DE2036402C3 - 3- (p-substituted-phenyl) -propane-1,2-diols, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds - Google Patents
3- (p-substituted-phenyl) -propane-1,2-diols, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compoundsInfo
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Description
worin R für eine Phenyl-, Methoxyphenyl-, Phenoxy-, Cyclohexyl- oder Cyclohexenyl-Gruppe stehtwherein R stands for a phenyl, methoxyphenyl, phenoxy, cyclohexyl or cyclohexenyl group
2 Verfahren zur Herstellung von 3^>-5ubst-Phenyl)-propan-l^-diolen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Chlor-3-(p-substphenyl)-propan-2-ol der allgemeinen Formel Π2 Process for the preparation of 3 ^> - 5ubst-phenyl) -propane-l ^ -diols according to claim 1, characterized in that a l-chloro-3- (p-substphenyl) propan-2-ol of the general formula Π
CHOH · CH1C!CHOH • CH 1 C!
ΠΙ)ΠΙ)
Die Erfindung betrifft 3-(p-subst.-Phenyl)-propan-l,2-diole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.The invention relates to 3- (p-substituted-phenyl) -propane-1,2-diols, Process for their preparation and medicaments containing these compounds.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß bestimmte 3-(p-subst.-Phenyl)-propan-1,2-diole antiinflammatorische Eigenschaften besitzen und sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwenden lassen.The invention is based on the surprising finding that certain 3- (p-substituted-phenyl) -propane-1,2-diols Have anti-inflammatory properties and are used as active ingredients in medicines leave.
Gegenstand der Erfindung sind somit 3-(p-subst.-Phenyl)-propan-l,2-diole der allgemeinen Formel IThe invention thus relates to 3- (p-substituted-phenyl) -propane-1,2-diols of the general formula I.
CH1 CHOH CH,OHCH 1 CHOH CH, OH
II)II)
1515th
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkalisalz einer aliphatischen Carbonsäure, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, erhitzt.in which R has the meaning given in claim 1, in a manner known per se in one organic solvent with an alkali salt of an aliphatic carboxylic acid containing 1 to 5 May contain carbon atoms, heated.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Äthan-l,2-diol oder 2-Methoxyäthanol verwendet und die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels während einer Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden durchführt3. The method according to claim 2, characterized in that the organic solvent Ethane-l, 2-diol or 2-methoxyethanol are used and reacting at the reflux temperature of the solvent employed for a period of time from 1 to 6 hours
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalisalz der aliphatischen Carbonsäure Natriumformiat oder Kaliumacetat verwendet4. The method according to claim 2, characterized in that the alkali salt of the aliphatic Carboxylic acid sodium formate or potassium acetate is used
5. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen festen oder flüssigen, pharmazeutisch verträglichen, inerten Trägern bestehen. 5. Pharmaceutical preparations, characterized in that they consist of a compound according to Claim 1 and customary solid or liquid, pharmaceutically acceptable, inert carriers exist.
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5555
6060
worin R für eine Phenyl-, Methoxyphenyl-, Phenoxy-, Cyclohexyl- oder Cyclohexenyl-Gruppe steht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in optisch aktiven Formen vorliegen. Die Erfindung umfaßt sowohl die optisch aktiven Formen als auch die racemischen Mischungen.wherein R stands for a phenyl, methoxyphenyl, phenoxy, cyclohexyl or cyclohexenyl group. the Compounds of the invention can exist in optically active forms. The invention includes both the optically active forms and the racemic mixtures.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-(p-subst-Phenyl)-propan-U-diolen gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein l-Chlor-3-{p-subst-phenyl)-propan-2-ol der allgemeinen Formel IIThe invention also relates to a process for the preparation of 3- (p-subst-phenyl) -propane-U-diols according to claim 1, which is characterized in that a l-chloro-3- {p-subst-phenyl) propan-2-ol of the general formula II
CH, CHOH CH2ClCH, CHOH CH 2 Cl
(H)(H)
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt in an sich bekannter Weise in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkalisalz einer aliphatischen Carbonsäure, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, erhitztin which R has the meaning given in claim 1 in a manner known per se in an organic Solvent with an alkali salt of an aliphatic carboxylic acid containing 1 to 5 carbon atoms can, heated
Die organischen Lösungsmittel, die sich für die Reaktion besonders eignen, sind Äthan-l^-diol, 2-Äthoxyäthanol und 2-Methoxyäthanol, während die Salze, die zur Ausführung der Reaktion bevorzugt eingesetzt werden, Natriumformiat, Kaliumformiat, Natriumacetat und Kaliumacetat sind.The organic solvents which are particularly suitable for the reaction are ethane-l ^ -diol, 2-ethoxyethanol and 2-methoxyethanol, while the salts which are preferably used to carry out the reaction are sodium formate, potassium formate, sodium acetate and potassium acetate.
