Temperaturen durchgeführt werden, die im Bereich von -40 bis +850C, bevorzugt von -20 bis +850C, liegen. Der Verlauf der Bromierung kann verfolgt werden, indem man den Verbrauch an Bromierungsmittel bestimmt, und durch Dünnschichtchromatographie. Der Verlauf der Umsetzung kann ebenfalls verfolgt werden, indem man das Ultraviolettabsorptionsspektrum oder die optische Drehung verfolgt.The brominating agent can be added as such or in suspension or in solution in a suitable solvent, ie a solvent in which the starting material dissolves and which is essentially inert under the reaction conditions, for example a hydrocarbon such as benzene or a halogenated hydrocarbon, especially a chlorinated hydrocarbon, for example chloroform, methylene chloride, 1,2-dichlorathane. The brominating agent is added to a solution or suspension of the cephalosporin compound (I) in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane or chlorobenzene or a hydrocarbon such as benzene. The bromination can be carried out at temperatures in the range of -40 to +85 0 C, preferably from -20 to +85 0 C, are. The course of the bromination can be followed by determining the consumption of brominating agent and by thin-layer chromatography. The progress of the reaction can also be followed by observing the ultraviolet absorption spectrum or the optical rotation.
Die Bromierung wird vorteilhafterwuise durchgeführt, indem man N-Bromsuccinimid oder ein Dibromhydantoin als Bromierungsmittel verwendet und die Umsetzung durch Ultraviolettbestrahlung bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise von -20 bis +100C, initiiert.The bromination is vorteilhafterwuise carried out by using N-bromosuccinimide as the brominating agent or a dibromohydantoin and the reaction initiated by ultraviolet irradiation at low temperatures, for example from -20 to +10 0 C.
Man hat gefunden, daß die Zugabe geringer Mengen, beispielsweise bis zu 5 Vol.-% Wasser oder einer wäßrigen Lösung oder Suspension einer schwachen Base, wie ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz einer schwachen Säure, beispielsweise Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat oder Calciumcarbonat, die Bromierungsumsetzung günstig bei-nflußt. Auf diese Weise können die Anfangszeiten und die Reaktionszeiten vermindert werden, und/oder die Ausbeute an 3-Brommethylverbindung kann erhöht werden. Die wäßrige Lösung oder Suspension der schwachen Base hat vorteilhafterweise einen pH-Wert von 7 bis 11,It has been found that the addition of small amounts, for example up to 5% by volume of water or an aqueous Solution or suspension of a weak base, such as an alkali metal or alkaline earth metal salt of a weak one Acid, for example sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium acetate or calcium carbonate, the bromination reaction has a beneficial effect. on in this way the initial times and the reaction times can be reduced, and / or the yield the 3-bromomethyl compound can be increased. The aqueous solution or suspension of the weak base advantageously has a pH of 7 to 11,
Die Bromierung kann in inerter Atmosphäre durchgeführt werden.The bromination can be carried out in an inert atmosphere will.
Die erfindungsgemäße Bromierungsreaktion kann kontinuierlich durchgeführt werden.The bromination reaction according to the invention can be carried out continuously.
Die erhaltenen j-Brommethylverbindungen können in andere 3-Halogenmethylverbindungen, nämlich die 3-Chlor- oder 3-Jodmethylverbindungen, überfuhrt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkalimetallhalogenid, zur UmwandlungThe j-bromomethyl compounds obtained can into other 3-halomethyl compounds, namely the 3-chloro or 3-iodomethyl compounds are, for example, by reaction with a suitable alkali metal halide, for conversion
der Brommethylverbindungen in andere Halogenmethylverbindungen. Solche Reaktionen können auftreten, bei denen Verbindungen, die andere Halogenidionen liefern, beteiligt sind.the bromomethyl compounds into other halomethyl compounds. Such reactions can occur which involve compounds that provide other halide ions.
Nach Beendigung der Umsetzung kann die 3-Brommethylverbindung isoliert werden. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, daß man die entstehende Reaktionsmischung mit Wasser zur Entfernung der Nebenprodukte, wie Imide oder Amide, die aus dem Brornierungsmittel gebildet wurden, wäscht, und das Produkt dann isoliert, beispielsweise durch Konzentration der Lösung, gefolgt durch Kristallisation des Produktes oder durch Chromatographie. Die wäßrige Lösung, die das Imid oder Amid enthält, kann dann mit Brom nach Zugabe von Alkali behandelt werden, um das Bromierungsmittel zu regenerieren.After the reaction has ended, the 3-bromomethyl compound to be isolated. An advantageous method is that one the resulting reaction mixture with water to remove the by-products such as imides or amides from the brominating agent were formed, washes, and the product is then isolated, for example by concentrating the Solution followed by crystallization of the product or by chromatography. The aqueous solution that the Imide or amide containing it can then be treated with bromine after adding alkali to make the brominating agent to regenerate.
Wichtige Verbindungen der Formel (II) schließen ein:Important compounds of formula (II) include:
2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7y8-phenylacet-2,2,2-trichloroethyl-3-bromomethyl-7y8-phenylacet-
amidocephO-enM-carboxylat-Lfl-oxyd, 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7>5-formamido-amidocephO-enM-carboxylate-Lfl-oxide, 2,2,2-trichloroethyl-3-bromomethyl-7> 5-formamido-
cephO-eirM-carboxylat-ljo-oxyd, tert.-ButylO-brommethyl^jJ-formamidoceph-cephO-eirM-carboxylate-ljo-oxide, tert-butylO-bromomethyl ^ jJ-formamidoceph-
S-em^-carboxylat- Lff-oxyd, 2,2,2-TΓichloräthyl-3-brommethyl-7/J-phenoxy-S-em ^ -carboxylate- Lff-oxide, 2,2,2-dichloroethyl-3-bromomethyl-7 / J-phenoxy-
acetamidocephO-em^-carboxylat-IjS-oxyd, 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7/HD-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacet- acetamidocephO-em ^ -carboxylate-IjS-oxide, 2,2,2-trichloroethyl-3-bromomethyl-7 / HD-2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -2-phenylacet-
amido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l./J-oxyd, p-MethoxybenzylO-brommethyl-T/i-phcnylacet-amido] -ceph-3-em-4-carboxylat-l./J-oxyd, p-MethoxybenzylO-bromomethyl-T / i-phcnylacet-
amidoceph-3-em-4-carboxylat-l^S-oxyd, tert.-ButylO-brommethyl-T^-phenylacetamido-amidoceph-3-em-4-carboxylate-l ^ S-oxide, tert-butylO-bromomethyl-T ^ -phenylacetamido-
ceph-3-em-4-carboxy lat- lyff-oxyd, 2,2,2-Trichloräthyl-3-bromrnethyl-7>(2,2,2-trichIoräthoxycarbonylamino)-ceph-3-em-4-carb- ceph-3-em-4-carboxy lat- lyff-oxide, 2,2,2-trichloroethyl-3-bromomethyl-7> (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -ceph-3-em-4-carb-
OxyJat-HJ-oxyd,
tert.-Butyl-S-brommethyl-T^-phenoxy-acetamido-OxyJat-HJ-oxide,
tert-butyl-S-bromomethyl-T ^ -phenoxy-acetamido-
ceph-3-em-4-carboxylat-l/i-oxyd und 2,2,2-Trichloräthy!-3-brommethyl-7/J-(DL-2-brom-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxy!at- Ij3-oxyd.ceph-3-em-4-carboxylate-l / i-oxide and 2,2,2-trichloroethy! -3-bromomethyl-7 / J- (DL-2-bromo-2-phenylacetamido) -ceph-3-em-4-carboxy! At- Ij3-oxide.
Wenn bei irgendeiner Stufe das Produkt eine 7/J-Acylamidoverbindung ist, die nicht die gewünschte Acylgruppe enthält, so kann die 7/J-Acylamidoverbindung N-deacyliert werden, wobei die entsprechende 7/S-Aminoverbindung entsteht und die letztere kann mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert werden.If at any stage the product is a 7 / J acylamido compound which does not contain the desired acyl group, the 7 / J-acylamido compound N-deacylated, the corresponding 7 / S-amino compound and the latter can be acylated with a suitable acylating agent.
Geeignete Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporinderivaten rt.it 7/8-Acylamidogruppen sind in den britischen Patentschriften 10 41 985 und 11 !9 806, in der belgischen Patentschrift 719 712 und in den südafrikanischen Patentschriften 68/5048 und 68/5327 beschrieben. Ein anderes Verfahren zur N-Deacylierung, das verwendet werden kann, ist saure Katalyse. Beispielsweise kann N-Deformylierjng einer 7/J-Formamidogruppe mit Mineralsäure bei einer Temperatur von -15 bis +1000C, vorzugsweise +15 bis 40°C, durchgeführt werden. Ein geeignetes Reagens für N-Deformylierung ist konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Alternativ kann N-Deformytierung mit Hilfe einer Lewissäure in einem niedrigen Alkanol oder einem niedrigen Alkandiol unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. N-Deformylierung unter im weit» sentlichen wasserfreien Bedingungen kann bei einer Temperatur von -40 bis+1000C, vorteilhafterweise bei -20 bis +700C, durchgeführt werden.Suitable processes for the N-deacylation of cephalosporin derivatives with 7/8 acylamido groups are described in British patents 10 41 985 and 11! 9 806, in Belgian patent 719 712 and in South African patents 68/5048 and 68/5327. Another method of N-deacylation that can be used is acid catalysis. For example, N-Deformylierjng can a 7 / J-formamido group with mineral acid at a temperature of -15 to +100 0 C, preferably +15 to 40 ° C is performed. A suitable reagent for N-deformylation is concentrated hydrochloric acid in methanol, dioxane or tetrahydrofuran. Alternatively, N-deformytation can be carried out using a Lewis acid in a lower alkanol or a lower alkanediol under essentially anhydrous conditions. N-deformylation under sentlichen in far "anhydrous conditions can be at a temperature of -40 to + 100 0 C, advantageously at -20 to + 70 0 C are performed.
Die 7>Aminoverbindung kann als unlösliches Salz, beispielsweise als Hydrochloric) oder als Hydrogen-ptoluolsulfonat, abgetrennt werden, oder sie kann durch Einstellen des pH-Wertes (beispielsweise auf den isoelektrischen Punkt) ausgefällt werden oder sie kann nötigenfalls mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden. Die 7/?-Aminoverbindung kann dann erneut acyliert werden. Die erneute Acylierung kann mit dem Acylierungsmittel der Wahl durchgeführt werden. Eine große Vielzahl von Acylierungsmitteln Tür die Verwendung auf dem Cephalosporingebiet sind in der Literatur beschrieben.The 7> amino compound can be used as an insoluble salt, for example as Hydrochloric) or as hydrogen ptoluenesulfonate, be separated, or it can be adjusted by adjusting the pH (for example to the isoelectric Point) or it can be extracted with a suitable solvent if necessary will. The 7 /? - amino compound can then be acylated again. The new acylation can be carried out with the acylating agent of choice. A wide variety of acylating agents door the use in the cephalosporin field are described in the literature.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind viel besser kristallisierbar und beständiger als analoge Verbindung, und es ergeben sich daher für die Synthese von Cephalosporinverbindungen große Vorteile. Durch die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindunjo gen ergibt sich ein ausgezeichneter a'ternativer Weg zu den bisher bekannten Synthesen zar Herstellung von Verbindungen der Formel VIIIThe compounds prepared according to the invention are much easier to crystallize and more stable than analogues Compound, and it therefore arise for synthesis great advantages of cephalosporin compounds. Due to the connection that can be produced according to the invention gen results in an excellent alternative way to the previously known syntheses for the production of Compounds of formula VIII
R10CONHR 10 CONH
(vim(vim
worin R10CO eine Acylgruppe und Y den Rest eines Nukleophils bedeuten. Die Verbindungen der Formel VIII und deren Salze besitzen im allgemeinen bakterielle Wirkung.where R 10 CO is an acyl group and Y is the radical of a nucleophile. The compounds of the formula VIII and their salts generally have bacterial activity.
Gemäß J. Chem. Soc. 1966, S. 1151, sind Cephalosporinsulfoxide zwar nicht so ohne weiteres reduzierbar, jedoch wurde überraschenderweise gefunden, daß eine direkte Reduktion der erfindungsgemäß hergestellten S-Brommethyl-cephalosporinsulfoxidester zu 3-Brommethylcephalosporinen möglich ist. Durch die erf..rdungsgemäßen Zwischenprodukte wird es somit möglich, aus Penicillinsulfoxidestem Verbindungen der Formel (VIII) herzustellen, da die direkte Umwandlung von ^l3-3-Methylcepha!osporinen in J3-3-substituierte Cephalosporine möglich ist. Dies kann an dem folgenden Reaktionsschema näher veranschaulicht werden.According to J. Chem. Soc. 1966, p. 1151, although cephalosporin sulfoxides are not readily reducible, it has surprisingly been found that a direct reduction of the S-bromomethyl cephalosporin sulfoxide esters prepared according to the invention to 3-bromomethyl cephalosporins is possible. The intermediate products according to the invention thus make it possible to prepare compounds of the formula (VIII) from penicillin sulfoxide esters, since the direct conversion of 3 -3-methyl cephalosporins into 3 -3-substituted cephalosporins is possible. This can be illustrated in more detail in the following reaction scheme.
Oxydationoxidation
COOR2 COOR 2
BroRiierungBrokerage
nukleophile Reaktionnucleophilic reaction
COOR2 COOR 2
Reduktionreduction
Reduktionreduction
nukleophile Reaktionnucleophilic reaction
Deacylierung (gegebenenfalls)Deacylation (if applicable)
Die 1-Sulfinylgruppe kann durch bekannte Verfahren reduziert werden. Dies kann beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalze erreicht werden, die in situ durch Umsetzung mit einem Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurden, wobei die Redaktion beispielsweise durch Natriumdithionit oder durch Jodidionen, wie mit einer Lösung von Kaliumiodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei Temperaturen von -20 bis +500C durchgeführt werden.The 1-sulfinyl group can be reduced by known methods. This can be achieved, for example, by reducing the corresponding acyloxysulfonium or alkyloxysulfonium salts, which were produced in situ by reacting with an acetyl chloride in the case of an acetoxysulfonium salt, the editing for example by sodium dithionite or by iodide ions, such as a solution of potassium iodide in a water-miscible Solvent, for example acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethylacetamide, is carried out. The reaction may be carried out at temperatures of -20 to +50 0 C.
Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe durch Phosphortrichlorid oder -tribromid in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis +500C durchgeführt werden.Alternatively, the reduction of the 1-sulfinyl group with phosphorus trichloride or tribromide in solvents such as methylene chloride, dimethylformamide or tetrahydrofuran are preferably carried out at a temperature of -20 to +50 0 C.
Aus dem zuvor gesagten ergibt sich, daß die ^43-Un-Sättigung während der beschriebenen Sequenz an Reaktionen nicht der Isomerisierung unterlag. Dies ist ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung.From what has been said above, it follows that the ^ 4 3 -Un saturation was not subject to isomerization during the sequence of reactions described. This is an important feature of the present invention.
Alternativ können Verbindungen der Formel (Π) 65 auch zuerst reduziert und dann mit einem Nukleophil umgesetzt werden.Alternatively, compounds of the formula (Π) 65 also be reduced first and then reacted with a nucleophile.
Wichtige Verbindungen der Formel (VIII), die aufgrund der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte hergestellt werden können, schließen ein.Important compounds of the formula (VIII) which are prepared on the basis of the intermediates according to the invention can be include.
Cefaloram, Cefalotin, Cefaloridin,
Cefazolin, Cefaloglycin,
7/J-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-Cefaloram, Cefalotin, Cefaloridin,
Cefazolin, cefaloglycine,
7 / J- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -3-methyl-
thiomethylceph-B-em^-carbonsäure,
7>8-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methoxy-thiomethylceph-B-em ^ -carboxylic acid,
7> 8- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -3-methoxy-
methylceph-3-em-4-carbonsäure undmethylceph-3-em-4-carboxylic acid and
p./Kp./K
methyi]-4-(N-hydroxymethylcarbamoyl)-methyl] -4- (N-hydroxymethylcarbamoyl) -
pyridinium-4-carboxyIat,pyridinium-4-carboxyIate,
Die folgenden Herstellungsvorschriften und Beispiele erläutern die Erfindung. Bei den Herstellungsvorschriften und Beispielen sind, wenn nichts anderes angegeben:The following preparation instructions and examples illustrate the invention. In the case of the manufacturing instructions and examples, if nothing else specified:
die Ultraviolett(UV)-Spektren in Äthanollösungen bestimmt,determines the ultraviolet (UV) spectra in ethanol solutions,
die Infrarot(IR)-Spektren in Nujol® als Film gemessen, the infrared (IR) spectra measured in Nujol® as a film,
die Proton-magnetischen Resonanzspektren (PMR) bei 60 oder 100 Mhz als 5- bis 10%ige Lösungen in Dimethylsulfoxyd-d6 bestimmt Die Werte der Kupplungskonstanten (J) werden nicht zugeord-the proton magnetic resonance spectra (PMR) are determined at 60 or 100 MHz as 5 to 10% solutions in dimethyl sulfoxide-d 6 The values of the coupling constants (J) are not assigned.
IlIl
net. Die Signale werden als Singuletts (s), Doubletts (d), doppelte Doubletts (dd), Tripletts (t), AB-Quartetts (AB-q) oder Multipletts (m) bezeichnet. net. The signals are displayed as singlets (s), doublets (d), double doublets (dd), triplets (t), AB-quartets (AB-q) or multiplets (m).
4. Die optischen Drehwerte werden bei 19 bis 300C in Konzentrationen im Bereich von 0,8 bis 1,2% als Lösungen in Pimethylsulfoxyd bestimmt,4. The optical rotation values are determined at 19 to 30 0 C in concentrations in the range from 0.8 to 1.2% as solutions in Pimethylsulfoxyd,
5. die Lösunger, wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,5. The solvers were over anhydrous magnesium sulfate dried,
6. niedrig siedender Petroläther war eine Fraktion mit dem Siedepunkt 60 bis 800C,6. low-boiling petroleum ether was a fraction with a boiling point of 60 to 80 0 C,
7. alle Arten an Kieselgel G wurden von der Merck A. G., Darmstadt, bezogen,7. All types of silica gel G were obtained from Merck A. G., Darmstadt,
8. Methylenchlorid wurde getrocknet, indem man es durch basisches Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität I) leitete; Ν,Ν-Dimethylformamid wurde durch Destillation über saurem Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität I) getrocknet.8. Methylene chloride was dried by replacing it with basic aluminum oxide (Woelm, activity I) headed; Ν, Ν-Dimethylformamide was obtained by distillation over acidic aluminum oxide (Woelm, Activity I) dried.
9. Die Papierelektrophorese wurde auf Whatman™ No. 3 MM-Papier mit 30 v/cm in einem pH-1,9-Puffer durchgeführt, der Ameisensäure (16,7 ml, 98%), Essigsäure (84 ml), Aceton (105 ml) und Wasser (495 ml) enthielt oder, wo angegeben, wurde dieser Puffer mit 4 Volumen Wasser auf pH 2,2 verdünnt. Flecken wurden mit einer Ultraviolettlampe sichtbar gemacht.9. Paper electrophoresis was done on Whatman ™ No. 3 MM paper carried out at 30 v / cm in a pH 1.9 buffer containing formic acid (16.7 ml, 98%), acetic acid (84 ml), acetone (105 ml) and water (495 ml) or, where indicated, this buffer was diluted to pH 2.2 with 4 volumes of water. Spots were made with an ultraviolet lamp made visible.
Die Rc-Werte bedeuten Wanderungsgeschwindigkeit in bezug auf N-[7j3-(2-Thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridinium-4-carboxylat (Cefaloridin), Rc 1,00 als Standard; Vitamin B12 diente als ungeladenes Markierungsmittel.The R c values mean the rate of migration in relation to N- [7j3- (2-thienylacetamido) ceph-3-em-3-ylmethyl] pyridinium-4-carboxylate (cefaloridin), R c 1.00 as standard; Vitamin B 12 served as an uncharged marker.
Die Beispiele sind in zwei Teile eingeteilt:The examples are divided into two parts:
Teil APart A
Er befaßt sich mit der Herstellung der Ausgangsrnaicrialien der Formel I.He deals with the manufacture of the starting materials of formula I.
Teil Bpart B
Er befaßt sich mit der Bromierung der Verbindungen der Formel I, wobei Verbindungen der Formel II entstehen. It deals with the bromination of the compounds of the formula I, whereby compounds of the formula II are formed.
Teil A
Verfahren AlPart A
Method Al
Methyl-S-methyl-TjS-phenylacetamidoceph-S-em-4-carboxylat-l/J-oxyd Methyl-S-methyl-TjS-phenylacetamidoceph-S-em-4-carboxylate-1 / J-oxide
a) Methyl-S-methyl^jfJ-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat a) Methyl-S-methyl ^ jfJ-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylate
Eine Lösung von Methyl-ojS-phenylacetamidopenicillanat-ljS-oxyd (29,15 g, 80 mMol) in trockenem Dioxan (600 ml), die Pyridin (1,26 g, 16 mMol) und 89%ige Phosphorsäure (1,76 g, 16 mMol) enthielt, wurde 15,5 Stunden am Rückfluß erwärmt Die kondensierten Dämpfe wurden getrocknet, indem man sie durch ein Bett an Molekularsieben (Lindee4A, 1,5 mm, 40 g) in trockenem Dioxan (ca. 50 ml) leitete, bevor man sie in die Reaktionsmischung zurückführte, deren Volumen konstant bei ca. 600 ml blieb. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft üad der Rückstand in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und dann nacheinander mit Wasser, 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3%iger wäiViger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (200 ml von jedem) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus im Handel erhältlichen vergällten Alkohol umkristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung in Form farbloser Prismen erhielt (18,3 g, 66%), Fp. = 196 bis 198°, [a]D = +136° (Dioxan),/U.,. = 259 nm (e = 6550). Abkühlen der Mutterlaugen lieferte weiteres identisches Material (1,85 g, 6,7%). Umkristallisation eines kleinen Teils des obigen Feststoffes lieferte eine analytische Probe, Fp. = 196 bis 198,5°, vmax (CHBr3) 3410 (NH), 1775 (Azetidin-2-on), 1720 und 1240 (CO2CH3) und 1670 cm"' (CONH), r 0,98 (1 H, d, J 8 Hz; NH), 2,73 (5 H, s; C6H5), 4,39 (1 H, dd, J 4,5 und 8 Hz; C7-H),4,95 (1 H, d, J 4,5 Hz; C6-H), 6,25 (3 H, s; CO2CH3), 6,37 und 6,69 (2 H, teilweise verwischt, AB-q, J 18 Hz; C2-CH2), 6,46 (2 H, s; C6H5CH1) und 7,96 (3 H, s; C3-CH3).A solution of methyl-ojS-phenylacetamidopenicillanate-ljS-oxide (29.15 g, 80 mmol) in dry dioxane (600 ml), the pyridine (1.26 g, 16 mmol) and 89% phosphoric acid (1.76 g , 16 mmol) was refluxed for 15.5 hours. The condensed vapors were dried by passing them through a bed of molecular sieves (Linde e 4A, 1.5 mm, 40 g) in dry dioxane (approx. 50 ml) before being returned to the reaction mixture, the volume of which remained constant at about 600 ml. The cooled reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue dissolved in methylene chloride (500 ml) and then washed successively with water, 2N hydrochloric acid, water, 3% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water (200 ml of each), dried and evaporated, whereby a solid was obtained which was recrystallized from commercially available denatured alcohol, the title compound being obtained in the form of colorless prisms (18.3 g, 66%), melting point = 196-198 °, [a] D = + 136 ° (Dioxane), / U.,. = 259 nm (e = 6550). Cooling the mother liquors provided more identical material (1.85 g, 6.7%). Recrystallization of a small portion of the above solid gave an analytical sample, mp = 196-198.5 °, v max (CHBr 3 ) 3410 (NH), 1775 (azetidin-2-one), 1720 and 1240 (CO 2 CH 3 ) and 1670 cm "'(CONH), r 0.98 (1H, d, J 8 Hz; NH), 2.73 (5H, s; C 6 H 5 ), 4.39 (1H, dd , J 4.5 and 8 Hz; C 7 -H), 4.95 (1 H, d, J 4.5 Hz; C 6 -H), 6.25 (3 H, s; CO 2 CH 3 ) , 6.37 and 6.69 (2 H, partially smeared, AB-q, J 18 Hz; C 2 -CH 2 ), 6.46 (2 H, s; C 6 H 5 CH 1 ) and 7.96 (3 H, s; C 3 -CH 3 ).
b) Oxydation von Methyl-3-methyl-7j8-phenylacetamidocephO-em^-carboxylat b) Oxidation of methyl 3-methyl-7j8-phenylacetamidocephO-em ^ -carboxylate
(i) Mit Peressigsäure(i) With peracetic acid
Unter Rühren wurde eine Lösung von Methyl-S-methyl^jS-phenylacetamidocephO-em^-carboxylat (6,93 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) mit ca. 10%iger Peressigsäurelösung (38 ml, ca. 50 mMol) tropfenweise während 15 Minuten behandelt. Nachdem man weitere 15 Minuten gerührt hatte, wurde die Mischung vorsichtig mit wäßriger 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) behandelt, wobei ein farbloser Feststoff als Niederschlag ausfiel. Dieser wurde durch Filtration abgetrennt, in Methylenchlorid (600 ml) gelöst und zu dem organischen Teil des ursprünglichen Filtrats zugefügt. Der wäßrige Teil des FiI-trats wurde mit Methylenchlorid (150 ml) zurückextrahiert, das dann mit den obigen Extrakten vereinigt wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml), gesättigter Kochsalzlösung f00 ml) gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, wobei man das Methyl-S-methyl^-phenylacetamidoceph-S-em-4-carboxylat-l>oxyd erhielt (5,65 g, 78%) in FormWith stirring, a solution of methyl S-methyl ^ jS-phenylacetamidocephO-em ^ -carboxylate (6.93 g, 20 mmol) in methylene chloride (100 ml) with approx. 10% peracetic acid solution (38 ml, approx. 50 mmol) treated dropwise over 15 minutes. After stirring for an additional 15 minutes, the Mixture carefully treated with aqueous 3% sodium hydrogen carbonate solution (150 ml), whereby a colorless solid precipitated out as a precipitate. This was separated by filtration, in methylene chloride (600 ml) and added to the organic portion of the original filtrate. The aqueous part of the filtrate was back extracted with methylene chloride (150 ml), which was then combined with the above extracts. The combined organic extracts were with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (150 ml), saturated saline solution f00 ml) washed, dried and then evaporated, the methyl S-methyl ^ -phenylacetamidoceph-S-em-4-carboxylate-l> oxide obtained (5.65 g, 78%) in the form
4-, federartiger Nadeln. Fp. = 226 bis 227°, [a]D = +183°, Xn,^ 265 nm (c = 8150). Konzentration der Mutterlaugen lieferte eine zusätzliche Charge an identischem Material (0,69 g, 10%). Die Dünnschichtchromatographie und die Spektralanalyse zeigten an, daß das obige SuIfoxyd ein einfaches Diastereoisomeres war, Rp = 0,45 (beschichtet mit Silikagel, Aceton zu Methylenchlorid = 1:4); vm(a (CHBr3) 3310 (NH), 1780 (Azetidin-2-on), 1728 (CO2CH3), 1646 und 1540 (CONH) und 1030 cm"1 (S-O), τ 1,71 (1 H, d, J 8 Hz; NH), 2,67 (5 H, s; C6H5), 4,20 (1H, dd, J 5 und 8 Hz; C7-H), 5,10 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 6,18 (3 H, s; CO2CH3), ca. 6,3 (4 H, nicht aufgelöstes Multiplett; C6H5CH2- und C2H2), 7,95 (3 H, s; C3-CH3).4-, feather-like needles. Mp = 226 to 227 °, [a] D = + 183 °, X n , ^ 265 nm (c = 8150). Concentration of the mother liquors provided an additional batch of identical material (0.69 g, 10%). Thin layer chromatography and spectral analysis indicated that the above sulfoxide was a simple diastereoisomer, Rp = 0.45 (coated with silica gel, acetone to methylene chloride = 1: 4); v m (a (CHBr 3 ) 3310 (NH), 1780 (azetidin-2-one), 1728 (CO 2 CH 3 ), 1646 and 1540 (CONH) and 1030 cm " 1 (SO), τ 1.71 ( 1H, d, J 8 Hz; NH), 2.67 (5 H, s; C 6 H 5 ), 4.20 (1H, dd, J 5 and 8 Hz; C 7 -H), 5.10 (1H, d, J 5 Hz; C 6 -H), 6.18 (3 H, s; CO 2 CH 3 ), approx. 6.3 (4 H, unresolved multiplet; C 6 H 5 CH 2 - and C 2 H 2 ), 7.95 (3 H, s; C 3 -CH 3 ).
