DE202023102215U1

DE202023102215U1 - A system for the synthesis of 4-aminoquinaldine derivatives for the treatment of malignancies and infectious diseases

Info

Publication number: DE202023102215U1
Application number: DE202023102215.4U
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2023-04-26
Filing date: 2023-04-26
Publication date: 2023-05-10
Anticipated expiration: 2033-04-27

Abstract

System zum Synthetisieren von 4-Aminochinaldin-Derivaten zur Behandlung von bösartigen Tumoren und Infektionskrankheiten, wobei das System umfasst:
eine PS-2-Syntheseeinheit zum Synthetisieren des PS-2-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2-Chlorphenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino) -acetamid ;
eine PS-9-Syntheseeinheit zum Synthetisieren des PS-9-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2,3-Dichlor-phenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino)-acetamid; Und
eine PS-10-Syntheseeinheit zum Synthetisieren des PS-10-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino)-acetamid.

System for synthesizing 4-aminoquinaldine derivatives for treatment of malignant tumors and infectious diseases, the system comprising:
a PS-2 synthesis unit for synthesizing the PS-2 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2-chlorophenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)acetamide ;
a PS-9 synthesis unit for synthesizing the PS-9 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2,3-dichloro-phenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetamide; And
a PS-10 synthesis unit for synthesizing the PS-10 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2,4-dichloro-phenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetamide.

Description

GEBIET DER ERFINDUNGFIELD OF THE INVENTION

Die vorliegende Offenbarung betrifft die Synthese von 4-Aminochinaldin-Derivaten. Insbesondere betrifft die vorliegende Offenbarung ein System zum Synthetisieren von 4-Aminochinaldin-Derivaten zur Behandlung von bösartigen Erkrankungen und Infektionskrankheiten.The present disclosure relates to the synthesis of 4-aminoquinaldine derivatives. In particular, the present disclosure relates to a system for synthesizing 4-aminoquinaldine derivatives for treating malignant diseases and infectious diseases.

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

Die Lebensqualität der Patienten und die Sterblichkeitsraten werden durch bösartige Erkrankungen, einschließlich Krebs, die weltweit nach wie vor ein großes Gesundheitsproblem darstellen, erheblich beeinträchtigt. Trotz der Fortschritte, die im Laufe der Jahre bei der Behandlung von Krebs erzielt wurden, haben viele moderne Medikamente, wie Chemotherapie und Bestrahlung, häufig eine schlechte Wirksamkeit und schwerwiegende Nebenwirkungen. Daher besteht ein ständiger Bedarf, neue Krebsbehandlungen zu entwickeln. Andererseits sind Mikroben, einschließlich Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten, die Infektionskrankheiten verursachen. Die öffentliche Gesundheit ist durch diese Krankheiten ernsthaft bedroht, und die Zunahme arzneimittelresistenter Formen hat die Lage noch verschlimmert. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, neue, effiziente Behandlungen für Infektionskrankheiten zu entdecken.Patient quality of life and mortality rates are severely impacted by malignancies, including cancer, which remain a major health problem worldwide. Despite the advances that have been made in treating cancer over the years, many modern drugs, such as chemotherapy and radiation, often have poor efficacy and serious side effects. Therefore, there is a constant need to develop new cancer treatments. On the other hand, microbes, including bacteria, viruses, fungi and parasites, are the cause of infectious diseases. These diseases pose a serious public health threat and the rise in drug-resistant forms has made the situation worse. Therefore, it is of crucial importance to discover new, efficient treatments for infectious diseases.

Die Herstellung neuer Derivate bekannter Medikamente ist eine Methode, die zur Entdeckung neuer Medikamente für infektiöse und bösartige Erkrankungen eingesetzt werden könnte. Im Vergleich zu ihren Ausgangssubstanzen können diese Derivate bessere pharmakologische Eigenschaften, eine größere Wirksamkeit und eine geringere Toxizität aufweisen. Sie können auch besondere Wirkungsweisen besitzen, die sie gegen virale und bösartige Erkrankungen nützlich machen. Daher besteht ein dringender Bedarf an innovativen Verbindungen, die gegen virale und bösartige Erkrankungen wirksam sind.The creation of new derivatives of known drugs is a method that could be used to discover new drugs for infectious and malignant diseases. Compared to their parent substances, these derivatives can have better pharmacological properties, greater potency and lower toxicity. They may also possess special modes of action that make them useful against viral and malignant diseases. Therefore, there is an urgent need for innovative compounds that are effective against viral and malignant diseases.

Angesichts der vorstehenden Diskussion wird deutlich, dass ein Bedarf an einem System zur Synthese von 4-Aminochinaldin-Derivaten zur Behandlung von bösartigen Erkrankungen und Infektionskrankheiten besteht.In view of the foregoing discussion, it is apparent that there is a need for a system for synthesizing 4-aminoquinaldine derivatives for the treatment of malignancies and infectious diseases.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Die vorliegende Offenbarung betrifft ein System zur Synthese von 4-Aminochinaldin-Derivaten zur Behandlung von Malignitäten und Infektionskrankheiten. Die vorliegende Erfindung demonstriert die pharmakologische Wirksamkeit von neuen 4-Aminochinaldin-Derivaten, die eine neue auf Anilidochinolin basierende Pharmakophoreinheit umfassen. Die synthetisierten Verbindungen zeigten Wirksamkeit bei der Therapie von sowohl übertragbaren als auch nicht übertragbaren Krankheiten, wobei sie ein breites Spektrum an therapeutischer Aktivität zeigen, wobei die Synthese dieser Verbindungen früher als bioaktive Mittel zur Entwicklung potenzieller Arzneimittelkandidaten durchgeführt wird. Bei nicht übertragbaren Krankheiten sind die Verbindungen in erster Linie gegen dreifach negativen Brustkrebs und andere Krebsarten wie Prostata und Blutleukämie wirksam, daher können diese Moleküle als potenzielle Anti-Krebs-Chemotherapeutika in Betracht gezogen werden. Diese Moleküle haben auch eine potenzielle therapeutische Aktivität gegen Infektionserreger wie Pilze, Bakterien und Amöbenparasiten gezeigt.
ein System zum Synthetisieren von 4-Aminochinaldin-Derivaten für die Behandlung von bösartigen Erkrankungen und Infektionskrankheiten bereitzustellen. Das System umfasst: eine PS-2-Syntheseeinheit zum Synthetisieren des PS-2-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2-Chlorphenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino) -acetamid ; eine PS-9-Syntheseeinheit zum Synthetisieren des PS-9-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2,3-Dichlor-phenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino)-acetamid; und eine PS-10-Syntheseeinheit zum Synthetisieren des PS-10-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino)-acetamid.The present disclosure relates to a system for the synthesis of 4-aminoquinaldine derivatives for the treatment of malignancies and infectious diseases. The present invention demonstrates the pharmacological activity of novel 4-aminoquinaldine derivatives comprising a novel anilidoquinoline-based pharmacophore moiety. The synthesized compounds have shown efficacy in the therapy of both communicable and non-communicable diseases, showing a broad spectrum of therapeutic activity, with the synthesis of these compounds being carried out earlier as bioactive agents for the development of potential drug candidates. In non-communicable diseases, the compounds are primarily active against triple-negative breast cancer and other cancers such as prostate and blood leukemia, so these molecules can be considered as potential anti-cancer chemotherapeutic agents. These molecules have also shown potential therapeutic activity against infectious agents such as fungi, bacteria and amoeba parasites.
to provide a system for synthesizing 4-aminoquinaldine derivatives for the treatment of malignant diseases and infectious diseases. The system comprises: a PS-2 synthesis unit for synthesizing the PS-2 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2-chlorophenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)acetamide ; a PS-9 synthesis unit for synthesizing the PS-9 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2,3-dichloro-phenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetamide; and a PS-10 synthesizing unit for synthesizing the PS-10 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2,4-dichloro-phenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetamide .

Ein Ziel der vorliegenden Offenbarung ist die Bereitstellung eines Systems zur Synthese neuer 4-Aminochinaldin-Derivate zur Behandlung von bösartigen Erkrankungen und Infektionskrankheiten.An object of the present disclosure is to provide a system for synthesizing novel 4-aminoquinaldine derivatives for treating malignant diseases and infectious diseases.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Offenbarung ist die Bereitstellung des Derivats mit verbesserter in-silico- und in-vitro-Bindungswirksamkeit mit Protein-Biomarkern, die für die Tumorprogression verantwortlich sind, die zu dreifach negativem Brustkrebs führt.Another object of the present disclosure is to provide the derivative with improved in silico and in vitro binding efficacy with protein biomarkers responsible for tumor progression leading to triple negative breast cancer.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Offenbarung ist es, die Art des Abtötungsmechanismus von Krebszellen aufzuklären.Another object of the present disclosure is to elucidate the nature of the cancer cell killing mechanism.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Offenbarung ist es, die Rolle der Immunüberwachung der Verbindungen für die Antikrebsaktivität bei Brustkrebs bereitzustellen.Another object of the present disclosure is to provide the immune surveillance role of the compounds for anticancer activity in breast cancer.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung ist es, die Sicherheit der synthetisierten Verbindungen gegenüber verschiedenen Toxizitätsmodellen zu untersuchen.Another aim of the present disclosure is to examine the safety of the synthesized compounds against different toxicity models.

Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Offenbarung ist es, eine wirksame Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs und anderen bösartigen Erkrankungen mit verbesserter in-vitro -Wirksamkeit bereitzustellenYet another object of the present disclosure is to provide an effective treatment for triple negative breast cancer and other malignancies with improved in vitro efficacy

Um die Vorteile und Merkmale der vorliegenden Offenbarung weiter zu verdeutlichen, erfolgt eine genauere Beschreibung der Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen davon, die in den beigefügten Zeichnungen dargestellt ist. Es versteht sich, dass diese Zeichnungen nur typische Ausführungsformen der Erfindung darstellen und daher nicht als Einschränkung ihres Umfangs anzusehen sind. Die Erfindung wird mit zusätzlicher Spezifität und Einzelheiten mit den beigefügten Zeichnungen beschrieben und erläutert.In order to further clarify the advantages and features of the present disclosure, the invention will be described in more detail with reference to specific embodiments thereof illustrated in the accompanying drawings. It should be understood that these drawings represent only typical embodiments of the invention and are therefore not to be considered as limiting its scope. The invention will be described and illustrated with additional specificity and detail with the accompanying drawings.

Figurenlistecharacter list

Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Offenbarung werden besser verständlich, wenn die folgende detaillierte Beschreibung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen gelesen wird, in denen gleiche Zeichen in allen Zeichnungen gleiche Teile darstellen, wobei:

1 veranschaulicht ein Blockdiagramm eines Systems zum Synthetisieren von 4-Aminochinaldin-Derivaten für die Behandlung von bösartigen Tumoren und Infektionskrankheiten gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung; Und
2 veranschaulicht die chemischen Strukturen der synthetisierten Derivate von 4-Aminochinaldin gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung.

These and other features, aspects and advantages of the present disclosure will be better understood when the following detailed description is read with reference to the accompanying drawings, in which like characters represent like parts throughout the drawings, wherein:

1 Figure 11 illustrates a block diagram of a system for synthesizing 4-aminoquinaldine derivatives for treatment of malignant tumors and infectious diseases according to an embodiment of the present disclosure; And
2 illustrates the chemical structures of the synthesized derivatives of 4-aminoquinaldine according to an embodiment of the present disclosure.

Ferner werden Fachleute erkennen, dass Elemente in den Zeichnungen der Einfachheit halber dargestellt sind und möglicherweise nicht unbedingt maßstabsgetreu gezeichnet sind. Zum Beispiel veranschaulichen die Flussdiagramme das Verfahren in Bezug auf die hervorstechendsten Schritte, die beteiligt sind, um dabei zu helfen, das Verständnis von Aspekten der vorliegenden Offenbarung zu verbessern. Darüber hinaus können in Bezug auf die Konstruktion der Vorrichtung eine oder mehrere Komponenten der Vorrichtung in den Zeichnungen durch herkömmliche Symbole dargestellt worden sein, und die Zeichnungen können nur solche spezifischen Details zeigen, die für das Verständnis der Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung relevant sind um die Zeichnungen nicht mit Details zu verdecken, die für den Durchschnittsfachmann, der von der hierin enthaltenen Beschreibung profitiert, leicht ersichtlich sind.Furthermore, those skilled in the art will appreciate that elements in the drawings are presented for simplicity and may not necessarily be drawn to scale. For example, the flowcharts illustrate the method in terms of the salient steps involved to help improve understanding of aspects of the present disclosure. Moreover, with respect to the construction of the device, one or more components of the device may have been represented in the drawings by conventional symbols, and the drawings may only show such specific details as are relevant to an understanding of the embodiments of the present disclosure around the drawings not to be obscured with details that would be readily apparent to one of ordinary skill in the art benefiting from the description contained herein.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG:DETAILED DESCRIPTION:

Um das Verständnis der Prinzipien der Erfindung zu fördern, wird nun auf die in den Zeichnungen dargestellte Ausführungsform Bezug genommen, und es wird eine spezifische Sprache verwendet, um diese zu beschreiben. Es versteht sich jedoch, dass dadurch keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt ist, wobei solche Änderungen und weiteren Modifikationen des dargestellten Systems und solche weiteren Anwendungen der darin dargestellten Prinzipien der Erfindung in Betracht gezogen werden, wie sie einem Fachmann normalerweise einfallen würden in der Technik, auf die sich die Erfindung bezieht.For the purposes of promoting an understanding of the principles of the invention, reference will now be made to the embodiment illustrated in the drawings and specific language will be used to describe the same. It should be understood, however, that no limitation on the scope of the invention is intended thereby, contemplating such changes and further modifications to the illustrated system, and such further applications of the principles of the invention illustrated therein, as would normally occur to one skilled in the art to which the invention relates.

Fachleute werden verstehen, dass die vorstehende allgemeine Beschreibung und die folgende detaillierte Beschreibung beispielhaft und erläuternd für die Erfindung sind und diese nicht beschränken sollen.Those skilled in the art will understand that the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory of the invention and are not intended to be limiting.

Die Bezugnahme in dieser gesamten Beschreibung auf „einen Aspekt“, „einen anderen Aspekt“ oder ähnliche Ausdrücke bedeutet, dass ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur oder Eigenschaft, die in Verbindung mit der Ausführungsform beschrieben wird, in mindestens einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung enthalten ist. Somit können sich die Ausdrücke „in einer Ausführungsform“, „in einer anderen Ausführungsform“ und ähnliche Ausdrücke in dieser Beschreibung alle auf dieselbe Ausführungsform beziehen, müssen dies aber nicht.Reference throughout this specification to "an aspect," "another aspect," or similar language means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment of the present disclosure is. Thus, the phrases "in one embodiment," "in another embodiment," and similar phrases throughout this specification may, but need not, all refer to the same embodiment.

Die Begriffe „umfassen“, „umfassend“ oder andere Variationen davon sollen einen nicht ausschließlichen Einschluss abdecken, so dass ein Prozess oder Verfahren, das eine Liste von Schritten umfasst, nicht nur diese Schritte umfasst, sondern andere Schritte nicht umfassen kann ausdrücklich aufgeführt oder einem solchen Prozess oder Verfahren innewohnend. In ähnlicher Weise schließen ein oder mehrere Geräte oder Teilsysteme oder Elemente oder Strukturen oder Komponenten, denen „umfasst ... ein“ vorangestellt ist, ohne weitere Einschränkungen nicht die Existenz anderer Geräte oder anderer Teilsysteme oder anderer Elemente oder anderer Strukturen aus oder andere Komponenten oder zusätzliche Geräte oder zusätzliche Teilsysteme oder zusätzliche Elemente oder zusätzliche Strukturen oder zusätzliche Komponenten.The terms "comprising," "comprising," or other variations thereof are intended to cover non-exclusive inclusion such that a process or method that includes a list of steps includes not only those steps but may include other steps not expressly listed or any inherent in such process or procedure. Similarly, without further limitation, one or more devices or subsystems or elements or structures or components preceded by "comprises...a" does not exclude the existence of other devices or other subsystems or other elements or other structures or other components or additional devices or additional subsystems or additional elements or additional structures or additional components.