Besteht das eingesetzte organische Lösungsmittel aus 2-Äthoxväthanol oder 2-Methoxyäthanol, dann kann es zweckmäßig sein, die Reaktionsmischung mit einem Alkalihydroxyd, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxiyd, zur Verbesserung der Ausbeute an dem Produkt der Formel (I) zu behandeln.If the organic solvent used consists of 2-ethoxy-ethanol or 2-methoxy-ethanol, then it can be expedient, the reaction mixture with an alkali hydroxide, for example sodium or potassium hydroxide, to treat to improve the yield of the product of formula (I).
Normalerweise wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels während einer Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden durchgeführt Das überschüssige Lösungsmittel kann durch Destillation unter vermindertem Druck gegebenenffalls entfernt werden, wenn die Produkte durch Verdünnung der zurückbleibenden Reaktionsmischung in Wasser erhalten werden.Usually the reaction is carried out at the reflux temperature of the solvent used carried out over a period of 1 to 6 hours. The excess solvent can be removed by distillation may be removed under reduced pressure if the products by diluting the remaining reaction mixture can be obtained in water.
Die l-Chlor-3-(p-subst-Phenyl)-propan-2-ole der Formel (II), die als Ausgangsmaterialien zur Duchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden, werden in der britischen Patentschrift 10 40 375 beschrieben.The l-chloro-3- (p-subst-phenyl) -propan-2-ols of the formula (II), which are used as starting materials for Duchführung of the process according to the invention are used in British Patent 10 40 375 described.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und üblichen festen oder flüssigen, pharmazeutisch verträglichen, inerten Trägern bestehen.The invention also relates to pharmaceutical preparations which are characterized in that that it consists of a compound of the general formula I in which R has the meaning given above, and customary solid or liquid, pharmaceutically acceptable, inert carriers.
Die Verbindungen der Erfindung vermögen eine antiinflammatorische Wirkung auszuüben. Die antiinflammatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit einer anerkannten Vergleichsverbindung, nämlich 4-Butyl-l,2-Diphenyl-3,5-pyrazolidindion, mit Hilfe des üblichen Rattenpfoten-Carrageenin-Tests·) sowie des Meerschweinchen-UV-Erythem-Tests2) untersucht. Bei dem zuerst genannten Test wird in der Hinterpfote der Ratte durch Injektion von Carrageenin ein Entzündungszustand induziert, dessen Bekämpfung mittels der verabreichten Wirkstoffe an Hand der Volumenänderung der betreffenden Rattenpfote bewertet wird. Bei dem zweiten Test wird die Wirkung der untersuchten Verbindungen gegenüber einem am Meerschweinchen durch Ultraviolettlichtbestrahlung hervorgerufenen Erytheni untersuchtThe compounds of the invention are able to exert an anti-inflammatory effect. The anti-inflammatory activity of the compounds according to the invention was measured with a recognized comparison compound, namely 4-butyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidinedione, with the help of the usual rat paw carrageenin test) and the guinea pig UV erythema test 2 ) investigated. In the first-mentioned test, an inflammatory state is induced in the rear paw of the rat by injection of carrageenin, the control of which is assessed by means of the administered active ingredients on the basis of the change in volume of the rat paw in question. In the second test, the effect of the compounds investigated on an erytheni caused in guinea pigs by irradiation with ultraviolet light is investigated
Die mit Hilfe der oben angegebenen biologischen Untersuchungsverfahren erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt. Die darin angegebenen Zahlenwerte geben die Wirkung der untersuchten Verbindung als Vielfaches der Wirkung der Vergleichssubstanz (4-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidindion) an, die mit gleichen Dosierungen erreicht wurden.The results obtained with the aid of the biological test methods given above are given in summarized in the table. The numerical values given therein indicate the effect of the investigated Compound as a multiple of the effect of the comparison substance (4-butyl-1,2-diphenyl-3,5-pyrazolidinedione), which were achieved with the same dosages.