(ii) Mit Jodbenzoldichlorid(ii) With iodobenzene dichloride
Eine Lösung von MethylO-methyl^jß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (6,93 g, 20 mMol) in Wasser zu Pyridin (1:4, 100 ml) wurde bei -10° in &5 Abwesenheit von Licht gerührt und mit einer Lösung von Jodbenzoldichlorid (11,0 g, 40 mMol) in trockenem Pyridin (25 ml) tropfenweise während 10 Minuten behandelt Die Mischung wurde eine weitere Stunde beiA solution of methylO-methyl ^ jß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylate (6.93 g, 20 mmol) in water to pyridine (1: 4, 100 ml) was at -10 ° in & 5 in the absence of light and stirred with a solution of iodobenzene dichloride (11.0 g, 40 mmol) in dry Pyridine (25 ml) was treated dropwise over 10 minutes. The mixture was added for an additional hour
dieser Temperatur gerührt, dann in Methylenchloriu (200 ml) gegossen und mit 2 n-Chlorwasserstofftäure (4 x 200 mi). Wasser (2 X 200 ml), 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 200 ml) und Wasser (2 X 200 ml) gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde anschließend konzentriert, dann im Eisschrank aufbewahrt, wobei man drei Chargen von Cefalosporin-1/?- oxyd erhielt (insgesamt 2,27 g, 31,3%), in jeder Beziehung mit dem in Ib (i) beschriebenen Material identisch, farblose, federartige Nadeln, Fp. = 226 bis 227°, kmax 265,5 nm (r = 8150); Rh = 0,45 (wie in Ib (i)). Konzentration des Filtrats lieferte einen braunen Teer, der, wenn er mit Äther behandelt wurde, fast weiße Prismen ergab (1,62 g), Fp. = 174 bis 175°, [a]D = -70° (Chloroform), Dünnschichtchromatographie (TLC) zeigte die \nwesenheit von zwei Verbindungen (R1. = 0,45 und 0,24), wobei das weniger polare in seiner Wanderungsgeschwindigkeit dem bekannten diastereoisomeren Oxyd entsprach. Die Mischung wurde in Methylenchlorid/Aceton (4 :1) (50 ml) aufgenommen und an Kieselgel G (100 g) mit der gleichen Lösiingsmittelmischung chromatographiert. 50 ml Fraktionen wurden abgenommen, eingedampft, durch TLC geprüft und entsprechend vereinigt. Die Fraktionen 3 bis 11 (137 mg) wurden aus Äther kristallisiert, wobei man eine sehr kleine Menge des bekannten diastereoisomeren Oxyds erhielt (118 mg), Fp = 222 bis 223°. /.,„,„ 266 nm (f = 8500). Die Fraktionen 13 bis 31 (832 mg) lieferten bei Behandlung mit Äther Methyl-3-methyl-7/J-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-lö-oxyd (727 mg, 10%), Fp. = 184 bis 185°. Umkristallisation aus Aceton/niedrigsiedendem Petroläther lieferte farblose Prismen, Fp. = 186 bis 187°, [a]D = -159°, Ama, 265 nm (C= 5150). v,„u> (CHBr1) 3440 (NH), 1788 (Azetidin-2-on), 1728 (CO2CH3), 1682 und 1515 (CONH) und 1050 cm"1 (S-O); τ 2,75 (5 H, s; C6H5), 4,42 (1 H. d, J 5 Hz und 8 Hz- C,-H), 5 28 (I H, d, J 5 Hz· C-H), 5,87 und 6,40 (2 H, AB-q,Yl7Hz;'ci-H,), 6,25 (3H.' s; Co2CH1). 6,45 (2 H. s; QH^CH2) und 7,92 (3 H, s; C1-CH,).stirred at this temperature, then poured into methylene chloride (200 ml) and treated with 2N hydrochloric acid (4 × 200 ml). Water (2 × 200 ml), 3% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 × 200 ml) and water (2 × 200 ml). The dried extract was then concentrated, then stored in the refrigerator, giving three batches of cefalosporin-1 / α-oxide (total 2.27 g, 31.3%), in all respects with the material described in Ib (i) identical, colorless, feather-like needles, melting point = 226 to 227 °, k max 265.5 nm (r = 8150); R h = 0.45 (as in Ib (i)). Concentration of the filtrate provided a brown tar which, when treated with ether, gave almost white prisms (1.62 g), mp = 174 to 175 °, [a] D = -70 ° (chloroform), thin layer chromatography ( TLC) showed the presence of two compounds (R 1. = 0.45 and 0.24), the less polar one corresponding in its migration speed to the known diastereoisomeric oxide. The mixture was taken up in methylene chloride / acetone (4: 1) (50 ml) and chromatographed on silica gel G (100 g) with the same solvent mixture. 50 ml fractions were removed, evaporated, checked by TLC and pooled accordingly. Fractions 3 to 11 (137 mg) were crystallized from ether, a very small amount of the known diastereoisomeric oxide being obtained (118 mg), mp = 222 to 223 °. /., "," 266 nm ( f = 8500). Fractions 13 to 31 (832 mg) yielded methyl 3-methyl-7 / J-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylate-soloxide (727 mg, 10%), m.p. = 184 bis, on treatment with ether 185 °. Recrystallization from acetone / low-boiling petroleum ether gave colorless prisms, melting point = 186 to 187 °, [a] D = -159 °, A ma , 265 nm (C = 5150). v, "u> (CHBr 1 ) 3440 (NH), 1788 (azetidin-2-one), 1728 (CO 2 CH 3 ), 1682 and 1515 (CONH) and 1050 cm" 1 (SO); τ 2.75 (5 H, s; C 6 H 5 ), 4.42 (1 H. d, J 5 Hz and 8 Hz - C, -H), 5 28 (IH, d, J 5 Hz · CH), 5, 87 and 6.40 (2H, AB-q, Yl7Hz; 'ci-H,), 6.25 (3H.'S; Co 2 CH 1 ). 6.45 (2 H. s; QH ^ CH 2 ) and 7.92 (3H, s; C 1 -CH,).
Verfahren A2Procedure A2
2,2,2-Trich!oräthyl-3-methyl-7/?-phenylacetamidocepho-em-4-carboxylat-lß-oxyd 2,2,2-Trichlorethylene-3-methyl-7 /? -Phenylacetamidocepho-em-4-carboxylate-lß-oxide
(i) Mit Peressigsäure(i) With peracetic acid
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7./?-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat (8,36 g, 18 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf 5° gekühlt und gerührt, während eine Lösung von Peressigsäure (10% Gew./Vol.; 20 ml, 26 mMol) zugefügt wurde. Die Mischung wurde dann bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt. Wasserstoffperoxyd (29% Gew./Vol., 4 ml, 3,6 mMol) wurde zugefügt und man rührte weitere 30 Minuten. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (2x50 ml), Natriumbicarbonatlösung (2x50 ml, 3%) und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei ein Gel zurückbüeb. Kristallisation des Gels aus Methanol lieferte die Titelverbindung (2,8 g, 32%) in Form farbloser Kristalle, Fp. = 199 bis 199,5°, [a]D = +97° (CHCl3), Xn^x 269 nm (E',)„ = 165). Eine zweite Charge der Titelverbindung (0.82 g, 9.5%), Fp. = 195 bis 197° [a)D = +105° (CHCl3), imax 269 nm (£|*„ = 161) wurde erhalten, wenn man die Mutterlaugen bei Zimmertemperatur über Nacht rührte. Das Filtrat von der zweiten Charge wurde eingedampft, und der Rückstand wurde an Silikagel (0,05 bis 0,2 mm, 150 g) chromatographiert, wobei man Methylenchlorid-Acetonmischungen als Eluierungsmittel verwendete. Die Gradien.telution lieferte unreines Ausgangsmaterial (0,56 g, 7%), Fp. - 147 bis 157°, [a]D - 67,5° (CHCl,), K,ax 260 nm (£J\, = 124), gefolgt von dsr Titelverbindung (2,29 g, 27,5%), Fp. = 190 bis 198°, [ah = +5.05,5° (CHCI3), Xmax 269 nm (E',x rm = 159), von der Teile aus Methanol umkristallisiert wurden, wobei man farbloseA solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7 ./?- phenylacetamidoceph-S-em ^ -carboxylate (8.36 g, 18 mmol) in methylene chloride (100 ml) was cooled to 5 ° and stirred while a solution of peracetic acid (10% w / v; 20 ml, 26 mmol) was added. The mixture was then stirred at room temperature for 10 minutes. Hydrogen peroxide (29% w / v, 4 ml, 3.6 mmol) was added and stirring was continued for 30 minutes. The solution was washed successively with water (2 x 50 ml), sodium bicarbonate solution (2 x 50 ml, 3%) and water, then dried and evaporated to leave a gel. Crystallization of the gel from methanol gave the title compound (2.8 g, 32%) in the form of colorless crystals, melting point = 199 to 199.5 °, [a] D = + 97 ° (CHCl 3 ), X n ^ x 269 nm (E ',) " = 165). A second batch of the title compound (0.82 g, 9.5%), melting point = 195 to 197 ° [a) D = + 105 ° (CHCl 3 ), i max 269 nm (£ | * "= 161) was obtained if one stirred the mother liquors at room temperature overnight. The filtrate from the second batch was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel (0.05-0.2 mm, 150 g) using mixtures of methylene chloride and acetone as the eluent. Gradient elution gave impure starting material (0.56 g, 7%), melting point - 147 to 157 °, [a] D - 67.5 ° (CHCl,), K, ax 260 nm (£ J \, = 124), followed by the title compound (2.29 g, 27.5%), m.p. = 190 to 198 °, [ah = + 5.05.5 ° (CHCl 3 ), X max 269 nm (E ', x rm = 159), parts of which were recrystallized from methanol, leaving colorless
ίο Nadeln erhielt. Fp. = 200,5 bis 202° (Zersetzung), [a]D = 108° (CHCl3), A„„„ 269 nm (c - 7450), vmax (CHBr3) 1800 (Azetidin-2-on), 1740 (CO2R), 1680 und 1510 (CONH) und 1043 cm"1 (S-O).ίο received needles. Mp = 200.5 to 202 ° (decomposition), [a] D = 108 ° (CHCl 3 ), A """269 nm (c - 7450), v max (CHBr 3 ) 1800 (azetidin-2-one ), 1740 (CO 2 R), 1680 and 1510 (CONH) and 1043 cm " 1 (SO).
Weitere Elution lieferte das Ια-Oxyd (0,21 g, 2,5%),Further elution yielded the Ια-oxide (0.21 g, 2.5%),
ι-, Fp. = 168 bis 178°, [a]D = -199° (CHCl3), Xmax 269 nm (£j';„ = 94), das aus Aceton umkristallisiert wurde, wobei man farblose Nadeln erhielt. Fp. = 181 bis 189° (Zersetzung), [a]D = "237° (CHCl3), kmax 269 nm (c = 4850), v,mlv (CHBi3) 1780 (Azctiuifi-2-ΰΓι), 1725 (CO2R),ι-, m.p. = 168 to 178 °, [a] D = -199 ° (CHCl 3 ), X max 269 nm (£ j ';"= 94), which was recrystallized from acetone to give colorless needles. Mp. = 181 to 189 ° (decomposition), [a] D = "237 ° (CHCl 3 ), k max 269 nm (c = 4850), v, mlv (CHBi 3 ) 1780 (Acctiuifi-2-ΰΓι), 1725 (CO 2 R),
:n 1670 und 1510 (CONH) und 1040 cm"1.: n 1670 and 1510 (CONH) and 1040 cm " 1 .
(ii) Mit m-Chlorperbenzoesäure(ii) With m-chloroperbenzoic acid
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/3-A solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7 / 3-
:·5 phenylacetamidoceph^-cm^-carboxylat (18.56 g, 40 mMol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde bei 0 bis 10° gerührt, und eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (8,91 g, 85% rein, 44 mMol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde wahrend eines Zeitraums von 5 Minu-: 5 phenylacetamidoceph ^ -cm ^ -carboxylate (18.56 g, 40 mmol) in methylene chloride (200 ml) was stirred at 0 to 10 °, and a solution of m-chloroperbenzoic acid (8.91 g, 85% pure, 44 mmol) in methylene chloride (150 ml) was added over a period of 5 minutes.
iii ten zugefügt. Man rührte weitere 15 Minuten, und dann wurde die Reaktionslösung mit Natriumbicarbonatlösung (3%, 4XlOOmI) gewaschen. Die Bicarbonatextrakte wurden vereinigt und mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösun-iii th added. Stirring was continued for 15 minutes and then the reaction solution was washed with sodium bicarbonate solution (3%, 4XlOOmI). The bicarbonate extracts were combined and extracted with methylene chloride (100 ml). The combined organic solutions
tj gen wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, der durch Säulenchrorr.atographie an SUikage! (0,05 bis 0,2 mm, 500 g) mit einer Mischung aus Methylenchlorid-Aceton als Eluierungsmittel gereinigt wu.de. Die entsprechenden Frak-tj genes were dried and evaporated, whereby one a colorless solid was obtained which was determined by column chromatography to SUikage! (0.05 to 0.2 mm, 500 g) with a mixture of methylene chloride-acetone as eluent cleaned wu.de. The corresponding frac-
«i» tionen wurden vereinigt, wobei man das l_/?-Oxyd (16,32 g. 85%) als weißen Feststoff erhielt, Fp. = 193 bis 200°, \a]n = +104° (CHCl3). /.,„„. 269 nm (C, = 154)."I" ions were combined to give the l /? - oxide (16.32 g. 85%) as a white solid, mp = 193 to 200 °, \ a] n = + 104 ° (CHCl 3 ). /., "". 269 nm (C, = 154).
Herstellung A3Production A3
2.2.2-Trichloräthyl-7j8-foIτnamido-3-methylceph-3 -e m-4-carb oxy lat- l/?-oxy d2.2.2-Trichloroethyl-7j8-foIτnamido-3-methylceph-3 -e m-4-carb oxy lat- l /? - oxy d
a) 2,2.2-Trichloräthy!-7/?-formamido-3-methyl-5Ii ceph^-em^-carboxylata) 2,2.2-Trichloräthy! -7 /? - formamido-3-methyl-5Ii ceph ^ -em ^ -carboxylate
Essigsäureanhydrid (8 ml) wurde zu einer Lösung von 2,2^-Trichloräthyl-7^-amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat (6,91 g, 20 mMol) in 98- bis 100%iger Ameisensäure (40 ml) zugegeben, und die orange Lösung wurde bei Zimmertemperatur 35 Minuten aufbewahrt und dann nacheinander bei 30°/15 mm und 30°/l mm eingedampft. Der orange gefärbte Rückstand wurde in Äther (200 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (jeweils 50 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den Titelester in Form eines schwach gelben Schaumes erhielt (6,50 g, 87%),Acetic anhydride (8 ml) was added to a solution of 2,2 ^ -trichloroethyl-7 ^ -amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylate (6.91 g, 20 mmol) in 98-100% formic acid (40 ml) was added and the orange solution became stored at room temperature for 35 minutes and then evaporated successively at 30 ° / 15 mm and 30 ° / l mm. The orange colored residue was dissolved in ether (200 ml) and the solution was sequentially with 2N hydrochloric acid, water and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (each 50 ml) and water (100 ml), dried and evaporated to give the title ester in the form a pale yellow foam was obtained (6.50 g, 87%),
b5 [a}D = +96° (CHCl3), /L^- 262 bis 263 nm (Ef,, = 152), vmax (CHBr3) 3400 (NH). 1786 (Azetidin-2-on), 1740 (CO2R) und 1700 und 1510 cm"1 (CONH), τ (CDCl3) 1,74 (CHO), 7,79 (C3-CH3).b5 [a} D = + 96 ° (CHCl 3 ), / L ^ - 262 to 263 nm (Ef i = 152), v max (CHBr 3 ) 3400 (NH). 1786 (azetidin-2-one), 1740 (CO 2 R) and 1700 and 1510 cm " 1 (CONH), τ (CDCl 3 ) 1.74 (CHO), 7.79 (C 3 -CH 3 ).
b)2,2,2-TricWoräthyl-7>fonnamido-3-methylcepn-3-em-4-carboxylat-l/f-oxyd b) 2,2,2-TricWoräthyl-7> formamido-3-methylcepn-3-em-4-carboxylate-1 / f-oxide
(i) Eine Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl-7j8-amino-S-methylceph-S-em^-carboxylat-hydrogen-p-toluolsulfonat (155,5 g, 0,3 mMol) in Äthylacetat (600 ml) und Wasser (600 ml) wurde mit Natriumcarbonat (36,0 g) IV2 Stunden gerührt Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Athylacetat (230 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (600 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein braunes Öl erhielt, das in Äthylformiat (500 ml) erneut gelöst wurde. Die Lösung wurde am Rückfluß 1 Stunde erwärmt, dann im Vakuum eingedampft. Das braune Öl wurde erneut in Athylacetat (600 ml) gelöst und nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure (600 ml), Wasser (600 ml), 3%iger Natriumbicarbonatlösung (600 ml), Wasser (600 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen schwach gelben Schaum erhielt (112,3 g). Dieser Schaum wurde in Methylenchlorid (11) gelöst, in Eis gekühlt und während man während 35 Minuten Percssigsäure (0,285 Mol, 0,95 Äquiv.) zufügte, gerührt. Dann rührte man weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur, wobei teilweise Kristallisation des Prodöttes auftrat Methylenchlorid (11) wurde zugefügt, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (800 ml) und 3%iger Natriumbicarbonatlösung (1X1500 ml, 1 x 800 ml) gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 400 ml aufkonzentriert. Methanol (450 ml) wurde zugefügt, und die Lösung wurde langsam auf 0° unter Rühren abgekühlt. Der feine, fast weiße Feststoff wurde gesammelt und mit zwei weiteren Chargen des Materials, das man durch Konzentration der Mutterlaugen erhalten hatte, vereinigt. Die vereinigten Feststoffe wurden mit Äther-Methanol (19:1, 750 ml) gewaschen und bei 40° im Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (9Ug, 78%). Fp. = 168 bis 171° (Zersetzung), [a]D = +105°, /U„ 269,5 nm (£}*„. = 174). Eine kleine Probe davon wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe als Hemi-äthanolsolvat erhielt, Fp. = 176 bis 181° (Zersetzung), [o]D = +107°, Xmax 269 nm (c = 7740), vm„ (CHBr3) 3610 (Äthanol), 3440 (NH), 1800 (Azetidin-2-on), 1741 (CO2R), 1698 und 1509 (CONH) und 1041 cm"1 (S-O), r (CDCl3) 1,74 (1 H,s; CHO), 2,90(1 H, d, J 10 Hz;NH),3,82 (IH, dd, J 10 und 4 Hz; C7-H), 4,99 und 5,16 (2 H, AB-q, J 11 Hz; CO2CH2CCl3), 5,40 (1 H, d, J 4 Hz; C6-H), 6,28 und 6,69 (2 H, Ab-q, J 18 Hz; C2-H2), 7,74 (3 H, s; C3-CH3). Typische Signale bei r6,34 und 8,76 zeigten die Anwesenheit eines halben Mols Äthanol an.(i) A suspension of 2,2,2-trichloroethyl-7j8-amino-S-methylceph-S-em ^ -carboxylate-hydrogen-p-toluenesulfonate (155.5 g, 0.3 mmol) in ethyl acetate (600 ml ) and water (600 ml) was stirred with sodium carbonate (36.0 g) IV for 2 hours. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (230 ml). The combined organic layers were washed with water (600 ml), dried and evaporated to give a brown oil which was redissolved in ethyl formate (500 ml). The solution was heated to reflux for 1 hour then evaporated in vacuo. The brown oil was redissolved in ethyl acetate (600 ml) and washed successively with 2N hydrochloric acid (600 ml), water (600 ml), 3% sodium bicarbonate solution (600 ml), water (600 ml), dried and in vacuo evaporated to give a pale yellow foam (112.3 g). This foam was dissolved in methylene chloride (11), chilled in ice and stirred while adding peracetic acid (0.285 mol, 0.95 equiv.) Over 35 minutes. The mixture was then stirred for a further 30 minutes at room temperature, partial crystallization of the Prodötte occurred. Methylene chloride (11) was added and the solution was washed successively with water (800 ml) and 3% sodium bicarbonate solution (1 × 1500 ml, 1 × 800 ml), then dried and concentrated in vacuo to a volume of approx. 400 ml. Methanol (450 ml) was added and the solution was slowly cooled to 0 ° with stirring. The fine, off-white solid was collected and combined with two additional batches of material obtained by concentrating the mother liquors. The combined solids were washed with ether-methanol (19: 1, 750 ml) and dried at 40 ° in vacuo to give the title compound (9Ug, 78%). Mp. = 168 to 171 ° (decomposition), [a] D = + 105 °, / U "269.5 nm (£} *". = 174). A small sample of this was recrystallized from ethanol, an analytical sample being obtained as hemi-ethanol solvate, melting point = 176 to 181 ° (decomposition), [o] D = + 107 °, X max 269 nm (c = 7740), v m "(CHBr 3 ) 3610 (ethanol), 3440 (NH), 1800 (azetidin-2-one), 1741 (CO 2 R), 1698 and 1509 (CONH) and 1041 cm" 1 (SO), r ( CDCl 3 ) 1.74 (1H, s; CHO), 2.90 (1H, d, J 10 Hz; NH), 3.82 (IH, dd, J 10 and 4 Hz; C 7 -H) , 4.99 and 5.16 (2H, AB-q, J 11 Hz; CO 2 CH 2 CCl 3 ), 5.40 (1H, d, J 4 Hz; C 6 -H), 6.28 and 6.69 (2H, Ab-q, J 18 Hz; C 2 -H 2 ), 7.74 (3 H, s; C 3 -CH 3 ). Typical signals at r6.34 and 8.76 showed the presence of half a mole of ethanol.
(ii) Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7/*-formamido-S-methylcephO-em^-carboxylat (6,43 g, 17,2 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde bei 0° gekühlt, und Peressigsäure (46,2% Gew./Vol., 2,98 ml, 1,05 Äquiv.) wurde tropfenweise unter Rühren während 10 Minuten zugefügt. Die schwach gelbe Lösung wurde bei O9 während 30 Minuten gerührt, dann auf Zimmertemperatur erwärmt und nacheinander mit Wasser, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Feststoff (5,79 g) erhielt. Dieser Feststoff wurde durch Verreiben mit warmem Äthanol (50 ml) kristallisiert, wobei man die Titelverbindung als Äthanolsolvat erhielt (4,67 g, 66%), Fp. = 178 bis 183° (Zersetzung), [a]D = +110°, Xmax 269 nm (f = 7450), die Spektren waren ähnlich wie die der unter (i) oben beschriebenen Verbindung.(ii) A solution of 2,2,2-trichloroethyl-7 / * -formamido-S-methylcephO-em ^ -carboxylate (6.43 g, 17.2 mmol) in methylene chloride (50 ml) was cooled at 0 ° , and peracetic acid (46.2% w / v, 2.98 ml, 1.05 equiv) was added dropwise with stirring over 10 minutes. The pale yellow solution was stirred at 0 9 for 30 minutes, then warmed to room temperature and washed successively with water, 3% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water (50 ml each), dried and evaporated to give a yellow solid (5.79 g ) received. This solid was crystallized by trituration with warm ethanol (50 ml) to give the title compound as an ethanol solvate (4.67 g, 66%), mp = 178-183 ° (decomposition), [a] D = + 110 ° , X max 269 nm (f = 7450), the spectra were similar to that of the compound described under (i) above.
Herstellung A4Production A4
tert-Butyl-TyS-fonnamido-S-methylceph^-em-4-carboxylat-lj8-oxyd tert-Butyl-TyS-formamido-S-methylceph ^ -em-4-carboxylate-18-oxide
a) tert.-ButyWjS-aminoO-methylceph-S-em-4-carboxylat a) tert-ButyWjS-aminoO-methylceph-S-em-4-carboxylate
Eine Mischung von 7jS-Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure (16,09 g, 75,2 mMol), Dioxan (100 ml), Schwefelsäure (10 ml) und Isobutylen (90 ml) wurde inA mixture of 7jS-amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid (16.09 g, 75.2 mmol), dioxane (100 ml), sulfuric acid (10 ml) and isobutylene (90 ml) were in
is einem Druckgefäß geschüttelt, bis eine klare Lösung entstand (2'/2 Stunden). Die Lösung wurde abgekühlt und in eine Mischung von wäßrigem Natriumbicarbonat (600 ml), Eis (100 g) und Athylacetat (150 ml) gegeben. Die wäßrige Schicht wurde noch zweimal mitis shaken in a pressure vessel until a clear solution was obtained ( 2½ hours). The solution was cooled and poured into a mixture of aqueous sodium bicarbonate (600 ml), ice (100 g) and ethyl acetate (150 ml). The aqueous layer was used twice more
Athylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet Beim Eindampfen hinterblieb ein Gummi, der mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) verrieben wurde, wobei man fast weiße Kristalle erhielt (11,17 g, 55%). Eine Probe wurde ausEthyl acetate extracted and the extracts were washed with Washed with salt solution and dried. Evaporation left behind a gum, which was treated with petroleum ether (boiling point 40 to 60 °) was triturated, whereby almost white crystals were obtained (11.17 g, 55%). A sample was out
Äther umkristallisiert, wobei man den reinen Ester erhielt Fp. = 126°, [a]D = +107°(Äthanol),>lmajt271 nm (£». = 239).Recrystallized ether, the pure ester being obtained. Mp. = 126 °, [a] D = + 107 ° (ethanol),> l majt 271 nm (£ ». = 239).
b) tert-Butyl^jS-formamidoJ-methylceph-3-em-4-carboxylat b) tert-butyl ^ jS-formamido / methylceph-3-em-4-carboxylate
(i) Eine Lösung von tert.-Butyl-7j&-amino-3-methylceph-3-em-4-carboxy!at (2 g) in Ameisensäure (20 ml) und Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde bei Zimmertem-(i) A solution of tert-butyl-7j & -amino-3-methylceph-3-em-4-carboxy! at (2 g) in formic acid (20 ml) and acetic anhydride (3 ml) was at room temperature
)5 peratur 5 Minuten aufbewahrt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Äther gelöst Die Lösung wurde mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen des Äthers lieferte das Amid (1,74 g) in Form eines farblosen Schaumes, [a]D = 127° (CHCl3), Xmax 266 nm (c = 6650), vm„ (CHBr3) 3430 (NH), 1775 (ß-Lactam), 1720 (CO2R) und 1690 und 1508 cm"1 (CONH), r (CDCl3) 1,80 (HCO), 3,03 (NH, d, J 9 Hz), 4,23 (C7-H, 1 H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 5,9 (C6-H, 1 H, d, J 4,5 Hz), 6,49 und 6,88 (C2-CH2, 2 H, AB-q, J 18 Hz), 7,91 (C3-CH3), 8,48 (tert-Butyl).) 5 temperature kept for 5 minutes. The solvents were removed in vacuo and the residue was dissolved in ether. The solution was washed with 2N hydrochloric acid and water and dried. Evaporation of the ether gave the amide (1.74 g) in the form of a colorless foam, [a] D = 127 ° (CHCl 3 ), X max 266 nm (c = 6650), v m “(CHBr 3 ) 3430 (NH ), 1775 (ß- lactam), 1720 (CO 2 R) and 1690 and 1508 cm " 1 (CONH), r (CDCl 3 ) 1.80 (HCO), 3.03 (NH, d, J 9 Hz) , 4.23 (C 7 -H, 1H, dd, J 4.5 and 9 Hz), 5.9 (C 6 -H, 1H, d, J 4.5 Hz), 6.49 and 6 , 88 (C 2 -CH 2, 2H, AB q, J 18 Hz), 7.91 (C 3 -CH 3), 8.48 (tert-butyl).
