DE2027577C3 - Glycirrhetinic acid esters, their production and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Description

1515th

JO Methyl-, Äthyl-, Isoprqpyl- und n-Hexy|reste, Allyl- und Vinylreste, Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxyreste, JO methyl, ethyl, isopropyl and n-hexyl radicals, allyl and vinyl radicals, methoxy, ethoxy and isopropoxy radicals,

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein 3-Acetylglyzirrhetinsäurechlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-OH, in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Pyridin unter wasserfreien Bedingungen bei Rückfluß-· temperatur umsetzt.The new compounds according to the invention can be prepared by using a method known per se Way a 3-acetylglycirrhetinic acid chloride with a Compound of the general formula R-OH, in which R has the abovementioned meaning, in the presence of Reacts pyridine under anhydrous conditions at reflux temperature.

Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung erläutern.The following example is intended to illustrate the present invention.

Beispiel 1example 1

Man vermischt 20 g 3-O-Acetyl-18/)-glyzirrhetinsäurechlorid, 20 ml Propargylalkohol und 100 ml Pyridin und kocht das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluß weiter. Man läßt die Reaktionsmischung abkühlen und gießt sie dann in eine Mischung von Eiswasser und überschüssige Chlorwasserstoffsäure. Die gebildete ölige Masse verfestigt sich rasch beim Steher, und das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt wird aus Methanol/Dichlormethan umkristallisierL Man erhält 3-O-Acetyl-glyzirrhetinsäurepropargylester mit einem Schmelzpunkt von 227-229°C; [a]v'= 1443° (c = 1% in Chloroform).
Ausbeute: 65% der Theorie.20 g of 3-O-acetyl-18 /) - glycirrhetinic acid chloride, 20 ml of propargyl alcohol and 100 ml of pyridine are mixed and the mixture is refluxed for a further 3 hours. The reaction mixture is allowed to cool and then poured into a mixture of ice water and excess hydrochloric acid. The oily mass formed rapidly solidifies on the stand and the solid material is filtered off, washed with water and methanol and dried. The dried product is recrystallized from methanol / dichloromethane. Propargylic acid 3-O-acetyl-glycirrhetinate is obtained with a melting point of 227-229 ° C .; [a] v '= 1443 ° (c = 1% in chloroform).
Yield: 65% of theory.

Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt:The following compounds were made in an analogous manner:

TabelleTabel

J5 Ausbeute Fp. Y5 yield m.p.

I D I D

Eugenyl
CinnamylEugenyl
Cinnamyl

70% 256-257°C + 174"
83% 189-190⁰C + 154,2°70% 256-257 ° C + 174 "
83% 189-190 ⁰ C + 154.2 °

3-MethyI-pent-l-inyl 40% 254-255°C + 122,8"3-methyl-pent-1-ynyl 40% 254-255 ° C + 122.8 "

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutisch interessante Glyzirrhetinsäureester, ihre Herstellung sowie antiinflammatorische, pharmazeutische Zubereitungen, die diese neuen Ester enthalten.The present invention relates to new pharmaceutically interesting glycirrhetinic acid esters, their preparation as well as anti-inflammatory pharmaceutical preparations containing these new esters.

Die neuen Glyzirrhetinsäureester der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:The new glycirrhetinic acid esters of the present invention are compounds of the general formula:

COORCOOR

CH₃COCH ₃ CO

worin R einen Äthenylrest, der einen unsubstituierten ho oder substituierten Phenylrest trägt, oder einen Alkinylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder einen substituierten Phenylrest. bedeutet, wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Alkoxy mit bis zu 6 C-Atomen oder Halogen, wie Chlor oder Brom, hi bedeuten.wherein R is an Äthenylrest, which is an unsubstituted ho or substituted phenyl radical, or an alkynyl radical with up to 6 carbon atoms or one substituted phenyl radical. means, where the substituents are alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy with up to 6 C atoms or halogen, such as chlorine or bromine, hi mean.