Beispiel
Nr.example
No.
Verbindungconnection
UV-Erythem-Test') UV erythema test ')
Rattenpfoten-Rat paw
Carrageenm-Carrageenan
Test*)Test*)
1,2,81,2,8
Vgl.See.
3-(p-Biphenyl)-propah-l,2-diol 2,53- (p-Biphenyl) -propah-1,2-diol 2.5
3-(p-Cyclohexylph{:nyl)-propan-1 ;2-diol3- (p-Cyclohexylph {: nyl) propane-1; 2-diol
3-(p-Phenoxyphenyl)-propan-l,2-cliol3- (p-Phenoxyphenyl) propane-1,2-cliol
3-(p-Cyclohex-1 -enyl)-propan-1,2-diol 2,53- (p-Cyclohex-1-enyl) -propane-1,2-diol 2.5
3-(4'-Methoxy- p-biphenylyl)-propan-1,2-diol
4-Dutyl-1 ^-diphenylO.S-pyrazolidindion
25
1,5 3- (4'-methoxy-p-biphenylyl) propane-1,2-diol
4-Dutyl-1 ^ -diphenylO.S-pyrazolidinedione 25 1.5
1
41
4th
>) C A. W i η t e r et al. Proc. Soc. Exper. Biol. Mcd, 1962, Bd VIII, S. 544 bis 547. 2) C. A. W i η t e r et al. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther, 1958, Bd. 116, S. 261 bis 292.>) C A. W i η ter et al. Proc. Soc. Exper. Biol. Mcd, 1962, Vol VIII, pp. 544 to 547. 2 ) CA W i η ter et al. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther, 1958, vol. 116, pp. 261-292.
Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich stärkere antiinflammatorisühe Wirkung entfalten als die Vergleichssubstanz. Weiterhin ist noch darauf hinzuweisen, daß die Toxizität der beanspruchten Verbindungen als äußerst gering anzusehen ist (so ist die LDso der Verbindung der Beispiele 1, 2 bzw. 8 bei der Maus größer als 1600 mg/kg). Als zusätzlicher Vorzug der eriindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anführen, daß sie im Gegensatz zu anderen antiinflammatorischen Mitteln, die keine Steriode darstellen, nicht sauer sind.It can be seen from the table that the compounds according to the invention have a significantly stronger anti-inflammatory effect Develop an effect than the comparison substance. It should also be noted that the Toxicity of the claimed compounds is to be regarded as extremely low (so the LDso of the compound is the Examples 1, 2 and 8 for the mouse greater than 1600 mg / kg). As an additional advantage of the invention Compounds can be stated that, in contrast to other anti-inflammatory agents, which do not represent a steroid, are not acidic.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Beispiel 1
3-(p-Biphenylyl)-propan-1,2-diolexample 1
3- (p-biphenylyl) propane-1,2-diol
Zu einer Lösung von 1235 g l-(p-Biphenylyl)-3-chlorpropan-2-ol in 70 ml Äthan-1,2-diol werden 5,45 g Natriumformiat zugegeben, worauf die Mischung bei der Ruckflußtemperatur während einer Zeitspanne von 6 Stunden erhitzt wird. Sie wird anschließend unter einem Druck von 0,5 mm (Badtempera*ur 95 bis 1000C) zur Entfernung des Überschusses an Äthan-1,2-diol destilliert Der zurückbleibende Feststoff wird mit Chloroform und Wasser ausgeschüttelt, worauf die Chloroformschicht zur Trockene eingedampft wird. Dabei erhält man 11,5 g eines Produktes mit einem Fp. von 118 bis 12O0C nach einer Umkristalliisation aus Benzol.5.45 g of sodium formate are added to a solution of 1235 g of l- (p-biphenylyl) -3-chloropropan-2-ol in 70 ml of ethane-1,2-diol Hours is heated. It is then distilled under a pressure of 0.5 mm (bath temperature 95 to 100 ° C.) to remove the excess of ethane-1,2-diol. The remaining solid is shaken out with chloroform and water, whereupon the chloroform layer is evaporated to dryness will. This gives 11.5 g of a product having a mp. Of 118 to 12O 0 C for a Umkristalliisation from benzene.