(ii) Eine Lösung von tert.-Butyl^jß-amino-S-methylceph-3-em-4-carboxylat (0,100 g, 0,3 mMol) in Äthylformiat (5 ml, 73 mMol) wurde am Rückfluß 45 Minuten erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Äther gelöst. Entfernung des Äthers im Vakuum lieferte das Formamidoderivat als Schaum, [a]D = +127° (CHCl3), /L„266 nm (e = 6600), Rr = 0,4 (Benzol zu Athylacetat = 2:1 Merck-Silikagel), und die PMR- und IR-Spektren waren ähnlich denen einer Probe, die nach dem Verfahren hergestellt worden war, wie es unter A4 (b)(i) beschrieben ist.(ii) A solution of tert-butyl-β-amino-S-methylceph-3-em-4-carboxylate (0.100 g, 0.3 mmol) in ethyl formate (5 ml, 73 mmol) was heated to reflux for 45 minutes . The solvent was distilled off in vacuo and the residue was dissolved in ether. Removal of the ether in vacuo yielded the formamido derivative as a foam, [a] D = + 127 ° (CHCl 3 ), / L "266 nm (e = 6600), R r = 0.4 (benzene to ethyl acetate = 2: 1 Merck Silica gel), and the PMR and IR spectra were similar to those of a sample prepared by the method described in A4 (b) (i).
c) tert.-Butyl-T/Mbrmamido-S-methylcephO-em-4-carboxylat-1.0-oxy dc) tert-butyl-T / Mbrmamido-S-methylcephO-em-4-carboxylate-1.0-oxy d
Eine Lösung von tert.-Butyl-7jff-formamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylat (2,38 g, 8 mMol) in Methylenb5 chlorid (20 ml) wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt und gerührt, während man Peressigsäure (40% Gew./ Vol., 1,6Ci ml, 1,05 Äquiv.) tropfenweise während 2 Minuten zufügte. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0A solution of tert-butyl-7jff-formamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylate (2.38 g, 8 mmol) in methylene chloride (20 ml) was cooled in an ice-water bath and stirred while adding peracetic acid (40% w / v, 1.6Ci ml, 1.05 equiv.) dropwise over 2 minutes added. The mixture was left at 0 for 30 minutes
bis 5° gerührt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur, mit Wasser, wäßriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei man ein schwach gelbes Gel erhielt, das mit Aceton-Äther verrieben wurde, wobei der l/MDxydester als cremefarbener Feststoff erhalten wurde (1,86 g, 74%), Fp. = 163 bis 165° (Zersetzung), [a)D = +182° (CHCl3), Xmax 264 nm (c = 7850), vmax (CHBr3) 3390 (NH), 1796 (Azetidin-2-on), 1720 (CO2R), 1695 und 1508 (CONH) und 1040 cm"1 (S-O). τ (CDCl3, mitStirred to 5 ° and then washed for 30 minutes at room temperature, with water, aqueous bicarbonate solution and water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a pale yellow gel that was triturated with acetone-ether, the l / MDxydester was obtained as a cream-colored solid (1.86 g, 74%), melting point = 163 to 165 ° (decomposition), [a) D = + 182 ° (CHCl 3 ), X max 264 nm (c = 7850), v max (CHBr 3 ) 3390 (NH), 1796 (azetidin-2-one), 1720 (CO 2 R), 1695 and 1508 (CONH) and 1040 cm " 1 (SO). τ (CDCl 3 , with
2 Tropfen Me2SO-d6) 1,68 (1 H, s; NHCHO), 7,83 (3 H, s; C3-CH3), 8,42 (9 H, s; CO2C(CH3)3), 8,78 (0,125 Mol Diäthyläther). Das Material wurde ohne weitere Reinigung für die folgenden Versuche verwendet.2 drops Me 2 SO-d 6 ) 1.68 (1 H, s; NHCHO), 7.83 (3 H, s; C 3 -CH 3 ), 8.42 (9 H, s; CO 2 C ( CH 3 ) 3 ), 8.78 (0.125 mol diethyl ether). The material was used for the following experiments without further purification.
Herstellung A5Manufacture A5
2,2,2'Trichloräthyl-3-methyl-7.£-phenoxyacetamidocephJ-em^-carboxylat-ljS-oxyd 2,2,2'-trichloroethyl-3-methyl-7. £ -phenoxyacetamidocephJ-em ^ -carboxylate-ljS-oxide
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/&· phenoxyacetamidocephO-em^-carboxylat (4,80 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde mit Peressigsäure (1,9 ml, die 5,26 mMol Oxydationsmittel pro ml enthielt, 10 mMol) bei 20 bis 30° unter Rühren währendA solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7 / & phenoxyacetamidocephO-em ^ -carboxylate (4.80 g, 10 mmol) in methylene chloride (50 ml) was mixed with peracetic acid (1.9 ml, containing 5.26 mmol of oxidizing agent per ml contained, 10 mmol) at 20 to 30 ° with stirring during
3 Minuten behandelt. Die Lösung wurde mit Wasser (2x20 ml) und verdünnter Natriumbrcarbonatlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen weißen Feststoff (5,075 g) erhielt. Dieser Feststoff kann ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Umsetzungen verwendet werden. Umkristallisat^n dieses Feststoffes aus einer Mischung von Methanol (50 ml) und Aceton (15 ml) lieferte die Titel verbindung in Form farbloser Nadeln (3,10 g, 62,6%). Fp. = 172 bis 177°, [a]D = +65° (CHCI3), Am„ 269 nm (££„ = 180) und 275 nm (E',)m = 163); Inflexion bei 264 nm (E?r„ = 165).Treated 3 minutes. The solution was washed with water (2x20 ml) and dilute sodium bicarbonate solution (20 ml), dried and evaporated to give a white solid (5.075 g). This solid can be used in the subsequent reactions without further purification. Recrystallisate of this solid from a mixture of methanol (50 ml) and acetone (15 ml) gave the title compound in the form of colorless needles (3.10 g, 62.6%). Mp. = 172 to 177 °, [a] D = + 65 ° (CHCl 3 ), A m " 269 nm (££" = 180) and 275 nm (E ', m = 163); Inflection at 264 nm (E? R " = 165).
Ein kleiner Teil dieser Verbindung wurde aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe erhielt, Fp. = 173 bis 178°, [a]D = +66,7°(CHCl3), /lm„t 269 nm (c = 9075) und 275 nm (ε = 8250), Inflexion bei 265 nm (ε = 8675), vm„r3450 (NH), 1780 (Azetidin-2-on), 1745 (CO2R), 1700 (CONH), 1030 cm"1 (S-O), τ (CDCI3) 2,15 Π H, d, J 10 Hz; NH), 2,5 bis 3,2 (5 H, m; C6-H5),3,88(l H,dd,J 10und4,5 Hz;C7-H),4,93 und 5,18 (2 H, Ab-q, J 12 Hz; CH1CCI3), 5,38 (3 H, verbreitertes s; C6H5OCH2 und C6-H), 6,29 und 6,79 (2 H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 7,78 (3 H, s; C3-CH3).A small part of this compound was recrystallized from methanol-acetone, an analytical sample being obtained, melting point = 173 to 178 °, [a] D = + 66.7 ° (CHCl 3 ), / l m “ t 269 nm ( c = 9075) and 275 nm (ε = 8250), inflection at 265 nm (ε = 8675), v m " r 3450 (NH), 1780 (azetidin-2-one), 1745 (CO 2 R), 1700 ( CONH), 1030 cm " 1 (SO), τ (CDCI 3 ) 2.15 Π H, d, J 10 Hz; NH), 2.5 to 3.2 (5 H, m; C 6 -H 5 ) , 3.88 (1 H, dd, J 10 and 4.5 Hz; C 7 -H), 4.93 and 5.18 (2 H, Ab-q, J 12 Hz; CH 1 CCI 3 ), 5.38 (3 H, broadened s; C 6 H 5 OCH 2 and C 6 -H), 6.29 and 6.79 (2 H, AB-q, J 19 Hz; C 2 -H 2 ), 7.78 ( 3 H, s; C 3 -CH 3 ).
Herstellung A6Production A6
2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7>[D-2-2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7> [D-2-
(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenyl-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino) -2-phenyl-
acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylal-l^-oxydacetamido] -ceph-3-em-4-carboxylal-l ^ -oxide
Persessigsäure (46,2% Gew./Vol., 1,73 ml, 1,05 Äquiv.) wurde tropfenweise während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Tfiehloräthyl-3-methyl-7>8-[D-2-phenyl-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (6,54 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) gegeben, die auf 0° gekühlt war. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0° gerührt, mit Wasser, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Feststoff (6,58 g) erhielt, der mit warmem Äthanol (50 ml) verrieben wurde, wobei man das Titelester-LÖ-oxyd erhielt (5,78 g, 86%). Fp. = 216,5 bis 217,5° (Zersetzung), [a]D = +42°, AMax269 nm (ε=7400), vmax (CHBr3) 3360 (NH), 1798 (Azetidin-2-on), 1734 (COiR), 1690 und 1500 (CONH) und 1048 cm"1 (S-O) r 1,52,163 (jeweils IH, d, J 8 Hz; NH) 2,6 (5H, m; C6H5), 4,19 (IH, dd, J 9 und 5 Hz; C7-H), 4,43 (IH, d, J 8 Hz; CHNH), 4,82,5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,12 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,19 (2H, s; NHCO2CH2CCl3), 6,12, 6,42 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2) und 7,90 (3H, s;Persacetic acid (46.2% w / v, 1.73 ml, 1.05 equiv.) Was added dropwise over 5 minutes to a stirred solution of 2,2,2-thioloroethyl-3-methyl-7> 8- [ D-2-phenyl-2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylate (6.54 g, 10 mmoles) in methylene chloride (50 ml) added to 0 ° was cooled. The reaction mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes, washed with water, 3% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water (50 ml each), dried and evaporated to give a yellow solid (6.58 g) which was washed with warm ethanol (50 ml) ml) was triturated, whereby the title ester-LÖ-oxide was obtained (5.78 g, 86%). Mp = 216.5 to 217.5 ° (decomposition), [a] D = + 42 °, A max 269 nm (ε = 7400), v max (CHBr 3 ) 3360 (NH), 1798 (azetidine-2 -on), 1734 (COiR), 1690 and 1500 (CONH) and 1048 cm " 1 (SO) r 1.52.163 (each IH, d, J 8 Hz; NH) 2.6 (5H, m; C 6 H 5 ), 4.19 (IH, dd, J 9 and 5 Hz; C 7 -H), 4.43 (IH, d, J 8 Hz; CHNH), 4.82.5.01 (2H, AB- q, J 12 Hz; CH 2 CCl 3 ), 5.12 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H), 5.19 (2H, s; NHCO 2 CH 2 CCl 3 ), 6.12, 6.42 (2H, AB-q, J 19 Hz; C 2 -H 2 ) and 7.90 (3H, s;
ίο C3-CH3).ίο C 3 -CH 3 ).
Herstellung A7Production A7
p-Methoxybenzyl^-rnethyl-T/J-phenylacetarnidoceph-3-em-4-carboxylat-l/?-oxyd p-Methoxybenzyl-methyl-T / I-phenylacetarnidoceph-3-em-4-carboxylate-1 /? - oxide
Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-3-methyl-7/S4>henylacetamidoceph-i-em^-carboxylat (9,04 g, 20 mMol) und Peressigsäure (50% Gew./Vol., 4.6 mL 1.5 Äquiv.) in Methylenchlorid (200 ml) wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) zugefügt und weitere 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde mit 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung (jeweils 200 ml) gewaschen, getrocknet und auf ca. 75 ml eingedampft, wobei man das Titelester- L&oxyd erhielt (7,19 g, 77%). Fp. = 194 bis 194,5°, Xmax 226,5 nm (£;;„ = 372) und 266 nm (££„ = 212), Inflexion bei 279 nm (£{*n = 140). Eindampfen des Filtrates lieferte eine zweite Charge (1,30 g, 14%). Fp. = 188 bis 189°,;.mM 227 nm (£{*„ = 355) und 266 nm (£}*;„ = 193), Inflexion bei 279 nm (£,'*„ = 133). Ein Teil der ersten Charge (1,5 g) wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle erhielt (0,90 g). Fp. = 194 bis 195°, [a]D = 129°, Xmax 227 nm (c = 17 350) und 266 nm (c = 10 000), Inflexion bei 279 nm (c = 6700), W 1775 (Azetidin-2-on), 1728 und 1716 (CO2R), 1652 und 1540 (CONH), 1236 (OMe) und 1032 cm"' (S-O), τ 1,72 (IH, d, J 8 Hz; NH), 2,63, 3,07 (4H, 2d, J 9 Hz; CH2C6H4OCH3), 2,69 (5H, s; C6H5), 4,25 (IH, dd, J ~ 8 Hz; C7-H), 4,80 (2H, s; CH2C6H4), 5,16 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 6,21, 6,44 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,24 (3H, s; OCH3), 6,30, 6,48 (2H, AB-q, J 14 Hz; C6H5CH2), 7,98 (3H, s; C3CH3).A solution of p-methoxybenzyl-3-methyl-7 / S4> henylacetamidoceph-i-em ^ -carboxylate (9.04 g, 20 mmol) and peracetic acid (50% w / v, 4.6 mL 1.5 equiv.) In Methylene chloride (200 ml) was stirred for 30 minutes. Saturated sodium hydrogen carbonate solution (150 ml) was then added and stirring was continued for 15 minutes. The organic phase was washed with 3% sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution (200 ml each), dried and evaporated to about 75 ml, giving the title ester oxide (7.19 g, 77%). Mp. = 194 to 194.5 °, X max 226.5 nm (£ ;; "= 372) and 266 nm (££" = 212), inflection at 279 nm (£ {* n = 140). Evaporation of the filtrate gave a second batch (1.30 g, 14%). M.p. = 188-189 °. mM 227 nm (£ {* "= 355) and 266 nm (£} *;" = 193), inflection at 279 nm (£, "*" = 133). A portion of the first batch (1.5 g) was recrystallized from methylene chloride to give colorless crystals (0.90 g). Mp = 194-195 °, [a] D = 129 °, X max 227 nm (c = 17,350) and 266 nm (c = 10,000), inflection at 279 nm (c = 6700), W 1775 (azetidine -2-on), 1728 and 1716 (CO 2 R), 1652 and 1540 (CONH), 1236 (OMe) and 1032 cm "'(SO), τ 1.72 (IH, d, J 8 Hz; NH) , 2.63, 3.07 (4H, 2d, J 9 Hz; CH 2 C 6 H 4 OCH 3 ), 2.69 (5H, s; C 6 H 5 ), 4.25 (IH, dd, J ~ 8 Hz; C 7 -H), 4.80 (2H, s; CH 2 C 6 H 4 ), 5.16 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H), 6.21, 6, 44 (2H, AB-q, J 18 Hz; C 2 -H 2 ), 6.24 (3H, s; OCH 3 ), 6.30, 6.48 (2H, AB-q, J 14 Hz; C 6 H 5 CH 2 ), 7.98 (3H, s; C 3 CH 3 ).
Herstellung A8Production A8
tert.-ButyW-methyl^./T-phenylacetamidoceph-
το 3-em-4-carboxylat-L#-oxydtert.-ButyW-methyl ^. / T-phenylacetamidoceph-
το 3-em-4-carboxylate-L # oxide
Phenylacetylchlorid (0,58 ml, 1,1 Äquiv.) wurde zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl-7^-amino-3-methylcephO-enM-carboxylat (1,08 g, 4 mMol) in Dimethylacetamid (2,5 ml) und Acetonitril (IO ml) gegeben. Die Mischung wurde bei ca. 25° während 45 Minuten gerührt, und dann wurde das Acetonitril im Vakuum entfernt. Wasser (50 ml) und Äthylacetat (150 ml) wurden zugefügt, und dann wurde die organische Phase mit Wasser, 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende farblose Öl wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt, während man Peressigsäure (40%Phenylacetyl chloride (0.58 ml, 1.1 equiv.) Was added to a stirred solution of tert-butyl 7 ^ -amino-3-methylcephO-enM-carboxylate (1.08 g, 4 mmol) in dimethylacetamide (2.5 ml) and acetonitrile (10 ml). The mixture was stirred at about 25 ° for 45 minutes, and then the acetonitrile was im Vacuum removed. Water (50 ml) and ethyl acetate (150 ml) were added and then the organic Phase washed with water, 3% sodium hydrogen carbonate solution and water (50 ml each), dried and evaporated. The remaining colorless oil was dissolved in methylene chloride (10 ml) and dissolved in chilled in an ice bath while peracetic acid (40%
b5 Gew./Vol., 1,16 ml, 1,1 Äquiv.) tropfenweise zufügte. Die Lösung wurde bei ca. 2O°3O Minuten gerührt, dann wurde gesättigte Natriumbicafbonatlösung (20 ml) zugefügt. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml)b5 w / v, 1.16 ml, 1.1 equiv) added dropwise. The solution was stirred at about 20 ° 30 minutes, then Saturated sodium bicarbonate solution (20 ml) was added. The organic phase was washed with water (50 ml)
gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen farblosen gelatineartigen Feststoff erhielt Dünnscbichtchromatograpbie (Aceton-Methylencfalorid, 1:4), Rf= 0,49,0,80. Der Feststoff wurde durch Chromatographie an Kieselgel G (50 g) gereinigt Elutioo mit Aceton-Methylenchlorid (1:9) lieferte einen schwach gelben Feststoff, der aus Aceton/niedrigsiedendem Petroläther, Siedepunkt 40 bis 60° (1:1,10 ml) umkristallisiert wurde, wobei man das tert-Butyl-3-methyl-7j?- phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-lJ-dioxyd erhielt (0,17 g, 11%). Fp. = 87 bis 88°, [a]D = +36,5°, Xn^ 259 nm (c = 8150), vmox (CHBr3) 3410 (NH), 1798 (Azetidin-2-on), 1714 (CO2R) und 1680 und 1510 cm"1 (CONH), τ (CDCl3) 2,66 (5H, s; C6H5), 3,06 (IH, d, J 10,5 Hz; NH), 3,90 (IH, dd, J 10,5 Hz; C7-H), 5,19 (IH, d, J 5 Hz; C6H), 6,09, 6,55 (2H, AB-q, J 18 Hz; C1H2), 6,34 (2H, s; C6H5CH2), 7,94 (3H, s; C3-CH3), 8,49 (9H, s; CO2C(CH3)3).washed, dried and evaporated to give a colorless gelatinous solid. Thin-layer chromatography (acetone-methylene chloride, 1: 4), Rf = 0.49, 0.80. The solid was purified by chromatography on silica gel G (50 g). Elutioo with acetone-methylene chloride (1: 9) gave a pale yellow solid which was recrystallized from acetone / low-boiling petroleum ether, boiling point 40 to 60 ° (1: 1.10 ml) to obtain the tert-butyl-3-methyl-7j? -phenylacetamidoceph-S-em ^ -carboxylate-lJ-dioxide (0.17 g, 11%). Mp. = 87 to 88 °, [a] D = + 36.5 °, X n ^ 259 nm (c = 8150), v mox (CHBr 3 ) 3410 (NH), 1798 (azetidin-2-one), 1714 (CO 2 R) and 1680 and 1510 cm " 1 (CONH), τ (CDCl 3 ) 2.66 (5H, s; C 6 H 5 ), 3.06 (IH, d, J 10.5 Hz; NH), 3.90 (IH, dd, J 10.5 Hz; C 7 -H), 5.19 (IH, d, J 5 Hz; C 6 H), 6.09, 6.55 (2H, AB-q, J 18 Hz; C 1 H 2 ), 6.34 (2H, s; C 6 H 5 CH 2 ), 7.94 (3H, s; C 3 -CH 3 ), 8.49 (9H , s; CO 2 C (CH 3 ) 3 ).
Weitere Elution mit Aceton-Methylenchlorid (1:9) lieferte einen farblosen geiatineartigen Feststoff, der in Aceton (10 ml) gelöst wurde und durch Zugabe von niedrigsiedendem Petroläther (Sdp. = 40 bis 60°, 10 ml) wieder ausgefällt wurde, wobei man das Titelester-ljB-oxyd erhielt (1,04 g, 67%). Fp. = 181 bis 182° (Zersetzung), Ia]0 = +164°, Xmax 265 nm (c = 7900), vmBX (CHBr3) 3390 (NH), 1790 (Azetidin-2-on), 1716(CO2R), 1678 und 1510 (CONH) und 1050Cm"1 (S-O), r (CDCl3 plus 3 Tropfen Me2SO-d6) 2,68 (5H, s; C6H5), 4,12 (IH, dd, J 9,5,4,5 Hz; C7-H), 5,34 (IH, d, J 4,5 Hz; C6-H), 6,37 (2H, s; T6H5CH2), 6,56 (2H, s; C2-H2), 7,91 (3H, s; C3-CH3), 8,47 (9H1.s; CO2C'CH3)3).Further elution with acetone-methylene chloride (1: 9) yielded a colorless gelatinous solid which was dissolved in acetone (10 ml) and reprecipitated by adding low-boiling petroleum ether (boiling point = 40 to 60 °, 10 ml), whereby one the title ester IjB oxide was obtained (1.04 g, 67%). Mp = 181 to 182 ° (decomposition), Ia] 0 = + 164 °, X max 265 nm (c = 7900), v mBX (CHBr 3 ) 3390 (NH), 1790 (azetidin-2-one), 1716 (CO 2 R), 1678 and 1510 (CONH) and 1050Cm " 1 (SO), r (CDCl 3 plus 3 drops of Me 2 SO-d 6 ) 2.68 (5H, s; C 6 H 5 ), 4, 12 (IH, dd, J 9.5.4.5 Hz; C 7 -H), 5.34 (IH, d, J 4.5 Hz; C 6 -H), 6.37 (2H, s; T 6 H 5 CH 2 ), 6.56 (2H, s; C 2 -H 2 ), 7.91 (3H, s; C 3 -CH 3 ), 8.47 (9H 1 .s; CO 2 C 'CH 3 ) 3 ).
Herstellung A9Production A9
2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-
7jff-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-7jff- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -
ceph-3-em-4-carboxylat-l/k)xydceph-3-em-4-carboxylate-l / k) xyd
a) 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-a) 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-
7X2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-7X2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino) -ceph-
3-em-4-carboxylat3-em-4-carboxylate
2,2,2-Trichloräthyl-chlorformiat (3,15 ml, 22 mMol) wurden zu einer Suspension von 2,2,2-Trichloräthyl-7/J-aminoO-methylceph-S-em^-carboxylat-hydrogen-ptoluolsulfonat (10,36 g, 20 mMol) in einer Mischung von Dimethylacetamid (25 ml) und Acetonitril (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei ca. 25° während 30 Minuten gerührt, das Acetonitril wurde eingedampft und Äthylacetat (80 ml) wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das nicht kristallisiert werden konnte. Das Öl wurde in Chloroform (50 ml) aufgenommen, mit Wasser (3 X 50 ml) gewaschen und erneut eingedampft, wobei man einen orange gefärbten Schaum erhielt, der beim Verreiben mit Methanol (20 ml) den Titelester als einen fast weißen Feststoff ergab, Xmax 262 nm (E1^n = 113,5). Kristallisation aus Äthanol lieferte die analytische Probe, Fp. - 179 bis 181,5°, [a]D - +70°, Xmar 262 nm (c = 6000), vm„ (CHBr3) 3410 (NH), 1780 (Azetidin-2-on), 1740 und 1520 (NHCO2R) und 1740 cm"1 (CO2R), T(CDCl3) 3,98 (IH, d, J 9,5 Hz; NH), 4,34 (IH, dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,91 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 4,91, 5,08 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO2CH2CCl3), 5,17 (2H, s; NHCOjCH2CCI3), 6,34, 6,73 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 7,74 (3H, s; C3-CH3).2,2,2-trichloroethyl chloroformate (3.15 ml, 22 mmol) were added to a suspension of 2,2,2-trichloroethyl-7 / I-aminoO-methylceph-S-em ^ -carboxylate hydrogen ptoluenesulfonate ( 10.36 g, 20 mmol) in a mixture of dimethylacetamide (25 ml) and acetonitrile (100 ml). The mixture was stirred at about 25 ° for 30 minutes, the acetonitrile was evaporated and ethyl acetate (80 ml) was added. The solution was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution (80 ml), dried and evaporated to an oil which could not be crystallized. The oil was taken up in chloroform (50 ml), washed with water (3 x 50 ml) and evaporated again to give an orange colored foam which on trituration with methanol (20 ml) gave the title ester as an off-white solid, X max 262 nm (E 1 ^ n = 113.5). Crystallization from ethanol provided the analytical sample, melting point - 179 to 181.5 °, [a] D - + 70 °, X mar 262 nm (c = 6000), v m "(CHBr 3 ) 3410 (NH), 1780 (Azetidin-2-one), 1740 and 1520 (NHCO 2 R) and 1740 cm " 1 (CO 2 R), T (CDCl 3 ) 3.98 (IH, d, J 9.5 Hz; NH), 4 , 34 (IH, dd, J 9.5 Hz; C 7 -H), 4.91 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H), 4.91, 5.08 (2H, AB-q , J 12 Hz; CO 2 CH 2 CCl 3 ), 5.17 (2H, s; NHCOjCH 2 CCI 3 ), 6.34, 6.73 (2H, AB-q, J 18 Hz; C 2 -H 2 ), 7.74 (3H, s; C 3 -CH 3 ).
b) 2^,2-Trichloräthyl-3-methyl-b) 2 ^, 2-trichloroethyl-3-methyl-
7X2^^-trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-7X2 ^^ - trichlorethoxycarbonylamino) -ceph-
3-em-4-carboxylat-l>oxyd3-em-4-carboxylate-1> oxide
Peressigsäure (40% GewWol., 2,0 ml, 1,5 Äquiv.) wurden während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2^^-Trichloräthyl-3-methyl-7jS-(2^-irichloräthoxycarbonylamino)-ceplt-3-em-4-carboxylat (5,^4 g, 10,07 mMol) in Methylenchlorid (50 ml), die in einemPeracetic acid (40% wt., 2.0 ml, 1.5 equiv.) Was added to a stirred solution over 15 minutes of 2 ^^ - trichloroethyl-3-methyl-7jS- (2 ^ -irichlorethoxycarbonylamino) -ceplt-3-em-4-carboxylate (5, ^ 4 g, 10.07 mmol) in methylene chloride (50 ml) in a
ίο Eisbad gekühlt wurde, gegeben. Ein farbloser Feststoff schied sich aus der Lösung ab. Die gekühlte Mischung wurde 30 Minuten gerührt, und dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das Titelester-lj8-oxyd erhielt (3,285 g, 61%).ίο Ice bath has been cooled, given. A colorless solid withdrew from the solution. The cooled mixture was stirred for 30 minutes and then the solid became filtered off, washed with water and dried to give the title ester-lj8-oxide (3.285 g, 61%).
is [a]D = +66°, Xn^ 269 nm (£{*„ = 135). Das Filtrat und die Waschwasser wurden vereinigt, und die organische Phase wurde mit Wasser (2X25 ml), 4%iger Nafciumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Wasser (15 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft Der zurück-is [a] D = + 66 °, X n ^ 269 nm (£ {* "= 135). The filtrate and washing waters were combined, and the organic phase was washed with water (2X25 ml), 4% sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) and water (15 ml), dried and evaporated.
2s bleibende Feststoff wurde mit Methanol verrieben, wobei man eine weniger reine zweite Charge des Ester- Ißoxyds erhielt (1,60 g, 30%), Fp. = 205 bis 207,5°, [a]D = +57°, Xmax 269 nm (£{*„ = 135). Teile der ersten Charge wurden aus siedendem Methanol umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe erhielt Fp. = 201 bis 202° (Zersetzung), [a]D = +71°, Am«269 nm (c = 7500), w 3396 (NH), 1772 und 1764 (Azetidin-2-on), 1750 (CO2R), 1730 und 1516 (NHCO2R) und 1050 cm'1 (S-O), r 2,50 (IH, d, J 9 Hz; NH), 4,26 (IH, dd, JThe solid which remained for 2 s was triturated with methanol, giving a less pure second batch of the ester isocyanate (1.60 g, 30%), melting point = 205 to 207.5 °, [a] D = + 57 °, X max 269 nm (£ {* "= 135). Parts of the first batch were recrystallized from boiling methanol, an analytical sample being obtained. Mp = 201 to 202 ° (decomposition), [a] D = + 71 °, A m «269 nm (c = 7500), w 3396 ( NH), 1772 and 1764 (azetidin-2-one), 1750 (CO 2 R), 1730 and 1516 (NHCO 2 R) and 1050 cm ' 1 (SO), r 2.50 (IH, d, J 9 Hz ; NH), 4.26 (IH, dd, J
JO 9,5 Hz; C7-H), 4,75, 4,87 (2 H, AB-q, J 12 Hz; CO2CH2CCl3), 4,96 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,05 (2H, s; NHCO2CH2CCl3), 6,12 (2H, s; C2-H), 7,84 (3H, s; C3-CH3).JO 9.5 Hz; C 7 -H), 4.75, 4.87 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO 2 CH 2 CCl 3 ), 4.96 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H) , 5.05 (2H, s; NHCO 2 CH 2 CCl 3 ), 6.12 (2H, s; C 2 -H), 7.84 (3H, s; C 3 -CH 3 ).