Sofern nicht anders definiert, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie allgemein von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet verstanden wird, zu dem diese Erfindung gehört. Das hierin bereitgestellte System, Verfahren und Beispiele sind nur veranschaulichend und sollen nicht einschränkend sein.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention pertains. The system, method and appendix provided herein games are illustrative only and are not intended to be limiting.

Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung werden unten im Detail unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben.Embodiments of the present disclosure are described below in detail with reference to the accompanying drawings.

1 veranschaulicht ein Blockdiagramm eines Systems zum Synthetisieren von 4-Aminochinaldin-Derivaten für die Behandlung von Malignomen und Infektionskrankheiten gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung. Das System (100) umfasst eine PS-2-Syntheseeinheit (102) zum Synthetisieren des PS-2-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2-Chlor-Phenyl)-2-(2-Methyl-Chinolin-4). -ylamino) -acetamid ; 1 12 illustrates a block diagram of a system for synthesizing 4-aminoquinaldine derivatives for the treatment of malignancies and infectious diseases according to an embodiment of the present disclosure. The system (100) comprises a PS-2 synthesis unit (102) for synthesizing the PS-2 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2-chloro-phenyl)-2-(2-methyl-quinoline- 4). -ylamino) -acetamide ;

In einer Ausführungsform wird eine PS-9-Syntheseeinheit (104) zum Synthetisieren des PS-9-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2,3-Dichlorphenyl)-2-(2-methylchinolin) verwendet -4-ylamino)-acetamid.In one embodiment, a PS-9 synthesis unit (104) is used to synthesize the PS-9 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2,3-dichlorophenyl)-2-(2-methylquinoline) -4- ylamino)-acetamide.

In einer Ausführungsform wird eine PS-10-Syntheseeinheit (106) zum Synthetisieren des PS-10-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-methylchinolin) verwendet -4-ylamino)-acetamid.In one embodiment, a PS-10 synthesis unit (106) is used to synthesize the PS-10 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2,4-dichlorophenyl)-2-(2-methylquinoline) -4- ylamino)-acetamide.

In einer Ausführungsform zeigen die synthetisierten Derivate eine signifikante In-silico- und In-vitro-Bindungswirksamkeit mit den Protein-Biomarkern, die für die Verursachung einer Tumorprogression gefolgt von Metastasierung bei dreifach negativem Brustkrebs verantwortlich sind.In one embodiment, the synthesized derivatives show significant in silico and in vitro binding activity with the protein biomarkers responsible for causing tumor progression followed by metastasis in triple negative breast cancer.

In einer Ausführungsform zeigen die synthetisierten Derivate eine bemerkenswerte Zytotoxizität gegenüber menschlichen Prostatakrebszelllinien und myeloischen Leukämiezellen, was ihr Potenzial als chemotherapeutisches Mittel zur Behandlung von Prostatakrebs und myeloischer Leukämie zeigt.
zeigen die synthetisierten Derivate eine reduzierte mRNA-Expression von Angiogen Chemokine, Rezeptoren zeigen Wirksamkeit bei der Zytotoxizität gegenüber Brustkrebszellen und zeigen Wirksamkeit als Antikrebs-Chemotherapeutikum, ohne irgendwelche unerwünschten Wirkungen zu zeigen.In one embodiment, the synthesized derivatives exhibit remarkable cytotoxicity against human prostate cancer cell lines and myeloid leukemia cells, demonstrating their potential as a chemotherapeutic agent for the treatment of prostate cancer and myeloid leukemia.
For example, the synthesized derivatives show reduced mRNA expression of angiogen chemokines, receptors show activity in cytotoxicity against breast cancer cells, and show activity as an anticancer chemotherapeutic agent without showing any undesirable effects.

In einer Ausführungsform reduzieren die synthetisierten Derivate die durch Makrophagen stimulierte entzündliche Zytokin-IFN-γ- und iNOS- vermittelte Nitritproduktion und die Proliferation von dreifach negativen Brustkrebszellen in einer dosisabhängigen Weise.In one embodiment, the synthesized derivatives reduce macrophage-stimulated inflammatory cytokine IFN-γ- and iNOS-mediated nitrite production and proliferation of triple-negative breast cancer cells in a dose-dependent manner.

In einer Ausführungsform sind die synthetisierten Derivate in der Lage, apoptotischen programmierten Zelltod in dreifach negativen Brustkrebszelllinien zu induzieren und sind auch in der Lage, die Migration von Tumorzellen zu verhindern und sind daher in der Lage, Metastasen zu verhindern.In one embodiment, the synthesized derivatives are capable of inducing apoptotic programmed cell death in triple negative breast cancer cell lines and are also capable of preventing tumor cell migration and are therefore capable of preventing metastasis.

In einer Ausführungsform zeigen die synthetisierten nach der Verabreichung in einem Mausmodell keine erhöhte Hepatotoxizität, da sich die Leberenzymspiegel und auch keine Kardiotoxizität, da sich die EKG-Spiegel veränderten.In one embodiment, after administration in a mouse model, the synthesized ones show no increased hepatotoxicity as liver enzyme levels changed, nor cardiotoxicity as ECG levels changed.

In einer Ausführungsform zeigen die synthetisierten Derivate eine Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gramnegative pathogene Bakterienstämme, und die Derivate zeigten auch eine signifikante amöbentötende Aktivität.In one embodiment, the derivatives synthesized exhibited activity against both gram-positive and gram-negative pathogenic bacterial strains, and the derivatives also exhibited significant antiamoebic activity.

In einer Ausführungsform zeigten die synthetisierten Derivate eine signifikante antimykotische Aktivität und es wurde festgestellt, dass sie ein geringes Maß an Toxizität aufweisen.In one embodiment, the synthesized derivatives exhibited significant antifungal activity and were found to have a low level of toxicity.

2 veranschaulicht die chemischen Strukturen der synthetisierten Derivate von 4-Aminochinaldin gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung. 2 illustrates the chemical structures of the synthesized derivatives of 4-aminoquinaldine according to an embodiment of the present disclosure.

Die pharmakologische Wirksamkeit neuer 4-Aminochinolin-Derivate mit innovativer, auf Anilido-Chinolin basierender Pharmakophoreinheit wird durch die vorliegende Erfindung vorgeschlagen. Diese Substanzen zeigten Wirksamkeit bei der Behandlung sowohl übertragbarer als auch nicht übertragbarer Erkrankungen und zeigten ein breites Spektrum an therapeutischer Aktivität. Diese Moleküle können als potenzielle Chemotherapeutika gegen Krebs angesehen werden, da sie zuvor als bioaktive Mittel für die Entwicklung potenzieller Arzneimittelkandidaten synthetisiert wurden. Bei nicht übertragbaren Krankheiten sind die Verbindungen vor allem gegen dreifach negativen Brustkrebs und andere Krebsarten wie Prostata und Blutleukämie wirksam. Darüber hinaus haben diese Verbindungen eine potenzielle therapeutische Wirksamkeit gegen Bakterien, Pilze und Amöbenparasiten gezeigt. Die synthetisierten Verbindungen sind zur Hemmung des Wachstums von Krebszellen nützlich und zeigen Antikrebsaktivität gegen verschiedene Arten von bösartigen Erkrankungen wie Brustkrebs, Prostatakrebs und myeloische Leukämie.The pharmacological activity of new 4-aminoquinoline derivatives with an innovative pharmacophore unit based on anilidoquinoline is proposed by the present invention. These substances have shown efficacy in treating both communicable and non-communicable diseases and have demonstrated a broad spectrum of therapeutic activity. These molecules can be viewed as potential anticancer chemotherapeutic agents as they were previously synthesized as bioactive agents for the development of potential drug candidates. In non-communicable diseases, the compounds are particularly effective against triple-negative breast cancer and other cancers such as prostate and blood leukemia. In addition, these compounds have demonstrated potential therapeutic efficacy against bacteria, fungi, and amoeba parasites. The synthesized compounds are useful for inhibiting the growth of cancer cells and exhibiting anticancer activity against various types of malignancies such as breast cancer, prostate cancer and myeloid leukemia.