Beispiel 2
3-(p-Biphenylyl)-propan-1,2-diolExample 2
3- (p-biphenylyl) propane-1,2-diol
Einer Lösung von 49,4 g 1 -(p-Biphenylyl)-3-chlorpropan-2-ol in 300 ml 2-Methoxyäthanol werden 29,4 g eines wasserfreien Kaliumacetats zugesetzt, worauf die Mischung während einer Zeitspanne von 4 Stunden unter Rückfluß gehalten wird. Sie wird dann mit 26,4 g einer Lösung von 85% Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser behandelt. Dann wird die Mischung unter Rückfluß während einer Zeitspanne von weiteren 90 Minuten erhitzt, worauf sie abgekühlt und in 600 ml Wasser gegossen wird. Der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet Der Schmelzpunkt beträgt 116 bis 119° C (Ausbeute - 96%).A solution of 49.4 g of 1 - (p-biphenylyl) -3-chloropropan-2-ol 29.4 g of an anhydrous potassium acetate are added in 300 ml of 2-methoxyethanol, whereupon the Mixture is refluxed for a period of 4 hours. She is then with 26.4 g treated with a solution of 85% potassium hydroxide in 40 ml of water. Then the mixture is taking Heated to reflux for a further 90 minutes, after which it was cooled and poured into 600 ml Water is poured. The solid is collected, washed with water and dried. The melting point is 116 to 119 ° C (yield - 96%).
Nach einer Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff wird das reine Material (Fp. 118 bis 1200C) erhalten.After recrystallization from carbon tetrachloride, the pure material (melting point 118 to 120 ° C.) is obtained.
Beispiel 3
3-(p-Cyclohexylphenyl)-propan-1,2-diolExample 3
3- (p-Cyclohexylphenyl) propane-1,2-diol
Eine Mischung aus 10,1 g 1-Chlor-S-ip-cyclohexylphenvn-DroDan-2-ol und 4,1 g Natriumformiat in 40 ml Äthyn-1,2-diol wird bei der Rückflußtemperatur während einer Zeitspanne von 6 Stunden erhitzt Die Mischung wird anschließend abgekühlt und in Wasser gegossen, worauf das gebildete öl unter Verwendung von Chloroform isoliert wird. Der Chloroformextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform abdestilliert wird. Das zurückbleibende öl destilliert unter vermindertem Druck ab, wobei das Diol in Form eines Öls erhalten wird (Kp. 180°C bei 0,75 mm). Die Ausbeute beträgt 5,2 g; n'i = 1^459.A mixture of 10.1 g of 1-chloro-S-ip-cyclohexylphenvn-DroDan-2-ol and 4.1 g of sodium formate in 40 ml of ethyn-1,2-diol is heated at the reflux temperature for a period of 6 hours The mixture is then cooled and poured into water, whereupon the oil formed is isolated using chloroform. The chloroform extract is dried with anhydrous sodium sulfate and the chloroform is distilled off. The remaining oil is distilled off under reduced pressure, the diol being obtained in the form of an oil (boiling point 180 ° C. at 0.75 mm). The yield is 5.2 g; n'i = 1 ^ 459.
Beispiel 4
3-(p-Phenoxyphenyl)-propan-1,2-diolExample 4
3- (p-phenoxyphenyl) propane-1,2-diol
Eine Mischung aus 26,2 g l-Chlor-3-(p-phenoxyphenyl)-propan-2-ol und 10,2 g Natriumformiat in 120 ml Äthan-1,2-diol wird unter Rühren bei der Rückflußtemperatur während einer Zeitspanne von 6 Stunden erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Mischung mitA mixture of 26.2 g of 1-chloro-3- (p-phenoxyphenyl) -propan-2-ol and 10.2 g of sodium formate in 120 ml of ethane-1,2-diol is stirred at the reflux temperature heated for a period of 6 hours. After cooling, the mixture is heated with
3_«, Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf da$ Chloroform abdestilliert wird. Das zurückbleibende öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 19,6 g3_ «, diluted with water and extracted with chloroform. the Chloroform extract is washed with water and dried with anhydrous sodium sulfate, whereupon the $ Chloroform is distilled off. The remaining oil is distilled under reduced pressure, giving 19.6 g
4C1 des Diols in Form eines farblosen viskosen Öls (Kp. 172 bis 176° C bei 0,2 mm) erhalten werden; π " = 1,5864.4C1 of the diol can be obtained in the form of a colorless viscous oil (boiling point 172 to 176 ° C. at 0.2 mm); π "= 1.5864.