Herstellung AlOProduction of AlO
tert.-Butyl^-methyl-T^-phenoxyaoc-ianiidoceph-3-em-4-carboxylat-ljSoxyd tert-Butyl ^ -methyl-T ^ -phenoxyaoc-ianiidoceph-3-em-4-carboxylate-ljSoxyd
a) tert-Butyl-S-methyl-Tß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat a) tert-Butyl-S-methyl-Tß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylate
Eine Lösung von Äthylenoxyd (12 ml) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-TyS-amino-S-methylceph-S-em^-carboxylat (52 g, 0,193 Mol) in trockenem Methylenchlorid (200 ml), die in einem Eis-Wasserbad gekühlt wurde, gegeben. Eine Lösung von frisch destilliertem Phenoxyacetylchlorid (33,2 g, 0,194 Mol) in trockenem MethylencMorid (25 ml) wurde während 2 Minuten unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, mit 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 X 70 ml), Wasser, n-Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung (jeweils 70 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Schaum erhielt. Dieser Schaum wurde in Methylenchlorid (200 ml) erneut gelöst und ein Teil (3 ml) der Lösung wurde erneut eingedampft, wobei man einen weißen Schaum erhielt (1,13 g), [a]D = +107°, Xmax 268,5 nm (e = 7850), 274,5 nm (c = 7000), Inflexion bei 264 nm (c = 7500), vmax (CHBr3) 3417 (NH), 1786 (Azetidin-2-on), 1718 (CO2R) und 1697 und 1530 cm"1 (CONH), rO,99 (IH, d, J 8,5 Hz; NH), 2,5 bis 3,2 (5H, m; C6H5OCH2), 4,34 (IH, dd, J 8,5, 5 Hz; C7-H), 4,91 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,38 (2H, s; C6H5OCH2), 6,38,6,66 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 8,01 (3H, s; C3-Ch1), 8,52 (9H, s; CO2C(CH3)3).A solution of ethylene oxide (12 ml) in dry methylene chloride (30 ml) was added to a solution of tert-butyl-TyS-amino-S-methylceph-S-em ^ -carboxylate (52 g, 0.193 mol) in dry methylene chloride (200 ml) which was cooled in an ice-water bath. A solution of freshly distilled phenoxyacetyl chloride (33.2 g, 0.194 mol) in dry methylene chloride (25 ml) was added over 2 minutes with stirring. The mixture was stirred for 2 hours, washed with 3% sodium hydrogen carbonate solution (2 X 70 ml), water, normal hydrochloric acid and brine (70 ml each), dried and evaporated to give a foam. This foam was redissolved in methylene chloride (200 ml) and part (3 ml) of the solution was evaporated again to give a white foam (1.13 g), [a] D = + 107 °, X max 268, 5 nm (e = 7850), 274.5 nm (c = 7000), inflection at 264 nm (c = 7500), v max (CHBr 3 ) 3417 (NH), 1786 (azetidin-2-one), 1718 ( CO 2 R) and 1697 and 1530 cm " 1 (CONH), rO.99 (IH, d, J 8.5 Hz; NH), 2.5 to 3.2 (5H, m; C 6 H 5 OCH 2 ), 4.34 (IH, dd, J 8.5, 5 Hz; C 7 -H), 4.91 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H), 5.38 (2H, s; C 6 H 5 OCH 2 ), 6,38,6,66 (2H, AB-q, J 18 Hz; C 2 -H 2 ), 8.01 (3H, s; C 3 -Ch 1 ), 8, 52 (9H, s; CO 2 C (CH 3 ) 3 ).
b) tert.-Butyl-S-methyl-Tß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-l>S-oxyd b) tert-Butyl-S-methyl-Tβ-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylate-1-> S-oxide
Der Rest der Methylenchloridlösung von tert.-Butyl-S-methyl-T^-phenoxyacetamidoceph-S-em-^caboxylat von (a) wurde gerührt und auf -5° gekühlt, und dann wurde während 30 Minuten Peressigsäure (38,6% Gew./ Vol., 34,4 m!, 0,190 Mol) zugegeben, wobei man die Temperatur unterhalb von 5° hielt. Dünnschichtchromatographie (Aceton-Methylenchlorid, 1 :4) zeigte, daß die Oxydation unvollständig war, so wurden Teile (5X1 ml) an Peressigsäure zugefügt, und man rührte weiter, bis die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß nur noch Spuren von nicht umgesetztem Sulfid zurückblieben. Die Reaktionsmischung wurde mit 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (3XlOOmI) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Gel erhielt. Dieses Gel wurde in 1,2-Dichloräthan (500 ml) gelöst, und die Lösung wurde »uf ca 2^* rnl S!n°edHrnr*ft und dsnn wieder auf 500 rnl mit trockenem 1,2-Dichloräthan verdürat. Ein Teil (62,2 ml) dieser Lösung wurde für Beispiel BIO (i) verwendet, der Rest wurde eingedampft, wobei man ein Gel erhielt, das mit Methanol zu niedrigsiedendem Petroläther (3 :2) verrieben wurde und gekühlt wurde. Der farblose kristalline Feststoff wurde abgetrennt, mit niedrigsiedendem Petroläther gewaschen, wobei man das Titelester-ljS-oxyd erhielt (41,54 g). Fp =116 bis 120°,' mit Erweichen bei 99 bis 100°, [a]D = +55,5°, Xmax 262,5 nm (E'*m = 204) und 267 nm (£{*„ = 207), Inflexion bei 273 nm (£{*„ = 165), Dünnschichtchromatographie (Aceton-Methylenchlorid, 1 : 4), R1- = 0,44, mit schwachen Flecken bei Rf = 0,26,0,65. Eindampfen des Filtrates und erneutes Verreiben mit Methanol-niedrigsiedendem Petroleum lieferte eine zweite Charge (7,71 g). Fp. = 95 bis 96°, [a)D = 71°, AmoJ263 nm (£»„ = 211) und 267 nm (E',% cm = 212), Inflexion bei 273 nm (Efcm = 169). Die Mutterlaugen wurden an Kieselgel G (350 g) mit Aceton-Methylenchlorid (1 :4) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (3,31 g), das Titelester-\ßoxyd (12,65 g) erhielt. Fp. = 92 bis 95°, [a]D = +73°, Xm„ 263 nm (£{*„ = 202) und 267,5 nm (£|*„ = 205), Inflexion bei 273 nm (£',)„ = 165) und tert.-Butyl-3-methyl- lß - pheüoxyacetamidoceph -3-eiTi-4- carboxylat -Xaoxyd in Form eines schwach gelben Schaums erhielt, der aus Aceton umkristatiisiert wurde, wobei man einen farblosen kristallinen Feststoff erhielt (1,33 g), Fp. = 95 bis 110°, [a]D = -125°, Xmax 263 nm (c = 6500) und 268 nm {ε = 6700), Inflexion bei 274,5 nm (ε = 5450), vmat 3252 und 3210 (NH), 1760 (Azetidin-2-oii), 1716 (CO2R), 1700 und 1540 (CONH) und 1024 cm"1 (S-O), τ 0,71 (IH, d, J 9Hz; NH), 2,5 bis 3,1 (6H, m; C6H5OCH2), 4,34 (1H, dd, J 9,4,5 Hz; C7H), 5,22 (1H, d, J 4,5 Hz; C6-H), 5,38 (2H, s; C6H2OCH2), 5,86, 6,42 (2H, AB-q, J 17 Hz; C2-H2), 7,98 (3H, s; C3-CH3), 8,50 (9H, s; CO2C(CH3)3), 7,90 (ca. 0,3 M Aceton).The remainder of the methylene chloride solution of tert-butyl-S-methyl-T ^ -phenoxyacetamidoceph-S-em- ^ caboxylate from (a) was stirred and cooled to -5 °, and then peracetic acid (38.6% W / V, 34.4 m !, 0.190 mol) was added, the temperature being kept below 5 °. Thin layer chromatography (acetone-methylene chloride, 1: 4) showed that the oxidation was incomplete, so parts (5X1 ml) of peracetic acid were added and stirring was continued until thin layer chromatography showed that only traces of unreacted sulfide remained. The reaction mixture was washed with 3% sodium hydrogen carbonate solution (3XlOOmI) and brine (100 ml), dried and evaporated to give a gel. This gel was dissolved in 1,2-dichloroethane (500 ml), and the solution was "uf about 2 rnl ^ * S! N ° edHrn r ft * and dsnn again to 500 rnl with dry 1,2-dichloroethane verdürat. A portion (62.2 ml) of this solution was used for Example BIO (i), the remainder was evaporated to give a gel which was triturated with methanol to low boiling petroleum ether (3: 2) and cooled. The colorless crystalline solid was separated off and washed with low-boiling petroleum ether, giving the title ester oxide (41.54 g). Mp = 116 to 120 °, with softening at 99 to 100 °, [a] D = + 55.5 °, X max 262.5 nm (E '* m = 204) and 267 nm (£ {* "= 207), inflection at 273 nm (£ {* "= 165), thin layer chromatography (acetone-methylene chloride, 1: 4), R 1 - = 0.44, with faint spots at R f = 0.26, 0.65. Evaporation of the filtrate and trituration with low-boiling methanol petroleum gave a second batch (7.71 g). Mp. = 95 to 96 °, [a) D = 71 °, A moJ 263 nm (£ »" = 211) and 267 nm (E ', % cm = 212), inflection at 273 nm (Ef cm = 169) . The mother liquors were chromatographed on silica gel G (350 g) with acetone-methylene chloride (1: 4) as eluent to give unreacted starting material (3.31 g), which Titelester- \ ß oxide (12.65 g). Mp. = 92 to 95 °, [a] D = + 73 °, X m " 263 nm (£ {*" = 202) and 267.5 nm (£ | * "= 205), inflection at 273 nm (£ ',) "= 165) and tert-butyl-3-methyl- lß -pheüoxyacetamidoceph -3-eiTi-4-carboxylate -Xa oxide was obtained in the form of a pale yellow foam which was recrystallized from acetone to give a colorless crystalline Solid obtained (1.33 g), m.p. = 95 to 110 °, [a] D = -125 °, X max 263 nm (c = 6500) and 268 nm {ε = 6700), inflection at 274.5 nm (ε = 5450), v mat 3252 and 3210 (NH), 1760 (azetidine-2-oii), 1716 (CO 2 R), 1700 and 1540 (CONH) and 1024 cm " 1 (SO), τ 0.71 (IH, d, J 9Hz; NH), 2.5-3.1 (6H, m; C 6 H 5 OCH 2 ), 4.34 (1H, dd, J 9.4.5 Hz; C 7 H ), 5.22 (1H, d, J 4.5 Hz; C 6 -H), 5.38 (2H, s; C 6 H 2 OCH 2 ), 5.86, 6.42 (2H, AB- q, J 17 Hz; C 2 -H 2 ), 7.98 (3H, s; C 3 -CH 3 ), 8.50 (9H, s; CO 2 C (CH 3 ) 3 ), 7.90 ( approx. 0.3 M acetone).
Ein kleiner Teil des chromatographierten 1/MDxyds wurde aus Methanol-niedrigsiedendem Petroleum umkristallisiert, wobei man eine Verbindung erhielt, die bei 84 bis 91° schmolz und folgende analytischen Werte zeigte: [a]D = +78°, Xmax 263 nm (c = 9150) und 267,5 (c = 9250), Inflexion bei 273 nm (c = 7350), vmax 3375 und 328G (NH), 1765 (Azetidin-2-on), 17)5 (CO2R), 1660, 1670 und 1520 (CONH) und 1045 cm"1 (S-O), τ 1,88 (IH, d, ' 10 Hz; NH), 2,5 bis 3,1 (5H, m; C6H5OCH3), 4,03 (IH, dd, J 10,5 Hz; C7-H), 5,06 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,32 (2H, s; C6H5OCH2), 6,15, 6,39 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 7,99 (3H, s; C3-CH3), 8,49 (9H, s; CO2C(CH3)3).A small part of the chromatographed 1 / M oxide was recrystallized from low-boiling methanol petroleum, giving a compound which melted at 84 to 91 ° and showed the following analytical values: [a] D = + 78 °, X max 263 nm (c = 9150) and 267.5 (c = 9250), inflection at 273 nm (c = 7350), v max 3375 and 328G (NH), 1765 (azetidin-2-one), 17) 5 (CO 2 R), 1660, 1670 and 1520 (CONH) and 1045 cm " 1 (SO), τ 1.88 (IH, d, '10 Hz; NH), 2.5 to 3.1 (5H, m; C 6 H 5 OCH 3 ), 4.03 (IH, dd, J 10.5 Hz; C 7 -H), 5.06 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H), 5.32 (2H, s; C 6 H 5 OCH 2 ), 6.15, 6.39 (2H, AB-q, J 19 Hz; C 2 -H 2 ), 7.99 (3H, s; C 3 -CH 3 ), 8.49 (9H, s; CO 2 C (CH 3 ) 3 ).
Herstellung AllManufacturing All
TyS-Formamido-S-methylceph-S-em^carbonsäure-]j8-oxyd TyS-Formamido-S-methylceph-S-em ^ carboxylic acid] j8-oxide
T/f-Amino-S-methylceph-S-em^-carbonsäure (21,4 g,T / f-Amino-S-methylceph-S-em ^ -carboxylic acid (21.4 g,
ίο 0,1 Mol) wurde unter Rühren zu einer Mischung von Ameisensäure (98 bis 100%, 50 ml) und Essigsäureanhydrid (13 ml) gegeben. Die schwarze Reaktionsmischung wurde während 1 Stunde bei 20° gerührt und dann auf ca. 5° abgekühlt, dann wurde Peressigsäure (43,7% Gew./Vol., 17,4 ml, 0,1 MoI) während 15 Minuten zugefügt. Gegen Ende der Zugabe hatte sich ein schwach brauner Feststoff ausgeschieden. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und weitere 10 Minuten gerührt, und imn wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser (30 ml) ^e'vaschen, getrocknet (10,63 g) und aus siedendem Wasser (120 ml) kristallisiert, wobei man die Titelsäure erhielt (6,18 g, 24%), Fp. = 165 bis 168°, Wiederverfestigung und Schmelzen bei 185 bis 193°, [a]2 D 5 = +293° (c = 1,13,ίο 0.1 mol) was added to a mixture of formic acid (98 to 100%, 50 ml) and acetic anhydride (13 ml) with stirring. The black reaction mixture was stirred at 20 ° for 1 hour and then cooled to about 5 °, then peracetic acid (43.7% w / v, 17.4 ml, 0.1 mol) was added over 15 minutes. Towards the end of the addition, a pale brown solid had separated out. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and stirred for a further 10 minutes, and then the solid was filtered off, washed with water (30 ml), dried (10.63 g) and crystallized from boiling water (120 ml) , whereby the title acid was obtained (6.18 g, 24%), melting point = 165 to 168 °, resolidification and melting at 185 to 193 °, [a] 2 D 5 = + 293 ° (c = 1.13,
H2O), [α]$ = +211° (c = 1,09, Me2SO), imax(pH 6 Phosphat) 255 nm (E'*m = 329, ε = 8500), v„„ (Nujol) 3300 (NH), 3620 und ca. 2600 (OH, monomer und dimer), 1770 (Azetidin-2-on), ca. 1760 und 1720 (CO2H, monomer und dimer), 1660 und 1535 (CONH) undH 2 O), [α] $ = + 211 ° (c = 1.09, Me 2 SO), i max (pH 6 phosphate) 255 nm (E '* m = 329, ε = 8500), v "" (Nujol) 3300 (NH), 3620 and approx. 2600 (OH, monomeric and dimer), 1770 (azetidin-2-one), approx. 1760 and 1720 (CO 2 H, monomeric and dimer), 1660 and 1535 (CONH ) and
jo 990 cm"1 (S-O), τ (D2O, NaHCO3) 1,80 (1-Proton-Singulett, CHO), 4,12 (1 Proton-Doublelt, J 5 Hz; C7-H), 5,14 (1 Proton-Doublett, J 5 Hz; C6-H), 6,36 (2 Protonen-Singulett; C2-H2), 8,04 (3 Protonen-Singulett; C3- CH3).jo 990 cm " 1 (SO), τ (D 2 O, NaHCO 3 ) 1.80 (1 proton singlet, CHO), 4.12 (1 proton double, J 5 Hz; C 7 -H), 5.14 (1 proton doublet, J 5 Hz; C 6 -H), 6.36 (2 proton singlet; C 2 -H 2 ), 8.04 (3 proton singlet; C 3 - CH 3 ) .
J5 Die Verbindung war wahrscheinlich ein Hydrat.J5 The compound was likely a hydrate.
Herstellung A12Production A12
a) 2,2,2-Trichloräthyl-7./*-(DL-2-bromphenyl-a) 2,2,2-trichloroethyl-7 ./*- (DL-2-bromophenyl-
acetamidoJ-S-methylcephO-em^-carboxylatacetamidoJ-S-methylcephO-em ^ -carboxylate
2,2,2-TrichloräthyI-7/?-arnino-3-rnethylceph-3-em-4-carboxylat (3,5 g, 10,1 mMol) und Dic/clohexylarbodi-2,2,2-TrichloräthyI-7 /? - arnino-3-methylceph-3-em-4-carboxylate (3.5 g, 10.1 mmol) and dic / clohexylarbodi-
4:> imid (2,5 g, 12,1 mMol) wurden in trockenem Methylenchlorid (40 ml) gelöst. Eine Lösung von DL-ar-Bromphenylessigsäure (2,6 g, 12,1 mMol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde langsam zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während ca. 25° 2 Stunden4:> imide (2.5 g, 12.1 mmol) were dissolved in dry methylene chloride (40 ml) dissolved. A solution of DL-ar-bromophenylacetic acid (2.6 g, 12.1 mmol) in dry Methylene chloride (10 ml) was added slowly. The reaction mixture was for about 25 ° 2 hours
in gerührt, dann bei 5° über Nacht gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man ein braunes Öl erhielt. Das Öl wurde in Äthylacetat (50 ml) geiöst und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung (2 x50 m!) und Salzlösung (50 ml) gewaschenstirred in, then stirred at 5 ° overnight and then filtered, and the filtrate was evaporated to give a brown oil. The oil was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and dissolved with dilute sodium bicarbonate solution (2 x 50 m!) And brine (50 ml)
und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das beim Verdünnen mit Äther (10 ml) und Ausfällen mit niedrig-siedendem Petroläther die Titelverbindung lieferte in Form eines α Lmefarbenen Feststoffes (4,80 g, 88,5%). Fp. = 98 bis 115°, [ä\D = +62° (CHCl3), vmai3275 (NH),and evaporated to give an oil which, upon dilution with ether (10 ml) and precipitation with low-boiling petroleum ether, gave the title compound as an α-Lm-colored solid (4.80 g, 88.5%). Mp. = 98 to 115 °, [ä \ D = + 62 ° (CHCl 3 ), v may 3275 (NH),
bo 1766 (Azetidin-2-on), 1730 (CO2R) und 1660 und 1535 cm"1 (CONH), r(CDCl3) 2,3 bis 2,3 (5H, m, C6H.), 4,28 und 4,32 (IH, 2 überlagerte dd, J 4,5 und 9 Hz; C7-H, Diastereomerenpaar), 4,55 und 4,56 (IH, 2 s; PhCHBr, Diasterfcomerenpaar), 4,99 (IH, d, J 4,5 Hz;bo 1766 (azetidin-2-one), 1730 (CO 2 R) and 1660 and 1535 cm " 1 (CONH), r (CDCl 3 ) 2.3 to 2.3 (5H, m, C 6 H.), 4.28 and 4.32 (IH, 2 superimposed dd, J 4.5 and 9 Hz; C 7 -H, pair of diastereomers), 4.55 and 4.56 (IH, 2 s; PhCHBr, pair of diastereomers), 4, 99 (IH, d, J 4.5 Hz;
b5 C6-H), 5,04 und 5,24 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO2CH2CCl3), 6,48 und 6,77 und 6,48 und 6,80 (2H, 2 überlagerte AB-q, J 19 Hz; C2-H2, Diastereomerenpaar), 7,80 (3H, s; C1-CH3).b5 C 6 -H), 5.04 and 5.24 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO 2 CH 2 CCl 3 ), 6.48 and 6.77 and 6.48 and 6.80 (2H , 2 superimposed AB-q, J 19 Hz; C 2 -H 2 , pair of diastereomers), 7.80 (3H, s; C 1 -CH 3 ).
b) 2,2,2-Trichloräthyl-7>(DL-2-bromphenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carboxylat-lj3-oxydb) 2,2,2-Trichloroethyl-7> (DL-2-bromophenylacetamido) -3-methylceph-3-em-4-carboxylate-lj3-oxide
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7j8-(DL-2-brompheny !acetamido) - 3 - methylceph - 3 - em -4 - carboxylat (1,542 g, 2,85 mMol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde mit Peressigsäure (ca. 40%ige Lösung in Essigsäure, 0,54 ml), bei ca. 25° unter Rühren während einiger Miauten umgesetzt. Natriumbicarbonat (0,5 g) wurde zugefügt, und dann rührte man weitere 5 Minuten. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes zurückblieb, der ohne weitere Reinigung bei den folgenden Stufen verwendet werden konnte. Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation des rohen Feststoffes aus Aceton erhalten. Fp. = 199 bis 204°, [a}„ = +110°, Xmax 267 nm (i = 8820), vmj.r 3356 (NH), 1755 (Azetidin-2-on), 1725 (CU2K), 1095, 1675 und 1515 (CONH), 1020 und 1045 (S-O), r (CDCI, + Spuren Me2SO-d6), 1.42 (IH. d, J 9 Hz; NH). 2,3 bis 2,7 (5H, m; C6H5), 4,21 (IH. dd, J 4,5 und 9 Hz; C7-H), 4,24 und 4,26 (1H, 2s; C6H5CHBr, Diastereomerenpaar), 4,93 und 5,18 (2H, AB-q, J 12,5 Hz; CO2CHjCCl3), 5,12 (IH, d, J 4,5 Hz; C6-H), 6,2 und 6,64 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2).A solution of 2,2,2-trichloroethyl-7j8- (DL-2-brompheny / acetamido) -3-methylceph-3-em -4-carboxylate (1.542 g, 2.85 mmol) in methylene chloride (40 ml) was with peracetic acid (approx. 40% solution in acetic acid, 0.54 ml), reacted at approx. 25 ° with stirring for a few meows. Sodium bicarbonate (0.5 g) was added and stirring was continued for 5 minutes. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to leave the title compound as a colorless solid which could be used in the following steps without further purification. An analytical sample was obtained by crystallizing the crude solid from acetone. Mp. = 199 to 204 °, [a} " = + 110 °, X max 267 nm (i = 8820), v mj . r 3356 (NH), 1755 (azetidin-2-one), 1725 (CU 2 K), 1095, 1675 and 1515 (CONH), 1020 and 1045 (SO), r (CDCI, + traces Me 2 SO-d 6 ), 1.42 (IH. D, J 9 Hz; NH). 2.3 to 2.7 (5H, m; C 6 H 5 ), 4.21 (IH. Dd, J 4.5 and 9 Hz; C 7 -H), 4.24 and 4.26 (1H, 2s; C 6 H 5 CHBr, pair of diastereomers), 4.93 and 5.18 (2H, AB-q, J 12.5 Hz; CO 2 CHjCCl 3 ), 5.12 (IH, d, J 4.5 Hz ; C 6 -H), 6.2 and 6.64 (2H, AB-q, J 18 Hz; C 2 -H 2 ).
Teil B Beispiel Blpart B Example Bl
amidocephO-em^-carboxylat-lje-oxyd unteramidocephO-em ^ -carboxylate-lje-oxide under
acetamidoceph-3-em-4 -carboxylat- ljff-oxydacetamidoceph-3-em-4 -carboxylate-ljff-oxide
(i) Photoinitiierts Brornisning mit(i) Photoinitiates Brornisning with
am Rückflußat reflux
Eine Lösung von Methyl-S-methyl-Tß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylaH)3-oxyd (1,45 g,4 mMol) und N-Bromsuccinimid (1,25 g,7 mMol)in trockenem,äthanolfreiem Chloroform (100 ml) wurde in einer Atmosphäre von Stickstoff am Rückfluß erwärmt und mit einer Wolframlampe (1 X100-Watt-Birne) 1 Stunde belichtet. Die Reaktionslösung wurde auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft, dann auf acht präparative Dünnschichtplatten (40 X 20 cm, die mit Kieselgel HF254+366 überzogen waren und 2 mm dick waren) aufgebracht. Die Platten wurden mit Methylenchlorid-Aceton (4:1) eluiert, und die Banden mit einem Rp-Wert von 0,4 wurden entfernt, vereinigt und mit Methylenchlorid-Aceton (1 :1,600 ml) extrahiert. Eindampfen der organischen Lösung lieferte die Titelverbindung (423 g, 24%) als Feststoff, der schwach cremefarben gefärbt war. Fp. = 170 bis 178° (Zersetzung), Ia]0 = +50°, Xmax 280,5 nm (£«_ = 209), vmax 1772 (Azetidin-2-on), 1702 (CO2CH3), 1640 und 1516 (CONH) und 1026 cm"1 (S-O), τ 5,37 und 5,55 (2H, AB-q, J 5 Hz; CH2Br). Teile dieses Produktes wurden weiter durch Waschen mit kaltem Methylenchlorid gereinigt, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, Fp. = 193 bis 194° (Zersetzung), [a]D = +60°, Amor 281 nm (ε = 9960).A solution of methyl-S-methyl-Tß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylaH) 3-oxide (1.45 g, 4 mmol) and N-bromosuccinimide (1.25 g, 7 mmol) in dry, ethanol-free Chloroform (100 ml) was refluxed in an atmosphere of nitrogen and exposed to a tungsten lamp (1 X 100 watt bulb) for 1 hour. The reaction solution was evaporated to half its volume, then applied to eight preparative thin-layer plates (40 × 20 cm, which were coated with silica gel HF 254 + 366 and were 2 mm thick). The plates were eluted with methylene chloride-acetone (4: 1) and the Rp 0.4 bands were removed, combined and extracted with methylene chloride-acetone (1: 1.600 ml). Evaporation of the organic solution gave the title compound (423 g, 24%) as a solid which was pale off-white in color. Mp = 170 to 178 ° (decomposition), Ia] 0 = + 50 °, X max 280.5 nm (£ «_ = 209), v max 1772 (azetidin-2-one), 1702 (CO 2 CH 3 ), 1640 and 1516 (CONH) and 1026 cm " 1 (SO), τ 5.37 and 5.55 (2H, AB-q, J 5 Hz; CH 2 Br). Portions of this product were further washed with cold Purified methylene chloride, giving a colorless solid, melting point = 193 to 194 ° (decomposition), [a] D = + 60 °, A mor 281 nm (ε = 9960).
Berechnet:Calculated:
C 46,3; H 3,9; Br 18,1; N 6,35; S 7,3%;C 46.3; H 3.9; Br 18.1; N 6.35; S 7.3%;
Gefunden:Found:
C 46,7; H 3,9; Br 18,0; N 5,6; S 7,4%.C 46.7; H 3.9; Br 18.0; N 5.6; S 7.4%.