Die Klärung der Art und Weise, in der Krebszellen zerstört werden, ist ein weiteres Merkmal dieser Erfindung. Die Rolle der Immunüberwachung der Chemikalien für die Antikrebswirkung bei Brustkrebs ist eines der zusätzlichen Merkmale der Erfindung. Die Untersuchung der Sicherheit der Testchemikalien in Bezug auf verschiedene Toxizitätsmodelle ist ein weiteres Element dieser Erfindung. Die Chemikalien in dieser Erfindung haben auch antibakterielle, antimykotische und antiamöbische Wirkungen gezeigt.Clarification of the manner in which cancer cells are destroyed is another feature of this invention. The immune surveillance role of the chemicals in anticancer activity in breast cancer is one of the additional features of the invention. Examination of the safety of the test chemicals in relation to different models of toxicity is another element of this invention. The chemicals in this invention have also demonstrated antibacterial, antifungal and antiamoebic effects.

Die synthetischen Verbindungen (PS) haben ein neuartiges Anilido Chinolin Pharmakophorgruppe mit einem breiten Spektrum an funktionellen Gruppen, einschließlich Chlor-, Amid- und Ketogruppen, die den Lipinski-Filter passieren können. Es ist ein potenzieller Kandidat für ein orales Medikament, das die CXCL1/CXCL3-Rezeptoren in Brustkrebszelllinien blockiert, die die Ausbreitung von metastasierendem Krebs fördern. Das Sortiersystem für fluoreszierende assoziierte Zellen weist Annexin- V-positive Zellen dosisabhängig nach und tötet die Brusttumorzellen durch apoptotischen programmierten Zelltod ab. Die sehr effektiven Chemikalien PS-9 und PS-10 töten dosisabhängig auch Leukämie- und Prostatakrebszellen ab. Signifikante IC50-Dosierungen wurden in einer In-vitro-Bewertung der antimikrobiellen Wirkung gegen pathogene Bakterien, Pilze und Amöbenparasiten festgestellt.The synthetic compounds (PS) have a novel anilidoquinoline pharmacophore group with a broad spectrum of functional groups including chloro, amide and keto groups that can pass the Lipinski filter. It is a potential oral drug candidate that blocks CXCL1/CXCL3 receptors in breast cancer cell lines, which promote the spread of metastatic cancer. The fluorescent associated cell sorting system detects annexin V-positive cells in a dose-dependent manner and kills the breast tumor cells by apoptotic programmed cell death. The very effective chemicals PS-9 and PS-10 also kill leukemia and prostate cancer cells in a dose-dependent manner. Significant IC50 doses were found in an in vitro evaluation of antimicrobial activity against pathogenic bacteria, fungi and amoeba parasites.

In einer Ausführungsform wird ein Zytotoxizitätsassay durchgeführt, in dem die eingesetzten Konzentrationen 100-25 µM für PS 2, 100-25 µM für PS 9 und 25-6,125 µM für PS 10 betragen dreifach negative Brustkrebszelllinie 4T1 nach 24-stündiger Behandlung in dosisabhängiger Weise. Die Ergebnisse zeigten, dass alle untersuchten Verbindungen zu einer konzentrationsabhängigen Zytotoxizität in dreifach negativen Brustkrebszellen der Maus führten. Die folgende Analyse verwendete PS-2 - 50 µM, PS 9 - 25 µM und PS 10 - 6.25 µM. Wir verglichen die Ergebnisse von PS-Verbindungen mit Doxorubicin, einem üblichen Chemotherapeutikum in einer Konzentration von 3.125 µM. PS 2 - 50 µM, PS 9 - 25 µM und PS 10 - 6.25 µM sind alle sehr vergleichbar mit Doxorubicin - 3.125 µM in Bezug auf die Wachstumshemmung.In one embodiment, a cytotoxicity assay is performed in which the concentrations used are 100-25 µM for PS 2, 100-25 µM for PS 9 and 25-6.125 µM for PS 10 triple negative breast cancer cell line 4T1 after 24 hours of treatment in a dose dependent manner. The results showed that all compounds tested produced concentration-dependent cytotoxicity in triple-negative mouse breast cancer cells. The following analysis used PS-2 - 50 µM, PS 9 - 25 µM and PS 10 - 6.25 µM. We compared the results of PS compounds with doxorubicin, a common chemotherapeutic agent, at a concentration of 3125 µM. PS 2 - 50 µM, PS 9 - 25 µM and PS 10 - 6.25 µM are all very comparable to Doxorubicin - 3.125 µM in terms of growth inhibition.

In einer Ausführungsform wurde die Phosphotidylserin- Exposition weiter untersucht, um zu bestimmen, ob diese Substanzen Apoptose in dreifach negativen 4T1-Brustkrebszellen verursachen können, unter Verwendung des Annexin V-FITC/PI-Assays und der Fluoreszenzbildgebung. In 4 T1-Zellen wurde festgestellt, dass die Substanzen Apoptose induzieren. Apoptotische Zellen nahmen in mit PS-Verbindung behandelten Zellen im Vergleich zu Kontrollen nach einer 24-stündigen Exposition um mehr als das Sechsfache zu.In one embodiment, phosphotidylserine exposure was further investigated to determine whether these substances can cause apoptosis in triple-negative 4T1 breast cancer cells using the Annexin V-FITC/PI assay and fluorescence imaging. The substances were found to induce apoptosis in 4 T1 cells. Apoptotic cells increased more than six-fold in PS compound-treated cells compared to controls after 24-hour exposure.

In einer Ausführungsform bewirkte die Erfindung, dass 4T1-Zellen einer Apoptose unterzogen wurden. Unter Verwendung von Durchflusszytometrie und Markierung mit Annexin V/7-Aminoactinomycin D (7AAD) wurde dieses Phänomen bestätigt. Studien mit Annexin V-FITC/PI-Doppelfärbung und Durchflusszytometrie zeigten, dass PS-Verbindungen im Vergleich zu Kontrollen effizient Apoptose in dreifach negativen 4T1-Brustkrebszellen induzierten. Apoptotische Zellen stiegen beträchtlich von 5.32 Prozent in unbehandelten Zellen auf 15.72-83.7 Prozent in Zellen, die mit PS-Verbindung behandelt wurden (oberer rechter Quadrant), eine beträchtliche Zunahme. Der durch PS 9 in 4T1 -Zellen verursachte Prozentsatz von Annexin V/ Propidiumiodid -Positiven ist dem durch Doxorubicin induzierten sehr ähnlich.In one embodiment, the invention caused 4T1 cells to undergo apoptosis. This phenomenon was confirmed using flow cytometry and labeling with Annexin V/7-aminoactinomycin D (7AAD). Annexin V-FITC/PI double staining and flow cytometry studies demonstrated that PS compounds efficiently induced apoptosis in triple-negative 4T1 breast cancer cells compared to controls. Apoptotic cells increased significantly from 5.32 percent in untreated cells to 15.72-83.7 percent in cells treated with PS compound (upper right quadrant), a significant increase. The percentage of annexin V/propidium iodide positives induced by PS 9 in 4T1 cells is very similar to that induced by doxorubicin.