Beispiel 5
3-(p-Cyclohex-1 -enylphenylj-propan- 1^2-dioIExample 5
3- (p-Cyclohex-1-enylphenyl-propane-1 ^ 2-diol
Eine Mischung aus 5,0 g l-Chlor-3-(p-cyclohex-lenylphenyl)-propan-2-ol und 2,1 g Natriumformiat in 30 ml Äthan-1,2-diol wird unter Rühren während einer Zeitspanne von 6 Stunden erhitzt Die Mischung wird abgekühlt und in Wasser gegossen, worauf eine Extraktion unter Verwendung von Methylenchlorid durchgeführt wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das zurückbleibende öl wird unter vermindertem Druck destilliert Man erhält das Diol in Form eines Öls in einer Menge von 3,0 g (Kp. 167 bis 169°CbeiO,l mm). Dieses öl verfestigt sich beim Stehenlassen zu einem wachsartigen halbfesten Material.A mixture of 5.0 g of 1-chloro-3- (p-cyclohex-lenylphenyl) -propan-2-ol and 2.1 g of sodium formate in 30 ml of ethane-1,2-diol is stirred for one Heated period of 6 hours. The mixture is cooled and poured into water, whereupon a Extraction is carried out using methylene chloride. The extract is made with water washed and dried with anhydrous sodium sulfate, whereupon the solvent is distilled off. The remaining oil is distilled under reduced pressure. The diol is obtained in the form of an oil in an amount of 3.0 g (bp 167 to 169 ° C at 0.1 mm). This oil solidifies into one when left standing waxy semi-solid material.
Beispiel 6
3-(4'-Methoxy-p-biphenylyl)-propan-1,2-diolExample 6
3- (4'-methoxy-p-biphenylyl) propane-1,2-diol
Dieses Diol wird durch Umsetzung von 2-Hydroxy-3-(4'-methoxy-p-biphenylyl)-propy!chlorid mit Natriumformiat in Äthan-1,2-diol bei der Rückflußtemperatur hergestellt und nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise zur Herstellung des p-Biphenylyl-AnalogonsThis diol is produced by reaction of 2-hydroxy-3- (4'-methoxy-p-biphenylyl) propychloride prepared with sodium formate in ethane-1,2-diol at the reflux temperature and according to that described in Example 1 Way to make the p-biphenylyl analog
5555
6060
isoliert Der Schmelzpunkt beträgt nach einer Umkristallisation aus Toluol 108 bis 1100C.isolated The melting point after recrystallization from toluene is 108 to 110 ° C.
3-{p-Biphenylyl)-propan 1,2-diol
Eine Mischung aus 123 g l-(p-Biphenylyl)-3-chlorpropan-2-ol
und 6,15 g eines wasserfreien Natriumacetats in 50 ml Äthan-1,2-diol wird gerührt und während
einer Zeitspanne von 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt Dann wird die Mischung abgekühlt und in 150 ml
einer Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff wird gesammelt und aus Benzol
umkristallisiert Dabei erhält man 7,4 g des Diols (Fp. 118 bis 1200C).3- {p-biphenylyl) propane 1,2-diol
A mixture of 123 g of l- (p-biphenylyl) -3-chloropropan-2-ol and 6.15 g of anhydrous sodium acetate in 50 ml of ethane-1,2-diol is stirred and heated to reflux temperature for a period of 6 hours The mixture is then cooled and poured into 150 ml of a mixture of ice and water. The solid formed is collected and recrystallized from benzene. 7.4 g of the diol are obtained (melting point 118 to 120 ° C.).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3825069 | 1969-07-30 | ||
| GB38250/69A GB1270999A (en) | 1969-07-30 | 1969-07-30 | Propane-1,2-diol derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2036402A1 DE2036402A1 (en) | 1971-02-11 |
| DE2036402B2 DE2036402B2 (en) | 1976-04-29 |
| DE2036402C3 true DE2036402C3 (en) | 1976-12-09 |
Family
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