Das Produkt lieferte (nach TLC) beim Besprühen mit ν Pyridin, Wärmen auf 60 bis 80° während 2 bis 3 Minuten, Entfernen des überschüssigen Pyridins durch Eindampfen im Vakuum und Besprühen mit Kaliumjodplatiniit eine rosa-purpurrole Färbung.The product gave (according to TLC) on spraying with ν pyridine, heating to 60 to 80 ° for 2 to 3 minutes, removing the excess pyridine by evaporation in vacuo and spraying with potassium iodoplatinum a pink-purple color.
i" (ii) Bromierung, initiiert durchi "(ii) bromination initiated by
Azobisisobutyronitril in Chloroform unter Erwärmen am RückflußAzobisisobutyronitrile in chloroform under Reflux heating
i docephO-em^-carboxylat-ljS-oxyd (150 mg, 0,43m Mol), N-Bromsuccinimid (80 mg, 0,45 mMol, 1,05 Äquiv.) und Azobisisobutyronitril (5 mg, 0,037 mMol) in trockenem, äthanoifreiem Chloroform (15 mi) wurde in einer Stickstoffatmosphäre 9,5 Stunden am Rückfluß erwärmti docephO-em ^ -carboxylate-ljS-oxide (150 mg, 0,43m mol), N-bromosuccinimide (80 mg, 0.45 mmol, 1.05 equiv.) And azobisisobutyronitrile (5 mg, 0.037 mmol) in dry, ethanol-free chloroform (15 ml) were in a Refluxed under a nitrogen atmosphere for 9.5 hours
-'» und dann eingedampft. Das zurückbleibende orange gefärbte Öl wurde in Methylenchlorid-Aceton (geringem Volumen, 4 : 1) gelöst und an einer Säule von Kieselgel G (10 g) mit Methylenchlorid-Aceton (4 : 1) als Eluierungsmittel Chromatographien und in Fraktionen- '»and then evaporated. The remaining orange colored oil was dissolved in methylene chloride-acetone (small volume, 4: 1) and applied to a column of silica gel G (10 g) with methylene chloride-acetone (4: 1) as Eluent chromatographies and fractions
2r> von 10 ml eingeteilt. Die Fraktionen 10 und 11 wurden vereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhieU (65 mg, 35%) als fast farblosen kristallinen Feststoff. Fp. 125 bis 160° (Zersetzung), k„„ 280 nm (E',)m = 154), durch Infrarot- und PMR-Spektroskopie 2 r > divided into 10 ml. Fractions 10 and 11 were combined and evaporated to give the title compound (65 mg, 35%) as an almost colorless crystalline solid. Mp. 125 to 160 ° (decomposition), k "" 280 nm (E ',) m = 154), by infrared and PMR spectroscopy
id und TLC konnte gezeigt werden, daß das Produkt ähnlich war dem, das man aus Beispiel B1 (i) erhalten hatte.id and TLC it could be shown that the product was similar to that obtained from example B1 (i).
r> Bromierung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-r> bromination of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-
äthylJ-brommethyl-T/i-phenylacetamidoceph-ethyl / bromomethyl-T / i-phenylacetamidoceph-
3-em-4-carboxylat- Ij8-oxyd3-em-4-carboxylate-Ij8-oxide
(i) Photoinitiierte Bromierung mit(i) Photoinitiated bromination with
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7j8-phenylacetamidoceph - 3 - em - 4 - carboxylat - \ß- oxyd (9,584 g, 20 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (300 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erwärmt und mit fluoreszierendem LichtA solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7j8-phenylacetamidoceph - 3 - em - 4 - carboxylate - \ ß- oxide (9.584 g, 20 mmol) in dry, ethanol-free chloroform (300 ml) was in a Refluxed nitrogen atmosphere and illuminated with fluorescent light
so einer Bandleuchte (8 X40 Wattlampen) bestrahl. N-Broinsuccinimid (890 mg, 5 mMol) wurde zugefügt, und die Mischung wurde I3A Stunden am Rückfluß erwärmt, wobei weitere Anteile an N-Bromsuccinimid (6 x 890 mg) in Intervallen von 15 Minuten zugefügtsuch a band light (8 X40 watt lamps) irradiate. N-Broinsuccinimid (890 mg, 5 mmol) was added and the mixture was heated at reflux for I 3 A hours, with further proportions of N-bromosuccinimide (6 x 890 mg) at intervals of 15 minutes, added wurden. Die Reaktionsmischung wurde dann eingedampft, wobei man einen braunen Gummi erhielt. Dieser Gummi wurde in Methylenchlorid-Aceton (9:1, 50 ml) gelöst und an Kieselgel G (0,05 bis 0,2 mm, 400 g) mit Methylenchlorid-Aceton (9:1) als Eluiebecame. The reaction mixture was then evaporated to give a brown gum. This gum was dissolved in methylene chloride-acetone (9: 1, 50 ml) and dissolved on silica gel G (0.05 to 0.2 mm, 400 g) with methylene chloride-acetone (9: 1) as the eluent rungsmittel Chromatographien. Auf diese Weise erhielt man die 3-Brommethylverbindung (2,35 g, 21%) in Form eines cremefarbenen Feststoffes. Fp. = 153 bis 162°, [a]D = +35° (r = 0,78), Xmax 283 nm (££_ = 159). Die Chromatographiefraktionen, die man unmittelbarmedium chromatography. In this way, the 3-bromomethyl compound (2.35 g, 21%) was obtained as an off-white solid. Mp = 153 to 162 °, [a] D = + 35 ° (r = 0.78), X max 283 nm (££ _ = 159). The chromatography fractions that can be obtained immediately vor denen erhielt, die das obige Material enthielten, wurden mit Aceton-Äther (1:1) verrieben, um weniger polare Verunreinigungen zu entfernen. Dies lieferte eine weitere Menge der 3-BrommethyIverbindungreceived from those who contained the above material, were triturated with acetone-ether (1: 1) to remove less polar contaminants. This delivered another amount of the 3-bromomethyl compound
-1Il- 1 Il
(600 mg, 11%) als cremefarbenen Feststoff. Fp. = 144 bis 157°, [e]B = +31°, Xmax 283 nm (E\\ = 165)..Eine kleine Probe dieses Produktes wurde aus Aceton-Ather (2:1) umkristallisiert, wobei man die 3-Brommethylverbindung in Form farbloser Kristalle erhielt, Fp. = IbS bis 166°, [O]0 = +32°, ληαχ 284 nm (c = 9500), vmax 1784 (Azetidin-2-on), 1783 (CO2R), 1654 und 1526 (CONH) und 1036 cmH (S-O), r 1,48 (IH, d, J 8 Hz; -NH), 2,72 (5H, s; C6H5), 4,11 (IH, dd, J 4,5 und 8 Hz; C7-H), 4,75 und 4,93 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,00 (IH, d, J 4,5 Hz; C6-H), 5,34 und 5,50 (2H, AB-q, J 10 Hz; CH2Br), 5,97 und 6,22 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,26 und 6,47 (2H, AB-q, J 14 Hz; C6H5CH2).(600 mg, 11%) as an off-white solid. Mp. = 144 to 157 °, [e] B = + 31 °, X max 283 nm (E \\ = 165) .. A small sample of this product was recrystallized from acetone-ether (2: 1), whereby the 3-bromomethyl compound obtained in the form of colorless crystals, m.p. = IbS up to 166 °, [O] 0 = + 32 °, λ ηαχ 284 nm (c = 9500), v max 1784 (azetidin-2-one), 1783 (CO 2 R), 1654 and 1526 (CONH) and 1036 cm H (SO), r 1.48 (IH, d, J 8 Hz; -NH), 2.72 (5H, s; C 6 H 5 ), 4 , 11 (IH, dd, J 4.5 and 8 Hz; C 7 -H), 4.75 and 4.93 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH 2 CCl 3 ), 5.00 (IH , d, J 4.5 Hz; C 6 -H), 5.34 and 5.50 (2H, AB-q, J 10 Hz; CH 2 Br), 5.97 and 6.22 (2H, AB- q, J 18 Hz; C 2 -H 2 ), 6.26 and 6.47 (2H, AB-q, J 14 Hz; C 6 H 5 CH 2 ).
Analyse: C18H16BrCl3N2O5S (558,7)Analysis: C 18 H 16 BrCl 3 N 2 O 5 S (558.7)
Berechnet:Calculated:
C 38,7; H 2,9; N 5,0; S 5,7%;C 38.7; H 2.9; N 5.0; S 5.7%;
Gesamthalogengehalt: 4,00 Äquiv./Mol Gefunden:Total halogen content: 4.00 equiv. / Mole Found:
C 38,6; H 2,7; N 4,8; S 5,8%;.C 38.6; H 2.7; N 4.8; S 5.8% ;.
Gesamthalogengehalt: 3,95 Äquiv./MolTotal halogen content: 3.95 equiv. / Mol
(ii) Photoinitiierte Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Chloroform bei 15°(ii) Photoinitiated bromination with N-bromosuccinimide in chloroform at 15 °
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7>phel./lacetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd (50 mg, 0,104 mMol) und N-Bromsuccinimid (18,5 mg, 0,104 mMol) in trockenem, äthancifreiem Chloroform (2,5 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr bei 15° gehalten und mit einer Wolframlampe (1 X 100 Wattbirne) 22 Stunden beleuchtet. Untersuchung mit Dünnschichtchromatographie zeigte die Anwesenheit der Titelverbindung in der Reaktionsmischung an. Die Titelverbindung wurde auf der TLC-Platte identifiziert, durch Vergleich der Rp-Werte mit einem Material, das man oben in B2 (i) erhalten hatte und durch seine charakteristische rosa Farbe, wenn es mit Pyridin besprüht, auf 60 bis 80° während 5 Minuten erwärmt wurde, der Überschuß an Pyridin verdampft und die Platte mit Jodplatinatreagens besprüht wurde.A solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7> phel./lacetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd (50 mg, 0.104 mmol) and N-bromosuccinimide (18.5 mg, 0.104 mmol) in dry, ethane-free chloroform (2.5 ml) was kept in a sealed tube at 15 ° and with a tungsten lamp (1 X 100 watt bulb) Illuminated for 22 hours. Investigation with thin layer chromatography indicated the presence of the title compound in the reaction mixture. The title compound was identified on the TLC plate by comparison the Rp values with a material obtained in B2 (i) above and by its characteristic pink color when sprayed with pyridine, heated to 60-80 ° for 5 minutes, the excess evaporated on pyridine and sprayed the plate with iodoplatinate reagent.
(iii) Bromierung mit N-Bromsuccinimid,(iii) bromination with N-bromosuccinimide,
initiiert durch Azobisisobutyronitril in Chloroforminitiated by azobisisobutyronitrile in chloroform
unter Erwärmen am Rückflußwith refluxing
Eine Lösung von 2J,2-TricWoräthyl-3-methyl-7j8-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-l/S-oxyd (102,5 mg, 0,214 mMol), N-Bromsuccinimid (56 mg, 0,311 mMol) und Azobisisobutyronitril (5 mg) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (5 ml) wurde vor Licht geschützt und am Rückfluß erwärmt. Nach 2'/2 Stunden wurde ein weiterer Teil N-Bromsuccinimid (20 mg, 0,11 mMol) zugefügt und dann erwärmte man weiter, bis insgesamt 4,5 Stunden seit Beginn der Reaktion vergangen waren. Die Lösung wurde gekühlt und auf eine präparative Dünnschichtplatte (20 x 20 cm, überzogen mit Kieselgel HF254+366, 2 mm dick) aufgebracht. Die Platte wurde mit Methylenchlorid-Aceton (4:1) entwickelt. Die entsprechende Bande wurde entfernt und mit Methylenchlorid-Aceton (1:1, 100 ml) extrahiert Eindampfen der organischen Lösung lieferte die Titelverbindung (36 mg, 30%), Fp. = 144 bis 149°, U 283 nm (£ί% = 151).A solution of 2J, 2-TricWoräthyl-3-methyl-7j8-phenylacetamidoceph-S-em ^ -carboxylate-l / S-oxide (102.5 mg, 0.214 mmol), N-bromosuccinimide (56 mg, 0.311 mmol) and Azobisisobutyronitrile (5 mg) in dry, ethanol-free chloroform (5 ml) was protected from light and heated to reflux. After 2 '/ 2 hours, a further portion of N-bromosuccinimide (20 mg, 0.11 mmol) and then was heated further, had passed until a total of 4.5 hours since the beginning of the reaction. The solution was cooled and applied to a preparative thin-layer plate (20 × 20 cm, coated with silica gel HF 254 + 366 , 2 mm thick). The plate was developed with methylene chloride-acetone (4: 1). The corresponding band was removed and extracted with methylene chloride-acetone (1: 1, 100 ml). Evaporation of the organic solution gave the title compound (36 mg, 30%), melting point = 144 ° to 149 °, U 283 nm (£ ί% = 151).
(iv) Bromierung mit molekularem Brom, aktiviert durch Licht(iv) bromination with molecular bromine activated by light
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7>phenylacetamidocephO-em^-carboxylat-l^-oxyd (500 mg, 1,04 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (25 ml) wurde am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und mit Wolframlicht (ix 100Wattbirne) bestrahlt. Zu der Lösung, die am Rückfluß erwärmt wurde, fügte man eine Lösung von Brom (0,1 ml, 312 mg, 1,73 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (10 ml) während eines Zeitraumes von 70 Minuten. Nachdem die Umsetzung 95 Minuten stattgefunden hatte, wurde das Lösungsmittel eingedampft und das zurückbleibende Öl durch Chromatographie an Kieselgel G (0,05 bis 0,2 mm, 50 g) unter Verwendung von MethyLenchlorid-Aceton (9:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen aus der Chromatographie wurden vereinigt, wobei man die 3-Brommethylverbindung (198 mg, 34%) in Form schwach gelber Kristalle erhielt, Fp. = 158 bis 160°, kmax 283 nm (E',)m =171). Eine kleine Probe dieses Produktes wurde aus Aceton-Petroläther (Sdp. = 60 bis 80°) umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, Fp. >■-, = 163 bis 16S°, [a]D = +32° (c = 0,69), Xmax 284 nm (f = 9500).A solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7> phenylacetamidocephO-em ^ -carboxylate-l ^ -oxide (500 mg, 1.04 mmol) in dry, ethanol-free chloroform (25 ml) was refluxed in heated in a nitrogen atmosphere and irradiated with tungsten light (ix 100 watt bulb). To the solution, which was heated to reflux, was added a solution of bromine (0.1 ml, 312 mg, 1.73 mmol) in dry, ethanol-free chloroform (10 ml) over a period of 70 minutes. After the reaction had taken place for 95 minutes, the solvent was evaporated and the remaining oil was purified by chromatography on silica gel G (0.05-0.2 mm, 50 g) using methylene chloride-acetone (9: 1) as the eluent. The appropriate fractions from the chromatography were combined, giving the 3-bromomethyl compound (198 mg, 34%) in the form of pale yellow crystals, melting point = 158 to 160 °, k max 283 nm (E ',) m = 171) . A small sample of this product was recrystallized from acetone-petroleum ether (bp = 60 to 80 °), whereby colorless needles were obtained, mp> ■ -, = 163 to 16S °, [a] D = + 32 ° (c = 0.69), X max 284 nm (f = 9500).
Analyse: C18H16BrCl3N2O5S (558,7)Analysis: C 18 H 16 BrCl 3 N 2 O 5 S (558.7)
Berechnet:
m C 38,7; H 2,9; N 5,0; S 5,7%;Calculated:
m C 38.7; H 2.9; N 5.0; S 5.7%;
Gesamthalogengehalt: 4,00 Äquiv./Mol Gefunden:Total halogen content: 4.00 equiv. / Mole Found:
C 39,7; H 2,9; N 4,9; S 5,7%;C 39.7; H 2.9; N 4.9; S 5.7%;
Gesamthalogengehalt: 3,92 Äquiv./MolTotal halogen content: 3.92 equiv. / Mol
(v) Bromierung mit N-Bromcaproiactam(v) Bromination with N-bromocaproiactam
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7>phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd (97 rag,A solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7-phenylacetamidoceph-S-em ^ -carboxylate-ljS-oxide (97 rag,
0,202 mMol) und N-Bromcaprolactam (44 mg, 0,23 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (5 ml) wurde am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und mit einer Wolframlampe (1X100 Wattbirne) 2 Stunden beleuchtet. Die golden gefärbte Lösung wurde dann gekühlt und auf eine präparative Dünnschichtplatte (20X20 cm, überzogen mit Kieselgel HF254+366,2 mm dick) aufgebracht, und dann wurde die Platte mit Methylenchlorid-Aceton (4:1) eluiert. Die Bande mit einem Rf = 0,35 wurde entfernt und mit0.202 mmol) and N-bromocaprolactam (44 mg, 0.23 mmol) in dry, ethanol-free chloroform (5 ml) was heated to reflux in a nitrogen atmosphere and illuminated with a tungsten lamp (1X100 watt bulb) for 2 hours. The golden colored solution was then cooled and applied to a preparative thin layer plate (20X20 cm, coated with silica gel HF 254 + 366 , 2 mm thick), and then the plate was eluted with methylene chloride-acetone (4: 1). The band with an Rf = 0.35 was removed and with
5υ Methylenchlorid-Aceton (1:1,250 ml) extrahiert. Eindampfen des Filtrats lieferte Ausgangsmaterial (21 mg, 22%) in Form eines cromefarbenen Feststoffes, X^ax 269 nm (£",, = 159). Die Bande mit einem R1- = 0,5 lieferte, wenn sie auf ähnliche Weise behandelt wurde, die5½ methylene chloride-acetone (1: 1.250 ml) extracted. Evaporation of the filtrate gave starting material (21 mg, 22%) as a cream solid, X ^ ax 269 nm (£ ",, = 159). The band with an R 1 - = 0.5 gave when similar was treated that
3-Brommethylverbindung (17 mg, 15%) in Form eines cremefarbenen Feststoffs, Xmax 283 nm (£',*„ = 153).3-Bromomethyl compound (17 mg, 15%) as an off-white solid, X max 283 nm (£ ', * "= 153).
(vi) Bromierung mit N-Bromphthalimid(vi) bromination with N-bromophthalimide
μ» Eine Lösung von 2,2,2-TrichJoräthyl-3-methyl-7/J-phenylacetamidoceph-3-em-carboxylat-Le-oxyd (102 mg, 0,21 mMol) und N-Bromphthalimid (72 mg,0,30 mMol) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (5 ml) wurde am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt undμ »A solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7 / J-phenylacetamidoceph-3-em-carboxylate-Le-oxide (102 mg, 0.21 mmol) and N-bromophthalimide (72 mg, 0.30 mmol) in dry, ethanol-free chloroform (5 ml) heated to reflux in a nitrogen atmosphere and
b5 mit Wolframlicht (1X100 Wattbirne) 5V2 Stunden beleuchtet Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf eine präparative Dünnschichtplatte (20X20 cm, überzogen mit Kieselgel HF254+356, 2 mm dick) auf-b5 illuminated with tungsten light (1X100 watt bulb) 5V for 2 hours. The reaction mixture was cooled and applied to a preparative thin-layer plate (20X20 cm, coated with silica gel HF 254 + 356 , 2 mm thick).
gebracht, und die PIaIte wurde mit Methyler.chlorid-Aceton (4:1) eluiert. Aufarbeiten der entsprechenden Banden li&ferte Ausgangsmaterial (63 mg. 50%, berechnet auf £■;;:„,-Werte), Xma:i 270 nm (E',\, = 129) und die 3-Brommethylverbindung (61 mg, 32,5%, berechnet auf £^.„-Werte), La.r 284 nm (E',:„ = 111). Beide Verbindungen wurden in Form farbloser Feststoffe erhalten, die mit Phthalimid verunreinigt waren.brought, and the plate was eluted with methylene chloride-acetone (4: 1). Working up the corresponding bands yielded starting material (63 mg. 50%, calculated on £ ■ ;;: ", values), X ma: i 270 nm (E ', \, = 129) and the 3-bromomethyl compound (61 mg, 32.5%, calculated on £ ^. "Values), La.r 284 nm (E ',:" = 111). Both compounds were obtained as colorless solids contaminated with phthalimide.
(vii) Photochemisch initiierte Bromierung
bei 20° in 1,2-Dichloräthan(vii) Photochemically initiated bromination
at 20 ° in 1,2-dichloroethane
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-melhyl-7>phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd (5 g, 10,4 mMol) in 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei 20°unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit N-Bromsuccinimid (2,80 mg, 15,7 mMol, 1,51 Äquiv.) gerührt. Die Mischung wurde mit einer Hanovia 125-Watt-Mitteldruck-Quecksilberbogenlampe unter Verwendung eines Pyrexfilters* belichtet, wobei die Temperatur während der gesamten Umsetzung bei 200C gehalten wurde. Nach 3 Stunden wurde die Lösung mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, und die wäßrigen Schichten wurden zusammen mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die gereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen braunen Gummi erhielt, der an Kieselgcl G (150 bis 200 g) mit Methylenchlorid-Aceton (9:1) als Lösungsmittel chromatographiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, dann mit Methanol verrieben und erneut eingedampft, wobei man die Titelverbindung als fast farblosen Feststoff (2,501 g, 43%), Fp. = 158 bis 165°(Zersetzung)erhielt. [a]n = +3\°,Xmax 282,5 nm (E',)m = 170). Die Fraktionen, die man gesammelt hatte, vor denen, die die Titelverbindung enthielten, wurden eingedampft und mit Methanol verrieben, wobei man eine rohe Probe von 2,2,2-Trichioräthyi-3-brommethyl-7>e-(DL-2-brom-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-lj3-oxyd in Form eines schwach gelben Feststoffes erhielt (0,643 g), Fp. = 183 bis 186°, [a]D = +15,9°, Xmax 278,5 nm (E',)„ = 147), identifiziert durch TLC und PMR-Spektmm durch Vergleich mit einer authentischen Probe.A solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7> phenylacetamidoceph-S-em ^ -carboxylate-ljS-oxide (5 g, 10.4 mmol) in 1,2-dichloroethane (400 ml) was at Stirred at 20 ° under a dry nitrogen atmosphere with N-bromosuccinimide (2.80 mg, 15.7 mmol, 1.51 equiv.). The mixture was irradiated with a Hanovia 125 watt medium pressure mercury arc lamp using a Pyrexfilters *, where the temperature was maintained throughout the reaction at 20 0 C. After 3 hours the solution was washed with water (2 x 100 ml) and the aqueous layers were washed together with 1,2-dichloroethane (50 ml). The purified organic layers were dried and evaporated to give a brown gum which was chromatographed on silica gel G (150-200 g) with methylene chloride-acetone (9: 1) as the solvent. The appropriate fractions were combined and evaporated, then triturated with methanol and evaporated again, whereby the title compound was obtained as an almost colorless solid (2.501 g, 43%), mp = 158 ° to 165 ° (decomposition). [a] n = +3 \ °, X max 282.5 nm (E ',) m = 170). The fractions that were collected before those containing the title compound were evaporated and triturated with methanol to give a crude sample of 2,2,2-trichiorethyi-3-bromomethyl-7> e- (DL-2- bromo-2-phenylacetamido) -ceph-3-em-4-carboxylate-lj3-oxide was obtained in the form of a pale yellow solid (0.643 g), melting point = 183 to 186 °, [a] D = + 15.9 ° , X max 278.5 nm (E ',) " = 147), identified by TLC and PMR spectrum by comparison with an authentic sample.
Methanol angerieben, wobei man eine rohe Probe von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7XDL-2-brom-2-phenylacetamidol-ceph-i-em^-carboxylat-ljS-oxyd erhielt (1,256 g). Fp. = 180 bis 186° (Zersetzung), [a]D = 9,8° (r = 0,48), Xmax 278,5 nm (E',;m = 139), identifiziert mit TLC und PMR durch Vergleich mit einer authentischen Probe.Triturated methanol, giving a crude sample of 2,2,2-trichloroethyl-3-bromomethyl-7XDL-2-bromo-2-phenylacetamidol-ceph-i-em ^ -carboxylate-ljS-oxide (1.256 g). Mp = 180 to 186 ° (decomposition), [a] D = 9.8 ° (r = 0.48), X max 278.5 nm (E ',; m = 139), identified with TLC and PMR by Comparison with an authentic sample.
(ix) Photochemisch initiierte Bromierung
bei -20° in 1,2-Dichloräthan(ix) Photochemically initiated bromination
at -20 ° in 1,2-dichloroethane
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/i-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-l/i-oxycl (5,0 g, 10,4 mMol) in 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei -20° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit N-Bromsuccinimid (2,78 g, 15,6 mMol, 1,5 Äquiv.) gerührt. Die Mischung wurde 3V2 Stunden mit einer 125-Watt-Mitteldruck-Quecksilberlampe beleuchtet, wobei die Temperatur die ganze Zeit bei -20° gehalten wurde. Die Lösung wurde dann mit Wasser (2X200 ml) gewaschen, und die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen orange gefärbten Feststoff erhielt, der an Kjeselgel G (250 g) mit Methylenchlorid-Aceton (9:1) als Lösungsmittel chromatographiert wurde. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in zwei Chargen, beide in Form von fast farblosen Feststoffen, die die folgenden Konstanten zeigten:A solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7 / i-phenylacetamidoceph-S-em ^ -carboxylate-l / i-oxycl (5.0 g, 10.4 mmol) in 1,2-dichloroethane (400 ml) was stirred with N-bromosuccinimide (2.78 g, 15.6 mmol, 1.5 equiv.) At -20 ° under a dry nitrogen atmosphere. The mixture was illuminated for 3V for 2 hours with a 125 watt medium pressure mercury lamp, the temperature being kept at -20 ° all the time. The solution was then washed with water (2X200 ml) and the combined aqueous layers were washed with dichloroethane (50 ml). The combined organic layers were dried and evaporated to give an orange colored solid which was chromatographed on Kjeselgel G (250 g) with methylene chloride-acetone (9: 1) as the solvent. In this way, the title compound was obtained in two batches, both in the form of almost colorless solids, showing the following constants:
(i) (0.904 ß. 15,5%), Fp. = 150 bis 155° (Zersetzung), [oje = +31,5°, Xmüx 282.5 nm (E',\ = 165);(i) (0.904 β. 15.5%), m.p. = 150 to 155 ° (decomposition), [oje = + 31.5 °, X m × 282.5 nm (E ', \ = 165);
(ii) (2,306 g, 39,8%), Fp. = 156 bis 168° (Zersetzung), [a]0 = 36,7°, Xmüx 282,5 nm (£!^ = 168).(ii) (2.306 g, 39.8%), m.p. = 156 to 168 ° (decomposition), [a] 0 = 36.7 °, X mx 282.5 nm (£! ^ = 168).
(viii) Photochemisch-initiierte Bromierung
bei 0° in 1,2-Dichloräthan(viii) Photochemically initiated bromination
at 0 ° in 1,2-dichloroethane
Eine Lösung von 2,2^-Trichloräthyl-3-methyl-7jS-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd (5 g, 10,4 mMol) in 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei 0° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit N-Bromsuccinimid (2,80 g, 15,7 mMol, 1,51 Äquiv.) gerührt. Die Mischung wurde 1 Stunde mit einer 125-Watt-Mitteldruck-Quecksilberlampe unter Verwendung eines Pyrexfilters" beleuchtet, wobei während der gesamten Umsetzung die Temperatur bei 0° gehalten wurde. Die Lösung wurde mit Wasser (2 X100 ml) gewaschen, und die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das an Kieselgel G (160 g) mit Methylenchlorid-Aceton (9:1) als Lösungsmitte! chromatographiert wurde. Auf diesem Weg erhielt man die Titelverbindung in Form eines fast weißen Feststoffs (2,805 g, 48%), Fp. = 156 bis 164° (Zersetzung), [a]p = +30°,^,„283 nm (£}r™ = 171,5). Die Fraktionen, die man vor denen gesammelt hatte, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und mit Die Fraktionen, die man voi denen eluierte, die die Titeiverbindung enthielten, wurden vereinigt, eingedampft, mit Methanol verrieben, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7>(DL-2-bromphenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-ljS-oxyd erhielt (0,751 g, 11,3%), Fp. = 191 bis 192° (Zersetzung;, [a]D = +5,1°, Xmax 281,5 nm (£;·„ = 152).A solution of 2,2 ^ -Trichloräthyl-3-methyl-7jS-phenylacetamidoceph-S-em ^ -carboxylate-ljS-oxide (5 g, 10.4 mmol) in 1,2-dichloroethane (400 ml) was at 0 ° Stirred with N-bromosuccinimide (2.80 g, 15.7 mmol, 1.51 equiv.) Under a dry nitrogen atmosphere. The mixture was illuminated for 1 hour with a 125 watt medium pressure mercury lamp using a Pyrex filter, keeping the temperature at 0 ° throughout the reaction. The solution was washed with water (2 × 100 ml) and the combined aqueous The layers were washed with 1,2-dichloroethane (50 ml), the combined organic layers were dried and evaporated to give a yellow oil which was soluble on silica gel G (160 g) with methylene chloride-acetone (9: 1) as a solvent. In this way the title compound was obtained in the form of an almost white solid (2.805 g, 48%), m.p. = 156 to 164 ° (decomposition), [a] p = + 30 °, ^, "283 nm ( £} r ™ = 171.5) The fractions collected from those containing the title compound were pooled and the fractions eluted from those containing the titre compound were combined, evaporated with methanol triturated, the 2,2,2-trichloroethyl -3-bromomethyl-7> (DL-2-bromophenylacetamido) -ceph-3-em-4-carboxylate-ljS-oxide (0.751 g, 11.3%), melting point = 191 to 192 ° (decomposition;, [a] D = + 5.1 °, X max 281.5 nm (£; · „= 152).
(χ) Photochemisch initiierte Bromierung
mit N-Bromsuccinimid in Benzol unter(χ) Photochemically initiated bromination
with N-bromosuccinimide in benzene under
Erwärmen am RückflußReflux heating
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7jß-phenylacetamidocephO-em-l-carboxylat-Le-oxyd (5 g, 10,4A solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7jß-phenylacetamidocephO-em-1-carboxylate-Le-oxide (5 g, 10.4
so mMol) in Benzol (500 ml) wurde gerührt und in einer "inerten Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erwärmt und mil einer fluoreszierenden Bandleuchte (8X40 Wattlampen) bestrahlt. N-Bromsuccinimid (3 g, 16,85 mMol) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann eingedampft. Der zurückbleibende gelbe Gummi wurde in Methylenchlorid-Aceton (10:1) gelöst und an Kieselgel G (0,05 bis 0,2 mm, 150 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Aufso mmol) in benzene (500 ml) was stirred and refluxed in an "inert nitrogen atmosphere and with a fluorescent strip light (8X40 Watt lamps) irradiated. N-bromosuccinimide (3 g, 16.85 mmol) was added and the mixture turned 30% Heated to reflux for minutes and then evaporated. The remaining yellow gum was dissolved in methylene chloride-acetone (10: 1) and on silica gel G (0.05 to 0.2 mm, 150 g) with methylene chloride-acetone (10: 1) as the eluent. on
ω diese Weise erhielt man die 3-Brommethylverbindung (2,40 g, 41%) in Form eines cremefarbenen Feststoffs, Fp. = 150 bis 155°, [a]D = +31°, ^,„283 nm (£"„ = 164). Das Verhalten dieses Produktes bei der Dünnschichtchromatographie und seine IR- und PMR-SpektrenIn this way, the 3-bromomethyl compound (2.40 g, 41%) was obtained in the form of a cream-colored solid, melting point = 150 to 155 °, [a] D = + 31 °, ^, "283 nm (£"" = 164) The behavior of this product in thin-layer chromatography and its IR and PMR spectra
b5 waren identisch mit dem einer authentischen Probe des Produktes.b5 were identical to that of an authentic sample of the Product.