Beispiele für Substituenten, von denen einer oder mehrere in den Phenylresten vorliegen können, sindExamples of substituents, one or more of which can be present in the phenyl radicals, are

Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, weiche die neuen Glyzirrhetinsäureester enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können oral oder parenteral im Gemisch mit einem üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger verabreicht werden.The present invention also relates to pharmaceutical preparations containing the new glycirrhetinic acid esters contain. These pharmaceutical preparations can be used orally or parenterally in admixture with a conventional solid or liquid pharmaceutical carriers are administered.

Zu festen Zubereitungen für die orale Verabreichung gehören gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zubereitungen wird einer der neuen Ester mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose vermischt. i>ie Zubereitungen können auch — wie es üblich ist — andere zusätzliche Substanzen als die inerten Verdünnungsmittel, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.Solid preparations for oral administration include compressed tablets, pills, dispersible ones Powder and granules. In such solid preparations, one of the new esters is with at least one inert diluents such as calcium carbonate, starch, alginic acid or lactose. i> ie preparations can also - as is usual - other additional substances than the inert diluents, z. B. contain lubricants such as magnesium stearate.

Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die übliche inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Benetzungs- und Suspendiermittel, sowie Süß- und Aromastoffe enthalten.Liquid preparations for oral administration are pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, Suspensions, syrups and elixirs containing common inert diluents such as water and liquid Paraffin. In addition to inert diluents, compositions of this type can also contain adjuvants, such as Contains wetting and suspending agents, as well as sweeteners and flavorings.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, ein, die eines der neuen Derivate mit oder ohne Zusat;: von Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthalten.The preparations according to the invention for oral administration include capsules made of absorbable Material, such as gelatin, one of the new derivatives with or without additive ;: of diluent or Contain carrier.

Zu erfindungsgemäßen Zubereitungen für die parenteral Verabreichung gehören sterile, wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Zu Beispielen für nichtwäßrige Lösungsmittel oder suspendierende Medien gehören Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat Diese Zubereitungen können auch Adjuvantien enthalten, wie Benetzungs-, Emulgier- und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch Bakterien zurückhaltende Filter, oder dadurch, daß man den Zubereitungen sterilisierende Mittel einverleibt oder durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zubereitungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.For preparations according to the invention for parenteral Administration includes sterile, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions, Examples of non-aqueous solvents or suspending media include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil; and injectable organic esters such as ethyl oleate These Preparations can also contain adjuvants, such as wetting, emulsifying and dispersing agents. she can be sterilized, for example by filtration through bacteria-retaining filters, or by incorporating sterilizing agents into the preparations or by irradiation or by Heat. They can also be made in the form of sterile, solid preparations that are sterile Water or other sterile injectable medium dissolved immediately prior to use can be.

Der Prozentsatz an aktivem Material in den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung kann variiert werden, so daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Zweck erhalten wird. Im allgemeinen sollten die Präparate der vorliegenden Erfindung dem Menschen oral oder parenteral mit 10 bis 1000 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg, aktiver Substanz pro Tag verabreicht werden.The percentage of active material in the formulations of the present invention can vary so that a suitable dosage for the desired therapeutic purpose is obtained. in the In general, the preparations of the present invention should be administered to humans orally or parenterally at 10 up to 1000 mg, preferably 50 to 500 mg, of active substance are administered per day.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen:The following examples illustrate pharmaceutical preparations according to the invention:

Beispiel 2Example 2

Es werden 250 mg Tabletten hergestellt, die folgendes enthalten:250 mg tablets are made that contain:

3-O-Aceiyl-glyzirrhetinsaure-3-O-acceiyl-glycirrhetinic acid

eugenylester 50 mgeugenyl ester 50 mg

Stärke 100 mgStrength 100 mg

Lactose 95 mgLactose 95 mg

Magnesiumstearat 5 mgMagnesium stearate 5 mg

Beispiel 3Example 3

Es werden 400-mg-Tabletten hergestellt, die folgendes enthalten:400 mg tablets are made that have the following contain:

3-O-Acetyl-glyzirrhetinsäure-3-O-acetyl-glycirrhetinic acid 100 mg100 mg cinnamylestercinnamyl ester 130 mg130 mg Stärkestrength 160 mg160 mg LactoseLactose 10 mg10 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate

20 Die Zubereitungen gemäß den Beispielen 2 und 3 sind für die orale Verabreichung beim Menschen zur Behandlung von ulcerativen Zuständen der Magenschleimhaut bestimmt 20 The formulations according to Examples 2 and 3 are intended for oral administration in humans for the treatment of ulcerative conditions of the gastric mucosa

Die überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus folgendem Versuchsbericht hervor:The superior properties of the compounds according to the invention are evident from the following test report emerged:

Mit vier Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und einer bekannten Verbindung (R = Oleyl) jo wurden unter Anwendung des Carrageeninödemtests Vergleichsversuche durchgeführt.With four compounds according to the present invention and one known compound (R = oleyl) jo comparative tests were carried out using the carrageenin edema test.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengesteilt:The results obtained are summarized in the following table:

TabelleTabel

Wirkungen der Verbindungen bei dem CarrageeninödemtestEffects of the compounds on the carrageenin edema test

PropargylPropargyl

EugenylEugenyl

CinnamylCinnamyl

3-MethyIpent-l-yn-l-yl
Oleyl*)3-methylpent-1-yn-1-yl
Oleyl *)

*) Verglcichsverhindung gemäß dem Stand der Technik.*) Comparison according to the state of the art.

--50--50 Carrageenip.ödemtestCarrageenip edema test AnwendungsartType of application Wh;.i.ng/%
4Std.Wh; .i.ng /%
4h Dosis
mg/kgdose
mg / kg i.p.
i.p.ip
ip 19,6
20,719.6
20.7 > 2400 i.p.
> 2400 i.p.> 2400 ip
> 2400 ip 200
100200
100 i.p.
oralip
orally 27,1
1727.1
17th > 2400 i.p.> 2400 i.p. 200
10200
10 oral
s.c.
s.c.orally
sc
sc 28
13
2628
13th
26th > 2400 i.p.> 2400 i.p. 100
10
100100
10
100 i.p.
oralip
orally 23,3
623.3
6th > 2400 i.p.> 2400 i.p. 200
10200
10 oral
s.c.orally
sc 12,8
1312.8
13th ca. 1000 i.p.approx. 1000 i.p. 100
100100
100

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die Toxizität (LD50) der erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich geringer als diejenige der bekannten Verbindung ist. Weilerhin sind auch die Ergebnisse beim Carrageeninödemtest bei den erfindungsgemäßen Verbj bindungen erheblich besser als bei der bekannten Verbindung.From the table above it can be seen that the toxicity (LD50) of the compounds according to the invention is considerably less than that of the known compound. After all, the results are there too The carrageenin edema test of the compounds according to the invention is considerably better than that of the known one Link.

Claims (1)

Patentansprüche;
I. Glyzirrhetinsäureester der allgemeinen FormelClaims;
I. Glycirrhetinic acid esters of the general formula COORCOOR CH₃COOCH ₃ COO worin R einen Äthenylrest, der einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest trägt oder einen Alkinylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder einen substituierten Phenylrest bedeutet, wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Alkoxy mit bis zu 6 C-Atomen oder Halogen, wie Chlor oder Brom, bedeuten.wherein R is an ethenyl radical which carries an unsubstituted or substituted phenyl radical or one Alkynyl radical with up to 6 carbon atoms or a substituted phenyl radical, where the substituents Alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy with up to 6 carbon atoms or halogen, such as chlorine or bromine, mean. 2- Verfahren zur Herstellung von Glyzirrhetinsäureestern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-O-AcetyI-glyzirrhetinsäurechlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-OH, in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Pyridin unter wasserfreien Bedingungen bei Rücknußtemperatur umsetzt.2- Process for the preparation of glycirrhetinic acid esters according to claim 1, characterized in that a 3-O-acetyl-glycirrhetinic acid chloride is used in a manner known per se with a compound of the general formula R-OH, in which R has the above Has meaning in the presence of pyridine under anhydrous conditions at the re-nut temperature implements. 3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens einen Glyzirrhetinsäureester nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger enthalten.3. Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain at least one glycirrhetinic acid ester according to claim 1 in admixture with a customary solid or liquid pharmaceutical Carrier included. IOIO