Eine andere Implementierung der Erfindung verringerte die Migration von Brustkrebszellen durch PS-Chemikalien. Unter Verwendung eines Kratzwunden-Migrationsansatzes wurde die Auswirkung dieser Substanzen auf die Migration von dreifach negativen Brustkrebszellen der Maus untersucht. Die Zellbewegung (µM) in die Wunde in Bezug auf die Kontrollen zeigte, dass PS-2, PS-9 und PS 10 in Konzentrationen von 50, 25 und 6.25 µM die Zellmigration in den beschädigten Bereich innerhalb von 20 h erfolgreich blockierten. PS-Verbindungen reduzierten die intrinsische Migration von 4T1-Zellen in einem Ausmaß, das dem einer Behandlung mit 3.125 µM Doxorubicin entspricht. Die Chemikalie PS 9 unterdrückte die intrinsische Migration der dreifach negativen Brustkrebszelllinie 4T1 um mehr als 100 %. Die inhibitorische Wirkung von PS 2, PS 9 und PS 10 bei Dosen von 50, 25 und 6.,25 µM auf die Migration von murinen dreifach negativen Brustkrebszellen wurde unter Verwendung einer modifizierten Boyden-Kammer untersucht. Der Einfluss von PS-Verbindungen auf die Migration durch eine Membran mit Poren von 8 mm wurde in 4T1-Zellen untersucht. Im Vergleich zur Kontrolle verringerte die PS-Behandlung die natürliche Migrationsfähigkeit der 4T1-Zellen signifikant.Another implementation of the invention reduced the migration of breast cancer cells by PS chemicals. Using a scratch-wound migration approach, the effect of these substances on the migration of triple-negative mouse breast cancer cells was examined. Cell movement (µM) into the wound relative to controls showed that PS-2, PS-9 and PS 10 at concentrations of 50, 25 and 6.25 µM successfully blocked cell migration into the damaged area within 20 h. PS compounds reduced the intrinsic migration of 4T1 cells to an extent equivalent to treatment with 3125 µM doxorubicin. The chemical PS 9 suppressed the intrinsic migration of the triple negative breast cancer cell line 4T1 by more than 100%. The inhibitory effect of PS 2, PS 9 and PS 10 at doses of 50, 25 and 6.25 µM on the migration of murine triple-negative breast cancer cells was examined using a modified Boyden chamber. The influence of PS compounds on migration through a membrane with 8 mm pores was studied in 4T1 cells. Compared to the control, the PS treatment significantly reduced the natural migratory ability of the 4T1 cells.

In einer Ausführungsform zeigten RT-PCR-Tests, dass die Chemikalien eine statistisch signifikante Abnahme der CXCL1- und CXCL3-mRNA verursachten. Unter Verwendung des RNA Basic Kits (Fast GeneTM) zum Extrahieren von Gesamt-RNA aus den mit Kontroll- und PS-Verbindungen (PS 2-50 µM, PS 9-25 µM und PS 10-6, 25 µM) behandelten Zellen wurde nach 24 h cDNA erhalten hergestellt aus 1 g Gesamt-RNA mit dem Verso cDNA Synthesis Kit (THERMO SCIENTIFIC) gemäß den Produktanweisungen. Gemäß den Anweisungen des Herstellers wurde qRT -PCR unter Verwendung von Power SYBR® Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, Thermo Fisher Scientific) durchgeführt. Das Verhältnis der Expression des spezifischen Gens zur Expression von GAPDH wurde verwendet, um die relative Expression zu berechnen. Am Ende jedes Durchlaufs wurde eine Schmelzkurve erhalten, um spezifische von unspezifischen cDNA- Produkten zu trennen. Das Folgende ist eine Liste der verwendeten Echtzeit-PCR-Primersequenzen: CXCL1 - Vorwärts: 5'-CTCGCTTCTCTGTGCAGC-3'; rückwärts: 5'-GCTCTGGATGTTCTTGAGGTG-3', für CXCL3 -- vorwärts: 5'-GCAAGTCCAGCTGAGCCGGGA-3'; 5'-GACACCGTTGGGATGGATCGCTTT-3'. Die Primer für GAPDH (interne Kontrolle) waren -- vorwärts: 5'-GGTGAAGGTCGGTGTGAACG-3'; Rückseite: 5'-CTCGCTCCTGGAAGATGGTG-3'In one embodiment, RT-PCR testing showed that the chemicals caused a statistically significant decrease in CXCL1 and CXCL3 mRNA. Using the RNA Basic Kit (Fast Gene™) to extract total RNA from cells treated with control and PS compounds (PS 2-50 µM, PS 9-25 µM and PS 10-6, 25 µM), post Obtained 24 h cDNA prepared from 1 g total RNA using the Verso cDNA Synthesis Kit (THERMO SCIENTIFIC) according to the product instructions. qRT-PCR was performed according to the manufacturer's instructions using Power SYBR® Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, Thermo Fisher Scientific). The ratio of expression of the specific gene to expression of GAPDH was used to calculate relative expression. A melting curve was obtained at the end of each run to separate specific from non-specific cDNA products. The following is a list of the real-time PCR primer sequences used: CXCL1 - Forward: 5'-CTCGCTTCTCTGTGCAGC-3'; backward: 5'-GCTCTGGATGTTCTTGAGGTG-3', for CXCL3 -- forward: 5'-GCAAGTCCAGCTGAGCCGGGA-3';5'-GACACCGTTGGGATGGATCGCTTT-3'. The primers for GAPDH (internal control) were -- forward: 5'-GGTGAAGGTCGGTGTGAACG-3'; Reverse: 5'-CTCGCTCCTGGAAGATGGTG-3'

In einer anderen Ausführungsform zeigt die dosisabhängige hohe Zytotoxizität der DU-145-Prostatazelllinie gegenüber Säugerkrebszelllinien, nachdem sie PS 9 und PS 10 in verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 3 bis 15 µM für 24 Stunden bei 37°C ausgesetzt wurde. Die Zerstörung von Prostatakrebszellen wird gezeigt. Während PS 9 bei der gleichen Dosis eine Abtötung von 93 % im Vergleich zu einer 0.2 % DMSO-Lösungsmittelkontrolle zeigte, zeigte PS 10 eine Abtötung von 99 % von Prostatakrebszellen bei einer Konzentration von 15 µM.In another embodiment, the DU-145 prostate cell line exhibits dose-dependent high cytotoxicity toward mammalian cancer cell lines after exposure to PS 9 and PS 10 at various concentrations ranging from 3 to 15 µM for 24 hours at 37°C. The destruction of prostate cancer cells is shown. While PS 9 showed 93% killing at the same dose compared to a 0.2% DMSO solvent control, PS 10 showed 99% killing of prostate cancer cells at a concentration of 15 µM.

In einer anderen Ausführungsform zeigte die K562-Blut-Leukämie-Zelllinie eine hochdosisabhängige Zytotoxizität gegenüber Säugetier-Krebszelllinien, nachdem sie PS 9 und PS 10 in mehreren Konzentrationen im Bereich von 3 bis 15 µM für 24 Stunden bei 37°C ausgesetzt worden war. Es wird beschrieben, wie myeloische Leukämiezellen abgetötet werden. Bei einer Dosierung von 15 uM zeigte PS-10 eine Abtötung von 99.5 % myeloischer Leukämiezellen, wohingegen PS-9 eine Abtötung von 87 % im Vergleich zu einer 0.2 % DMSO-Lösungsmittelkontrolle zeigte.In another embodiment, the K562 blood leukemia cell line showed high dose-dependent cytotoxicity versus mammalian cancer cell lines after exposure to PS 9 and PS 10 at multiple concentrations ranging from 3 to 15 µM for 24 hours at 37°C. It describes how myeloid leukemia cells are killed. At a dose of 15 µM, PS-10 showed 99.5% myeloid leukemia cell killing, whereas PS-9 showed 87% killing compared to a 0.2% DMSO solvent control.

Die EC₅₀ -Dosen für PS-9 und PS-10 gegen myeloische Leukämie-K562-Zelltötung betrugen 6.2 bzw. 4.5 µM. Sowohl PS-9 als auch PS-10 zeigten 92 % bzw. 98 % der absterbenden Zellen, wenn sie gegen eine menschliche Prostatakrebs-Zelllinie bei einer Dosierung von 15 µM getestet wurden. PS-9 und PS-10 hatten 50 % tödliche Dosen gegen eine menschliche Prostatakrebszelllinie von 5.50 µM bzw. 5.36 µM.The EC ₅₀ doses for PS-9 and PS-10 against myeloid leukemia K562 cell killing were 6.2 and 4.5 µM, respectively. Both PS-9 and PS-10 showed 92% and 98% of dying cells, respectively, when tested against a human prostate cancer cell line at a dose of 15 µM. PS-9 and PS-10 had 50% lethal doses against a human prostate cancer cell line of 5.50 µM and 5.36 µM, respectively.