Die chromatographischen Fraktionen, die mac vor jenen erhielt, die die 3-Brommethylverbindung enthiel-The chromatographic fractions that mac before received those containing the 3-bromomethyl compound-
ten, wurden vereinigt und mit Aceton-Äther verrieben, wobei man das 2,2,2-Trichlcräthyl-3-brornmethyl-7/?- (DL^-bromphenylacetamidoJ-cepn-S-em^-cariioxylattff-oxyd erhielt (380 mg), in Form eines farblosen Feststoffs. Fp. = 190 bis 192° (Zersetzung), [a)D = +15,3°, Am„282 nm (£{*. = 163), vraav (CHBr3) 3350 (NH), 1798 (Azetidin-2-on), 1735 (CO2R), 1670 und 1510 (CONH), 1045 cm"1 (S-O), r 1,09 (1 H, d, J 8 Hz; NH), 2,42 und 2,64 (5 H, zwei m; C6H5), 4,00 (1 H, s; C6H5-CHBr-). 4,08(1 H,dd,J 4,5 und 8 Hz; C7-H), 4,75 und 4,93 (2 H, AB-q, J 12 Hz; -CH2CCl3), 4,90 (1 H, d, J 4,5 Hz; C6-H), 5,29,5,45 und 5,34 (zwei AB-q, insgesamt 2 Protonen, dadurch entstanden, daß das Produkt eine Diastereomercnmischung ist, J 12 Hz; -CH2Br), 5,85 und 6,10 (zwei AB-q, insgesamt 2 Protonen, J 19 Hz; C2-H2). Umkristallisation einer kleinen Probe lieferte dnc analytisch reine Probe, Fp. = 193 bis 194° (Zersetzung), [«],, - +21,1°, kmax 284 nrn {ε = 10 400).th, were combined and triturated with acetone-ether, the 2,2,2-trichlcrethyl-3-bromomethyl-7 /? - (DL ^ -bromophenylacetamidoJ-cepn-S-em ^ -cariioxylattff oxide obtained (380 mg ), in the form of a colorless solid. Mp. = 190 to 192 ° (decomposition), [a) D = + 15.3 °, A m "282 nm (£ {*. = 163), v raav (CHBr 3 ) 3350 (NH), 1798 (azetidin-2-one), 1735 (CO 2 R), 1670 and 1510 (CONH), 1045 cm " 1 (SO), r 1.09 (1 H, d, J 8 Hz; NH), 2.42 and 2.64 (5 H, two m; C 6 H 5 ), 4.00 (1 H, s; C 6 H 5 -CHBr-). 4.08 (1 H, dd, J 4.5 and 8 Hz; C 7 -H), 4.75 and 4.93 (2 H, AB-q, J 12 Hz; -CH 2 CCl 3 ), 4.90 (1 H, d, J 4.5 Hz; C 6 -H), 5.29.5.45 and 5.34 (two AB-q, 2 protons in total, created by the product being a mixture of diastereomers, J 12 Hz; -CH 2 Br ), 5.85 and 6.10 (two AB-q, 2 protons in total, J 19 Hz; C 2 -H 2 ). Recrystallization of a small sample yielded an analytically pure sample, mp = 193 to 194 ° (decomposition) , [«] ,, - + 21.1 °, k max 284 nrn {ε = 10 400).
Analyse: Ci8H15Br2CI3N2O5S (639,6)Analysis: Ci 8 H 15 Br 2 CI 3 N 2 O 5 S (639.6)
Berechnet:Calculated:
C 33,9; H 2,4; N 4,4; S 5,0%;C 33.9; H 2.4; N 4.4; S 5.0%;
Gesamthalogengehalt: 5,00 Äquiv./Mol Verbindung Gefunden:Total halogen content: 5.00 equiv. / Mole of compound Found:
C 34,4; H 2,4; N 4,1: S 5,3%;C 34.4; H 2.4; N 4.1: S 5.3%;
Gesamthalogengehalt: 4.88 Äquiv./Mol VerbindungTotal halogen content: 4.88 equiv / mole compound
Eindampfen der Mutteilf-ugen der Dibromverbindung lieferte 2,2,2-Trichloräthyl-2j3-brom-3-methyl-Tjö-phenylacetamido-ceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd (1,33 g) in Form eines gelben Schaums. [a]D = -121° (CHCl3), Xmax 289 nm (ε = 6590), vmax (CHBr3) 3350 (NH), 1798 (Azetidin-2-on), 1735 (CO2R), 1670 und 1510(CONH), 1045 cm"1 (S-O),r(CDCl3) 1,70(5 H,s; C6H5-), 3,40 (1 H, d, J 10 Hz; NH), 3,87 (1 H, dd, J 10 und 4,5 Hz: C7-H), 4,86 (1 H. d. J 4.5 Hz: C-H). 4.91 (1 H, s; C2-H), 5,01 und 5,16 (2 H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 6,37 (2 H, s; C6H5CH2), 7,70 (3 H,s; C3- CH3). Der rohe Schaum zeigte einen Gesamthalogengehalt von 4,0 Äquiv./Mol Verbindung.Evaporation of the Mutteilf-ugen of the dibromo compound gave 2,2,2-trichloroethyl-2j3-bromo-3-methyl-Tjö-phenylacetamido-ceph-S-em ^ -carboxylate-ljS-oxide (1.33 g) in the form of a yellow Foam. [a] D = -121 ° (CHCl 3 ), X max 289 nm (ε = 6590), v max (CHBr 3 ) 3350 (NH), 1798 (azetidin-2-one), 1735 (CO 2 R), 1670 and 1510 (CONH), 1045 cm " 1 (SO), r (CDCl 3 ) 1.70 (5 H, s; C 6 H 5 -), 3.40 (1 H, d, J 10 Hz; NH ), 3.87 (1H, dd, J 10 and 4.5 Hz: C 7 -H), 4.86 (1 H. d. J 4.5 Hz: CH), 4.91 (1 H, s; C 2 -H), 5.01 and 5.16 (2 H, AB-q, J 12 Hz; CH 2 CCl 3 ), 6.37 (2 H, s; C 6 H 5 CH 2 ), 7.70 ( 3 H, s; C 3 - CH 3 ). The crude foam showed a total halogen content of 4.0 equiv / mole of compound.
Bromierung von 2,2,2-Trichloräthyl-7y?-formamido-S-methylcephO-em-S-carboxylat-ljS-oxyd (i)Bromination of 2,2,2-trichloroethyl-7y? -Formamido-S-methylcephO-em-S-carboxylate-ljS-oxide (i)
unter Bildung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-TyS-foimamido-cephO-em^-carboxylat-l^S-oxyd with formation of 2,2,2-trichloroethyl-3-bromomethyl-TyS-foimamido-cephO-em ^ -carboxylate-l ^ S-oxide
(i) Photochemisch initiierte Bromierung
in Chloroform unter Erwärmen am Rückfluß(i) Photochemically initiated bromination
in chloroform with refluxing
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7jS-formamido-S-methylceph-S-em^-carboxylat-lß-oxyd-hemi-äthanolsolvat (2,065 g, 5 mMol) in Chloroform (200 ml) wurde mit Wasser (3 x 100 mi) gewaschen, um das Äthanol zu entfernen, getrocknet und auf ca. 100 ml aufkonzentriert. N-Bromsuccinimid (1,435 g, 7,5 mMol) wurden zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß 30 Minuten in einem Stickstoffstrom erwärmt, während sie mit einer 8 X40 Watt-Wolframbandleuchte belichtet wurde. Danach zeigte die TLC (Acetori-Methylenchlorid, 1:4,2 x eluiert) die Anwesenheit von wenig polaren Verbindungen zusammen mit einer Spur des Ausgangsmaterials. Die Reaktion'mischung wurde mit Wasser (2 x 100 ml und 1X50 ml) zur Entfernung des N-Succinimids gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wurde in dem gleichen Volumen Aceton-Methylenchlorid (1:4) gelöst und an iueselgel G (TLC Qualität, 100 g) mit Aceton-Methylenchlorid (1:4, 500 ml) und dann Aceton-Methylenchlorid (1:2) als Eluierungsmittel Chromatographien. Man sammelte 25-ml-Fraktionen und prüfte «sie durch TLC (Aceton-Methylenchlorid, 1:4). Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen fast farblosen Feststoff (1,08 g) erhielt, der mit einer Mischung von Äther (40 ml) und Acetic (5 ml) verrieben wurde, wobei man die TitelverbindungA solution of 2,2,2-trichloroethyl-7jS-formamido-S-methylceph-S-em ^ -carboxylate-1ß-oxide-hemi-ethanol solvate (2.065 g, 5 mmol) in chloroform (200 ml) was washed with water (3 x 100 ml) to remove the ethanol, dried and concentrated to approx. 100 ml. N-bromosuccinimide (1.435 g, 7.5 mmol) was added, and the reaction mixture was heated to reflux for 30 minutes in a stream of nitrogen while it was exposed to an 8 X40 watt tungsten ribbon light. Then the TLC (acetori methylene chloride, 1: 4.2 x eluted) the presence of less polar compounds together with a trace of the starting material. The reaction mixture was mixed with water (2 × 100 ml and 1 × 50 ml) to remove the N-succinimide washed, dried and evaporated. The remaining foam was in the same volume Acetone-methylene chloride (1: 4) and dissolved on iueselgel G (TLC quality, 100 g) with acetone-methylene chloride (1: 4, 500 ml) and then acetone-methylene chloride (1: 2) as eluent chromatography. 25 ml fractions were collected and checked by TLC (Acetone-methylene chloride, 1: 4). The appropriate fractions were combined and evaporated, whereby an almost colorless solid (1.08 g) was obtained which was treated with a mixture of ether (40 ml) and Acetic (5 ml) to give the title compound
to erhielt (0,95 g, 40%), Fp. = 172 bis 174° (Zersetzung), Xmax 283 nm (£j*„ = 201), ein Teil (154 mg) davon wurde aus einer Mischung von warmem Chloroform (25 ml) und niedrigsiedendem Petroläther (Sdp. 40 bis 60°, 10 ml) umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe erhielt (121 mg). Fp. = 173 bis 174° (Zersetzung), [a]D = +4,3°, Xmax 283 nm (c = 9980), vmax 3265 (NH), 1785 (Azetidin-2-on), 1735, 1720 und 1240 (CO2R), 1660 und 1530 (CONH) und 1030 err."1 (S^O), r 1,58 (1 H, d, J 9 Hz; NH), 1,84 (1 H, s; CHO), 3,99 (1 H, dd, J(0.95 g, 40%), melting point = 172 to 174 ° (decomposition), X max 283 nm (£ j * "= 201), part (154 mg) of which was obtained from a mixture of warm chloroform (25 ml) and low-boiling petroleum ether (boiling point 40 to 60 °, 10 ml) recrystallized to give an analytical sample (121 mg). Mp. = 173 to 174 ° (decomposition), [a] D = + 4.3 °, X max 283 nm (c = 9980), v max 3265 (NH), 1785 (azetidin-2-one), 1735, 1720 and 1240 (CO 2 R), 1660 and 1530 (CONH) and 1030 err. " 1 (S ^ O), r 1.58 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1.84 (1H , s; CHO), 3.99 (1H, dd, J.
JO 9,5 Hz; C7-H), 4,77 und 4,95 (2 H, AB-q, J 12 Hz; CO2CH2CCl3), 4,94 (1 H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,33 und 5,47 (2 H, AB-q, J 10 Hz; C3-CH2Br), 5,93 und 6,20 (2 H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2).JO 9.5 Hz; C 7 -H), 4.77 and 4.95 (2 H, AB-q, J 12 Hz; CO 2 CH 2 CCl 3 ), 4.94 (1 H, d, J 5 Hz; C 6 -H ), 5.33 and 5.47 (2 H, AB-q, J 10 Hz; C 3 -CH 2 Br), 5.93 and 6.20 (2 H, AB-q, J 18 Hz; C 2 -H 2 ).
2. Analyse: CnII10BrCl3N2O5S (468,6) 2 . Analysis: C n II 10 BrCl 3 N 2 O 5 S (468.6)
Berechnet:Calculated:
C 28,2; H 2,15; N 6,0; S 6,8%;
Gesamthalogengehalt: 4,00 Äquiv./Mol Verbindung Gefunden:
C 28,1; H 2,1; N 6,0; S 6,9%;C 28.2; H 2.15; N 6.0; S 6.8%;
Total halogen content: 4.00 equiv. / Mole of compound Found:
C 28.1; H 2.1; N 6.0; S 6.9%;
Gesamthalogengehalt: 4,00 Äquiv./Mol VerbindungTotal halogen content: 4.00 equiv / mole of compound
(ii) Photochemisch initiierte Bromierung
bei 12°(ii) Photochemically initiated bromination
at 12 °
Eine Lösung von 2,2.2-Trichloräthyl-7#-formamido-S-methylceph-^-em^-carboxylat-l^-oxyd (5 g, 12,85 mMol) in 1,2-Dichloräthan (125 ml, das durch Durchleiten durch basisches Aluminiumoxyd getrocknet worden war) wurde auf 0° gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit N-Bromsuccinimid (3,42 g, 19,25 mMol, 1,5 Äquiv.) verrührt. Die Mischung wurde mit einer 125-Watt-Mitteldruck-UV-Lampe unter Verwendung eines Pyrexfilters* bestrahlt. Die Temperatur der Reaktion stieg auf 12° an und wurde bis zur Beendigung der Umsetzung, die durch TLC bestimmt wurde, dort gehalten. Die Mischung wurde dann mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen, und die wäßrigen Schichten wurden mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen. DieA solution of 2,2.2-trichloroethyl-7 # -formamido-S-methylceph - ^ - em ^ -carboxylate-l ^ -oxide (5 g, 12.85 mmol) in 1,2-dichloroethane (125 ml, which can be passed through dried by basic alumina) was cooled to 0 ° and under a nitrogen atmosphere stirred with N-bromosuccinimide (3.42 g, 19.25 mmol, 1.5 equiv.). The mixture was made with using a 125 watt medium pressure UV lamp a Pyrex filter * irradiated. The temperature of the reaction rose to 12 ° and was continued until completion the conversion as determined by TLC held there. The mixture was then made with water (3 x 50 ml) and the aqueous layers were washed with 1,2-dichloroethane (50 ml). the
so vereinigten organischen Schienten wurden getrocknet und auf ungefähr 10 ml konzentriert, als die Kristallisation anfing. Die Mischung wurde über Nacht gekühlt und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit einer Dichloräthan-Äthermischung (1:1,5 ml), dann mit Äther gewaschen und dann im Vakuum bei 40° getrocknet. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Pulvers erhalten (3,23 g, 53,5%), Fp. = 160 bis 162° (Zersetzung), [a]D = 4,1°, Xmax 282,5 nm (E',)m = 196). Das Produkt war in seinem PMR-Spektrum und in seinen Rp-Werten ähnlich dem des Beispiels B 3 (i).organic splinters so combined were dried and concentrated to approximately 10 ml when crystallization started. The mixture was cooled overnight and then filtered. The solid was washed with a dichloroethane-ether mixture (1: 1.5 ml), then with ether and then dried in vacuo at 40 °. The title compound was obtained in the form of a colorless powder (3.23 g, 53.5%), melting point = 160 to 162 ° (decomposition), [a] D = 4.1 °, X max 282.5 nm (E. ',) m = 196). The product was similar in its PMR spectrum and in its Rp values to that of Example B 3 (i).
(iii) Photochemisch initiierte Bromierung bei 0°(iii) Photochemically initiated bromination at 0 °
Eine Lösung von 2.2.2-TricMoräthyl-7,/?-forrnamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylat-l>oxyd (4,223 g, 10,83 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei 0° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt und mit N-Bromsuccinimid (2,89 g, 16,28 mMol.A solution of 2.2.2-TricMoräthyl-7, /? - forrnamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylate-l> oxide (4.223 g, 10.83 mmol) in dry 1,2-dichloroethane (400 ml) was cooled at 0 ° under a dry nitrogen atmosphere and with N-bromosuccinimide (2.89 g, 16.28 mmol.
1,5 Äquiv.) gerührt. Die Temperatur der Mischung wurde bei 0° gehalten, während sie mit einer 125-Watt-Mitteldruck-UV-Lampe mit einem Pyrexfilter" bestrahlt wurde. Nach 1 Stunde wurde die Reaktions- a) lösung mit Wasser (3 * 100 ml) gewaschen, und die wäßrigen Schichten wurden mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen leicht gelben klebrigen Feststoff erhielt, der mit Methanol (25 ml) verrieben wurde und die Titelverbindung t» in Form eines cremefarbenen Feststoffs ergab (2,405 g, 47,5%), Fp. = 148 bis 155° (Zersetzung), Xn^ 283 nm (£{*cr, = 198). Das Filtrat davon wurde an Kieselgel G mit Methylenchlorid-Aceton (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, wobei man eine weitere Menge der ü Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhielt (1,215 g, 23,9%), Fp. = 132 bis 140° (Zersetzung), Xmax 283 nm (E',)m = 182). Beide Proben des Produktes waren in ihrem PMR-Spektrum und ihren Rp-Werten ähnlich den in Beispiel B 3 (i) beschriebe nen Proben.1.5 equiv.) Stirred. The temperature of the mixture was kept at 0 ° while it was irradiated with a 125 watt medium pressure UV lamp with a Pyrex filter. After 1 hour, the reaction solution was a) washed with water (3 * 100 ml), and the aqueous layers were washed with 1,2-dichloroethane (50 ml) The combined organic layers were dried and evaporated to give a slightly yellow sticky solid which was triturated with methanol (25 ml) and gave the title compound t »in The result was the form of a cream-colored solid (2.405 g, 47.5%), m.p. = 148 to 155 ° (decomposition), X n ^ 283 nm (£ {* cr , = 198). The filtrate from this was purified on silica gel G with methylene chloride -Acetone (1: 1) was chromatographed as a solvent, a further amount of the title compound being obtained in the form of a cream-colored solid (1.215 g, 23.9%), melting point = 132 to 140 ° (decomposition), X max 283 nm (E ',) m = 182) Both samples of the product were similar in their PMR spectrum and their Rp values to those in Example B 3 (i) describes samples.
(iv) Photochemisch initiierte Bromierung
bei -20°(iv) Photochemically initiated bromination
at -20 °
2525th
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7je-förmamido-3~methyiceph-3-em-4-carboxylat-l.ß-oxyd (10 g, 25,7 mMc'O in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde bei -20° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt. N-Bromsuccinimid (4,80 g, 27,0 mMol, 1,08 w Äquiv.) wurden in die Lösung gegeben, und dann wurde gerührt, und die Lösung wurde 4 Stunden mit einer 125-Watt-Mitteldruck-UV-Lampe mit einem Pyrexfilter" bestrahlt, wobei die Temperatur bei -20° während der c) ganzen Zeit gehalten wurde. Die Mischung wurde dann r> auf 10° erwärmt und mit Salzlösung (3x50 ml) gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und auf ungefähr 100 ml aufkonzentriert und dann gekühlt. Die Titelverbindung, die durch Filtration erhalten wurde, war ein farbloser Feststoff (8,446 g, 70%), Fp. = 160 bis 165° (Zersetzung), [a]D = +4,7°, Xmai 282 nm {E',\ = 194). Das PMR-Spektrum dieses Produktes zeigte, daß es 7% des Ausgangsmaterials enthielt, dessen Anwesenheit 4-, d) durch TLC-Analyse bestätigt wurde. Die Mutterlaugen aus dem Produkt wurden an Kieselgel G mit Methylenchlorid-Aceton (1:1) als Lösungsmittel Chromatographien, auf diese Weise erhielt man eine weitere Menge der Titelverbindung (0,785 g, 6,5%), Fp. = 167 >o bis 170° (Zersetzung), [a]D = +3,3°, Xmux 283 nm {Ε',\ = 211). Diese Probe des Produkts war in ihrem PMR-Spcktrum und ihren Rp-Werten ähnlich der Probe, die man in Beispiel B3 (i) erhalten hatte. Aus der Chromatographie erhielt man ebenfalls eine Menge des Aus- v> gangsmaterials (0,300 g, 3% eingesetztes Material), Fp. = 168 bis 170° (Zersetzung), Xmax 269 nm (££„ = 184).A solution of 2,2,2-trichloroethyl-7je-formamido-3-methyiceph-3-em-4-carboxylate-l-β-oxide (10 g, 25.7 mMc'O in dry 1,2-dichloroethane ( 400 ml) was cooled at -20 ° under a dry nitrogen atmosphere, N-bromosuccinimide (4.80 g, 27.0 mmol, 1.08 w equiv.) Was added to the solution and then stirred and the solution became Irradiated for 4 hours with a 125 watt medium pressure UV lamp with a Pyrex filter, the temperature being kept at -20 ° for the entire time c). The mixture was then warmed to 10 ° and treated with saline (3x50 ml) and the aqueous layer was extracted with 1,2-dichloroethane (50 ml). The combined organic layers were dried and concentrated to approximately 100 ml and then cooled. The title compound, which was obtained by filtration, was a colorless solid (8.446 g, 70%), m.p. = 160 to 165 ° (decomposition), [a] D = + 4.7 °, X may 282 nm {E ', \ = 194) The PMR spectrum of this product showed that it is 7% of the A Containing starting material, the presence of 4-, d) was confirmed by TLC analysis. The mother liquors from the product were chromatographed on silica gel G with methylene chloride-acetone (1: 1) as solvent, in this way a further amount of the title compound (0.785 g, 6.5%), melting point = 167> o to 170 was obtained ° (decomposition), [a] D = + 3.3 °, X mux 283 nm {Ε ', \ = 211). This sample of the product was similar in its PMR spectrum and Rp values to the sample obtained in Example B3 (i). The chromatography also gave an amount of the starting material (0.300 g, 3% material used), melting point = 168 to 170 ° (decomposition), X max 269 nm (££ "= 184).
(v) Bromierung mit photochemischer Initiation,
geliefert durch Wolframlicht(v) bromination with photochemical initiation,
supplied by tungsten light
N-Bromsuccinimid (6,05 g, 1,5 Äquiv.) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7/?- formamidoO-methylceph-S-enM-carboxylat-Leoxyd (8,86 g, 22,7 mMol) in trockenem 1.2-Dichloräthan (400 ml) bei 0° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Temperatur wurde bei 0 ±5° gehalten, und dann wurde 2 Stunden mit sechs Wolframbirnen (150 Watt) belichtet, dann mit 3 Wolframbirnen während weiterer 2V4 Stunden. Die orange gefärbte Lösung wurde mit verdünnter Natriumacetatlösung (200 ml), Wasser (200 ml) gewaschen, mit dem 1 ^-Dichloräthan (200 ml), das man zum Waschen der vereinigten wäßrigen Schichten verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft, wobei man die Titelverbindung als fast weißen Feststoff erhielt (6,36 g, 60%), Λ(ΜΧ282 nm (£!*„ = 204).N-bromosuccinimide (6.05 g, 1.5 equiv.) Was added to a stirred solution of 2,2,2-trichloroethyl-7 /? - formamidoO-methylceph-S-enM-carboxylate-leoxide (8.86 g, 22.7 mmol) in dry 1.2-dichloroethane (400 ml) at 0 ° under a dry nitrogen atmosphere. The temperature was kept at 0 ± 5 °, and exposure was then carried out for 2 hours with six tungsten bulbs (150 watts), then with 3 tungsten bulbs for a further 2V for 4 hours. The orange colored solution was washed with dilute sodium acetate solution (200 ml), water (200 ml), combined with the 1 ^ -dichloroethane (200 ml) used to wash the combined aqueous layers, dried and reduced to a small volume evaporated to give the title compound as an almost white solid (6.36 g, 60%), Λ (ΜΧ 282 nm (£! * „= 204).
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7^-formamido-"»-methylceph-3-em-4-carboxylat-lj&oxyd (10,0 g,A solution of 2,2,2-trichloroethyl-7 ^ -formamido- "" - methylceph-3-em-4-carboxylate-lj & oxide (10.0 g,
25.6 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde mit N-Bromsuccinimid (6,84 g, 1,5 Äquiv.) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre umgesetzt, wobei man a) Wolframlicht (3 x 150 Wattbimen) während 1 Stunde bei -10 ±5° und dann während 4 Stunden bei -20° verwendete. Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Teil a) beschriebenen Verfahren als fast weißer Feststoff erhalten (7,71 g, 64,4%), Xmax 283 nm (£{>„, = 201).25.6 mmol) in dry 1,2-dichloroethane (400 ml) was reacted with N-bromosuccinimide (6.84 g, 1.5 equiv.) Under a dry nitrogen atmosphere Hour at -10 ± 5 ° and then used for 4 hours at -20 °. The title compound was obtained as an almost white solid according to the procedure described in part a) (7.71 g, 64.4%), X max 283 nm (£ {>", = 201).
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7>formamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylaH£-oxyd (8,86 g,A solution of 2,2,2-trichloroethyl-7> formamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylaH £ oxide (8.86 g,
22.7 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) wurde mit l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (4,87 g, 0,75 Äquiv.) in einer trockenen Stickstoffatmosphäre unter Verwendung einer Wolfram-Licht-Initiation (3X150 Wattbimen) bei 0° l'/2 Stunden, dann bei -20° während 5 Stunden umgesetzt. Die Isolation, wie in a) beschrieben, lieferte die Titelverbindung als fast weißen Feststoff (6,476 g, 61%), Xmax 282,5 nm (E?„ - 199).22.7 mmol) in dry 1,2-dichloroethane (400 ml) was mixed with 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (4.87 g, 0.75 equiv.) In a dry nitrogen atmosphere using a tungsten light Initiation (3X150 Wattbimen) at 0 ° 1 1/2 hours, then implemented at -20 ° for 5 hours. Isolation, as described in a), provided the title compound as an almost white solid (6.476 g, 61%), X max 282.5 nm (E? „ -199).
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7j8-förmamido-S-methylcephO-em^-carboxylat-ljiJ-oxyd (442 g, 114 mMol) in 1,2-Dichloräthan (250 ml) wurde mit Natriumacetatlösung (15 ml, 4,25 molar) durch Zugabe von Eisessig auf pH = 7 gepuffert gerührt. Diese Zweiphasenlösung wurde dann mit l^-Dibrom-5^- dimethylhydantoin (2,74 g, 0,83 Äquiv.) in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 0° unter Verwendung von Wolfram-Licht-Initiatinn (3 x 150 Wattbimen) während l'/2 Stunden umgesetzt. Die Titelverbindung wurde, wie in a) beschrieben, isoliert, wobei man einen fast weißen Feststoff erhielt (3,769 g, 70%), Xmox 282,5 nm (£»»„ = 196).A solution of 2,2,2-trichloroethyl-7j8-formamido-S-methylcephO-em ^ -carboxylate-IjiJ -oxide (442 g, 114 mmol) in 1,2-dichloroethane (250 ml) was with sodium acetate solution (15 ml , 4.25 molar) by adding glacial acetic acid, buffered to pH = 7. This two-phase solution was then mixed with l ^ -dibromo-5 ^ - dimethylhydantoin (2.74 g, 0.83 equiv.) In an atmosphere of dry nitrogen at 0 ° using tungsten light initiator (3 x 150 watts) during implemented l '/ 2 hours. The title compound was isolated as described in a), giving an almost white solid (3.769 g, 70%), X mox 282.5 nm (£ »» »= 196).
(vi) Bromierung unter Verwendung einer 125-Watt-Mitteldruck-Quecksilberlampe mit Pyrexfilter· in 1,2-Dichloräthan unter Verwendung einer Vielzahl Von Brömierungsmittel(vi) Bromination using a 125 watt medium pressure mercury lamp with Pyrex filter in 1,2-dichloroethane using a variety of brominating agents
300 1.5 N-Bromsuccinimid300 1.5 N-bromosuccinimide
300 1.5 N-Bromsuccinimid300 1.5 N-bromosuccinimide
+ 1 ml H2O+ 1 ml H 2 O
3'/23 '/ 2
I'/4I '/ 4
56.5 5556.5 55
164-165° 169-171°164-165 ° 169-171 °
+0.3°
-3.5° + 0.3 °
-3.5 °
201 194201 194
Fortsetzungcontinuation
c 2 300 1-5 N-Bromacetamidc 2,300 1-5 N-bromoacetamide
d 2 300 1.5 N-Bromcapro-d 2 300 1.5 N-bromocapro-
lactamlactam
e 2 300 1.5 N-Broraphtha!imide 2 300 1.5 N-broraphtha imid
f 2 300 0.75 U-Dibrom-5,5-f 2 300 0.75 U-dibromo-5.5-
dimethylhydantoindimethylhydantoin
g 2 300 0.75 l,3-Dibrom-5,5-g 2 300 0.75 l, 3-dibromo-5.5-
dimethylhydantoin +3 ml H2Odimethylhydantoin + 3 ml H 2 O
h 2 250 0.75 U-Dibrom-5,5-di-h 2 250 0.75 U-dibromo-5,5-di-
methylhydantoin + Na2CO3 (I Äquiv.) + 4 ml H2Omethylhydantoin + Na 2 CO 3 (I equiv.) + 4 ml H 2 O
i 2 250 . 0.75 U-Dibrom-5,5-di-i 2 250. 0.75 U-dibromo-5,5-di-
raethylhydantoin + 3 ml H2Oraethylhydantoin + 3 ml H 2 O
j 2 300 0.75 U-Dibrom-5-äthyl-j 2 300 0.75 U-dibromo-5-ethyl-
5-methylhydantoirr5-methylhydantoirr
k 2 300 0.75 l,3-Dibrom-5-iso-k 2 300 0.75 l, 3-dibromo-5-iso-
propyl-5-methylhydantoinpropyl-5-methylhydantoin
I 2 250 1.5 BromI 2 250 1.5 bromine
r,7 2 250 1.5 1,3,5-Tribrom-r, 7 2 250 1.5 1,3,5-tribromo
1,2,4-triazol1,2,4-triazole
-20 0-20 0
0 00 0
14 44.7 161-165° +0.85°14 44.7 161-165 ° + 0.85 °
5'/4 50.8 168.5-170.5° +0.5°5 '/ 4 50.8 168.5-170.5 ° + 0.5 °
4'/2 55.8*) 162-164° +1.6°4 '/ 2 55.8 *) 162-164 ° + 1.6 °
I3A 55 168-170° -5.15°I 3 A 55 168-170 ° -5.15 °
5858
59.559.5
164-165°164-165 °
165-168°165-168 °
-17 I1A 65.3 170-17Γ-17 I 1 A 65.3 170-17Γ
-5.5°-5.5 °
-9.6°-9.6 °
-0.2°-0.2 °
199 199199 199
194194
204204
194194
203203
201201
2'/2 53 164-166° -2.7° 1972 '/ 2 53 164-166 ° -2.7 ° 197
I1A 50.8 167-170° -5.6° 201I 1 A 50.8 167-170 ° -5.6 ° 201
4 012.6") 160-170° +1.85° 2124 012.6 ") 160-170 ° + 1.85 ° 212
3 035.5°°) 161-164° +1.5° 2123 035.5 °°) 161-164 ° + 1.5 ° 212
- Isoliert nach Waschen mit Wasser, durch Konzentration der Lösung. = Verunreinigt mit Phthalimid.- Isolated after washing with water, by concentrating the solution. = Contaminated with phthalimide.