In einer anderen Ausführungsform hat die Erfindung mit der Verringerung der Menge an IFN- zu tun, einem entzündlichen Zytokin, das Makrophagen als Reaktion auf PHA produzieren. Die IFN-Stimulation mit PHA (126 pg /ml) sank auf 10-14 pg /ml, wenn die humanen PBMCkultivierten Makrophagen 24 Stunden lang mit IC50-Dosierungen (0.63 und 0.5 µg/ml) und 5 µg/ml (IC90)-Konzentrationen inkubiert wurden von PS 9 und PS 10. Darüber hinaus hatten die PS 9- und PS 10-Verbindung keinen Einfluss auf die Makrophagen-IFN-Produktion in Abwesenheit von PHA. Daher induziert die Erfindung keine IFN-vermittelte Immunogenität, sondern impliziert vielmehr, dass PS-9 und PS-10 durch Immunmodulation eine entzündungshemmende Wirkung haben. Diesen Studien zufolge zeigen die IC₅₀ - und IC₉₀ - Dosierungen von PS-9 und PS-10 eine leichte bis mäßige Unterdrückung der Fähigkeit der Makrophagen, Nitrit zu produzieren, das die Entzündung senkt.In another embodiment, the invention has to do with reducing the amount of IFN-, an inflammatory cytokine that macrophages produce in response to PHA. IFN stimulation with PHA (126 pg/mL) decreased to 10-14 pg/mL when the human PBMC-cultured macrophages were dosed for 24 hours with IC50 doses (0.63 and 0.5 µg/mL) and 5 µg/mL (IC90)- Concentrations incubated were of PS 9 and PS 10. Furthermore, the PS 9 and PS 10 compound had no effect on macrophage IFN production in the absence of PHA. Therefore, the invention does not induce IFN-mediated immunogenicity, but rather implies that PS-9 and PS-10 have anti-inflammatory effects through immunomodulation. According to these studies, the IC ₅₀ and IC ₉₀ doses of PS-9 and PS-10 show mild to moderate suppression of the macrophage's ability to produce nitrite, which lowers inflammation.

In einer anderen Ausführungsform wurde beobachtet, dass diese Verbindungen keine Kardiotoxizität aufweisen , da ein Nagetiermodell zur Bewertung der Kardiotoxizität verwendet wurde . Nach ip . Verabreichung von PS 10 in einer Dosierung von 7 mg/kg pro Woche für einen 4-wöchigen Behandlungszeitraum wurde das Ratten-EKG bewertet. Nach der Verabreichung von PS-10-Medikamenten zeigten weder unbehandelte gesunde Ratten mit normalem Herzen noch behandelte Ratten mit abnormalem Herzen nennenswerte Veränderungen in der Anzahl der Herzschläge, des PQ-Intervalls oder des QT-Intervalls. Im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen schienen sich die QRS-Komplexe der behandelten Ratten überhaupt nicht verändert zu haben. Es wurde gezeigt, dass das normale EKG-Muster der getesteten Ratten durch PS 10 in experimentellen Konzentrationen nicht beeinflusst wurde. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die PS10-Behandlung in einem Mausmodell sicher vor Kardiotoxizität ist, wenn sie in einer therapeutischen Dosis verabreicht wird.In another embodiment, these compounds were observed to have no cardiotoxicity, as a rodent model was used to assess cardiotoxicity. After ip . Administration of PS 10 at a dose of 7 mg/kg per week for a 4 week treatment period, the rat ECG was evaluated. After administration of PS-10 drugs, neither untreated healthy normal-heart rats nor treated abnormal-heart rats showed appreciable changes in the number of heartbeats, PQ interval, or QT interval. Compared to untreated controls, the QRS complexes of the treated rats did not appear to have changed at all. It was shown that the normal ECG pattern of the rats tested was unaffected by PS 10 at experimental concentrations. Our results indicate that PS10 treatment is safe from cardiotoxicity in a mouse model when administered at a therapeutic dose.

Eine weitere Implementierung untersuchte spezifische Enzymspiegel im Serum von unbehandelten und behandelten normalen Mäusen. Vier Wochen lang wurde einmal pro Woche eine intraperitoneale therapeutische Dosis von 40 mg/kg (PS 2, PS 8 und PS 9) und 10 mg/kg (PS 9 und PS 10) verabreicht. Im Anschluss an die einmonatige Therapiezeit wurden Blutproben entnommen, um die benötigten Serumenzyme abzuschätzen. Die Kits von Dr. Reddy's Laboratories wurden für Enzymtests gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet. Die Aktivität von SGPT, SGOT und ALP wurde in IE/1 gemessen. In mg/ dL wurden Blutharnstoff und Cholesterin gemessen. Die Ergebnisse für LDH und CK-MB wurden als U/L dargestellt. Es wurden mg/L-Einheiten von Blut -Kreatinin verwendet. Die Daten sind der Mittelwert ± SE von vier Tieren pro Gruppe. Es zeigte sich, dass die Therapie keine Hepatotoxizität aufwies und keine erkennbaren negativen Auswirkungen auf die getesteten Enzyme hatte.Another implementation examined specific enzyme levels in the serum of untreated and treated normal mice. A therapeutic intraperitoneal dose of 40 mg/kg (PS 2, PS 8 and PS 9) and 10 mg/kg (PS 9 and PS 10) was administered once a week for four weeks. Following the one-month therapy period, blood samples were taken to estimate the required serum enzymes. The kits from Dr. Reddy's Laboratories were used for enzyme testing according to the manufacturer's instructions. The activity of SGPT, SGOT and ALP was measured in IE/1. Blood urea and cholesterol were measured in mg/dL. LDH and CK-MB results were presented as U/L. mg/L units of blood creatinine were used. Data are the mean ± SE of four animals per group. The therapy was found to have no hepatotoxicity and no discernible negative effects on the enzymes tested.

In einer anderen Ausführungsform zeigten die Verbindungen eine bemerkenswerte In-silico-Bindungswirksamkeit an CXCL1/CXCL3, einen bekannten Biomarker, der für die Arzneimittelresistenz in dreifach negativen Brustkrebszellen verantwortlich ist, indem sie die Angiogenese in Richtung Metastasierung förderten und die Progression und Migration der Krebszellen beschleunigten. Die Struktur zum Andocken von CXCL1/CXCL3 an die Chemikalien wurde der PDB-Bibliothek entnommen. Den bekannten Protein10-Konformeren des Rezeptors fehlten jegliche natürlichen Liganden. Die Berechnung könnte durch die unvollständigen Valenzatome der Struktur beeinflusst werden, daher wurde Valence Monitor im Strukturmenü zur Verfügung gestellt, um auf sie aufmerksam zu machen. Das aktive Zentrum wurde aus Rezeptorhöhlen konstruiert, da keine natürlichen Liganden vorhanden waren. Insgesamt wurden 10 Stellen erstellt, und Stelle 1 wurde basierend auf dem Bindungsstellenpunkt und -volumen ausgewählt. Unter Verwendung der libdock -Plattform wurden Docking-Studien durchgeführt. PS 2 hatte einen Libdock- Score von 128.048, PS 9 hatte einen Libdock- Score von 124.237, PS 10 hatte einen Libdock -Score von 105,549 mit einer Pose von 14 und einen Libdock -Score von 87.6028, wenn die Anzahl der Posen 15 war, und PS 2 hatte a Libdock- Score von 128,0948. Der Libdock- Score mit 12 Posen und dem Standard-Compound (SB 225002) betrug 120.239. Als Ergebnis zeigte PS 2 eine größere Bindungsrate als die normale Verbindung.In another embodiment, the compounds showed remarkable in silico binding efficacy to CXCL1/CXCL3, a known biomarker responsible for drug resistance in triple-negative breast cancer cells, by promoting angiogenesis toward metastasis and accelerating cancer cell progression and migration . The structure for docking CXCL1/CXCL3 to the chemicals was taken from the PDB library. The known protein 10 conformers of the receptor lacked any natural ligands. The calculation could be affected by the structure's incomplete valence atoms, so Valence Monitor was made available in the structure menu to draw attention to them. The active center was constructed from receptor cavities since no natural ligands were present. A total of 10 sites were created and site 1 was chosen based on the binding site point and volume. Docking studies were performed using the libdock platform. PS 2 had a Libdock score of 128,048, PS 9 had a Libdock score of 124,237, PS 10 had a Libdock score of 105,549 with a pose of 14 and a Libdock score of 87,6028 when the number of poses was 15, and PS 2 had a Libdock score of 128.0948. The Libdock score with 12 poses and the standard compound (SB 225002) was 120,239. As a result, PS 2 showed a higher binding rate than the normal compound.