= 30% (1) wurde wiedergewonnen, obgleich alles Br2 verbraucht war.= 30% (1) was recovered although all Br 2 was consumed.
= 13% (1) wurde wiedergewonnen.= 13% (1) was recovered.
- Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselge! G isoliert.- The product was determined by chromatography on silica gel! G isolated.
(vii) Bromierung bei -20° mit photochemischer Initiation bei 350 nm(vii) Bromination at -20 ° with photochemical initiation at 350 nm
N-Bromsuccinimid (27,4 g, 1,5 Äquiv.) wurde zu einer gerührten Lösung von ^^-Tricnloräthyl-T/J-formamido^-Methylceph-S-enM-carboxylat-ljS-oxyd (40 g, 0,103 Mol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (2 1) zugegeben und in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf -20° gekühlt. Diese Mischung wurde bei -20° während 9 Stunden durch eine Pyrexschlange" geleitet, die eine 40-Watt-UV-Röhre mit einem Peak bei 350 nm umgab. Die dunkel orange gefärbte Reaktionslösung wurde mit Wasser (3X11) gewaschen, mit dem 1,2-Dichloräthan (11), das man zu.ti Rückwaschen der vereinigten wäßrigen Waschlösungen verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und zu einem geringen Volumen eingedampft, wobei man das Titelester-1/?- oxyd in Form eines fast weißer Feststoffs erhielt (24,46 g, 51%), Fp. = 160 bis 162°, [a]D = -6°, Xmax 282 nm (E',x cm = 202).N-bromosuccinimide (27.4 g, 1.5 equiv.) Was added to a stirred solution of ^^ - tricnloroethyl-T / I-formamido ^ -Methylceph-S-enM-carboxylate-ljS-oxide (40 g, 0.103 mol ) added in dry 1,2-dichloroethane (2 1) and cooled to -20 ° in an atmosphere of dry nitrogen. This mixture was passed at -20 ° for 9 hours through a Pyrex snake which surrounded a 40 watt UV tube with a peak at 350 nm. The dark orange colored reaction solution was washed with water (3X11), with the 1, 2-dichloroethane (11), which had been used to backwash the combined aqueous washing solutions, combined, dried and evaporated to a small volume, the title ester-1 /? - oxide being obtained in the form of an almost white solid (24, 46 g, 51%), mp = 160 to 162 °, [a] D = -6 °, X max 282 nm (E ', x cm = 202).
Bromierung von tert.-Butyl-T^-formamido-S-methylcephO-em^-carboxylat-bS-oxyd, unter Herstellung von tert.-Butyl-S-brommethyl-TyS-formamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxydBromination of tert-butyl-T ^ -formamido-S-methylcephO-em ^ -carboxylate-bS-oxide, under Production of tert-butyl-S-bromomethyl-TyS-formamidoceph-S-em ^ -carboxylate-ljS-oxide
(i) Photochemisch initiierte Bromierung unterErwärmen am Rückfluß(i) Photochemically initiated bromination with refluxing
Eine Suspension von tert.-ButyI-7/J-formamidoceph-3-em-carboxylat-L#-oxyd(314 g, 1 mMol) und N-Bromsuccinimid (287 mg, 1,5 Äquiv.) in Benzol (50 ml) wurde am Rückfluß 30 Minuten in einem Strom von trockenem Sauerstoff-freiem Stickstoff erwärmt, während man mit einer 8X40-Watt-Wolframbandleuchte bestrahlte. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Aceton-Methylenchlorid (1:4, 5 ml) gelöst und an Kieselgel G (TLC Qualität, 40 g) unter Verwendung von Aceton-Methylenchlorid (1 : 4) als Eluierungsmittel chromatographiert. Fraktionen von 10 ml wurden gesammelt und durch TLC (Aceton-Methylenchlorid, 1 : 2) geprüft. Die Fraktionen 29 bis 45 wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen schwach orange gefärbten Feststoff erhielt (171 mg),Am„278,5 nm (££„ = 208), der in Aceton (ca. 4 ml) gelöst wurde. Zugabe von niedrig siedendem Petroläther (Sdp. = 40 bis 60°, ca. 5 ml) fällte den Brom-A suspension of tert-butyl-7 / J-formamidoceph-3-em-carboxylate-L # oxide (314 g, 1 mmol) and N-bromosuccinimide (287 mg, 1.5 equiv.) In benzene (50 ml ) was heated at reflux for 30 minutes in a stream of dry oxygen-free nitrogen while irradiating with an 8X40 watt tungsten ribbon light. The benzene was removed in vacuo and the residue was dissolved in acetone-methylene chloride (1: 4, 5 ml) and chromatographed on silica gel G (TLC quality, 40 g) using acetone-methylene chloride (1: 4) as the eluent. Fractions of 10 ml were collected and checked by TLC (acetone-methylene chloride, 1: 2). Fractions 29 to 45 were combined and evaporated to give a pale orange colored solid (171 mg), A m "278.5 nm (££" = 208), which was dissolved in acetone (approx. 4 ml). Addition of low-boiling petroleum ether (boiling point = 40 to 60 °, approx. 5 ml) precipitated the bromine
ester als Cut färblosen gelatineartigen Feststoff aus (117 mg, 30%X erweicht bei ca. 175°, zersetzt sich bei ungefähr 200°, [ab - +264°, X^ 278 nm {ε - 10 150), ν.«, 3320 (NHX 1770 (Azetidin-2-on), 1716 (CO2R), 1682 und 1526 (CONH) und 1021 cm"1 (S-OX r 1,64 (IH, d, J 9 Hz; NH), 1,82 (IH, s; NHCHO), 4,03 (IH, dd, J 94 Hz; C7-HX 5,01 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 547,5,61 (2H, AB-q, J10 Hz; Cj-CH2Br), 6,02,6,30 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2X 840 (9H, s; CO2C(CHj)3).ester as a cut colorless gelatinous solid from (117 mg, 30% X softens at approx. 175 °, decomposes at approx. 200 °, [from - + 264 °, X ^ 278 nm {ε - 10 150), ν. «, 3320 (NHX 1770 (azetidin-2-one), 1716 (CO 2 R), 1682 and 1526 (CONH) and 1021 cm " 1 (S-OX r 1.64 (IH, d, J 9 Hz; NH), 1.82 (IH, s; NHCHO), 4.03 (IH, dd, J 94 Hz; C 7 -HX 5.01 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H), 547.5.61 (2H, AB-q, J10 Hz; Cj-CH 2 Br), 6.02, 6.30 (2H, AB-q, J 18 Hz; C 2 -H 2 X 840 (9H, s; CO 2 C (CHj) 3 ).
(ii) Photochemisch initiierte Bromiening bei -20°(ii) Photochemically initiated bromination at -20 °
Eine Suspension von tert-Butyl-7j8-formamido-3-methylcepb-3-em-4-carbo3cylat-lj8-oxyd (7,55 g, 24 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (420 ml) wurde bei 25° gerührt und dann kurz auf 60° erwärmt um vollständige Lösung zu erreichen. Die Lösung wurde auf ca. 30° abgekühlt, und N-Bromsuccinimid (6,41g, 36 mMol) wurde zugefügt Die Lösung wurde unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf -20° gekühlt und 3 Ά Stunden mit tiaem 125-Wati-Mitteldruck-Ouecksilberbogen mit einem Pyrexfilter* belichtet, wobei die Temperatur im Bereich von -15° bis -20° während der ganzen Zeit gehalten wurde. Die Lösung wurde mit 0,5 M-wäßriger Natriumacetaüösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende gelat£oeartige Feststoff wurde in Chloroform (ca. 50 ml) gelöst und an einer Säule (innerer Durchmesser 94 cm) von Kieselgel (0,05 bis 0,2 mm, 200 g) Chromatographien. Elution mit CMoroform-Äthylaceaiat (1:1, 11) und Äthylacetat (100 ml) lieferte einen gelben Gummi, der mit Äther (20 ml) verrieben wurde, wobei maß Jas iert-Butyl-2j?- brom-S-brommethyl-T/S-fönnaoirtoceph -3 -em -4 -carboxylat- l£oxyd in Form eines schwach £ jlben Feststoffs erhielt (1,43 g, 13%), Fp. - 128 bis 130°, ^ 295 nm (ET,. - 181), der mit einer Mischung von Äther (ca. 8 ml) und Methanol (ca. 1 ml) verrieben wurde, wobei man eine analytische Probe als farblosen Feststoff erhielt (115 mg), Fp. - 132 bis 134°, [a)„ - -232°. X^1, 295 nm (c - 8650), IW1(CHBr3) 3400 (NH), 1810 (Azetidin-2-οηχ 1730 (CO2R), 1702 und 1512 (CONH) und 1060 cm"' (S-OX r 1,44 (IH, d, J 9 Hz; NH), 1,83 (IH, s; CHO), 333 (IH, s; C2-H). 3.94 (IH, dd, J 94 Hz; C7-H), 449 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,56 (2H, s; C3-CH2Br), 8,45 (9H, s; CO2CMe3).A suspension of tert-butyl-7j8-formamido-3-methylcepb-3-em-4-carbo3cylate-lj8-oxide (7.55 g, 24 mmol) in dry 1,2-dichloroethane (420 ml) was at 25 ° stirred and then briefly heated to 60 ° in order to achieve complete solution. The solution was cooled to about 30 ° and N-bromosuccinimide (6.41 g, 36 mmol) was added. Silver sheet exposed with a Pyrex filter *, the temperature being kept in the range of -15 ° to -20 ° during the whole time. The solution was washed with 0.5 M aqueous sodium acetate solution (100 ml) and water (100 ml), dried and evaporated. The gelatinous solid that remained was dissolved in chloroform (approx. 50 ml) and chromatographed on a column (internal diameter 94 cm) of silica gel (0.05 to 0.2 mm, 200 g). Elution with CMoroform ethyl acetate (1: 1, 11) and ethyl acetate (100 ml) provided a yellow gum which was triturated with ether (20 ml), measuring jasated-butyl-2j? -Bromo-S-bromomethyl-T / S-fönnaoirtoceph -3 -em -4 -carboxylate oxide was obtained in the form of a weakly yellow solid (1.43 g, 13%), m.p. - 128 to 130 °, ^ 295 nm (ET, - 181), which was triturated with a mixture of ether (approx. 8 ml) and methanol (approx. 1 ml), an analytical sample being obtained as a colorless solid (115 mg), melting point -132 ° to 134 °, [a ) " - -232 °. X ^ 1 , 295 nm (c - 8650), IW 1 (CHBr 3 ) 3400 (NH), 1810 (azetidine-2-οηχ 1730 (CO 2 R), 1702 and 1512 (CONH) and 1060 cm "'(p -OX r 1.44 (IH, d, J 9 Hz; NH), 1.83 (IH, s; CHO), 333 (IH, s; C 2 -H). 3.94 (IH, dd, J 94 Hz ; C 7 -H), 449 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H), 5.56 (2H, s; C 3 -CH 2 Br), 8.45 (9H, s; CO 2 CMe 3 ).
Analyse:Analysis:
■5 Berechnet:■ 5 Calculated:
C 33.1; H 3,4; Br 33,9; N 5,9; S 6,8%;C 33.1; H 3.4; Br 33.9; N 5.9; S 6.8%;
Gefunden:Found:
C 33,0; H 3.4; Br 32,9; N 6,1; S 6,6%.C 33.0; H 3.4; Br 32.9; N 6.1; S 6.6%.
Weitere Elution mit Äthylacetat (700 ml) und dann mit Äthylacetat-Aceton (2:1, 800 ml) gab zuerst gemischt Fraktionen und dann das Titelester- US-oxyd in Form eines schwach orange gefärbten Feststoffs (4,82 g, 51%), Fp. - >200°, X^ 278 nm (E1T,. - 252X ein Teil davon (300 mg) wurde mit warmem Isopropanol (5 ml), das einige Tropfen Methanoi enthielt verrieben, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt (207 mg), Fp. ** >200°, [a]D - +25°. -U, 278 nm (r - 9800), v»„ (CHBr3) 3440 (NH). 1802 (Azetidin-2-on), 1720 (CO2R), 1695 und 1508 (CONH) und 1038 cm"1 (S-O).Further elution with ethyl acetate (700 ml) and then with ethyl acetate-acetone (2: 1, 800 ml) gave first mixed fractions and then the title ester US oxide in the form of a pale orange colored solid (4.82 g, 51%) , M.p. -> 200 °, X ^ 278 nm (E 1 T, - 252X part of it (300 mg) was triturated with warm isopropanol (5 ml) containing a few drops of methanol to give a colorless solid ( 207 mg), m.p. **> 200 °, [a] D - + 25 °. -U, 278 nm (r - 9800), v »" (CHBr 3 ) 3440 (NH). 1802 (azetidine-2- on), 1720 (CO 2 R), 1695 and 1508 (CONH) and 1038 cm " 1 (SO).
Berechnet:Calculated:
C 39,7; H 4,4; Br 20,3; N 7,1; S 8,15%;C 39.7; H 4.4; Br 20.3; N 7.1; S 8.15%;
Gefunden:Found:
C 39,6; H 4,4; Br 19,8; N 7,1; S 7,9%.C 39.6; H 4.4; Br 19.8; N 7.1; S 7.9%.
7jff-phenoxyaceUmidoceph-3~em-4-carboxyiLt-7jff-phenoxyaceUmidoceph-3 ~ em-4-carboxyiLt-
t/8-oxyd unter Herstellung von 2,2,2-Trichlor-t / 8-oxide with the production of 2,2,2-trichloro
äthyl-S-brommethyl-Tje-phenoxyacetamidoceph-ethyl-S-bromomethyl-Tje-phenoxyacetamidoceph-
3-€m-4-carboxylaH/^oxyd3- € m-4-carboxylaH / ^ oxide
(i) Bromiening bei -10 bis 0°(i) Bromiening at -10 to 0 °
Eine Lösung von 2,2,2-TrichloräthyI-3-methyI-7/iphenoxyaceiamidoccph - 3 - em -4 - carboxylat - \ß- oxyd (3.26 g, 646 mMol) in 1,2-Dichloräthan (150 nü, ge-A solution of 2,2,2-TrichloräthyI-3-methyl-7 / iphenoxyaceiamidoccph - 3 - em -4 - carboxylate - \ ß- oxide (3.26 g, 646 mmol) in 1,2-dichloroethane (150 nü, ge
2» trocknet, indem man durch basisches Aluminiumoxyd durchgeleitet hatte) wurde mit N-Bromsuccinimid (1.76 g. 9.9 mMoL 14 Äquiv,) in eieer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt und auf-10° gekühlt Die Reaktionslösung wurde mit einer Mittcldruck-Queck 2 » dries by passing through basic aluminum oxide) was stirred with N-bromosuccinimide (1.76 g. 9.9 mmol, 14 equiv) in an atmosphere of dry nitrogen and cooled to -10 ° silberbogenlampe (125 Watt) unter Verwendung eines Pyrexfilters· während 1 Stunde 25 Minuten zwischen -10 und 0° bestrahlt. Die Mischung wurde dann mit Wasser (3X75 ml) ^waschen, und die wäßrigen Schichten wurden mit 1,2-DicbJorättun (75 ml) zurücksilver arc lamp (125 watts) using a Pyrex filter irradiated for 1 hour 25 minutes between -10 and 0 °. The mixture was then made with Water (3X75 ml) ^ wash, and the aqueous Layers were backed with 1,2-DicbJorättun (75 ml)
w extrahiert Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Gummi erhielt, der mit Methanol verrieben wurde und die Titelverbindung als fast farblosen Feststoff lieferte (2,12 g, 564%), Fp. - 148 bis 150°, [a)D - -30,4°,The combined organic layers were dried and evaporated to give a yellow gum which was triturated with methanol to give the title compound as an almost colorless solid (2.12 g, 564%), mp -148-150 °, [ a) D - -30.4 °,
J5 /L^r 275 nm (E1T,. - 161), Inflexion bei 271 nm (£|*„ -145) und 280 nm (E'T„ - 153). Chromatographie der Mutterlaugen lieferte eine weitere Menge der Titelverbindung (0,20 g, 54%). Fp. - 152 bis 1554°. [a]D --364°, K^ 276 nm (E1T,. - 161), Inflexion bei 272 nmJ5 / L ^ r 275 nm (E 1 T, - 161), inflection at 271 nm (£ | * "-145) and 280 nm (E'T" - 153). Chromatography of the mother liquors provided an additional amount of the title compound (0.20 g, 54%). Mp - 152 to 1554 °. [a] D --364 °, K ^ 276 nm (E 1 T, - 161), inflection at 272 nm (£{!. - 146) und 281 nm (£{%, - 159).i'-rokristallisation einer kleinen Menge der Titelverbindung aus Methanol lieferte eine analytische Probe, Fp. - 157 bis 161°, [a]D --36°, Λ«* 276 nm (t - 9850), Inflexion bei 271 nm (c -8650) und 282 nm (c - 9450), v„„ 3420 (NH), 1789 (Aze-(£ {!. - 146) and 281 nm (£ {%, - 159). I'-rocrystallization of a small amount of the title compound from methanol gave an analytical sample, mp - 157 to 161 °, [a] D - 36 °, Λ «* 276 nm (t - 9850), inflection at 271 nm (c -8650) and 282 nm (c - 9450), v""3420 (NH), 1789 (Aze-
*> tidin-2-on). 1745 (COjR), 1702 und 1521 (CONH). 1024 cm"'; r 1,83 (IH, d, J 9 Hz; NH),2,60 bis3,15 (5H, m, C6H3), 3,86 (IH, dd, J 9 Hz und 5 Hz; C7-H), 4,74 und 4,91 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,88 (IH, d, J 5 Hz; C6-H). 5,31 (2H, s; C6HjOCH2), 5,40 (2H, s; *> tidin-2-one). 1745 (COjR), 1702 and 1521 (CONH). 1024 cm "'; r 1.83 (IH, d, J 9 Hz; NH), 2.60 to 3.15 (5H, m, C 6 H 3 ), 3.86 (IH, dd, J 9 Hz and 5 Hz; C 7 -H), 4.74 and 4.91 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH 2 CCl 3 ), 4.88 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H) . 5.31 (2H, s, C 6 HjOCH 2), 5.40 (2H, s;
.o CH2Br), 5,87 und 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2H2)..o CH 2 Br), 5.87 and 6.17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C 2 H 2 ).
Berechnet: C 37,6; H 2,8; N 4,9; S 5,6%;Calculated: C 37.6; H 2.8; N 4.9; S 5.6%;
Gefunden:Found:
C 37.4; H 2,8; N 4,8; S 5,6%;C 37.4; H 2.8; N 4.8; S 5.6%;
(ii) Bromiening bei -20°(ii) Bromiening at -20 °
2,2,2-Trichloräthyl-S-methyl-T^-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-l)ß-oxyd (10,78 g, 21,76 mMol) b-, wurde, wie in (i) beschrieben, umgesetzt, mit der Aus nähme, daß die Temperatur bei -20° gehalten wurde, wobei die Titelverbindung (8,36 g. 69%) auf ähnliche Weise wie in (i) erhalten wurde.2,2,2-Trichloroethyl-S-methyl-T ^ -phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylate-1) β-oxide (10.78 g, 21.76 mmol) b-, was, as in (i ), with the exception that the temperature was kept at -20 °, whereby the title compound (8.36 g. 69%) was obtained in a manner similar to (i).
7>{D-2-(2,2,2-tricnloräthoxycarbonylamino)-7> {D-2- (2,2,2-tricnloroethoxycarbonylamino) -
2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-2-phenylacetamido] -ceph-3-em-4-carboxylate-
l^-oxyd zur Herstellung von 2,2,2 -Trichloräthyl-l ^ -oxide for the production of 2,2,2 -Trichloräthyl-
3-brommethyl-7XD-2-(2^,2-trichloräthoxycarbonylamino>2-pneuylacetamido]-ceph-3-cm-4-carboxy lat-3-bromomethyl-7XD-2- (2 ^, 2-trichloroethoxycarbonylamino> 2-pneuylacetamido] -ceph-3-cm-4-carboxy lat-
N-Bromsucoinimid (1,87 g, 1,4 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7>[D-2-phenyl^-^J^-trichloräthoxycarbonylaminoJ-acetamido]-ceph-3-en>4-carboxylat-l>oxyd(5,03 g,7^ mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (400 ml) gegeben. Die Suspension wurde auf-30° unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt und 1 Stunde mit einer 125-Watt-Mitteldnick-Quecksilber-UV-Lampe mit einem PyrexfJter· bestrahlt, wobei die Temperatur während der ganzen Zeit zwischen -20 und -30° gehalten wurde. Die Dünnschichtchromatographie (Aceton-Methylenchlorid, 1:19) zeigte an. daß kaum Umsetzung stattgefunden hatte, und so wurde die Temperatur auf 0° erhöht, und es wurde weitere 2 Stunden bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 X 200 ml) gewaschen und eingedampft, wobei man einen orange gefärbten Schaum erhielt der an Kieselgel G (150 g) mit Accton-Methyienchlorid (1 :19) als Eluierungsmittel Chromatographien war. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs erhielt (2,44 g, 434%). Fp. - 172 bis 174°, [a]D - -14°, X^ 282 nra (c - 9000), v^ 3330 (NH), 1790 (Azetidin 2-on), 1738 (CO2RX 1706 und 1530 (NHCOjR), 1660 und 1530 (CONH) und 1040 cnT1 (S-O), r 144 (zwei überlagert IH, d; NHX 2,6 (5H, m; C6H3),4,06 (IH, dd; J 84 Hz und 44 Hz; C7-H), 4,44 (IH, d, J 8 Hz; CH-NH), 4,78 und 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO2CH3Ca3), 5,04 (IH, d, J 4,5 Hz; C6-H), 5,19 (2H, s; NHCO3CH3Ca3), 537. 543 (2H, AB-q, J 10 Hz; CH3Br), 6,03, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C3-H3).N-bromosucoinimide (1.87 g, 1.4 equiv.) Was added to a solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7> [D-2-phenyl ^ - ^ J ^ -trichlorethoxycarbonylaminoJ-acetamido] -ceph-3-ene>4-carboxylate-l> oxide (5.03 g, 7 ^ mmol) in dry 1,2-dichloroethane (400 ml). The suspension was cooled to -30 ° under a dry nitrogen atmosphere and irradiated for 1 hour with a 125 watt medium-thickness mercury UV lamp with a Pyrex filter, the temperature being kept between -20 and -30 ° throughout . Thin layer chromatography (acetone-methylene chloride, 1:19) indicated. that hardly any reaction had taken place, and so the temperature was raised to 0 ° and the irradiation was continued for 2 hours. The reaction mixture was washed with water (2 × 200 ml) and evaporated to give an orange-colored foam which had been chromatographed on silica gel G (150 g) with acetone-methyl chloride (1:19) as the eluent. The appropriate fractions were combined and evaporated to give the title compound as a yellow solid (2.44 g, 434%). Mp - 172 to 174 °, [a] D - -14 °, X ^ 282 nra (c - 9000), v ^ 3330 (NH), 1790 (azetidin 2-one), 1738 (CO 2 RX 1706 and 1530 (NHCOjR), 1660 and 1530 (CONH) and 1040 cnT 1 (SO), r 144 (two superimposed IH, d; NHX 2.6 (5H, m; C 6 H 3 ), 4.06 (IH, dd; J 84 Hz and 44 Hz; C 7 -H), 4.44 (IH, d, J 8 Hz; CH-NH), 4.78 and 4.95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO 2 CH 3 Ca 3 ), 5.04 (IH, d, J 4.5 Hz; C 6 -H), 5.19 (2H, s; NHCO 3 CH 3 Ca 3 ), 537, 543 (2H, AB- q, J 10 Hz; CH 3 Br), 6.03, 6.29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C 3 -H 3 ).
Berechnet:Calculated:
C 33,7; H 2,4; N 5,6; S 4,3%;C 33.7; H 2.4; N 5.6; S 4.3%;
Gefunden:Found:
C 34,45; H 2,6; N 5,1; S 4,3%;C 34.45; H 2.6; N 5.1; S 4.3%;
Die nachfolgenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei man nicht umgesetztes Ausgangsmaterial erhielt (0,87 g, 17%), X^ 2684 fm (£{». - 103).The subsequent fractions were evaporated to give unreacted starting material (0.87 g, 17%), X ^ 2684 fm (£ {». - 103).
4-carboxy lat- ljS-oxy d4-carboxy lat- ljS-oxy d
Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-3-methyl-TyS-phenylacctamidoceph-3-em-4-carboxylal-0e-oxyd (4,00 g, 8,55 mMol) in trockenem U-Dichloräthan (400 ml) wurde auf -20° unter trockener Sticksloffatmosphäre gekühlt, N-Bromsutcinimid (228 g, 1,5 Äquiv.) wurde zugefügt, und die Mischung wurde einer 125-Watt-MitA solution of p-methoxybenzyl-3-methyl-TyS-phenylacctamidoceph-3-em-4-carboxylal-0e-oxide (4.00 g, 8.55 mmol) in dry U-dichloroethane (400 ml) was heated to -20 ° under a dry nitrogen atmosphere cooled, N-bromosutcinimide (228 g, 1.5 equiv.) was added and the mixture became a 125 watt mite teldruck-Quecksilber-Lampe unter Verwendung eines Pyrexfilters* 2 Stunden belichtet, wobei die Temperatur während der ganzen Zeit bei ca. -20° gehallen wurde. Der feine Niederschlag, der sich ausgeschiedenhigh pressure mercury lamp using a Pyrex filters * exposed for 2 hours, the temperature remaining at approx. -20 ° the whole time became. The fine precipitate that precipitated hatte, wurde durch Filtration gesammelt (1,80 g), [a]o -+114°,Λ««(0,1 M pH 6 Phosphat), 254 nm (Ε1,), = 193) und 309,5 nm {Ε·,\. - 67), r 7,97 (s; C3-CH3), und das Filtrat wurde mit Wasser (3 x200 ml) gewaschen, ro;t dem Dichloräthan (100 ml), das man zum Auswaschenhad, was collected by filtration (1.80 g), [a] o - + 114 °, Λ «« (0.1 M pH 6 phosphate), 254 nm (Ε 1 ,), = 193) and 309.5 nm {Ε ·, \. - 67), r 7.97 (s; C 3 -CH 3 ), and the filtrate was washed with water (3 x 200 ml), ro ; t the dichloroethane (100 ml) that you wash out
in der vereinigten wäßrigen Waschlösungen verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen rot-schwarzen Halbfeststoff erhielt. Verreiben mit Methanol lieferte das Titelester-ijS-oxyd in Form eines fast weißen Feststoffs (254 mg, 5,4%), Fp. °used in the combined aqueous wash solutions , combined, dried, and evaporated to give a red-black semi-solid. Trituration with methanol gave the title ester-ijS-oxide in As an off-white solid (254 mg, 5.4%), m.p.
π 171 bis 174° (Zersetzung), [a]D - -28° (Me2NCHO), X1^x (MeOH) 2254 nm (ε - 16 500) und 272,5 nm (ε = 9050), Inflexion bei 277,5 nm (c - 8500), τ 1,64 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2,63, 3,05 (4H, 2d, J 9 Hz; CH3C6R1OCHj), 2,70 (5H, s; C6H5), 4,16 (IH, dd, 1 9,5 Hz; C7-H), 4,74π 171 to 174 ° (decomposition), [a] D - -28 ° (Me 2 NCHO), X 1 ^ x (MeOH) 2254 nm (ε - 16,500) and 272.5 nm (ε = 9050), inflection at 277.5 nm (c-8500), τ 1.64 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2.63, 3.05 (4H, 2d, J 9 Hz; CH 3 C 6 R 1 OCHj ), 2.70 (5H, s; C 6 H 5 ), 4.16 (IH, dd, 1 9.5 Hz; C 7 -H), 4.74 (2H, s; CH3C6H4), 5,08 (IH, d, J 5 Hz; C6-H). 5,38,5,58 (2H, AB-q, J 11 Hz; C3-CH2Br), 6.06,631 (2H, AB-q, i 18 Hz; C3-H3), 6,24 (3H, s; OCK^ 6,36,6,40 (2H, AB-q, C6HsCH3). Chromatographie des -Illtrats an Kieselgel G lieferte p-Methoxybenzaldehyd, das durch Ver-(2H, s; CH 3 C 6 H 4 ), 5.08 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H). 5.38.5.58 (2H, AB-q, J 11 Hz; C 3 -CH 2 Br), 6.06.631 (2H, AB-q, i 18 Hz; C 3 -H 3 ), 6.24 (3H, s; OCK ^ 6,36,6,40 (2H, AB-q, C 6 HsCH 3 ). Chromatography of the filtrate on silica gel G gave p-methoxybenzaldehyde, which was gleich des IR-Spektrums mit dem einer authentischen Probe und durch Überführung in sein 2,4-Dinitrophcnyihjjdrazon, Fp. - 250 bis 251°, identifiziert wurde.equal to the IR spectrum with that of an authentic one Sample and by conversion into its 2,4-Dinitrophcnyihjjdrazon, m.p. - 250 to 251 °, was identified.