In einer anderen Ausführungsform wird die antibakterielle Wirksamkeit von PS 2, PS 8, PS 9 und PS 10 gegen verschiedene pathogene Bakterienstämme (sowohl grampositive als auch gramnegative) präsentiert. Die Daten sind als MHK-Werte und als Anteil gehemmter Stämme relativ zur Gesamtzahl der getesteten Stämme dargestellt. Die niedrigste Konzentration, die nach 24 Stunden bei 37 °C ein deutlich beobachtbares Bakterienwachstum hemmt, wird als MHK bezeichnet. Bei Dosen von 5 und 10 µg/ml waren PS 2 und PS 8 nicht in der Lage, die Mehrheit der getesteten Stämme zu unterdrücken; aber bei Dosen von 50 und 60 g/ml waren sie dazu in der Lage. Andererseits hemmten PS 9 und PS 10 bei 15 µg/ml effektiv 70 % der getesteten Stämme. Bemerkenswerterweise verhinderte PS 10 vollständig alle experimentellen Flecken bei Konzentrationen von 50 und 60 µg/ml, was eine antibakterielle Wirkung zeigt. Schließlich wurde die Technik des National Council for Clinical Laboratory Standards verwendet, um die MIC-Dosis von PS 9 und PS 10 zu bestimmen (NCCLS). Während für Vibrio cholerae 569 B 3 µg/ml ausreichten, war die MHK-Dosis von PS 10 gegen Shigella dysenteriae 6 NCTC 100/54 und Staphylococcus aureus ML6 betrug 4 µg/ml, und der MHK-Wert von PS 9 für Vibrio cholerae 569 B betrug 5 µg/ ml.In another embodiment, the antibacterial activity of PS 2, PS 8, PS 9 and PS 10 against different pathogenic bacterial strains (both gram positive and gram negative) is presented. Data are presented as MIC values and as the proportion of strains inhibited relative to the total number of strains tested. The lowest concentration that inhibits clearly observable bacterial growth after 24 hours at 37 °C is called the MIC. At doses of 5 and 10 µg/ml, PS 2 and PS 8 were unable to suppress the majority of strains tested; but at doses of 50 and 60 g/ml they were able to. On the other hand, PS 9 and PS 10 at 15 µg/ml effectively inhibited 70% of the strains tested. Remarkably, PS 10 completely prevented all experimental stains at concentrations of 50 and 60 µg/ml, showing an antibacterial effect. Finally, the National Council for Clinical Laboratory Standards technique was used to determine the MIC dose of PS 9 and PS 10 (NCCLS). While 3 µg/ml was sufficient for Vibrio cholerae 569 B, the MIC dose of PS 10 against Shigella dysenteriae 6 was NCTC 100/54 and Staphylococcus aureus ML6 was 4 µg/ml, and the MIC value of PS 9 for Vibrio cholerae was 569 B was 5 µg/ml.

In einer anderen Ausführungsform werden die antimykotischen Eigenschaften der beiden Substanzen (PS-9 und PS-10) gegen den opportunistischen Hefepilz Candida albicans bestimmt. Sowohl klinische Isolate als auch ein im Labor gehaltener ATCC-Pilzstamm mit MFC-Werten von weniger als 36 µg/ml waren anfällig für die Wirkung der Chemikalien. Bei einer Konzentration von 25 µg/mL verhinderte PS 10, die Chemikalie mit der höchsten Aktivität, die Entwicklung von drei der vier getesteten Pilze vollständig. PS 9 war bei dieser Konzentration unwirksam. PS 10 hemmte jeden der getesteten Pilzstämme vollständig bei einer Dosis von 50 ug/ml, aber PS 9 hemmte jeden Stamm nur teilweise bei einer Konzentration von 100 ug/ ml. PS 10 zeigte fungizide Aktivität gegen Candida albicans ATCC-18804 und Candida albicans NRS-3 (2006) mit einer MFC-Dosis von 20 µg/ml und 25 µg/ml, während für PS 9 25 bzw. 30 µg/ml erforderlich waren.In another embodiment, the antimycotic properties of the two substances (PS-9 and PS-10) are determined against the opportunistic yeast Candida albicans. Both clinical isolates and a laboratory-maintained ATCC fungal strain with MFC values less than 36 µg/mL were susceptible to the effects of the chemicals. At a concentration of 25 µg/mL, PS 10, the chemical with the highest activity, completely prevented the development of three of the four fungi tested. PS 9 was inactive at this concentration. PS 10 completely inhibited each of the fungal strains tested at a dose of 50 µg/ml, but PS 9 only partially inhibited each strain at a concentration of 100 µg/ml. PS 10 showed fungicidal activity against Candida albicans ATCC-18804 and Candida albicans NRS- 3 (2006) with an MFC dose of 20 µg/ml and 25 µg/ml, while PS 9 required 25 and 30 µg/ml, respectively.

In einer anderen Ausführungsform waren PS 9 und PS 10 empfindlicher gegenüber dem Anti-Amöben-Medikament Tinidazol als Entamoeba histolytica , der Erreger der Amöbiasis . Im Gegensatz zu Tinidazol, das einen IC50-Wert von 1 µM aufwies, war die Abtötung von Parasiten durch PS 9 und PS 10 24 Stunden nach der Behandlung mit IC50-Werten von 0.6 bzw. 0.9 µM dosisabhängig. Die Vitalität von Amöbenparasiten war nach Behandlung mit PS-9 und PS-10 bei einer Dosis von 50 µM um 97 % und 99.2 % reduziert.In another embodiment, PS 9 and PS 10 were more sensitive to the anti-amoeba drug tinidazole than Entamoeba histolytica, the causative agent of amoebiasis. In contrast to tinidazole, which had an IC50 of 1 µM, parasite killing by PS 9 and PS 10 was dose-dependent 24 hours after treatment, with IC50 values of 0.6 and 0.9 µM, respectively. The viability of amoeba parasites was reduced by 97% and 99.2% after treatment with PS-9 and PS-10 at a dose of 50 µM.

Indem sie die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung verringern, können PS-Verbindungen als praktikable Therapieoption für arzneimittelresistente bösartige Brustkrebserkrankungen eingesetzt werden. Darüber hinaus können nanoliposomale chemische PS-Formulierungen für eine verstärkte Medikamentenabgabe mit überlegener Wirksamkeit für die Behandlung von bösartigen Brustkrebserkrankungen zielgerichtet eingesetzt werden. Zur Behandlung von bakteriellen und amöbischen Infektionen können niedrige Dosen der Substanzen mit weit verbreiteten, herkömmlich vermarkteten Medikamenten verwendet werden. Diese Kombinationstherapien können gegen pathogene Pilze, Bakterien und Amöben wirksam sein, die eine Medikamentenresistenz entwickelt haben. Für die lokale Behandlung von pathogenen Pilzinfektionen können PS-Chemikalien zur verbesserten Verteilung unter Verwendung von hautvermitteltem halbfestem Nano -Salbengel synthetisiert werden. Es könnte als starke Option für die orale Behandlung von Krebs und anderen bakteriellen sowie Magen-Darm-Infektionen durch Amöbiasis mit besseren pharmakokinetischen Parametern hervorgehoben werden, da es den Lipiniski- Filter passiert.By reducing the likelihood of metastasis, PS compounds can be used as a viable therapeutic option for drug-resistant breast malignancies. In addition, nanoliposomal PS chemical formulations can be targeted for enhanced drug delivery with superior efficacy for the treatment of malignant breast cancers. Low doses of the substances can be used with widely used, conventionally marketed drugs to treat bacterial and amebic infections. These combination therapies can be effective against pathogenic fungi, bacteria, and amoebas that have developed drug resistance. For local treatment of pathogenic fungal infections, PS chemicals can be synthesized for improved distribution using skin-mediated semi-solid nano ointment gel. It could be highlighted as a powerful option for the oral treatment of cancer and other bacterial and gastrointestinal infections caused by amebiasis with better pharmacokinetic parameters since it passes the Lipiniski filter.

Die Zeichnungen und die vorstehende Beschreibung geben Ausführungsbeispiele. Der Fachmann wird erkennen, dass eines oder mehrere der beschriebenen Elemente gut zu einem einzigen Funktionselement kombiniert werden können. Alternativ können bestimmte Elemente in mehrere Funktionselemente aufgeteilt werden. Elemente von einer Ausführungsform können zu einer anderen Ausführungsform hinzugefügt werden. Beispielsweise können hierin beschriebene Reihenfolgen von Prozessen geändert werden und sind nicht auf die hierin beschriebene Weise beschränkt. Darüber hinaus müssen die Aktionen irgendeines Flussdiagramms nicht in der gezeigten Reihenfolge implementiert werden; auch müssen nicht unbedingt alle Handlungen durchgeführt werden. Auch solche Handlungen, die nicht von anderen Handlungen abhängig sind, können parallel zu den anderen Handlungen durchgeführt werden. Der Umfang der Ausführungsformen ist keineswegs durch diese spezifischen Beispiele beschränkt. Zahlreiche Variationen, ob ausdrücklich in der Beschreibung angegeben oder nicht, wie Unterschiede in Struktur, Abmessung und Materialverwendung, sind möglich. Der Umfang der Ausführungsformen ist mindestens so breit wie durch die folgenden Ansprüche angegeben.The drawings and the above description provide exemplary embodiments. Those skilled in the art will recognize that one or more of the elements described may well be combined into a single functional element. Alternatively, certain elements can be broken down into multiple functional elements. Elements from one embodiment may be added to another embodiment. For example, orders of processes described herein may be changed and are not limited to the manner described herein. Furthermore, the actions of any flowchart need not be implemented in the order shown; also, not all actions have to be performed. Actions that are not dependent on other actions can also be carried out in parallel with the other actions be led. The scope of the embodiments is in no way limited by these specific examples. Numerous variations, whether or not expressly stated in the description, such as differences in structure, dimensions and use of materials, are possible. The scope of the embodiments is at least as broad as indicated by the following claims.

Vorteile, andere Vorzüge und Problemlösungen wurden oben in Bezug auf spezifische Ausführungsformen beschrieben. Die Vorteile, Vorzüge, Problemlösungen und Komponenten, die dazu führen können, dass Vorteile, Vorzüge oder Lösungen auftreten oder stärker ausgeprägt werden, sind jedoch nicht als kritische, erforderliche oder wesentliche Merkmale oder Komponenten von auszulegen einige oder alle Ansprüche.Advantages, other benefits, and solutions to problems have been described above with respect to specific embodiments. However, the benefits, benefits, problem solutions, and components that may cause benefits, benefits, or solutions to occur or become more pronounced are not to be construed as critical, required, or essential features or components of any or all claims.

BezugszeichenlisteReference List

100100: Ein System zur Synthese von 4-Aminoquinaldin-Derivaten für die Behandlung von bösartigen und ansteckenden Krankheiten.A system for the synthesis of 4-aminoquinaldine derivatives for the treatment of malignant and infectious diseases.
102102: PS-2-SyntheseeinheitPS-2 synthesis unit
104104: PS-9-SyntheseeinheitPS-9 synthesis unit
106106: PS-10-SyntheseeinheitPS-10 synthesis unit
202202: N-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino) -acetamidN-(2-Chloro-phenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetamide
204204: N-(2,3-Dichlor-phenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino) -acetamidN-(2,3-Dichloro-phenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetamide
206206: N-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino) -acetamidN-(2,4-Dichloro-phenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetamide

Claims

System zum Synthetisieren von 4-Aminochinaldin-Derivaten zur Behandlung von bösartigen Tumoren und Infektionskrankheiten, wobei das System umfasst: eine PS-2-Syntheseeinheit zum Synthetisieren des PS-2-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2-Chlorphenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino) -acetamid ; eine PS-9-Syntheseeinheit zum Synthetisieren des PS-9-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2,3-Dichlor-phenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino)-acetamid; Und eine PS-10-Syntheseeinheit zum Synthetisieren des PS-10-Derivats von 4-Aminochinaldin mit einer Formel als N-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-(2-methyl-chinolin-4-ylamino)-acetamid.System for synthesizing 4-aminoquinaldine derivatives for treatment of malignant tumors and infectious diseases, the system comprising: a PS-2 synthesis unit for synthesizing the PS-2 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2-chlorophenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)acetamide ; a PS-9 synthesis unit for synthesizing the PS-9 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2,3-dichloro-phenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetamide; And a PS-10 synthesis unit for synthesizing the PS-10 derivative of 4-aminoquinaldine having a formula as N-(2,4-dichloro-phenyl)-2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetamide.

System nach Anspruch 1, wobei die synthetisierten Derivate eine signifikante in-silico und in-vitro-Bindungswirksamkeit mit den Protein-Biomarkern aufweisen, die für die Verursachung einer Tumorprogression gefolgt von Metastasierung bei dreifach negativem Brustkrebs verantwortlich sind.system after claim 1 , the synthesized derivatives exhibiting significant in silico and in vitro binding activity with the protein biomarkers responsible for causing tumor progression followed by metastasis in triple-negative breast cancer.

System nach Anspruch 1, wobei die synthetisierten Derivate eine bemerkenswerte Zytotoxizität gegenüber menschlichen Prostatakrebs-Zelllinien und myeloischen Leukämiezellen zeigen, was ihr Potenzial als chemotherapeutisches Mittel zur Behandlung von Prostatakrebs und myeloischer Leukämie zeigt.system after claim 1 , the synthesized derivatives showing remarkable cytotoxicity against human prostate cancer cell lines and myeloid leukemia cells, showing their potential as chemotherapeutic agents for the treatment of prostate cancer and myeloid leukemia.

System nach Anspruch 1, wobei synthetisierte Derivate eine reduzierte mRNA-Expression von angiogenem zeigen Chemokine , Rezeptoren zeigen Wirksamkeit bei der Zytotoxizität gegenüber Brustkrebszellen und zeigen Wirksamkeit als Antikrebs-Chemotherapeutikum, ohne irgendwelche unerwünschten Wirkungen zu zeigen.system after claim 1 , wherein synthesized derivatives show reduced mRNA expression of angiogenic chemokines , receptors show activity in cytotoxicity against breast cancer cells and show activity as an anticancer chemotherapeutic agent without showing any undesirable effects.

System nach Anspruch 1, wobei die synthetisierten Derivate die durch Makrophagen stimulierte entzündliche Cytokin-IFN-γ und iNOS- vermittelte Nitritproduktion und Proliferation von dreifach negativen Brustkrebszellen in einer dosisabhängigen Weise reduzieren.system after claim 1 , wherein the synthesized derivatives reduce macrophage-stimulated inflammatory cytokine IFN-γ and iNOS-mediated nitrite production and proliferation of triple-negative breast cancer cells in a dose-dependent manner.

System nach Anspruch 1, wobei die synthetisierten Derivate in der Lage sind, apoptotischen programmierten Zelltod in einer dreifach negativen Brustkrebszelllinie zu induzieren und auch in der Lage sind, die Migration von Tumorzellen zu verhindern und somit in der Lage sind, Metastasen zu verhindern.system after claim 1 , wherein the synthesized derivatives are able to induce apoptotic programmed cell death in a triple negative breast cancer cell line and are also able to prevent the migration of tumor cells and thus are able to prevent metastasis.

System nach Anspruch 1, wobei die synthetisierten nach der Verabreichung in einem Mausmodell keine erhöhte Hepatotoxizität als hepatische Enzymspiegel und auch keine Kardiotoxizität als veränderte EKG-Spiegel aufweisen.system after claim 1 , the synthesized ones exhibiting no increased hepatotoxicity as hepatic enzyme levels after administration in a mouse model, and also no cardiotoxicity as altered ECG levels.

System nach Anspruch 1, wobei die synthetisierten Derivate eine Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gramnegative pathogene Bakterienstämme zeigen und die Derivate auch eine signifikante amöbentötende Aktivität zeigten.system after claim 1 , the synthesized derivatives showing activity against both gram-positive and gram-negative pathogenic bacterial strains and the derivatives also showing significant amoebicidal activity.

System nach Anspruch 1, wobei die synthetisierten Derivate eine signifikante antimykotische Aktivität zeigten und ein geringes Maß an Toxizität aufwiesen.system after claim 1 , where the synthesized derivatives showed significant antifungal activity and had a low level of toxicity.