Ein Teil (500 mg) der oben durch Filtration der Reaktionsmischung erhaltenen Säuren wurde in Tetrahydro-A portion (500 mg) of the acids obtained above by filtering the reaction mixture was dissolved in tetrahydro-
ju furan (50 ml) suspendiert und n?it einer Lösung von Diazomethan in Äther verestert Die Lösungsmittel wurden entfernt, und der zurückbleibende farblose Feststoff wurde in Methylenchlorid (40 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wurde mit Wasser (20 ml) undju furan (50 ml) suspended and n? it a solution of Diazomethane esterified in ether. The solvents were removed and the remaining colorless Solid was dissolved in methylene chloride (40 ml). The resulting solution was diluted with water (20 ml) and
j) 3%igerNatriumhydrogencarbonatlösung(2X15 ml)gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde der präparativen Schichtchromalographie an Kieselgel G mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 1) als Eluierungsmittel unterworfen. Elution der wenigerj) 3% sodium hydrogen carbonate solution (2X15 ml) washed, dried and evaporated, and the residue was subjected to preparative layer chromatography on silica gel G with acetone-methylene chloride (1: 1) as the eluent. Elution the less polaren Bande lieferte Methyl-3-brommethyi-7/?-phe· nylacetamidocephO-em^-carboxylat (104 g, 8,8%), Fp. - 193 bis 194°, [a]D - +59°, i„„ 277,5 nm (£{*„ - 197), wahrend Elution der stärkeren polaren Bande Methyl-3-metyl-T/f-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat er-polar band provided methyl-3-bromomethyi-7 /? - phe · nylacetamidocephO-em ^ -carboxylate (104 g, 8.8%), melting point - 193 to 194 °, [a] D - + 59 °, i ""277.5 nm (£ {*" - 197), during elution of the stronger polar band methyl-3-methyl-T / f-phenylacetamidoceph-S-em ^ -carboxylate
« gab (170 mg, 19,7%), Fp. - 210 bis 215°, \o)D - +185°, Xmax 265 nm (£·»„- 219).(170 mg, 19.7%), melting point - 210 to 215 °, \ o) D - + 185 °, X max 265 nm (£ · »« - 219).
ίο Bromierung von tert.-Butyl^-methyl-Tyi-phenylacetamidocephO-em^-carboxylaH/S-oxyd zur Herstellung von te;t.-Butyl-3-brommethyl-7)8-phenylacetamidocephO-em^-carboxylat-l/S-oxydίο bromination of tert-butyl ^ -methyl-Tyi-phenylacetamidocephO-em ^ -carboxylaH / S-oxide for the production of te; t.-butyl-3-bromomethyl-7) 8-phenylacetamidocephO-em ^ -carboxylate-l / S-oxide
Eiae Lösung von tert.-ButylO-methyl-TyS-phenylacetamidoeeph - 3 - em - 4 - carboxylat - \ß- oxyd (339 mg, 1 mMol) und N-Üromsuccinimid (287 mg, 1,5 Äquiv.) in Benzol (50 ml) wurden unter Rückfluß während 1 Stunde in einem trockenen Stickstoffstrom erwärmt,Eiae solution of tert-ButylO-methyl-Tys-phenylacetamidoeeph - 3 - em - 4 - carboxylate - \ ß-oxide (339 mg, 1 mmol) and N-Üromsuccinimid (287 mg, 1.5 equiv.) In benzene ( 50 ml) were heated under reflux for 1 hour in a stream of dry nitrogen,
μ) während man m;> einer 8X40 Watt fluoreszierenden Bandleuchte belichtete. Die Reaktionsmischung wurde von Spuren Unlöslichen Materials abfiltriert, und das Benzol wurde eingedampft Der Rückstand wurde an Kieselgel G (50 g) mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 12)μ) while m ;> an 8X40 watt fluorescent strip light was exposed. The reaction mixture was filtered off from traces of insoluble material, and the benzene was evaporated. The residue was dried on silica gel G (50 g) with acetone-methylene chloride (1:12)
nt als Eluierungsmittel Chromatographien. Die entsprechenden Fraktionen, bestimmt durch TLC (Aceton-Methylenchlorid, I : 8) wurden vereinigt, eingedampft, mit Äther (ca. 2 ml) verrieben, wobei man das Titel-nt as eluent chromatography. The appropriate fractions, determined by TLC (acetone-methylene chloride, I: 8) were combined, evaporated, triturated with ether (approx. 2 ml), whereby the title
ester- L<J-oxyd in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs erhielt (134 mg, 29%). Fp. = 158 bis 160°, [a]D = +52°, kmax 279 nm (c = 9300), vM„ 3250 (NH), 1786 (Azetidin-2-on), 1710 (CO2R), 1673 und 1526 (CONH) und 1028 cm"' (S-O), rl,57(1 H,d, J8,5 Hz;NH),2,62 (5H,s;C6H5),4,12(IH,dd,J8,5 Hz;C7-H),5,01 (IH,d, J 5 Hz; C6-H), 5,32 (2H, AB-q, J 12 Hz; C3CH2Br), 6,18 (2H, breites s; C2-H2), 6,34 (2H, s; C6H5CH2), 8,42 (9H, s; CO2C(CHj)3).ester-L <J-oxide was obtained in the form of a colorless crystalline solid (134 mg, 29%). Mp. = 158 to 160 °, [a] D = + 52 °, k max 279 nm (c = 9300), v M "3250 (NH), 1786 (azetidin-2-one), 1710 (CO 2 R) 1673 and 1526 (CONH) and 1028 cm "'(SO), rl, 57 (1 H, d, J 8.5 Hz; NH), 2.62 (5H, s, C 6 H 5), 4.12 (IH, dd, J8.5 Hz; C 7 -H), 5.01 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H), 5.32 (2H, AB-q, J 12 Hz; C 3 CH 2 Br), 6.18 (2H, broad s; C 2 -H 2 ), 6.34 (2H, s; C 6 H 5 CH 2 ), 8.42 (9H, s; CO 2 C (CHj ) 3 ).
Berechnet:Calculated:
C 49,7; H 4,8; Br 16,5; N 5,8; S 6,6%;C 49.7; H 4.8; Br 16.5; N 5.8; S 6.6%;
Gefunden:Found:
C 49,5; H 4 8; Br 16,0; N 5,5; S 6,7%.C 49.5; H 4 8; Br 16.0; N 5.5; S 6.7%.
7./H2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-7./H2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-ceph-
3-em-4-carboxylat-L8-oxyd unter Herstellung3-em-4-carboxylate-L8-oxide with manufacture
von2,2,2-Trichloräthyl-3-brornrnethyl-7X2,2,2-tri-of 2,2,2-trichloroethyl-3-bromomethyl-7X2,2,2-tri-
chloräthoxycarbonylamino)-ceph-3-em-4-carb-chlorethoxycarbonylamino) -ceph-3-em-4-carb-
oxylat-ljS-oxydoxylate-ljS-oxide
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7jff-(2,2,2 - Trichloräthoxycarbonylamino) - ceph - 3 - em -4 -carboxylat-l >oxyd (3,83 g, 7,13 mMol) und N-Bromsuccinimid (1,78 g, 1,4 Äquiv.) in Benzol (350 ml) wurde am Rückfluß 1 Stunde in einem trockenen Stickstoffstrom erwärmt, während man mit 8 X40 Watt fluoreszierendem Licht einer Bandleuchte bestrahlte. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende orange gefärbte Schaum wurde an Kieselgel G (150 g) mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 25) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen, bestimmt durch TLC (Aceion-Meihyicnchlorid, 1 : 15), wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen fast weißen Feststoff (1,54 g) erhielt. Verreiben mit Äther (ca. 20 ml) ergab das Titelester-L8-oxyd (1,43 g, 33%), Fp. = 202 bis 204°, [a]D = -4,9°, Xmax 282,5 nm (ε = 9600), vmax 3380 (NH), 1778 (Azetidin-2-on), 1740 (CO2R), 1730 und 1526 (NHCO2R) und 1020 cm"1 (S-O), r2,33 (IH, d, J 9 Hz; NH),4,22 (IH, dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,78, 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO1CH2CCl3), 4,92 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,11 (2H, s; NHCO2CH2CCl3), 5,35, 5,49 (2H, AB-q, J 10 Hz; C3-CH2Br), 5,92, 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2).A solution of 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7ff- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -ceph-3-em -4 -carboxylate-l> oxide (3.83 g, 7.13 mmol ) and N-bromosuccinimide (1.78 g, 1.4 equiv.) in benzene (350 ml) was refluxed for 1 hour in a stream of dry nitrogen while irradiating with 8 x 40 watts of fluorescent light from a tape light. The benzene was removed in vacuo and the orange-colored foam that remained was chromatographed on silica gel G (150 g) with acetone-methylene chloride (1:25) as the eluent. The appropriate fractions as determined by TLC (Aceion-Meihyicnchlorid, 1:15) were combined and evaporated to give an off-white solid (1.54 g). Trituration with ether (approx. 20 ml) gave the title ester L8 oxide (1.43 g, 33%), melting point = 202-204 °, [a] D = -4.9 °, X max 282.5 nm (ε = 9600), v max 3380 (NH), 1778 (azetidin-2-one), 1740 (CO 2 R), 1730 and 1526 (NHCO 2 R) and 1020 cm " 1 (SO), r 2.33 (IH, d, J 9 Hz; NH), 4.22 (IH, dd, J 9.5 Hz; C 7 -H), 4.78, 4.95 (2H, AB-q, J 12 Hz; CO 1 CH 2 CCl 3 ), 4.92 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H), 5.11 (2H, s; NHCO 2 CH 2 CCl 3 ), 5.35, 5.49 ( 2H, AB-q, J 10 Hz; C 3 -CH 2 Br), 5.92, 6.17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C 2 -H 2 ).
Berechnet:Calculated:
C 25,3; H 1,8; N 4,55; S 5,2%;C 25.3; H 1.8; N 4.55; S 5.2%;
Gefunden:Found:
C 25,6; H 2,0; N 4,3; S 5,2%;C 25.6; H 2.0; N 4.3; S 5.2%;
acetamidoceph-S-em^-carboxylat-ljS-oxyd unteracetamidoceph-S-em ^ -carboxylate-ljS-oxide under
oxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-Le-oxydoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylate-Le-oxide
(i) Photochemisch initiierte Brornierung bei -20° in Anwesenheit von Wasser(i) Photochemically initiated bromination -20 ° in the presence of water
acetamidoceph-3-em-4-carboxylat-Lff-oxyd in 1,2-D chloräthan (62,2 ml) aus dem Herstellungsverfahren AlO (b) wurde mit trockenem 1,2-Dichlorkthan auf 300 ml verdünnt, auf 5°gekühlt und in einer Atmoshär von Stickstoff gerührt. l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (5,1 g, 17,85 mMol) und Wasser (1 ml) wurden zugefügt, und die gerührte Reaktionsmischung wurd auf -20° gekühlt und während 1V: Stunden mit eine 125-Watt-Quecksilberlampe unter Verwendung eine;acetamidoceph-3-em-4-carboxylate-Lff-oxide in 1,2-D Chlorethane (62.2 ml) from the preparation process AlO (b) was made up with dry 1,2-dichloroctane 300 ml diluted, cooled to 5 ° and stirred in an atmosphere of nitrogen. 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (5.1 g, 17.85 mmol) and water (1 ml) were added added, and the stirred reaction mixture was cooled to -20 ° and for 1V: hours with a 125 watt mercury lamp using one;
in Pyrexfilters* bestrahlt. Die braune Lösung wurde mi Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet und einge dampft, wobei man einen Schaum erhielt, der mit Ace ton verrieben wurde. Das kristalline Material wurd abfiltriert, mit kaltem Aceton-Äther (1:1) gewaschenirradiated in Pyrex filters *. The brown solution was mi Washed water (2 x 100 ml), dried and evaporated to give a foam which was washed with Ace clay was rubbed. The crystalline material was filtered off, washed with cold acetone-ether (1: 1)
ι) und getrocknet, wobei man das Titclester-lß-oxyi erhielt (4,19 g, 35% aus tert.-Butyl-7>amino-3-methyl cephO-em^-carboxylat), Fp. = 130 bis 133° (Zersetzung), [a]D - -26°, Xmax 275 nm (r - 11300), Inflexion bei 264 nm (ε = 8700), 270 nm (r = 10350) undι) and dried, giving the Titclester-lß-oxyi (4.19 g, 35% from tert-butyl-7> amino-3-methyl cephO-em ^ -carboxylate), melting point = 130 to 133 ° (Decomposition), [a] D - -26 °, X max 275 nm (r - 11300), inflection at 264 nm (ε = 8700), 270 nm (r = 10350) and
-Ό 279,5 nm (ε = 10750), vmax 3357 (NH), 1794 (Azetidin-2-on), 1720 (CO2R), 1694 und 1516 (CONH) und 1004 cm"1 (S-O), r 1,86 (IH, d, J 10,5 Hz; NH), 2,5 bi 3,2 (5H, m; C6H5OCH2), 3,93 (IH, dd, J 10 Hz; C7-H) 4,97 (IH, d, J 5 Hz; C6-H), 5,32 (2H, s; C6H5OCH2)-Ό 279.5 nm (ε = 10750), v max 3357 (NH), 1794 (azetidin-2-one), 1720 (CO 2 R), 1694 and 1516 (CONH) and 1004 cm " 1 (SO), r 1.86 (IH, d, J 10.5 Hz; NH), 2.5 to 3.2 (5H, m; C 6 H 5 OCH 2 ), 3.93 (IH, dd, J 10 Hz; C 7 -H) 4.97 (IH, d, J 5 Hz; C 6 -H), 5.32 (2H, s; C 6 H 5 OCH 2 )
r» 5,41, 5,57 (2H, AB-q, J 9,5 Hz; C3-CH2Br), 6.00, 6,2 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 8,46 (9H, s; CO2C(CHj)3 7,91 (IH,.«; ca. 0,15 M Aceton).r »5.41, 5.57 (2H, AB-q, J 9.5 Hz; C 3 -CH 2 Br), 6.00, 6.2 (2H, AB-q, J 19 Hz; C 2 -H 2 ), 8.46 (9H, s; CO 2 C (CHj) 3 7.91 (IH,. «; Ca 0.15 M acetone).
Analyse: C20H23BrN2O6S (499,4) inAnalysis: C 20 H 23 BrN 2 O 6 S (499.4) in
Berechnet:Calculated:
C 48,1; H 4,6; Br 16,0; N 5,6; S 6,4%;C 48.1; H 4.6; Br 16.0; N 5.6; S 6.4%; Gefunden:Found:
C 48,2; H 4,7; Br 15,7; N 5,6; S 6,2%; )-. C 48,4; H 4,8; N 5,7%.C 48.2; H 4.7; Br 15.7; N 5.6; S 6.2%; ) -. C 48.4; H 4.8; N 5.7%.
Die Mutterlaugen -wurden an Kieseige! G (150 g unter Verwendung von Aceton-Methylenchlorid (3 :17 als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei mar 4(i eine zweite Charge des Ester-L3-oxyds erhielt (1,04 g 9% wie oben), Fp. = 128 bis 132° (Zersetzung), [a]D = -28°, Xmax 275 nm (E',)m = 218).The mother liquors - became gravelly! G (150 g chromatographed using acetone-methylene chloride (3:17 as the eluent, mar 4 (i received a second batch of the ester L3-oxide (1.04 g 9% as above), m.p. = 128 to 132 ° (decomposition), [a] D = -28 °, X max 275 nm (E ',) m = 218).
4i (ii) Photochemisch initiierte Bromierung bei +5° bis -5° in Anwesenheit von wäßrigem Natriumhydrogencarbonat4i (ii) Photochemically initiated bromination + 5 ° to -5 ° in the presence of aqueous sodium hydrogen carbonate
so acetamidoceph-3-em-4-carboxylat-Le-oxyd (5,0 g 11,9 mMol) in 1,2-Dichloräthan (250 ml) wurde aulO gekühlt und l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (2,48 g 8,65 mMol), Natriumhydrogencarbonat (1,00 g, 11,5 mMol) und Wasser (5 ml) wurden zugefügt. Die geso acetamidoceph-3-em-4-carboxylate-Le-oxide (5.0 g 11.9 mmol) in 1,2-dichloroethane (250 ml) was aulO cooled and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (2.48 g 8.65 mmol), sodium hydrogen carbonate (1.00 g, 11.5 mmol) and water (5 ml) were added. The GE
5ί rührte Reaktionsmischung wurde durch drei 150-Watt Wolframbirnen in einer Stickstoffatmosphäre wahrem 75 Minuten belichtet, während die Temperatur zwi sehen +5 und -53 gehalten wurde. Die Lösung wurdi mit Wasser (2 X125 ml) gewaschen, mit dem Dichloi5ί stirred reaction mixture was exposed to light through three 150-watt tungsten bulbs in a nitrogen atmosphere for 75 minutes while the temperature was kept between +5 and -5 3 . The solution was washed with water (2 X 125 ml) with the dichloi
bo äthan (125 ml), das man zum Waschen der vereinigtei wäßrigen Waschlösungen verwendet hatte, vereinigt getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelbei Schaum erhielt. Verreiben mit Aceton-niedrigsieden dem Petroläther (ca. 1:1) und Aufbewahren im Kühlbo ethane (125 ml), which is used to wash the combined eggs had used aqueous washing solutions, combined, dried and evaporated, giving a yellow Foam received. Triturate with low-boiling acetone and petroleum ether (approx. 1: 1) and store in the refrigerator
o5 schrank lieferte das Titelesier-ljS-oxyd in Form eine leicht beigen Feststoffs (4,49 g, 76%), Fp. = 126 bi 130°, [a],, = -57°,,!„„274,5 nm(£*. = 197), r7,90 (3H| s; 0,5 M Aceton).O5 cabinet delivered the title Eier-ljS-oxide in the form of a light beige solid (4.49 g, 76%), melting point = 126 to 130 °, [a] ,, = -57 ° ,,! "" 274.5 nm (£ *. = 197), r7.90 (3H | s; 0.5 M acetone).
Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl- TyS-phenoxyacetamidocephO-em^-carboxylatt8-oxyd (das Produkt von Beispiel B5) aus dem Ausgangsmaterial des Herstellungsverfahrens A5Preparation of 2,2,2-trichloroethyl-3-bromomethyl-TyS-phenoxyacetamidocephO-em ^ -carboxylate-8-oxide (the product of Example B5) from the starting material of the preparation process A5
ohne Isolierung des Zwischenprodukteswithout isolating the intermediate product
1,2,2 -TrichloräthylO-methyl-T/i-phenoxyacetamidoteph-3-em-4-carboxylat (10,00 g, 20,8 mMol) wurde wie im Herstellungsverfahren A5 oxydiert, mit der Ausnahme, daß die Temperatur bei 0° gehalten wurde, wobei man Rohprodukt (10,4 g) erhielt, das in 1,2-Di1,2,2 -TrichloroethylO-methyl-T / i-phenoxyacetamidoteph-3-em-4-carboxylate (10.00 g, 20.8 mmol) was as oxidized in the manufacturing process A5, with the exception that the temperature was kept at 0 °, whereby crude product (10.4 g) was obtained, which in 1,2-Di chloräthan (400 ml) gelöst wurde und wie in Beispiel B 5 (i) bromiert wurde, wobei man die Titelverbindung erhielt (8,57 g, 71,8%), Fp. = 156 bis 157°, [a]D = -43,6°, Xmax = 275 nm (£|% t„ = 164), Inflexionen bei 270 nm (E',)m = 146) und 280 nm (E',)m = 158).chloroethane (400 ml) was dissolved and brominated as in Example B 5 (i), whereby the title compound was obtained (8.57 g, 71.8%), mp = 156-157 °, [a] D = - 43.6 °, X max = 275 nm (£ | % t "= 164), inflections at 270 nm (E ',) m = 146) and 280 nm (E',) m = 158).
Beispiel B12 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7j5-(DL-2-brom-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-]v>?-oxydExample B12 2,2,2-trichloroethyl-3-bromomethyl-7j5- (DL-2-bromophenylacetamido) -ceph-3-em-4-carboxylate-] v >? - oxide
N-Bromsuccinimid (1,43 g, 8,04 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7^8-(DL-2-bromphenylacetarnido)-3-methylceph-4-carboxylat (3,0 g, 5,36 mMol) in trockenem 1,2-Dichloräthan (150 ml) bei 0° in einer trockenen StickstofTatmosphäre gegeben. Die Reaktionslösung wurde mit ultraviolettem Licht (125-Watt-Quecksilberlampe mit einem Pyrexfilter·) bei 0° l'/4 Stunden belichtet. Die Lösung wurde dann mit Wasser (3 X75 ml) gewaschen und mit dem 1,2-Dichloräthan (75 ml), das man zum Zurückwaschen der vereinigten wäßrigen Schichten verwendet hatte, vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobeiN-bromosuccinimide (1.43 g, 8.04 mmol) was added to a stirred solution of 2,2,2-trichloroethyl-7 ^ 8- (DL-2-bromophenylacetarnido) -3-methylceph-4-carboxylate (3, 0 g, 5.36 mmol) in dry 1,2-dichloroethane (150 ml) at 0 ° in a dry nitrogen atmosphere. The reaction solution was irradiated with ultraviolet light (125 watt mercury lamp with a pyrex filter ·) at 0 ° l '/ 4 hours. The solution was then washed with water (3 x 75 ml) and combined with the 1,2-dichloroethane (75 ml) used to backwash the combined aqueous layers, dried and evaporated, whereby man einen öligen Feststoff erhielt. Verreiben dieses Feststoffes mit Methanol lieferte die Titelverbindung in Form eines schwach gelben Feststoffes (2,19 g), Fp. = 187 bis 189°, [a]D = +19,1°, Xmax 278,5 nm (E',\„ = 150). Vergleich des Produktes mit dem, das man in Beispiel B2 (x) erhalten hatte, durch TLC- und PMR-Verfahren zeigte, daß die zwei im wesentlichen gleich waren, mit der Ausnahme, daß das in diesem Beispiel erhaltene Produkt mit 5 bis 10% des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Methyl-lj8-oxyd-Analogen verunreinigt war.an oily solid was obtained. Trituration of this solid with methanol gave the title compound in the form of a pale yellow solid (2.19 g), melting point = 187 to 189 °, [a] D = + 19.1 °, X max 278.5 nm (E ', \ " = 150). Comparison of the product with that obtained in Example B2 (x) by TLC and PMR methods showed that the two were essentially the same, except that the product obtained in this example was 5 to 10% of the 3-methyl-18-oxide analog used as starting material was contaminated.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4250269 | 1969-08-26 | ||
GB346370 | 1970-01-23 | ||
GB1498070 | 1970-03-26 | ||
GB3369870 | 1970-07-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2042169A1 DE2042169A1 (en) | 1971-06-24 |
DE2042169C2 true DE2042169C2 (en) | 1984-01-05 |
Family
ID=27447290
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702042169 Expired DE2042169C2 (en) | 1969-08-26 | 1970-08-25 | 3-bromomethyl cephalosporin sulfoxide ester and process for their preparation |
DE19702064924 Pending DE2064924A1 (en) | 1969-08-26 | 1970-08-25 | Cephalosporm compounds and process for their preparation excretion from 2042169 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702064924 Pending DE2064924A1 (en) | 1969-08-26 | 1970-08-25 | Cephalosporm compounds and process for their preparation excretion from 2042169 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT325200B (en) |
BE (1) | BE755256A (en) |
CA (1) | CA995209A (en) |
CH (2) | CH554373A (en) |
DE (2) | DE2042169C2 (en) |
DK (1) | DK145598C (en) |
FR (1) | FR2059686A1 (en) |
NL (1) | NL171062C (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE428022B (en) * | 1972-06-29 | 1983-05-30 | Ciba Geigy Ag | 7BETA-AMINO-CEFAM-3-ON-4-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS FOR USE FOR THE PRODUCTION OF CEPHALOSPORINE DERIVATIVES |
IL59395A (en) * | 1979-03-06 | 1983-07-31 | Gist Brocades Nv | Bromo-substituted deacetoxycephalosporin derivatives and their preparation |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
IE34055B1 (en) * | 1969-03-28 | 1975-01-22 | Lilly Co Eli | 3-halomethyl-delta3-cephalosporin esters and sulfoxides thereof useful in the production of antibiotics,and process for preparing the intermediates and antibiotics |
-
0
- BE BE755256D patent/BE755256A/xx not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-08-25 FR FR7031077A patent/FR2059686A1/en active Granted
- 1970-08-25 CA CA091,461A patent/CA995209A/en not_active Expired
- 1970-08-25 AT AT247972A patent/AT325200B/en not_active IP Right Cessation
- 1970-08-25 CH CH1266970A patent/CH554373A/en not_active IP Right Cessation
- 1970-08-25 DK DK434270A patent/DK145598C/en active
- 1970-08-25 CH CH1341973A patent/CH565189A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-08-25 NL NL7012532A patent/NL171062C/en not_active IP Right Cessation
- 1970-08-25 DE DE19702042169 patent/DE2042169C2/en not_active Expired
- 1970-08-25 DE DE19702064924 patent/DE2064924A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT325200B (en) | 1975-10-10 |
DE2064924A1 (en) | 1971-08-12 |
DK145598C (en) | 1983-06-20 |
BE755256A (en) | 1971-02-25 |
NL171062B (en) | 1982-09-01 |
DE2042169A1 (en) | 1971-06-24 |
NL171062C (en) | 1983-02-01 |
CH554373A (en) | 1974-09-30 |
DK145598B (en) | 1982-12-20 |
CA995209A (en) | 1976-08-17 |
FR2059686A1 (en) | 1971-06-04 |
FR2059686B1 (en) | 1974-11-15 |
NL7012532A (en) | 1971-03-02 |
CH565189A5 (en) | 1975-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH628901A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING CEPHALOSPORINANTIBIOTICS. | |
DE2529941A1 (en) | AZETIDINONE DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
DE2331148C2 (en) | 7-Amino-cepham-3-one-4-carboxylic acid compounds | |
DE2408698A1 (en) | 7-ALPHA-AMINOACYL-3-HALOGENCEPHALOSPORINE AND PROCESS FOR THE PREPARATION | |
DE2209020A1 (en) | 3-methylencephalosporins | |
DE2318852C3 (en) | Process for the preparation of 7-acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carboxylic acid esters | |
DE2400067C2 (en) | Process for the preparation of 7β-amino-3-methylene-cepham-carboxylic acid compounds | |
DE2042169C2 (en) | 3-bromomethyl cephalosporin sulfoxide ester and process for their preparation | |
DE3344317C2 (en) | ||
DE3008257C2 (en) | Process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and its esters | |
CH627161A5 (en) | ||
DE2140119A1 (en) | Process for the production of penicillin sulf oxides | |
DE2153554A1 (en) | Thiaheterocyclic Compounds | |
DE2408686A1 (en) | 3-HALOGENCEPHALOSPORINE AND METHOD OF PREPARATION | |
DE2406072A1 (en) | ANTIBACTERIAL AGENT AND METHOD FOR PREPARING IT | |
DE3852065T2 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives. | |
DE3507592C2 (en) | ||
DE2429166A1 (en) | PROCESS FOR THE SELECTIVE SPLITTER OF THE AMIDIC ACID FUNCTION OF A 7- (AMIDIC ACID) CEPHALOSPORINE | |
DE2555182A1 (en) | 3- (1-HYDROXYALKYL- OR -1-HYDROXYARYLALKYL) CEPHEME AND DERIVATIVES THEREOF | |
DE2440142A1 (en) | CEPHALOSPORIN DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
DE2442661A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF 7-TRICHLORACETAMIDO3-DESACETOXY-CEPHALOSPORANIC ACID, THEIR PRODUCTION AND USE | |
CH638781A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING BETA LACTAMES. | |
DE2337105A1 (en) | ANTIBIOTICS AND THE METHOD OF MANUFACTURING THEREOF | |
DE3018847C2 (en) | 6-? - and 6-? -Substituted penicillanic acid derivatives and processes for their preparation | |
AT331983B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A NEW DERIVATIVE OF 7-TRICHLOROACETAMIDO -3- DESACETOXY-CEPHALOSPORANIC ACID |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07D501/24 |
|
8126 | Change of the secondary classification |
Ipc: C07D501/04 |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |