DE202019005769U1

DE202019005769U1 - Pädiatrische Darreichungsformen von Vitamin D und Verwendung

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Publication number: DE202019005769U1
Application number: DE202019005769.2U
Authority: DE
Original assignee: Eirgen Pharma Ltd
Current assignee: Eirgen Pharma Ltd
Priority date: 2018-08-31
Filing date: 2019-08-30
Publication date: 2022-01-13
Anticipated expiration: 2029-08-31
Also published as: CO2021003805A2; AU2021107174A4; MX2020011740A; ECSP21021189A; AU2021107168A4; CL2021000493A1; KR20210054539A; CN112912067A; BR112021003788A2; US20200338006A1; AU2024202877A1; CL2023002539A1; TW202034905A; SG11202101905YA; WO2020044314A1; JP2021535155A; EP3843706A1; AU2019329905A1; EA202190633A1; PE20211489A1

Abstract

Vitamin-D-Formulierung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, dispergiert in einer Polymerzusammensetzung, umfasst.

Description

HINTERGRUND
Gebiet der Offenbarung
Die Offenbarung bezieht sich allgemein auf Darreichungsformen von Vitamin-D-Verbindungen, z. B. Calcifediol, einschließlich Formen, die für die pädiatrische Verwendung geeignet sind, sowie auf Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben.
Kurzbeschreibung der verwandten Technologie
Vitamin-D-Verbindungen werden traditionell in Formulierungen mit sofortiger Freisetzung verabreicht. In jüngerer Zeit wurden einige Darreichungsformen von Vitamin-D-Verbindungen mit modifizierter Freisetzung beschrieben, z. B. in Form einer Wachsmatrix. Die vorliegende Offenbarung bezieht sich auf Vitamin-D-Präparate, einschließlich Präparaten mit verlängerter Freisetzung und solchen, die für die Verwendung bei pädiatrischen Patientengruppen geeignet sind. Es wurden Formulierungen für die Abgabe von aktivem Vitamin D, seinen Analoga und Prohormonen offenbart, einschließlich einiger Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung. Eine dieser Formulierungen wird in den Vereinigten Staaten unter dem Markennamen RAYALDEE ^®(Calcifediol) vermarktet, ein Produkt, das zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) im Stadium 3 und 4 zugelassen ist. In den Verschreibungsinformationen für dieses Arzneimittel heißt es, dass die Formulierung mit anhaltender Freisetzung für RAYALDEE ^® eine auf Wachs basierende Formulierung mit verlängerter Freisetzung von 25-Hydroxyvitamin D₃ ist.
ZUSAMMENFASSUNG
Ein Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist eine Vitamin-D-Formulierung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, dispergiert in einer Polymerzusammensetzung, umfasst. In Ausführungsformen kann die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung sein, z. B. zur oralen Anwendung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist eine Vitamin-D-Formulierung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, eingebettet in ein Polymernetzwerk, umfasst. Das Polymer kann wasserunlöslich und gegebenenfalls quellbar sein. In Ausführungsformen kann die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung sein, z. B. zur oralen Anwendung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist eine sphäronisierte PelletFormulierung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst. In Ausführungsformen kann die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung sein, z. B. zur oralen Anwendung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist eine Vitamin-D-Formulierung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, dispergiert in einer Fettsäureglycerid-Mischung, enthält. In bestimmten Ausführungsformen kann die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung sein, z. B. zur oralen Anwendung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist eine Nano-/Mikropartikelformulierung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst. In Ausführungsformen kann die Nano-/Mikropartikelformulierung eine verlängerte Freisetzung der Vitamin-D-Verbindung bereitstellen, z. B. durch Verwendung eines Polymers zur verlängerten Freisetzung als Hilfsstoff.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist eine Lipid-Mikropartikel-Formulierung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, und ein pharmazeutisch annehmbares Lipid umfasst. In Ausführungsformen kann die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung sein, z. B. zur oralen Anwendung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist eine Non-Pareil-Seed-Formulierung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst. In Ausführungsformen kann die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung sein, z. B. zur oralen Anwendung. In bestimmten Fällen kann der Hilfsstoff eine Polymerbeschichtung zur verlängerten Freisetzung enthalten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst, der aus einem oder mehreren Hilfsstoffen aus der Gruppe eines Absorptionsverstärkers, eines Sphäronisierungshilfsmittels, eines wasserunlöslichen Polymers und eines Bindemittels ausgewählt ist. In Ausführungsformen kann die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung sein, z. B. zur oralen Anwendung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist eine sprühkongelierte Lipid-Vitamin-D-Formulierung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, ein Mittel zur verlängerten Freisetzung und ein Tensid umfasst. In Ausführungsformen kann die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung sein, z. B. zur oralen Anwendung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist eine pharmazeutische Charge von Darreichungsformen, die eine Formulierung gemäß der vorliegenden Offenbarung umfassen, die ferner durch eine geringe Abweichung von Darreichungsform zu Darreichungsform bei der In-vitro-Auflösungsfreisetzung gekennzeichnet ist. In Ausführungsformen können die Darreichungsformen Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung sein, z. B. zur oralen Anwendung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung sind pharmazeutische Chargen von Darreichungsformen, die eine Formulierung gemäß der vorliegenden Offenbarung umfassen und ferner durch geringe Schwankungen von Charge zu Charge bei der In-vitro-Auflösungsfreisetzung gekennzeichnet sind. In Ausführungsformen können die Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung sein, z. B. zur oralen Anwendung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung sind Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen und Darreichungsformen. In Ausführungsformen kann es sich bei dem Verfahren um ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit verlängerter Freisetzung handeln, das Vermischen einer Vitamin-D-Verbindung mit einem wasserunlöslichen Polymer und gegebenenfalls ferner mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ausgewählt aus einem oder mehreren von einem Verdünnungsmittel, einem Absorptionsverstärker und einem Bindemittel, umfasst.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist ein Verfahren zur Verbesserung der Charge-zu-Charge-Konsistenz bei einem In-vitro-Freisetzungsprofil einer Vitamin-D-Verbindungsformulierung mit verlängerter Freisetzung, wobei das Verfahren das Vermischen der Vitamin-D-Verbindung mit einem wasserunlöslichen Polymermaterial und gegebenenfalls einem oder mehreren zusätzlichen Hilfsstoffen umfasst.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist ein Verfahren zur Behandlung einer auf Vitamin D ansprechenden Krankheit oder eines auf Vitamin D ansprechenden Zustands, das die Verabreichung einer Formulierung oder Darreichungsform gemäß der vorliegenden Offenbarung an einen Patienten, der Bedarf dafür hat, umfasst.
Für die hierin beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren können optionale Merkmale, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komponenten, Zusammensetzungsbereiche, Substituenten, Bedingungen und Schritte, aus den verschiedenen hierin bereitgestellten Aspekten, Ausführungsformen und Beispielen ausgewählt werden.
Weitere Aspekte und Vorteile werden dem Fachmann bei Durchsicht der folgenden detaillierten Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen klar werden. Während die Zusammensetzungen und Verfahren von Ausführungsformen in verschiedenen Formen beeinflussbar sind, umfasst die Beschreibung im Folgenden spezifische Ausführungsformen mit dem Verständnis, dass die Offenbarung veranschaulichend ist, und es nicht beabsichtigt ist, die Erfindung auf die hierin beschriebenen spezifischen Ausführungsformen zu beschränken.
Figurenliste
Um das Verständnis der vorliegenden Erfindung weiter zu erleichtern, sind vier Zeichnungen beigefügt.

1 zeigt die Auflösungsfreiseetzungsprofile von mit Calcifediol beladenen Pellets auf Eudragit-Basis gemäß der vorliegenden Offenbarung im Vergleich zu den Auflösungsfreisetzungsprofilen einer Wachsmatrix-basierten Weichkapselformulierung.
2 zeigt die Auflösungsfreisetzungsprofile von mit Calcifediol beladenen, Ethylcellulose (EC)-basierten Pellets gemäß der vorliegenden Offenbarung im Vergleich zu den Auflösungsfreisetzungsprofilen einer Wachsmatrix-basierten Weichkapselformulierung.
3 zeigt das Auflösungsfreisetzungsprofil einer sprühgetrockneten Nano-/Mikropartikelformulierung, die Calcifediol enthält, gemäß der vorliegenden Offenbarung im Vergleich zu Auflösungsfreisetzungsprofilen einer Wachsmatrix-basierten Weichkapselformulierung.
4 zeigt Auflösungsfreisetzungsprofile von sprühkongelierten, lipidbasierten Formulierungen, die Calcifediol enthalten, gemäß der vorliegenden Offenbarung im Vergleich zu Auflösungsfreisetzungsprofilen einer Wachsmatrix-basierten Weichkapselformulierung.
5 zeigt die Freisetzungsprofile von Weichkapselwachs-basierten Calcifediol-Formulierungen und Nano-/Mikropartikel-Formulierungen wie in Beispiel 3 beschrieben.
6 bis 8 zeigen jeweils Auflösungsfreisetzungsprofile vergleichbarer Chargen von Pelletformulierungen auf Eudragit-Basis gemäß der vorliegenden Offenbarung, die die Konsistenz von Charge zu Charge zeigen.
9 zeigt die Basislinie- und Dosis-korrigierten mittleren Serum-Calcifediol-Konzentration-Zeit-Profile für Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, die gemäß den Beispielen 1, 2 und 7 an Minischweinen getestet wurden.
10 zeigt Basislinie-korrigierte Serum-Cacifediol-Konzentration-Zeit-Profile für Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, die gemäß Beispiel 9 am Menschen getestet wurden.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Es besteht Bedarf an einer verbesserten Formulierung für eine sicherere Abgabe von Vitamin-D-Verbindungen, einschließlich Calcifediol, einschließlich Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, und ähnlich verbesserten Formulierungen, die für die Abgabe an pädiatrische Patienten geeignet sind. Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können diesen Bedarf decken und eine Reihe von Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung sowie verbesserte Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen und Darreichungsformen bereitstellen. Diese Formulierungen können bioäquivalent zu einem kommerziell zugelassenen Wachs-basierten System hergestellt werden, sind aber auch in der Lage, unterschiedliche in vitro-Auflösungsfreisetzungsprofile mit verlängerter Freisetzung und in vivo-Bioverfügbarkeit zu liefern. Sie eignen sich sowohl für pädiatrische als auch für erwachsene Patientengruppen und können beispielsweise zur Erhöhung des 25-Hydroxyvitamin-D-Serumspiegels und damit zur Behandlung von Vitamin-D-Insuffizienz und anderen Erkrankungen, einschließlich Nierenerkrankungen und -zuständen, eingesetzt werden.
Die Notwendigkeit, eine pädiatrische 25-Hydroxyvitamin-D-Formulierung zu entwickeln, führte zu Entwicklungsanstrengungen, bei denen mehrere verschiedene Strategien untersucht wurden, um eine schmackhafte, bioverfügbare orale Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung zu erhalten, die leicht zu schlucken ist. Zu diesen Strategien gehörten Pellets, die mit Hilfe der Extrusions-Sphäronisierungs-Technologie mit und ohne Beschichtung hergestellt wurden, sowie die Beschichtung von inerten Körnern, wie z. B. Non-Pareil-Seeds, unter Verwendung der Wirbelschichttechnologie (Wurster), Nano-/Mikropartikeltechnologie und Lipidmikropartikel durch Sprühkongelier/Sprühabschreck/Sprühkühlungstechnologie.
Versuche, altersgerechte orale Formulierungen mit verlängerter Freisetzung herzustellen, führten zu einigen überraschenden und unerwarteten Ergebnissen. So führten beispielsweise mehrere Versuche mit dem Sprühkongelieren einer Mischung auf Wachsbasis zwar zu verlängerten Auflösungsfreisetzungsprofilen, aber keines davon entsprach in ausreichendem Maße dem angestrebten Auflösungsfreisetzungsprofil der früheren Matrixformulierung auf Wachsbasis; stattdessen führten die Polymerpellet-Formulierungen auf wässriger Basis unter Verwendung der Extrusions- und Sphäronisierungstechnologie zu verbesserten Formulierungen mit verlängerter Freisetzung von 25-Hydroxyvitamin D. Diese Formulierungen erfüllten alle Kriterien, die für die pädiatrische Verwendung erforderlich sind, und eigneten sich darüber hinaus, basierend auf In-vitro-Auflösungsdaten, auch für die Verwendung bei Erwachsenen. In bestimmten Ausführungsformen können die Polymerpellet-Formulierungen auf wässriger Basis jegliche Beschichtungen überflüssig machen, um ein bioäquivalentes Produkt zu erhalten und um konsistente und reproduzierbare Eigenschaften sowie konsistente und reproduzierbare In-vitro-Freisetzungsprofile auf der Basis von Einzeldosen und von Charge zu Charge bereitzustellen.
Hierin werden Vitamin-D-Formulierungen mit verlängerter Freisetzung offenbart und beschrieben, einschließlich Formulierungen, die für die Verabreichung an pädiatrische Patienten geeignet sind, die eine entsprechende Behandlung benötigen. Solche Formulierungen können auch bei der Behandlung von Erwachsenen nützlich sein, die einer Behandlung bedürfen, z. B. bei Vitamin-D-Insuffizienz und sekundärem Hyperparathyreoidismus bei CKD und anderen mit Vitamin D in Beziehung stehenden Krankheiten und Zuständen. Die hier beschriebenen Formulierungen und Formulierungsstrategien können verwendet werden, um Formulierungen bereitzustellen, die mit einer kommerziell zugelassenen Calcifediol-Formulierung mit verlängerter Freisetzung bioäquivalent sind, jedoch in einer Form, die pädiatrischen Patienten verabreicht werden kann. Solche Formen umfassen herkömmliche Kapseln, „leicht zu öffnende“ Kapseln oder Beutel, die durch Entleeren des gesamten Inhalts in eine kleine Menge Flüssigkeit oder auf eine kleine Menge weiche Nahrung verabreicht werden können. Neben der Entwicklung mehrerer geeigneter Formulierungen für pädiatrische Patienten hat die vorliegende Erfindung auch zu einem Verfahren zur Verbesserung der Variabilität des Auflösungsprofils von Einzeldosis zu Einzeldosis und von Charge zu Charge sowie zu solchen verbesserten Formulierungen mit konsistenteren In-vitro- und In-vivo-Auflösungsfreisetzungsprofilen geführt.
In einem Aspekt umfassen die Formulierungen mit verlängerter Freisetzung eine Vitamin-D-Verbindung und eine Komponente zur verlängerten Freisetzung. Ein weiterer Aspekt ist, dass solche Formulierungen mit verlängerter Freisetzung in Form von sphäronisierten Pellets oder Multipartikeln vorliegen. In einem Aspekt umfassen die Formulierungen sphäronisierte Pellets, die eine Komponente zur verlängerten Freisetzung, ausgewählt aus einem Polymer und/oder einer Lipidkomponente, enthalten. Das Polymer wird aus einem wasserunlöslichen Polymer ausgewählt und kann gegebenenfalls ein wasserlösliches Polymer enthalten. Der Wirkstoff, z. B. Calcifediol, kann zur verlängerten Freisetzung in vivo in ein Polymernetzwerk eingebettet sein. In einem anderen Aspekt kann die Formulierung eine Nano-/Mikropartikelformulierung sein, z. B. hergestellt durch Emulsion und anschließende Sprühtrocknung/Gefriertrocknung, wie z. B. eine Emulsions-Diffusions-Sprüh-/Gefriertrocknungs-Technik, die hier beschrieben wird. Ein weiterer Aspekt ist, dass es sich bei den Formulierungen um eine Pulverformulierung handeln kann, die z. B. durch Sprühkongelieren hergestellt wird. In einem anderen Aspekt kann die Formulierung ein beschichtetes Korn bzw. Seed mit verlängerter Freisetzung sein. In einem anderen Aspekt kann die Formulierung ein wirkstoffhaltiges Granulat sein.
Eine Formulierung und/oder Darreichungsform gemäß der vorliegenden Offenbarung kann frei von Wachsen sein. In Ausführungsformen kann die Formulierung und/oder Darreichungsform frei von Kohlenwasserstoffwachsen sein. In Ausführungsformen kann die Formulierung und/oder Darreichungsform frei von Paraffin sein. Eine Formulierung und/oder Darreichungsform gemäß der vorliegenden Offenbarung kann frei von Kohlenwasserstoffölen sein. In Ausführungsformen kann die Formulierung und/oder Darreichungsform frei von Mineralöl sein. Ein weiterer Aspekt ist, dass die Darreichungsform frei von einer Kapselhülle sein kann. In Ausführungsformen kann die Darreichungsform frei von einer Weichkapselhülle sein. Beispielsweise kann eine Formulierung und/oder Darreichungsform gemäß der vorliegenden Offenbarung frei von Kohlenwasserstoffwachsen und Kohlenwasserstoffölen sein.
In den US-Patenten Nr. 8,207,149 und 8,361,488 wird beschrieben, dass frühere Wachs-basierte Formulierungen eine feste oder halbfeste, wachsartige pharmazeutische Formulierung bereitstellten, die Calcifediol lösbar bindet und im Magen-Darm-Trakt (GI-Trakt) kontrollierbar freisetzt. Die Formulierung enthält ein wachsartiges Trägermittel zur kontrollierten Freisetzung, ein lipoides Mittel, ein öliges Vehikel und eine Calcifediolverbindung, was eine Formulierung ergibt, die bei Raumtemperatur fest oder halbfest und bei Körpertemperatur halbfest oder flüssig ist. Das US-Patent Nr. 9,861,644 beschreibt eine Wachs-basierte Formulierung, die als Therapeutikum geeignet ist und eine lange Haltbarkeit aufweist. In den Patenten wird beschrieben, dass das lipoide Mittel Calcifediol im Magen-Darm-Trakt des Patienten freisetzt und dass das lipoide Mittel eine oder mehrere bevorzugte Funktionen erfüllen kann, wie z. B. die Erzeugung einer Mikroemulsion des öligen Vehikels in der Magen-Darm-Flüssigkeit, die Bereitstellung einer verlängerten Magenretention, z. B. durch bioadhäsive Eigenschaften, so dass die Formulierung mit der Schleimschicht des Magens und/oder des Darms in Wechselwirkung tritt, und die Verbesserung der Absorption der CalcifediolVerbindung, ohne dass die Absicht besteht, sich an eine bestimmte Theorie der Wirkungsweise zu binden.
Hartes Paraffinwachs wirkt als Mittel zur kontrollierten Freisetzung, das bei Körpertemperatur ein festes bis halbfestes Lipidsystem erzeugt und eine Formulierung herstellt, die den Wirkstoff durch den Prozess der Erosion allmählich freisetzt. Dieses Wachs wirkt als geschwindigkeitskontrollierendes Mittel und ist hauptsächlich für den mechanischen Erosionsmechanismus verantwortlich. Das GI-Medium dringt in das Wachs ein und ermöglicht dann die langsame Freisetzung von Calcifediol. Mineralöl ist eine Mischung aus raffinierten flüssigen gesättigten aliphatischen und zyklischen Kohlenwasserstoffen, die aus Erdöl gewonnen werden. Mineralöl wird in früheren Formulierungen als Vehikel verwendet und kann auch die Calcifediol-Absorption beeinflussen. Hypromellose wirkt in früheren Formulierungen als Freisetzungsstabilisator, der dazu beiträgt, die Freisetzung von Calcifediol beim Stehen/Stabilität zu stabilisieren. Die Hypromellose stabilisiert die Freisetzungseigenschaften der früheren Wachsformulierung über die vorgesehene Haltbarkeitsdauer des Produkts. Glycerinmonostearat 40-55 (Typ I) ist ein amphiphiles Tensid, das Mischmizellen mit Lauroyl-Macrogol-32-Glyceriden (Gelucire 44/14) bildet. Gelucire werden durch die Veresterungsreaktion zwischen einem polaren Polyethylenglykol (PEG) und einem apolaren Pflanzenöl oder Fettsäuren gebildet. Die wichtigsten Fettsäuren in Gelucires sind Stearin-, Palmitin- und Laurinsäure, je nach Qualität. Diese sind nichtionische, wasserlösliche oder wasserdispergierbare reine Tensiden, die hydrophobe APIs wie Vitamin-D-Verbindungen (z. B. Calcifediol) solubilisieren und deren orale Bioverfügbarkeit erhöhen. Gelucire verfügen über einzigartige Tensid-Eigenschaften, die die Löslichkeit und Benetzbarkeit des API (Wirkstoffs) (z. B. Calcifediol) sowohl in vitro als auch in vivo verbessern. Die verbesserte Löslichkeit des Arzneimittels in vivo erleichtert die Absorption und damit die Bioverfügbarkeit. Gelucire wirken als Emulgatoren/Solubilisierungsmittel, die die Auflösung von unlöslichem Calcifediol durch Emulgierungs- und Solubilisierungsmechanismen erleichtern und dadurch die Bioverfügbarkeit von Calcifediol erhöhen. Diese lipoiden Mittel erfüllen auch eine oder mehrere Funktionen, wie z. B. die Bildung einer Mikroemulsion des öligen Vehikels in der Magen-Darm-Flüssigkeit; sie sorgen für eine verlängerte Magenretention, z. B. durch bioadhäsive Eigenschaften, so dass die Formulierung mit der Schleimhaut des Magens und Darms wechselwirkt; und sie verbessern die Absorption der Calcifediolverbindung. Die Wachsformulierung setzt allmählich durch mechanische Erosion und/oder allmählichen Zerfall der wachsartigen Zusammensetzung frei. Das Wachs sowie Emulgatoren können die Absorption des Calcifediols unterstützen und ihm auch eine bioadhäsive Eigenschaft verleihen. Dies kann die Retention von Calcifediol im Magen-Darm-Trakt erhöhen und zu einer längeren und systematischeren Resorption führen, wodurch die biopharmazeutischen Parameter verbessert werden.
Die hier beschriebenen Formulierungen auf der Basis von unlöslichem Polymer (einschließlich ihrer pelletierten Versionen) setzen den Wirkstoff über Diffusions- und/oder Erosionsmechanismen frei. Der/die Wirkstoff(e), wie z. B. Calcifediol, können in das Polymernetzwerk eingebettet werden. Die Oberfläche der Formulierung (z. B. Pellets) bildet Kapillaren, in die GI-Medium eindringt, das die langsame Freisetzung des Wirkstoffs durch Diffusion durch ein Polymernetzwerk in den Pellets oder einer andersartigen Darreichungsform ermöglicht. In diesen Formulierungen wirken mittelkettige Triglyceride (z. B. Miglyol) als Lösungsvermittler, der die Löslichkeit, z. B. von Calcifediol, erhöht. In Abwesenheit spezifisch ausgewählter zusätzlicher Inhaltsstoffe gibt es keine Mikroemulsion und keinen bioadhäsiven Mechanismus wie im Fall der früheren Formulierungen auf Wachsbasis. Der Grad und die Dynamik des Wachs- bzw. Polymerzerfalls kann sich bei diesen beiden unterschiedlichen Formulierungen ebenfalls ändern.
Die Formulierungen und Darreichungsformen und die damit verbundenen Verfahren zur Herstellung sind so konzipiert, dass sie Ausführungsformen umfassen, die eine beliebige Kombination von einem oder mehreren der zusätzlichen optionalen Elemente, Merkmale und Schritte umfassen, die weiter unten beschrieben werden (einschließlich der in den Abbildungen gezeigten), sofern nicht anders angegeben.
In Rechtssystemen, die die Patentierung von Verfahren verbieten, die am menschlichen Körper angewandt werden, ist die Bedeutung der „Verabreichung“ einer Zusammensetzung an einen Menschen einzuschränken auf die Verschreibung einer kontrollierten Substanz, den sich ein Mensch durch eine beliebige Technik (z. B. oral, durch Inhalation, örtliche Anwendung, Injektion, Einführen usw.) selbst verabreicht. Es wird die weitestmögliche vernünftige Auslegung angestrebt, die mit den Gesetzen oder Vorschriften zur Definition des patentierbaren Gegenstands vereinbar ist. In Rechtssystemen, die die Patentierung von Verfahren, die am menschlichen Körper angewandt werden, nicht verbieten, schließt die „Verabreichung“ von Zusammensetzungen sowohl am menschlichen Körper angewandte Verfahren als auch die vorgenannten Tätigkeiten ein.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „umfassend“ die mögliche Einbeziehung anderer Mittel, Elemente, Schritte oder Merkmale zusätzlich zu den angegebenen.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Gew.-%“ auf Gewichtsteile, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschriebenen Sache, z. B. standardmäßig auf das Gesamtgewicht des Vitamin-D-haltigen Bereichs oder auf das Gesamtgewicht der Formulierung, sofern dies im Kontext anwendbar oder ausdrücklich beschrieben ist.
Die hier verwendeten Begriffe „kontrollierte Freisetzung“ und „modifizierte Freisetzung“ werden austauschbar verwendet und beziehen sich auf die Freisetzung der Vitamin-D-Verbindung in einer Weise, die von der sofortigen Freisetzung abweicht. Die hier verwendeten Begriffe „ausgedehnte Freisetzung“, „anhaltende Freisetzung“ und „verlängerte Freisetzung“ sind austauschbar und beziehen sich auf die Freisetzung der Vitamin-D-Verbindung über einen längeren Zeitraum als bei einer vergleichbaren Formulierung mit sofortiger Freisetzung.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „25-Hydroxyvitamin D“ auf eines oder mehrere von 25-Hydroxyvitamin D2, 25-Hydroxyvitamin D3, 25-Hydroxyvitamin D4, 25-Hydroxyvitamin D5, 25-Hydroxyvitamin D7 und Kombinationen davon. Es wird ausdrücklich in Betracht gezogen, dass in jeder hier beschriebenen Ausführungsform 25-Hydroxyvitamin D aus 25-Hydroxyvitamin D3, 25-Hydroxyvitamin D2 oder einer Kombination von 25-Hydroxyvitamin D3 und 25-Hydroxyvitamin D2 bestehen oder diese einschließen kann. Es wird beispielsweise ausdrücklich in Betracht gezogen, dass in jeder hier beschriebenen Ausführungsform 25-Hydroxyvitamin D aus 25-Hydroxyvitamin D3 bestehen oder dieses einschließen kann. Die Gesamtmenge an 25-Hydroxyvitamin D im Serum bzw. Serum-Gesamt-25-Hydroxyvitamin D bezieht sich auf die Gesamtmenge aller dieser 25-Hydroxyvitamin D-Formen, die durch einen Test gemessen werden, es sei denn, es wird auf eine bestimmte 25-Hydroxyvitamin D-Form Bezug genommen.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „1,25-Dihydroxyvitamin D“ auf eines oder mehrere von 1,25-Dihydroxyvitamin D2, 1,25-Dihydroxyvitamin D3, 1,25-Dihydroxyvitamin D4, 1,25-Dihydroxyvitamin D5, 1,25-Dihydroxyvitamin D7 und Kombinationen davon. Zum Beispiel kann 1,25-Dihydroxyvitamin D 1,25-Dihydroxyvitamin D2, 1,25-Dihydroxyvitamin D3 oder eine Kombination aus 1,25-Dihydroxyvitamin D2 und 1,25-Dihydroxyvitamin D3 umfassen. Es wird ausdrücklich in Betracht gezogen, dass in jeder hier beschriebenen Ausführungsform 1,25-Dihydroxyvitamin D aus 1,25-Dihydroxyvitamin D3, 1,25-Dihydroxyvitamin D2 oder einer Kombination aus 1,25-Dihydroxyvitamin D3 und 1,25-Dihydroxyvitamin D2 bestehen oder diese einschließen kann. Es wird beispielsweise ausdrücklich in Betracht gezogen, dass in jeder hier beschriebenen Ausführungsform 1,25-Dihydroxyvitamin D aus 1,25-Hydroxyvitamin D2 bestehen kann oder dieses einschließen kann. Unter dem Gesamtgehalt an 1,25-Dihydroxyvitamin D im Serum ist die Summe aller dieser 1,25-Dihydroxyvitamin D-Formen zu verstehen, es sei denn, es wird auf eine bestimmte 1,25-Dihydroxyvitamin D-Form Bezug genommen.
Die Vitamin-D-Verbindung kann eine oder mehrere beliebige natürliche oder synthetische Vitamin-D-Verbindungen enthalten. In einer Ausführungsform umfasst die Vitamin-D-Verbindung eine 25-Hydroxyvitamin-D-Verbindung, z. B. eine oder mehrere von 25-Hydroxyvitamin D3, 25-Hydroxvitamin D3 oder 25-Hydroxyvitamin D4. In anderen Ausführungsformen kann die Vitamin-D-Verbindung eine aktive Vitamin-D-Verbindung oder ein Analogon enthalten, z. B. 1,25-Dihydroxyvitamin D2, 1,25-Dihydroxyvitamin D3, 1α-Hydroxyvitamin D2 (Doxercalciferol), Paricalcitol, 22-Oxacalcitriol, Dihydrotachysterol oder 26,26,26,27,27,27-Hexafluorcoalcitriol (Falecalcitriol).
Die Vitamin-D-Verbindung wird (z. B. durch Auflösen, Mischen, Emulsion oder eine beliebige Kombination davon) mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Vitamin-D-Formulierung vermischt, wie nachstehend beschrieben.
Die Konzentration der Vitamin-D-Verbindung in einer Formulierung gemäß der Offenbarung kann jede geeignete Menge sein. In einer Ausführungsform einer Formulierung gemäß der Offenbarung (z. B. einer Formulierung, die ein wasserunlösliches Polymer als Reservoir zur verlängerten Freisetzung enthält) liegt die Konzentration von Calcifediol beispielsweise in einem Bereich von etwa 0.01 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-% oder etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 0,6 Gew.-% oder etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 0,3 Gew.-% oder etwa 0,03 Gew.-% bis etwa 0,09 Gew.-%, ist beispielsweise 0,03 Gew.-% oder 0,06 Gew.-% oder etwa 0,09 Gew.-%.
In einem Aspekt werden Poly(meth)acrylat-Polymere, einschließlich Eudragit-Polymeren, für die wasserunlösliche, quellbare Polymerkomponente in Betracht gezogen. Diese Polymere fungieren als Hilfsstoffe zur verlängerten Freisetzung, die das verlängerte Freisetzungsprofil erzeugen. Für die Arzneimittelfreisetzung durch ein Eudragit-Polymer sind zwei Hauptmechanismen möglich: Die Arzneimittelfreisetzung kann durch Erosion oder durch Diffusion erfolgen. Eudragit-Polymere sind Copolymere, die von Estern der Acryl- und Methacrylsäure abgeleitet sind und deren physikochemische Eigenschaften durch funktionelle Gruppen beeinflusst werden können. Sie sind häufig in verschiedenen physikalischen Formen erhältlich, z. B. als wässrige Dispersionen, organische Lösungen, Granulate und Pulver. Eudragit RL und Eudragit RS (CAS-Nummer 33434-24-1) sind kationische Copolymere von Ethylacrylat, Methylmethacrylat und einem geringen Gehalt an Methacrylsäureester mit quaternären Ammoniumgruppen. Die Copolymere sind wasserunlöslich, enthalten aber Ammoniumgruppen, die als Salze vorliegen, um die Polymere wasserdurchlässig zu machen. Eudragit RS hat relativ weniger Ammoniumgruppen und eine geringere Durchlässigkeit (Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) 1:2:0,1), während Eudragit RL relativ mehr Ammoniumgruppen und eine höhere Durchlässigkeit aufweist (Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) 1:2:0,2). Eudragit RS und RL weisen eine pH-unabhängige Quellung in Wasser auf. Das Verhältnis von Eudragit RS und RL in der Formulierung kann eingestellt werden, um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erreichen. Eudragit RS und RL können in Pulverform verwendet werden, alternativ stehen auch körnige Formen, wässrige Dispersionen und organische Lösungen (z. B. in Aceton und/oder Alkoholen) zur Verfügung. Weitere geeignete Poly(meth)acrylat-Polymere sind Eudragit NE und Eudragit NM (CAS-Nummer 9010-88-2), die neutrale Ester-Copolymere auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat (Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) 2:1) sind. Eudragit NE und Eudragit NM sind ebenfalls wasserdurchlässig und zeigen eine pH-unabhängige Quellung in Wasser. In einer Extrusions-Sphäronisationsformulierung gemäß der Offenbarung liegt die Menge an Eudragit RL PO im Bereich von etwa 20 bis etwa 80 Gew.-%, oder beispielsweise mindestens 70 Gew.-%. In einer Ausführungsform liegt der Gewichtsprozentsatz im Bereich von 40 Gew.-% bis 60 Gew.-% Eudragit RL PO in der Formulierung. Solche Komponenten werden vorzugsweise in einer wässrigen, nass extrudierbaren Masse verwendet, die eine Granulation bildet, die anschließend unter Bildung von Pellets sphäronisiert wird.
In einem anderen Aspekt werden EC-Polymere als nicht quellbares, wasserunlösliches Polymermaterial in Betracht gezogen. Diese Polymere fungieren auch als Komponenten zur verlängerten Freisetzung, die die Freisetzung verlangsamen oder die Duplizierung eines angestrebten Profils mit verlängerter Freisetzung oder die Schaffung eines einzigartigen Profils mit verlängerter Freisetzung erleichtern. Für die Arzneimittelfreisetzung durch ein EC-Polymer sind zwei Hauptmechanismen möglich: Diffusion (konzentrationsabhängig) und Erosion. EC ist ein Cellulosederivat, bei dem einige der Hydroxylgruppen an den sich wiederholenden Anhydroglucoseeinheiten zu Ethylethergruppen modifiziert sind. Die physikalischen und Arzneimittel freisetzenden Eigenschaften der EC können durch ihr Molekulargewicht (z. B. indirekt durch ihre Viskosität), ihren Substitutionsgrad (Ethoxylgehalt) und ihre Partikelgröße beeinflusst werden. ECs sind beispielsweise in drei Klassen von Ethoxylgehalten im Handel erhältlich, die als Typ K, N und T bezeichnet werden und Gehalte von 44% bis 47,9%, 48% bis 49,5% bzw. 49,6% bis 51,0% Ethoxyl enthalten. Alternativ sind sie auch in der so genannten „mittleren“ Qualität mit einem Ethoxylgehalt von 45,0 % bis 47,0 % erhältlich. In einer Ausführungsform hat die EC einen Ethoxylgehalt im Bereich von etwa 48 % bis etwa 49,5 %. Die Viskosität des EC wird als 5%ige Lösung bei 25 °C in einem Lösungsmittel, bestehend aus 80% Toluol und 20% Ethanol, gemessen. Die Viskosität einer EC zur Verwendung in der hier beschriebenen Zusammensetzung kann beispielsweise in einem Bereich von etwa 3 cP bis etwa 50 cP oder etwa 3 cP bis etwa 22 cP oder etwa 3 cP bis etwa 15,4 cP oder etwa 6 cP bis etwa 15,4 cP oder etwa 6 cP bis etwa 11 cPoder etwa 9 cP bis etwa 15,4 cP oder etwa 9 cP bis etwa 11 cP liegen. In anderen Ausführungsformen kann die Viskosität einer EC zur Verwendung in der hierin beschriebenen Zusammensetzung beispielsweise in einem Bereich von etwa 18 cP bis etwa 110 cP oder 18 cP bis 22 cP oder 41 cP bis 49 cP oder 90 cP bis 110 cP oder 18 cP bis 49 cP oder 41 cP bis 110 cP liegen. Im Allgemeinen kann sich eine kleinere Partikelgröße effizienter verfestigen und zu einer langsameren Freisetzungsrate führen, während ein Porositätsmodifikator diesen Effekt ausgleichen kann. Die Partikelgröße ist zwar nicht besonders begrenzt, aber in einer Ausführungsform wird eine mittlere Partikelgröße von mehr als 40 Mikrometer, oder in einem Bereich von etwa 40 Mikrometer bis etwa 500 Mikrometer oder etwa 250 bis 500 Mikrometer, oder etwa 100 Mikrometer bis etwa 400 Mikrometer oder etwa 200 Mikrometer bis etwa 300 Mikrometer in Betracht gezogen. Gegebenenfalls kann die Partikelgröße Partikel mit einer Größe von mehr als 100 Mikrometer oder mehr als 140 Mikrometer oder mehr als 150 Mikrometer umfassen. Das EC kann beispielsweise durch eine Viskosität im Bereich von 9-11 cP, einen Ethoxylgehalt von etwa 48% bis 49,5% und eine Partikelgröße im Bereich von etwa 250 bis etwa 500 Mikrometer gekennzeichnet sein. Eine geeignete EC ist unter dem Handelsnamen Ethocel Standard 10 Premium im Handel erhältlich. In anderen Ausführungsformen kann die Ethylcellulose eine Partikelgröße aufweisen, die durch ein Maximum von 150 Mikrometer oder 140 Mikrometer oder 100 Mikrometer gekennzeichnet ist; gegebenenfalls kann die minimale Partikelgröße 3 Mikrometer oder 5 Mikrometer oder 30 Mikrometer betragen. In weiteren Ausführungsformen kann die Ethylcellulose durch eine mittlere Partikelgröße im Bereich von 5 bis 15 Mikrometern oder 3 bis 5 Mikrometern oder 30 bis 60 Mikrometern gekennzeichnet sein. Ethylcelluloseprodukte sind von Dow Chemical unter dem Markennamen Ethocel und den Bezeichnungen 4 Premium, 7 Premium, 7 FP Premium, 10 Premium, 10 FP Premium, 20 Premium, 45 Premium, 100 Premium und 100 FP Premium erhältlich. In einer Ausführungsform gemäß der Offenbarung liegt die Menge an EC beispielsweise in einem Bereich von etwa 5 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%. In einer Ausführungsform gemäß der Offenbarung liegt die Menge an EC in einem Bereich von beispielsweise etwa 5 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%. Andere in Betracht kommende Bereiche umfassen etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% oder etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% oder etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%. Diese oder andere Formulierungen auf EC-Basis können Laktosemonohydrat in einem Gewichtsprozentsatz von etwa 20 bis 50 Gew.-% enthalten. Solche Komponenten können in einer wässrigen, nass extrudierbaren Masse verwendet werden, die eine Granulation bildet, die anschließend unter Bildung Pellets sphäronisiert wird.
In einem anderen Aspekt werden niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC)-Polymere für das wasserunlösliche Polymermaterial in Betracht gezogen. L-HPC ist ein niedrig substituierter Hydroxypropylether von Cellulose, bei dem ein kleiner Teil der Hydroxylgruppen in der Glucoseeinheit durch Hydroxypropylgruppen ersetzt ist. Während Hydroxypropylcellulose (mit einem molaren Substitutionsgrad von etwa 3) sowohl in Wasser als auch in Alkohol löslich ist, quillt L-HPC (mit einem molaren Substitutionsgrad von etwa 0,2-0,4) nur in Wasser und ist unlöslich. Der Substitutionsgrad kann alternativ auch durch den Hydroxypropylgehalt im Polymer charakterisiert werden. Der Hydroxypropylgehalt kann beispielsweise in einem Bereich von etwa 5 % bis etwa 15 % oder etwa 8 % bis etwa 14 % oder etwa 10 % bis 12 % oder 11 % liegen. Ähnlich wie bei EC ist die Partikelgröße nicht besonders limitierend, wobei z. B. mittlere Partikelgrößen von 10 Mikrometer bis 60 Mikrometer oder 10 Mikrometer bis 45 Mikrometer oder 10 Mikrometer bis 30 Mikrometer oder 15 Mikrometer bis 25 Mikrometer oder 20 Mikrometer in Betracht gezogen werden. In einem anderen Aspekt kann der D90-Wert der Partikelgröße in einem Bereich von etwa 50 Mikrometer bis etwa 200 Mikrometer oder etwa 50 Mikrometer bis etwa 135 Mikrometer oder etwa 50 Mikrometer bis etwa 125 Mikrometer oder etwa 50 Mikrometer bis etwa 100 Mikrometer oder etwa 60 Mikrometer bis etwa 80 Mikrometer oder etwa 70 Mikrometer oder bei weniger als 100 Mikrometer liegen. Eine L-HPC kann beispielsweise einen Hydroxypropylgehalt von etwa 11 %, eine mittlere Partikelgröße von etwa 20 Mikrometern und eine Partikelgröße D90 von etwa 70 Mikrometer aufweisen. Eine geeignete L-HPC ist unter dem Handelsnamen L-HPC LH-31 im Handel erhältlich.
In einem anderen Aspekt wird ein Polyvinylacetat-Polymer (PVA, CAS-Nummer 9003-20-7) für das wasserunlösliche Polymermaterial in Betracht gezogen. Dieses Polymer wird auch als Komponente zur verlängerten Freisetzung in der wässrigen, nassen, extrudierbaren Masse verwendet, die eine Granulation bildet und zur Bildung sphäronisierter Pellets verwendet werden kann. In einer Ausführungsform wird das unlösliche Polyvinylacetat mit Polyvinylpyrrolidon (PVP, CAS-Nummer 9003-39-8) gemischt, z. B. ist eine solche Mischung unter dem Handelsnamen Kollidon SR im Handel erhältlich. Bei einem wasserlöslichen PVP beispielsweise wird das PVP aus der Zusammensetzung ausgelaugt, so dass die PVA-Komponente mit Poren zurückbleibt. Das PVP kann beispielsweise durch eine Viskosität einer 1%-igen Lösung bei 25 °C in einem Bereich von etwa 20 cP bis etwa 40 cP oder etwa 25 cP bis etwa 35 cP gekennzeichnet sein. Alternativ kann das PVP ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (z.B. durch Messung der Lichtstreuung) im Bereich von etwa 7.000 bis etwa 100.000 oder etwa 25.000 bis etwa 60.000 oder etwa 40.000 bis etwa 55.000 aufweisen. Das Verhältnis von PVA zu PVP kann angepasst werden, um die Freisetzungseigenschaften zu beeinflussen. Zum Beispiel kann das Verhältnis von PVA zu PVP in einem Bereich von etwa 10:1 bis etwa 1:10 oder etwa 10:1 bis etwa 1:1 oder etwa 10:1 bis etwa 2:1 oder etwa 8:1 bis etwa 2:1 oder etwa 6:1 bis etwa 2:1 oder etwa 5:1 bis etwa 3:1 liegen, zum Beispiel etwa 4:1 sein. Die Partikelgröße ist nicht besonders einschränkend, allerdings wird eine mittlere Partikelgröße im Bereich von etwa 50 Mikrometer bis etwa 250 Mikrometer wird für eine Ausführungsform in Betracht gezogen. Gegebenenfalls kann eine PVA/PVP-Mischung geringe Mengen an Natriumlaurylsulfat (SLS, z. B. 0,8 Gew.%) und kolloidaler Kieselsäure (z. B. 0,2 Gew.-%) als Stabilisatoren enthalten, z. B. in Form von KOLLIDON SR.
Die Arzneimittelfreisetzung bei Formulierungen auf Basis von unlöslichem Polymer wird sowohl durch Erosion als auch durch konzentrationsabhängige Diffusionsmechanismen (Fickian oder nicht-Fickian) durch Kanäle oder Kapillaren in der Polymerformulierung in das Auflösungsmedium (z. B. ein Kanal-/Porenbildner (z. B. Laktose mit EC und hydrophiles HPMC mit Eudragit-Polymer) gesteuert. Im Rahmen des Freisetzungsmechanismus kommen verschiedene Prozesse zum Tragen: Benetzung der Polymerformulierung mit dem Medium, Eindringen des Mediums in die Polymerformulierung, Phasenübergänge der Hilfsstoffe, Auflösung des Arzneimittels und der Hilfsstoffe sowie Diffusion des Arzneimittels und/oder der Hilfsstoffe aus der Darreichungsform. In einigen Fällen bleiben die Formulierungen dieser unlöslichen Polymere im Idealfall während des Arzneimittelfreisetzungsprozesses intakt. Das Medium dringt jedoch in die Pellets ein, so dass die Moleküle des pharmazeutischen Wirkstoffs (API) durch das Polymernetzwerk herausdiffundieren können. Die Abmessungen der Polymerformulierung nehmen im Fall von quellbaren Polymeren mit der Auflösungsdauer zu, während sie bei nicht quellbaren Polymeren im Allgemeinen gleich bleiben. Die Abmessungen der Polymerformulierungsform, die Verteilung des Wirkstoffs in der Polymerformulierung sowie der Gehalt und die Eigenschaften (wie Benetzbarkeit und Löslichkeit) der Polymerformulierung sind Schlüsselparameter, die die Prozesse der Arzneimittelfreisetzung beeinflussen. Schwach und schwer lösliche Wirkstoffe (z. B. Calcifediol) bewirken aufgrund ihrer geringen Auflösungsrate eine verzögerte Freisetzung.
In einem weiteren Aspekt können Zusatzstoffe wie Glycerylbehenat als Mittel zur verlängerten Freisetzung verwendet werden. Solche Verbindungen werden als Verdickungs- oder Geliermittel verwendet und eignen sich als Mittel zur verlängerten Freisetzung, z. B. Glycerylbehenat (z. B. Compritol 888 ATO). Es kann in Gewichtsprozenten von 5 bis 25 Gew.% in einer wässrigen Nassgranulationsmischung oder von 5 bis 40 Gew.-% zugesetzt werden. Höhere Konzentrationen kommen beispielsweise in Betracht, wenn Glycerylbehenat das wichtigste oder einzige Mittel zur verlängerten Freisetzung ist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gezeigt, dass Pelletformulierungen auf Polymerbasis unter Verwendung der Extrusions- und Sphäronisierungstechnologie verbesserte 25-Hydroxyvitamin D-Formulierungen mit verlängerter Freisetzung liefern. Solche Formulierungen erfüllten alle Kriterien, die für die pädiatrische Verwendung erforderlich sind, sind aber darüber hinaus, basierend auf In-vitro-Auflösungsdaten, auch für die Verwendung bei Erwachsenen geeignet. Ausführungsformen des Extrusions-Sphäronisierungs-Verfahrens können einen oder mehrere Vorteile gegenüber anderen Verfahren bieten, darunter (1) eine höhere Kosteneffizienz im Vergleich zur Herstellung beschichteter Kügelchen oder Pellets; (2) Bereitstellung einer Formulierung, die mit zugelassenen Calcifediol-Kapseln mit verlängerter Freisetzung bioäquivalent ist, ohne dass ein Beschichtungsschritt erforderlich ist; (3) Bereitstellung einer Formulierung mit konsistenten und reproduzierbaren Eigenschaften von Einzeldosis zu Einzeldosis; und (4) Bereitstellung einer Formulierung mit konsistenten und reproduzierbaren In-vitro-Freisetzungsprofilen von Einzeldosis zu Einzeldosis und/oder von Charge zu Charge (z. B. RSD zwischen den Darreichungsformen, gemessen in einer Analyse mit sechs Proben zu Auflösungszeitpunkten 2, 4, 6, 10 und 12 Stunden, von weniger als etwa 16 oder etwa 10 oder weniger oder etwa 8 oder weniger oder etwa 7 oder weniger oder etwa 6 oder weniger oder etwa 5 oder weniger).
Beispielsweise kann die Formulierung mit zugelassenem Calcifediol mit verlängerter Freisetzung (z. B. Rayaldee®) bioäquivalent sein, indem sie eine mittlere AUC_0-inf nach oraler Verabreichung an Menschen im nüchternen Zustand aufweist, die 80 % bis 125 % der mittleren AUC_0-inf nach oraler Verabreichung im nüchternen Zustand des zugelassenen Calcifediolprodukts mit verlängerter Freisetzung beträgt. In einer anderen Ausführungsform kann die Formulierung mit dem zugelassenen Calcifediol mit verlängerter Freisetzung bioäquivalent sein, indem sie eine mittlere AUC_0-inf nach oraler Verabreichung an Menschen im nüchternen Zustand liefert, die 80 % bis 120 % der mittleren AUC_0-inf nach oraler Verabreichung im nüchternen Zustand des zugelassenen Calcifediolprodukts mit verlängerter Freisetzung beträgt. In einer anderen Ausführungsform kann die Formulierung mit dem zugelassenen Calcifediol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bioäquivalent sein, indem sie eine mittlere Cmax nach oraler Verabreichung an Menschen im nüchternen Zustand liefert, die 80 % bis 125 % der Cmax nach oraler Verabreichung im nüchternen Zustand des zugelassenen Calcifediolprodukts mit verlängerter Freisetzung beträgt. In einer anderen Ausführungsform kann die Formulierung mit dem zugelassenen Calcifediol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bioäquivalent sein, indem sie eine mittlere Cmax nach oraler Verabreichung an Menschen im nüchternen Zustand aufweist, die 80 % bis 120 % der Cmax nach oraler Verabreichung im nüchternen Zustand des zugelassenen Calcifediolprodukts mit verlängerter Freisetzung beträgt. In einem Aspekt kann der nüchterne Zustand durch ein Fasten von mindestens 10 Stunden definiert werden.

Zum Beispiel kann eine Formulierung gemäß der vorliegenden Offenbarung so formuliert werden, dass sie einen mittleren, Basislinien-angepassten Wert innerhalb von 80 % bis 125 % oder 80 % bis 120 % eines oder mehrerer der in Tabelle 1 unten beschriebenen Werte liefert, wenn sie in einer Einzeldosis von 900 µg an einen gesunden erwachsenen Menschen im nüchternen Zustand verabreicht wird und wenn über einen Zeitraum von 650 Stunden gemessen wird. Tabelle 1

Parameter	Wert
Serum-25-Hydroxyvitamin D₃, AUC_0-inf (h*ng/ml)	8879,83
Serum-25-Hydroxyvitamin D₃, AUC_0-650h (h*ng/ml)	6395,80
Serum-25-Hydroxyvitamin D₃, Cmax (ng/ml)	22,79
T_1/2 _el (h)	325,74
T_max (h)	24,78

In einem anderen Aspekt kann eine Formulierung gemäß der vorliegenden Offenbarung so formuliert werden, dass sie einen mittleren, Basislinien-angepassten Wert innerhalb von 80 % bis 125 % oder 80 % bis 120 % eines oder mehrerer der in Tabelle 2 unten beschriebenen Werte liefert, wenn sie in einer Dosis von 30 µg an einen gesunden menschlichen Erwachsenen im nüchternen Zustand verabreicht wird und wenn über einen Zeitraum von 650 Stunden gemessen wird. Tabelle 2

Parameter	Wert
Serum-25-Hydroxyvitamin D₃, AUC_0-inf (h*ng/ml)	295,99
Serum-25-Hydroxyvitamin D₃, AUC_0-650h (h*ng/ml)	213,19
Serum-25-Hydroxyvitamin D₃, Cmax (ng/ml)	0,76
T_1/2 _el (h)	325,74
Tmax (h)	24,78

In einem anderen Aspekt kann eine Formulierung gemäß der vorliegenden Offenbarung so formuliert werden, dass sie einen mittleren, Basislinien-angepassten Wert innerhalb von 80 % bis 125 % oder 80 % bis 120 % eines oder mehrerer der in Tabelle 3 unten beschriebenen Werte liefert, wenn sie an einen CKD-Patienten im Stadium 3 oder 4 in nüchternem Zustand gemäß der in der Tabelle beschriebenen Dosierung verabreicht wird und nach einem Zeitraum von sechs Wochen nach Beginn der Dosierung Messungen durchgeführt werden. Tabelle 3

Parameter	Wert bei 30 µg Tagesdosis	Wert bei 60 µg Tagesdosis	Wert bei 90 µg Tagesdosis
Serum-25-Hydroxyvitamin D₃, AUCo-t (h*ng/ml)	689,15	1447,80	2060,95
Serum-25-Hydroxyvitamin D₃, Cmax (ng/ml)	27,75	60,33	85,69
Serum-25-Hydroxyvitamin D₃, tmax (Tage)	37,75	41,13	42,50
Serum-25-Hydroxyvitamin D₃, t1/2 (Tage)	25,32	32,67	49,62

Solche sphäronisierten Pellets, die mit den hier beschriebenen Nassgranulationsverfahren auf wässriger Basis hergestellt werden, können auch andere Komponenten in der Granulationsmischung enthalten, darunter Absorptionsverstärker, Verdünnungsmittel und Sphäronisierungshilfsmittel, Porenbildner, Bindemittel, zusätzliche Mittel zur verlängerten Freisetzung, Bindemittel, Füllstoffe und Wasser.
In einer anderen Ausführungsform werden ein oder mehrere Fettsäureglyceride, z. B. Glycerylbehenat, für das wasserunlösliche Material in Betracht gezogen. Glycerylbehenat ist ein Gemisch von Glyceriden von Fettsäuren, hauptsächlich von Behensäure (z. B. mindestens 50 % oder mindestens 80 % Behensäure). In einer Ausführungsform kann der Gehalt an 1-Monoglyceriden auf einen Bereich von 12,0-18,0 % begrenzt werden. In einer anderen Ausführungsform kann das Glycerid als hydrophobes Gemisch aus Mono- (12 bis 18 Gew.-%), Di- (45 bis 54 Gew.-%) und Tri- (28 bis 32 Gew.-%) behenat von Glycerin mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 69 bis 74 °C und einem Hydrophile-lipophile-Gleichgewicht (HLB) von etwa 2 charakterisiert werden. In einer anderen Ausführungsform kann das Glycerid als ein Gemisch aus Diacylglycerinen (40 bis 60 % G/G), Monoacylglycerinen (13 bis 21 % G/G) und Triacylglycerinen (21 bis 35 % G/G) charakterisiert werden. Ein geeignetes Glycerylbehenat ist unter dem Handelsnamen Compritol 888 ATO im Handel erhältlich.
In einem anderen Aspekt kann die wasserunlösliche Formulierung auf einem oder mehreren der wasserunlöslichen Polymermaterialien basieren und gegebenenfalls eine geringere Menge eines Fettsäureglycerids enthalten. In einem anderen Aspekt kann die wasserunlösliche Formulierung auf einem Fettsäureglycerid basieren und eine geringere Menge eines oder mehrerer der wasserunlöslichen Polymermaterialien enthalten.
In einer Ausführungsform ist das wasserunlösliche Polymermaterial das vorherrschende Material in der Formulierung, liegt z. B. in einer Menge von mindestens 40 Gew.-% oder mindestens 50 Gew.-% oder in einem Bereich von 40 Gew.-% bis 90 Gew.-% oder etwa 40 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-% oder etwa 40 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% oder etwa 40 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% oder etwa 40 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% vor. Eine Art von Polymerformulierung kann beispielsweise etwa 50 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% oder etwa 55 Gew.-% Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) 1:2:0,2 (z. B. Eudragit RL) enthalten. Als weiteres Beispiel kann die Formulierung eine Mischung enthalten, die etwa 40 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% Eudragit RL-Polymer in Kombination mit einer geringen Menge (z. B. 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%) eines oder mehrerer anderer wasserunlöslicher Polymermaterialien, z. B. einer L-HPC, wie hier beschrieben, oder einer EC, wie hier beschrieben, oder einer Kombination davon enthält.
In einer anderen Ausführungsform ist das wasserunlösliche Polymermaterial nicht das vorherrschende Material in der Zusammensetzung, z. B. wenn das wasserunlösliche Polymer relativ wenig durchlässig ist. Beispielsweise kann das wasserunlösliche Polymermaterial in einer Menge von 1 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% oder etwa 1 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% oder 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% oder etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% oder etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% oder etwa 3 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-% oder etwa 5 Gew.-% enthalten sein. Die Zusammensetzung kann ferner einen Freisetzungsmodifikator, z. B. einen Porenbildner, enthalten.
Die Formulierung kann gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche funktionelle Zusatzstoffe enthalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Freisetzungsmodifikatoren (einschließlich Porenbildner), Absorptionsverstärker, Füllstoffe (auch als Verdünnungsmittel bezeichnet), Bindemittel (einschließlich Trockenbindemittel), Sphäronisierungshilfsmittel, Aromastoffe und Gleitmittel.
Zu den Hilfsstoffen, die in den hier beschriebenen sphäronisierten Pellets nützlich sind, gehören beispielsweise Absorptionsverstärker, wie Miglyol 812N; Verdünnungsmittel und Sphäronisierungshilfsmittel, wie MCC (Avicel PH 101); Verdünnungsmittel und Porenbildner, wie Laktosemonohydrat oder HPMC; Verdichtungs-/Gelierungsmittel/Mittel zur verlängerten Freisetzung, wie Glycerylbehenat (Compritol 888 ATO, mit einem Schmelzbereich von 65 °C bis 77 °C und einem HLB-Wert von 2); Matrixbildner zur verlängerten Freisetzung/Extrusions- und Sphäronisierungshilfsmittel, wie niedrig substituierte Hydoxypropylcellulose (L-HPC LH-31); Bindemittel, wie Methocel K3 Premium LV; Gleitmittel, wie Talkpulver oder Glycerylbehenat; Aromastoffe, wie Karamell; und gereinigtes Wasser als Verfahrensverdünnungsmittel (z. B. zum Lösen von Bindemitteln). Verdünnungsmittel und/oder Sphäronisierungshilfsmittel können in einer Konzentration von etwa 30 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% vorhanden sein. Der Absorptionsverstärker kann in einer Konzentration von etwa 3 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% enthalten sein. Bindehilfsmittel wie z. B. Methocel K3 können in einer Konzentration von etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% enthalten sein. Gleitmittel wie Talkum können in einer Konzentration von etwa 1 bis 2 Gew.-% enthalten sein. Die Konzentration von Matrixbildnern mit verlängerter Freisetzung/Extrusions- und Sphäronisierungshilfsmitteln wie L-HPC LH-31 kann zwischen etwa 5 Gew.-% und 25 Gew.-% liegen.
Freisetzungsmodifikatoren können Hydrokolloide, Porenbildner und Sprengmittel umfassen. Porenbildner beinhalten beispielsweise Zucker (z. B. Laktose, Saccharose), Zuckeralkohole (z. B. Mannit), wasserlösliche Salze (Natriumchlorid) und wasserlösliche Polymere (Polyethylenglykol, PVP, Hypromellose, Methylcellulose). In einer Ausführungsform kann EC als wasserunlösliches Polymer (z. B. 1 bis 10 Gew.-% oder 5 Gew.-%) verwendet werden, und ein Porenbildner kann in einer relativ höheren Menge (z. B. 20 bis 40 Gew.-%) verwendet werden, z. B. Laktosemonohydrat. Weitere Beispiele sind etwa 25 Gew.-%, etwa 30 Gew.-% und etwa 35 Gew.-%.
Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls einen Absorptionsverstärker enthalten. Beispiele für geeignete Absorptionsverstärker schließen unter anderem Caprylocaproylmacrogolglyceride wie polyethylenglycosylierte Glyceride, auch bekannt als polyglycolisierte Glyceride oder PEGylierte Glyceride, ein. Zu den PEGylierten Glyceriden, die in der Zusammensetzung verwendet werden können, gehören unter anderem Mischungen aus Monoglyceriden, Diglyceriden und Triglyceriden sowie Monoester und Diester von Polyethylenglycol, polyethylenglycosylierte Mandelglyceride, polyethylenglycosylierte Maisglyceride und polyethylenglycosyliertes Capryl/Caprinsäuretriglycerid. Der Absorptionsverstärker kann einen HLB-Wert von 11 bis 18, 13 bis 18, 13 bis 16, 13 bis 15 oder 11-12 haben.
Ein bevorzugter Absorptionsverstärker ist unter dem Handelsnamen GELUCIRE (Gattefosse Corporation, Paramus, New Jersey, USA) bekannt. GELUCIRE ist ein bekannter Hilfsstoff, der zu einer Familie von Fettsäureestern von Glycerin und PEG-Estern, die auch als polyglykolisierte Glyceride bekannt sind, gehört. GELUCIRE wird in verschiedenen Anwendungen eingesetzt, u. a. zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung. GELUCIRE-Verbindungen sind inerte, halbfeste wachsartige Materialien, die amphiphil sind und mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften wie Schmelzpunkt, HLB und Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln erhältlich sind. Sie sind von Natur aus oberflächenaktiv und dispergieren oder lösen sich in wässrigen Medien unter Bildung von Mizellen, mikroskopisch kleinen Kügelchen oder Bläschen. Sie werden durch ihren Schmelzpunkt/HLB-Wert identifiziert. Der Schmelzpunkt wird in Grad Celsius angegeben. Um die gewünschten Eigenschaften des Schmelzpunkts und/oder des HLB-Werts zu erreichen, kann ein GELUCIRE-Hilfsstoff oder eine Mischung aus verschiedenen GELUCIRE-Qualitäten gewählt werden. Eine GELUCIRE-Zusammensetzung ist GELUCIRE 44/14, eine Mischung aus Lauroylmacrogolglyceriden und Lauroylpolyoxylglyceriden mit einem Schmelzpunkt von 44 °C und einem HLB-Wert von 11. Eine weitere GELUCIRE-Zusammensetzung ist GELUCIRE 48/16, auch bekannt als PEG-32-stearat, auch bekannt als PEG-32-mono- und diester von Stearin- und Palmitinsäure, mit einem nominalen Schmelzpunkt von 48 °C (Bereich von 46 °C bis 50 °C) und einem HLB-Wert von 12. Ein weiterer polyglykolisierter Glycerid-Absorptionsverstärker ist Caprylocaproyl-macrogol-8-glycerid (CAS-Nr. 85536-07-8 und 84963-88-2). Es handelt sich um eine Mischung aus Mono-, Di- und Triestern von Glycerin und PEG 400 mit mittelkettigen Fettsäuren (C8-C10), das z. B. von der Gattefosse Corporation, Paramus, New Jersey, USA, unter dem Handelsnamen LABRASOL vertrieben wird. LABRASOL hat einen HLB-Wert von 14 und weist die folgende Zusammensetzung (in Gewichtsprozent) auf: C8-C10-Monoglyceride etwa 4 %; C8-C10-Diglyceride etwa 17 %; C8-C10-Triglyceride etwa 6 %; C8-C10-Monoester von PEG 400 etwa 14 %; C8-C10-Diester von PEG 400 etwa 36 %; freies PEG 400 etwa 20 %; freies Glycerin etwa 3 %. Eine andere Art von Absorptionsverstärker sind Triglyceride, z. B. mittelkettige Triglyceride. Beispielsweise kann ein Gemisch aus C8- bis C10-Triglyceriden verwendet werden. In einer Ausführungsform können die C8-C10-Triglyceride etwa 50 bis 65 Gew.-% Caprylsäuretriglycerid und etwa 30 bis 45 Gew.-% Caprinsäuretriglycerid enthalten. Ein geeignetes Triglycerid ist unter dem Handelsnamen Miglyol 812N im Handel erhältlich. Der Absorptionsverstärker kann in jeder geeigneten Menge vorhanden sein, z. B. etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% oder etwa 1 bis etwa 15 Gew.-% oder etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% oder etwa 3 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% oder etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% oder etwa 3 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%. Andere Beispiele umfassen etwa 3 Gew.-%, etwa 5 Gew.-% und etwa 10 Gew.-%. Wenn die Formulierung einen hydrophilen Hilfsstoff, z. B. ein Freisetzungshilfsmittel, mit einem HLB-Wert von mehr als 10, z. B. in einem Bereich von 11 bis 18 oder 13 bis 18, enthält, kann sie gegebenenfalls auch einen lipophilen Hilfsstoff enthalten, z. B. einen mit einem HLB-Wert von weniger als 10, z. B. 1 bis 6 oder 1 bis 3 oder 3 bis 6.
Die Formulierung kann auch einen oder mehrere Füllstoffe enthalten, die auch als Verdünnungsmittel bezeichnet werden. Die Füllstoffe beinhalten beispielsweise Laktose, Saccharose, Glukose, Stärke, mikrokristalline Cellulose (MCC), mikrofeine Cellulose, Mannit, Sorbit, Calciumhydrogenphosphat, Aluminiumsilikat, amorphes Siliciumdioxid, Natriumchlorid, Stärke und Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat. In einer Ausführungsform ist der Füllstoff nicht wasserlöslich, obwohl er Wasser absorbieren kann. Wie oben beschrieben, kann ein Füllstoff, wenn er mit den anderen Komponenten (z. B. einem wasserunlöslichen Polymer) gemischt wird, als Porenbildner fungieren. In einer Ausführungsform ist der Füllstoff ein Sphäronisierungshilfsmittel. Sphäronisierungshilfsmittel können beispielsweise eins oder mehrere von Crospovidon, Carrageenan, Chitosan, Pektinsäure, Glyceriden, β-CD, Cellulosederivaten, MCC, pulverisierter Cellulose, Polyplasdon-Crospovidon und Polyethylenoxid umfassen In einer Ausführungsform enthält der Füllstoff oder das Sphäronisierungshilfsmittel MCC. Eine MCC kann jede geeignete Partikelgröße haben, z. B. eine mittlere Partikelgröße im Bereich von etwa 10 Mikrometer bis etwa 200 Mikrometer oder etwa 20 Mikrometer bis etwa 100 Mikrometer oder etwa 20 Mikrometer oder etwa 50 Mikrometer oder etwa 100 Mikrometer. Eine MCC kann durch eine Kristallinität in einem Bereich von z.B. 60% bis 80% gekennzeichnet sein. Geeignete, im Handel erhältliche MCCs sind beispielsweise unter dem Markennamen AVICEL und den PH-Qualitäten 101, 102, 104, 105, 112, 113, 200, 200 LM, 301 und 302 erhältlich. In einer Ausführungsform ist die MCC AVICEL PH 101; in einer anderen Ausführungsform ist die MCC AVICEL PH 201.
Die Menge des Füllstoffs ist nicht besonders begrenzt und kann beispielsweise eine Menge von mindestens etwa 1 Gew.-% oder 5 Gew.-% oder 10 Gew.-% oder 20 Gew.-% oder 30 Gew.-% oder 40 Gew.-% oder 50 Gew.-% oder 60 Gew.-% oder 70 Gew.-% oder 80 Gew.% betragen.% oder 80 Gew.-% und bis zu etwa 95 Gew.-% oder etwa 90 Gew.-% oder etwa 80 Gew.-% oder etwa 70 Gew.-% oder etwa 60 Gew.-% oder etwa 50 Gew.-% oder etwa 40 Gew.% oder etwa 30 Gew.-% sein oder in Bereichen liegen, die aus beliebigen der vorgenannten Werte gebildet werden. Der Füllstoff kann zum Beispiel in einem Bereich von etwa 1 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-% oder etwa 30 Gew.-% bis etwa 85 Gew.-% oder etwa 70 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% liegen. Ein Sphäronisierungshilfsmittel kann in solchen Bereichen oder in einer Menge von beispielsweise etwa 35 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%, oder etwa 35 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-%, oder etwa 40 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% enthalten sein.
Die Formulierung kann ein oder mehrere Bindemittel, einschließlich trockener Bindemittel, enthalten. Zu den Bindemitteln gehören beispielsweise relativ niedrigviskose, hydrophile Celluloseether und PVP. In anderen Ausführungsformen können die Bindemittel Carboxymethylcellulose, Stärke, vorgelatinierte Stärke, Akaziengummi, Tragant, Gelatine, Natriumalginat, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) der niedrigsten Viskositätsklasse umfassen. Das Bindemittel kann beispielsweise aus Hypromellose mit niedriger Viskosität ausgewählt werden, z. B. einer mit einer 2 %igen wässrigen Viskosität bei 20 °C im Bereich von etwa 2 bis etwa 6 cP oder etwa 2 bis etwa 4 cP oder etwa 2,4 bis etwa 3,6 cP. Eine geeignete niedrigviskose Hydroxypropylmethylcellulose ist unter dem Handelsnamen Methocel K3 Premium LV im Handel erhältlich. Die Hypromellose kann z. B. einen Methoxyl-%-Anteil im Bereich von etwa 19 bis etwa 30, etwa 19 bis etwa 24, etwa 25 bis etwa 35 oder etwa 28 bis 30 aufweisen. Die Hypromellose kann beispielsweise einen Hydroxypropyl-%-Anteil von etwa 5 bis etwa 15 oder etwa 7 bis etwa 12 aufweisen.
Pharmazeutisch annehmbare Gleitmittel sind in der Technik bekannt und können Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Aluminiumstearat, Talkum und silikonisiertes Talkum umfassen, sind aber nicht auf diese beschränkt. In einer Ausführungsform ist das Gleitmittel Talkum. Häufig kann eine geringe Menge an Gleitmitteln verwendet werden, z. B. in einem Bereich von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% oder etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-%, beispielsweise 0,5 Gew.-%, 0,7 Gew.-%, 1 Gew.-%, 1,5 Gew.-% oder 2 Gew.-%.
Die Formulierung kann gegebenenfalls eine Beschichtung oder einen Überzug enthalten, um das Freisetzungsprofil einzustellen. Eine Beschichtung kann beispielsweise verwendet werden, um die Freisetzung in den ersten Stunden nach der Verabreichung zu verzögern oder zu verlangsamen, z. B. um einer anfänglichen explosionsartigen Freisetzung entgegen zu wirken oder eine anfängliche Freisetzung, die schneller als gewünscht erfolgt, in anderer Weise zu verlangsamen. Geeignete Beschichtungsmaterialien beinhalten z. B. filmbildende Polymere. Ein Beschichtungsmaterial kann wasserlöslich sein, z. B. ein hierin beschriebenes wasserlösliches Polymer (z. B. Hypromellose, PVP) oder ein wasserquellbares Polymer, das zusätzlich einen Porenbildner enthält (z. B. eine EC wie hierin beschrieben zusammen mit einem Porenbildner, z. B. Hypromellose). Die Beschichtung kann gegebenenfalls ein Gleitmittel, z. B. Talkum, enthalten. Ein geeignetes EC-Beschichtungsmaterial ist unter dem Handelsnamen SURELEASE als wässrige, emulgierte Dispersion von plastifizierter EC im Handel erhältlich. Ein geeigneter Hypromellose-Porenbildner kann eine Viskosität der 2%igen Lösung bei 20 °C von etwa 3 cP, einen Methoxyl-%-Anteil im Bereich von etwa 19 bis etwa 30 oder etwa 19 bis etwa 24 oder etwa 25 bis etwa 35 oder etwa 28 bis 30 und einen Hydroxypropyl-%-Anteil von etwa 5 bis etwa 15 oder etwa 7 bis etwa 12 aufweisen. Bei der Hypromellose kann es sich beispielsweise um eine im Handel erhältliche Hypromellose wie PHARMACOAT 603 handeln. Das Verhältnis von Beschichtungsmaterial, z. B. EC, zu Porenbildner, z. B. Hypromellose, kann so eingestellt werden, dass sich ein gewünschtes Freisetzungsprofil ergibt, und kann z. B. in einem Bereich von 80:20 bis 20:80 oder 70:30 bis 30:70oder 60:40 bis 40:60, z. B. 65:45, oder 60:40 oder 55:45 oder 50:50 liegen. Ebenso kann die Menge der Beschichtung angepasst werden, um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erhalten. Die Menge des aufgetragenen Beschichtungsmaterials kann als Gewichtszunahme der Formulierungspartikel gemessen werden, beispielsweise wenn die Beschichtung auf die Partikel aufgesprüht wird. Die Menge der Beschichtung auf den Formulierungspartikeln kann beispielsweise in einem Bereich von etwa 1 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% oder 1 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% oder etwa 5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% liegen, z. B. 10 Gew.-% oder 15 Gew.-%, 20 Gew.-% oder 25 Gew.-% sein. Zu den alternativen Beschichtungsmaterialien, die eine verzögerte Freisetzung bewirken, gehören magensaftresistente Beschichtungsmaterialien, die z. B. die Freisetzung in Abhängigkeit vom pH-Wert des GI-Mediums bewirken. Beispiele für solche Materialien sind Schellack (Ester der Aleurtsäure), Celluloseacetatphthalat, Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat), Celluloseacetattrimellitat (CAT), Poly(vinylacetatphthalat) (PVAP) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP).
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung pädiatrischer Formulierungen gemäß der Erfindung umfasst die Herstellung und Verwendung von Nano-/Mikropartikeln. Nano-/Mikropartikel sind kolloidale Träger, die nachweislich ein großes Potenzial für die per-orale Arzneimittelverabreichung bieten. Bei dieser Ausführungsform kann eine Vitamin-D-Verbindung (z. B. Calcifediol) in einen flüssigen öligen Kern eingekapselt sein, der von einem festen Hüllenmaterial aus einem Polymer zur verlängerten Freisetzung umgeben ist.
Nano-/Mikropartikel mit verlängerter Wirkstofffreisetzung können unter Verwendung einer Emulsions-Diffusions-Sprühtrocknungs-/Gefriertrocknungstechnik hergestellt werden. Bei einem schwer wasserlöslichen API (z. B. Calcifediol) ist eine Ein-Emulsions-Technik wünschenswerter.
Eine Gefriertrocknungs- oder Sprühtrocknungstechnik kann verwendet werden, um eine Emulsion in eine Pulverformulierung umzuwandeln. Lösungsmittelmischungen für die Homogenisierung zur Herstellung einer Emulsion können Lösungsmittel in nicht-kontinuierlicher Phase wie Ethylacetat und Lösungsmittel in kontinuierlicher Phase wie Wasser umfassen. Die endgültige Formulierung der Partikel mit verlängerter Wirkstofffreisetzung kann als wässrige Suspension, als nichtwässrige Suspension (z. B. mit Triglyceriden, wie Fettsäuretriglyceriden) sein oder kann als Streupulver in einem Beutel präsentiert werden.

Eudragit RL PO kann als Polymer zur verlängerten Freisetzung verwendet werden, und Poly(vinylalkohol) beispielsweise kann als Emulsionsstabilisator verwendet werden. Die Menge von Eudragit zu Stabilisator kann beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von etwa 80:1 bis etwa 5:1 oder etwa 50:1 bis etwa 5:1 oder etwa 40:1 bis 10:1 oder etwa 30:1 bis 20:1 sein oder bei 25:1 liegen. Der Gewichtsprozentsatz des Polymers zur verlängerten Freisetzung kann in einem weiten Bereich von 0,5 Gew.-% bis 98 Gew.-% liegen, und kann in einigen Ausführungsformen beispielsweise im Bereich zwischen 75 und 98 Gew.-% liegen. Die Menge der Polymere (z. B. Eudragit und Poly(vinylalkohol)) im Verhältnis zum API kann beispielsweise in einem Gewichtsverhältnisbereich von etwa 80:1 bis etwa 5:1 oder etwa 50:1 bis etwa 5:1 oder etwa 40:1 bis 10:1 oder etwa 30:1 bis 20:1 oder bei 25:1 liegen. Alternativ können EC oder andere hier beschriebene Polymere zur verlängerten Freisetzung als festes Hüllenmaterial verwendet werden. Das Freisetzungsprofil kann durch Variation des Polymertyps zur verlängerten Freisetzung und des Polymer-zu-Verhältnisses modifiziert werden, um beispielsweise ein langsames Freisetzungsprofil zu erzeugen, das mit einem Zielprofil vergleichbar ist, z. B. mit dem früheren Calcifediol-System auf Wachsbasis. Verschiedene Formulierungsbeispiele sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4

Komponente	Ausführungsform	Verhältnis (bezogen auf API)
Komponente	Ausführungsform	Typ A	Typ B	Typ C	Typ D	Typ E	Typ F
API	Calcifediol	1	1	1
ER-Polymer	Eudragit RL PO	25 bis 75
	Ethylcellulose		5 bis 25
	Chitosan			5 bis 25
	Poly-Milch-co-Glykolsäure (PLGA)				0,5 bis 5
	Poly(epsilon-Caprolacton) (PCL)					0,5 bis 10
	Methylvinylether-Maleinsäure (Gantrez®)						5 bis 50
	Poly(vinylalkohol)
	Poloxamer 188 oder 407
	Pluronic F-68 oder F127
	Tween 20 oder Tween 80
Stabilisator	Natriumcholat	1 bis 5
Kälteschutzmittel/Gefriertrockungshilfsmittel	Saccharose	1 bis 10
	Fruktose
	Dextrose
	Mannit
	Trehalose
Lösungsmittel/Vehikel	Aceton	Q. S.
	Ethylacetat
	Methanol
	Wasser
	Dichlormethan
	Ethylmethylketon

Ein sequenzielles Verfahren zur Herstellung eines Ansatzes ist in Tabelle 5 unten beschrieben. Der Fachmann wird verstehen, dass diese Reihenfolge repräsentativ und nicht einschränkend ist. Tabelle 5

Schritt	Beschreibung
1	Herstellung der API-Stammlösung: Calcifediol-Stammlösung sorgfältig in einem Lösungsmittel, z. B. Ethanol, herstellen.
2	Herstellung der Polymerlösung: 1000-ml-Glasbecher unter einen Homogenisator stellen und 150 ml Ethylacetat einfüllen. Langsam die abgewogene Menge des Polymers zur verlängerten Freisetzung (z. B. Eudragit RL PO) in dieses Becherglas geben und 30 Minuten lang bei 10.000 U/min unter Kühlung homogenisieren.
3	Herstellung der Polymer-API-Lösung (Voremulsion): Die erforderliche Menge des API in der Stammlösung von Schritt 1 abwiegen und zu 5 ml Lösungsmittel/Vehikel (z. B. Ethylacetat) hinzufügen und vorsichtig unter magnetischem Rühren rühren. Diese API-Lösung vorsichtig zur Polymerlösung aus Schritt 2 hinzufügen und weitere 30 Minuten bei 10.000 U/min homogenisieren.
4	Herstellung des wässrigen Stabilisators: Eine bestimmte Menge Stabilisator (z. B. Poly(vinylalkohol)) in 25 ml gereinigtem Wasser auflösen.
5	Emulgieren: Die Voremulsion aus Schritt 3 wird der wässrigen Stabilisatorlösung aus Schritt 4 zugesetzt und anschließend wird 20 Minuten lang bei 15.000 U/min homogenisiert. Dadurch wird die ÖI-in-Wasser-Emulsion (Ö/W) gebildet.
6	Sprühtrocknungsstufe: Sprühtrocknung der Stufe 5-Emulsion mit einem Sprühtrockner (z. B. Buchi Mini Spray-Dryer B-191) unter Verwendung geeigneter Verfahrensparameter, z. B.: Einlasstemperatur 55 bis 65 °C, Auslasstemperatur 45 bis 50 °C, Aspirator 90 bis 100 °C, Pumpe (%) 5 bis 15 U/min, Durchflussmenge 200 bis 600 Liter/Stunde.
7	Abfüllen in Kapseln: Füllen des sprühgetrockneten Pulvers aus Schritt 6 in Kapseln der Größe 4 (z. B. HPMC- oder Gelatinekapseln), wobei die Menge des API anhand seines theoretischen Gewichts berechnet wird.

Die Verarbeitungs- und Produktparameter können variiert werden und umfassen die Einlasstemperatur, die prozentuale Aspiration, den Säulen-Luftstrom, die Zyklongrößen, die Homogenisierungsgeschwindigkeiten und -bedingungen, die Konzentration des Polymerlösungsmittels und das Verhältnis von nicht-kontinuierlicher zu kontinuierlicher Phase, um eine akzeptable Produktausbeute zu erzielen.
Neben Nassgranulierung/Pelletbildung und sprühgetrockneten Emulsionen ist das Sprühkongelieren (spray-congealing) ein alternativer Verfahrensansatz zur Herstellung von Formulierungen gemäß der vorliegenden Offenbarung, einschließlich Formulierungen von Vitamin-D-Verbindungen wie Calcifediol mit verlängerter Freisetzung. Das Verfahren kann, falls gewünscht, lösungsmittelfrei sein. Das Heißschmelzverfahren kann z. B. Sprühkühlung/Kongelieren beinhalten, um kleine Partikelgrößen zu erhalten. Sprühkühlung, auch bekannt als Sprühkongelieren oder Sprühabschrecken, ist ein Verfahren, das eine Schmelze in wohldefinierte, z. B. kugelförmige Partikel umwandelt. Bei diesem Verfahren wird die Sprühtrocknungstechnologie mit einem schnellen Abkühlungsverfahren eingesetzt. Es ist in der Lage, rieselfähige bzw. frei fließende Lipid-Mikropartikel in einem Größenbereich von z. B. 10 Mikrometer bis 1000 Mikrometer herzustellen. So kann beispielsweise kaltes Stickstoffgas durch eine Säule oder ein anderes Gefäß zirkulieren, während ein Heißschmelzgemisch aus Lipid, API (z. B. Calcifediol) und optionalem Tensid in die Säule gesprüht wird, um einen feinen Nebel aus Partikeln zu erzeugen. Die Partikel können gegebenenfalls mit einer Beschichtung aus einem Polymer zur verlängerten Freisetzung und einem Porenbildner überzogen werden.
Ein bei Raumtemperatur festes oder halbfestes Lipid kann als Hilfsmittel zur verlängerten Freisetzung verwendet werden, und ein Tensid kann zur Unterstützung der Löslichkeit und vollständigen Freisetzung des API eingesetzt werden. Solche Lipide umfassen eins oder mehrere von Paraffin, Glycerinmonostearat (Geleol 40-55), Gelucire (z. B. die Qualitäten 44/14, 43/01 (CAS-Nr. 157710-38-8)), Glyceryldistearat/Palmitostearat (z. B. Precirol ATO 5, mit einem Schmelzbereich von 50 °C bis 60 °C und einem HLB-Wert von 2) und Glyceryldibehenat (z. B. Compritol 888 ATO). Gelucire 43/01 ist ein hydrophobes Lipid mit einem HLB-Wert von 1 und einem Schmelzpunkt von 43 °C. Es ist eine Mischung aus gesättigten Triglyceriden verschiedener Fettsäuren: C8 - 3%, C10 - 2%, C12 - 29%, C14 - 2%, C16 - 17% und C18 - 36%. Gelucire 43/01 kann auch in Kombination mit anderen Typen von Gelucire verwendet werden, um die Arzneimittelfreisetzung für die orale Abgabe zu modifizieren. Andere Lipide können aus Gemischen von Mono-, Di- und Triacylglycerinen von Fettsäuren, ausgewählt aus Palmitinsäure, Talgsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachinsäure, Behensäure, Erucasäure und Kombinationen davon, z. B. Palmitin- und Stearinsäure, ausgewählt werden. Tenside umfassen unter anderem eines oder mehrere von PEG (z. B. PEG 6000) und Tween (z. B. Tween 80).

Sprühkongelate bzw. sprüherstarrte Produkte können mit einer geeigneten Sprüh-Kongelier-Anlage in einem geschlossenen Kreislauf hergestellt werden (z. B. von Büchi, Flawil, Schweiz, GEA Group, Düsseldorf, Deutschland, oder ProCepT N.V., Zelzate, Belgien). Zur Abkühlung des Gases in der Säule kann ein Kühler verwendet werden. Stickstoffgas kann durch das System geleitet werden, um Temperaturen im System von unter 0 °C zu erreichen. Die Temperatur der Schmelze kann so niedrig wie möglich gehalten werden. Die Schmelze kann mit einer beheizten Bifluid-Düse versprüht werden. Das Produkt kann mit einem Druckbehälter dosiert werden. Beispielhafte Verfahrensparameter sind in Tabelle 6 unten beschrieben. Tabelle 6

Heizbaddüse (°C)	70 bis 90
Produkttemperatur (°C)	60 bis 90
Kühlertemperatur (°C)	-30
Temperatur In (°C)	-20
Temperatur Kammer-Auslass (°C)	0 bis -2,5
Temperatur vor dem Zyklon (°C)	0 bis -2,5
Druckverlust Zyklon (mbar)	10 bis 13
Luftstrom in (m³/min)	0,7
Bifluid-Düse (mm)	1
Düsenluft (l/min)	4
Druck am Zylinder (bar)	0,4 bis 1
Dosiergeschwindigkeit (g/min)	20 bis 70
Verwendete Zyklongröße	groß

Die wirkstoffhaltige Formulierung kann in jeder geeigneten Form hergestellt werden. Die arzneimittelhaltige Formulierung kann die gesamte Darreichungsform ausmachen, oder sie kann ein Bereich der Darreichungsform sein, z. B. als Kern oder als Beschichtung (z. B. auf einem inerten Kornkern bzw. Seedkern, wie einem Nonpareil). In einer Ausführungsform liegt die Formulierung in Form von Partikeln vor, die gegebenenfalls mit einer Beschichtung versehen sind. Die Partikel können eine beliebige Größe oder Form haben, z. B. Pellets oder Minitabletten. In einer anderen Ausführungsform werden die wirkstoffhaltigen Partikel hergestellt und anschließend komprimiert, z. B. in Form einer Pille, Tablette oder eines Dragees. In einer anderen Ausführungsform werden die wirkstoffhaltigen Partikel (gegebenenfalls beschichtet) in eine Kapselhülle, einen Beutel oder ein Säckchen gefüllt, was zu einer multipartikulären Darreichungsform führt. Multipartikuläre Darreichungsformen (Darreichungsformen, die aus mehreren Partikeleinheiten bestehen, z. B. Pellets oder Minitabletten) bieten im Gegensatz zu monolithischen Matrixtabletten eine größere Oberfläche und ermöglichen bessere Freisetzungsprofile und eine bessere Bioverfügbarkeit. Im Gegensatz zu monolithischen Matrixtabletten verteilen sich Multipartikeln gleichmäßig im Magen-Darm-Trakt. Die multipartikulären Produkte sind weniger anfällig für Dosisschwankungen, und ihre therapeutische Wirkung ist vorhersehbarer und reproduzierbarer als bei monolithischen Depotformulierungen (Matrix). Die Pellets verringern im Vergleich zu Matrixtabletten die Wahrscheinlichkeit eines Burst-Effekts und minimieren die inter- und intraindividuelle Variabilität im Magen-Darm-Trakt. Die multipartikulären Produkte bergen auch ein geringeres Risiko für eine lokale Reizung, da sie im Vergleich zu monolithischen Matrixtabletten als Einzeleinheit nur eine geringe Menge an Arzneimittel enthalten. Bei monolithischen Matrixtabletten hängt die Transitrate im Magen-Darm-Trakt stark von der Magenentleerungsrate und der Bewegung des Magen-Darm-Trakts ab, multipartikuläre Produkte (z. B. Pellets) hingegen produzieren aufgrund ihrer relativ geringen Größe in hohem Maße reproduzierbare Transitraten im Magen-Darm-Trakt, so dass die Variabilität zwischen und innerhalb von Probanden im Vergleich zu Einzeleinheitsformulierungen minimal ist. Weitere Vorteile von Multipartikeln wie Pellets gegenüber monolithischen Matrixtabletten sind: Bereitstellung hervorragender Fließeigenschaften, hoher Packungsdichte, geringer Friabilität, von Flexibilität, um verschiedene Arzneimittelsubstanzen, die unterschiedliche Freisetzungsmuster erfordern, in einer einzigen Darreichungsform kombinieren zu können, sowie Flexibilität bei der Dosierungsanpassung durch Verwendung einer größeren oder geringeren Menge an Pellets im Gegensatz zu monolithischen Matrixtabletten.
Die Kapsel kann gegebenenfalls eine HMPC-Hülle oder eine Hartgelatine-Hülle sein. In einer anderen Ausführungsform kann das aus einer Nassgranulierung auf wässriger Basis hergestellte Granulat direkt zu einer Tablette oder Mikro- oder Minitablette gepresst werden, die beschichtet werden kann oder unbeschichtet sein kann.
Bei einem Typ der Partikelform liegen die Partikelgrößen (Durchmesser) in einem Bereich von etwa 0,2 mm bis etwa 2,8 mm oder etwa 0,2 mm bis etwa 2,5 mm oder etwa 0,2 mm bis etwa 2,0 mm oder etwa 0.7 mm bis etwa 2,5 mm oder etwa 0,7 mm bis etwa 2,8 mm, oder etwa 0,5 mm bis etwa 2,8 mm, oder etwa 0,8 mm bis etwa 1,7 mm oder etwa 0,5 mm bis etwa 1,2 mm oder etwa 0,5 mm bis etwa 1,0 mm. Die Zielgröße der Partikel kann beispielsweise bis zu 2,5 mm betragen, wobei die Abweichung von dieser Größe nicht mehr als 10 % betragen darf, bis zu einer maximalen Größe von 2,8 mm. Die Partikel können durch Sieben nach bekannten Methoden in die gewünschten Größenbereiche sortiert werden. Die Formulierung kann auch durch eine mittlere Partikelgröße in einem der vorgenannten Bereiche oder Mengen gekennzeichnet sein. Wenn die Partikelgröße zu groß wird, sind die Partikel zu groß für die Verwendung in Arzneimitteln, die für die Verabreichung durch Streuen auf ein Substrat (z. B. auf Apfelmus oder andere weiche Nahrungsmittel wie Gelee) und Schlucken ohne Kauen oder für die Verabreichung über eine enterale Ernährungssonde gekennzeichnet sind. Bei einer anderen Art von Darreichungsform und der entsprechenden Verabreichungsmethode können Multipartikel gemäß der vorliegenden Offenbarung in einer Suspensionsgrundlage dispergiert und als Pulver zur oralen Suspension verabreicht werden. Die Suspensionsgrundlage kann z. B. gereinigtes Wasser und gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten. Die Suspensionsgrundlage kann z. B. mindestens 50 Gew.-% Wasser, mehr als etwa 50 Gew.-% Wasser, mindestens etwa 80 Gew.-% Wasser, mindestens etwa 90 Gew.-% Wasser, mindestens etwa 95 Gew.-% Wasser, mindestens etwa 99 Gew.-% Wasser oder 100 Gew.-% Wasser enthalten. Die Suspensionsgrundlage kann z. B. ein Sirup auf Zuckerbasis sein. Die Suspensionsbasis kann optional ein Suspensions- oder Verdickungsmittel enthalten. Geeignete Suspensions- und Verdickungsmittel sind z. B, Methylcellulose, Stärke, Xanthangummi und Glycerin. In einer anderen Ausführungsform ist die Suspensionsgrundlage nicht wässrig, z. B. enthält sie Triglyceride oder besteht aus diesen.
Im Falle von Darreichungsformen des Streutyps ist eine enge Verteilung der Partikelgrößen mit einer Größe von weniger als 1,0 mm, gegebenenfalls weniger als 0,5 mm, wünschenswert, um eine Körnigkeit und ein unangenehmes Gefühl im Mund bei Säuglingen zu vermeiden. Zuckerkügelchen werden gegenüber MCC-Kügelchen bevorzugt, da der süße Geschmack des Zuckers auch als Geschmacksmaskierungshilfsmittel dienen kann.
Als weitere Alternative wird eine geschichtete Formulierung in Betracht gezogen. Dieser Typ von Formulierung umfasst ein Starter-Seed bzw. Starterkorn (z. B. Non-Pareil-Seed) mit einer Schicht aus einer Vitamin-D-Verbindung, die außerdem eine Versiegelungsbeschichtung (z. B. Hypromellose mit niedriger Viskosität) aufweist, um die Oberfläche der Körner bzw. Seeds nach der API-Schichtung/Beschichtung zu glätten und auch um eine gleichmäßige Beschichtung(en) in den nachfolgenden Stufen zu erreichen. Über der Versiegelungsbeschichtung befindet sich eine Polymerbeschichtung zur verlängerten Freisetzung (z. B. ein wasserunlösliches Polymer, wie das hier beschriebene, mit einem Porenbildner). Diese Ausführungsform kann ferner eine optionale geschmacksmaskierende Beschichtung und eine weitere optionale Versiegelungsbeschichtung über der Polymerbeschichtung zur verlängerten Freisetzung und unter der geschmacksmaskierenden Beschichtung umfassen, falls gewünscht.
Bei einer Art von Ansatz können beispielsweise Seeds bzw. Körner (auch bekannt als Pellets oder Sphäroide) mit einem oder mehreren Verfahren hergestellt werden, einschließlich Extrusion mit Sphäronisierung, rotierende Wirbelschichtverarbeitung und Sprühkongelieren. Die Körner können gegebenenfalls API in den Körnern selbst enthalten, z. B. in einem Bereich von 0,01 % bis 10 % des Gewichts der Körner. Diese Körner bzw. Seeds werden mit einer oder mehreren Beschichtungsschicht(en) überzogen, z. B. im Wirbelschichtverfahren nach der Wurster-Beschichtungstechnologie. Die Körner können beispielsweise eine erste Versiegelungsschicht in einem Bereich von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner, und eine funktionelle Trennschicht in einem Bereich von 3 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner bzw. Seeds, aufweisen. Es kann eine optionale zweite Versiegelungsbeschichtung, z. B. in einem Bereich von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner, und eine zweite funktionelle Trennbeschichtung, z. B. in einem Bereich von 3 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner, vorhanden sein. Nach der optionalen zweiten funktionellen Trennbeschichtung kann es eine dritte optionale Versiegelungsbeschichtung, z. B. in einem Bereich von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner, geben. Die Formulierung kann auch eine ästhetische (nicht funktionale) Beschichtung enthalten, z. B. in einem Bereich von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner.
Bei einem anderen Ansatz können inerte Non-Pareil-Seeds bzw. -Körner verwendet und mit verschiedenen Schichten beschichtet werden, um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erreichen, z. B. durch Wirbelschichtverfahren mit Wurster-Beschichtungstechnologie. Bei diesem Ansatz können inerte, nicht kugelförmige Körner mit einem bestimmten Partikelgrößenmittelwert oder -bereich ausgewählt werden, z. B. in einem Bereich von 150 µm bis 1000 µm. Über den Körnern bzw. Seeds wird eine arzneimittelbeladene Schicht hergestellt, z. B. mit einer Beladung von 0,01 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner. Diese Körner bzw. Seeds werden mit einer oder mehreren Beschichtungsschichten überzogen, z. B. im Wirbelschichtverfahren nach der Wurster-Beschichtungstechnologie. Die arzneimittelbeschichteten Seeds können zum Beispiel eine erste Versiegelungsbeschichtung aufweisen in einem Bereich von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner, und eine funktionelle Trennbeschichtung in einem Bereich von 3 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner. Es kann eine optionale zweite Versiegelungsbeschichtung, z. B. in einem Bereich von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner, und eine zweite funktionelle Trennbeschichtung, z. B. in einem Bereich von 3 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner, vorhanden sein. Nach der optionalen zweiten funktionellen Trennbeschichtung kann es eine dritte optionale Versiegelungsbeschichtung, z. B. in einem Bereich von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner, geben. Die Formulierung kann auch eine ästhetische (nicht funktionale) Beschichtung enthalten, z. B. in einem Bereich von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner.
Die Hilfsstoffe für die Körner und die Beschichtungsmaterialien können aus den auf dem Fachgebiet bekannten ausgewählt werden, einschließlich der hier beschriebenen. So können z. B. Non-Pareil-Seed-Materialien aus mikrokristalliner Cellulose, Siliciumdioxid, Mannit, anderen Zuckern und Kombinationen davon ausgewählt werden. Funktionelle Beschichtungshilfsstoffe können ausgewählt werden aus Celluloseerzeugnissen, HPMC, Ethylcellulose, Wachsen, Glycerylmonostearat, Acrylpolymeren (einschließlich Eudragit) und Kombinationen davon. Hilfsstoffe für Versiegelungsbeschichtungen können aus Celluloseerzeugnissen, z. B. HMPC, ausgewählt werden. Porenbildner können aus Celluloseerzeugnissen, HMPC und Laktose ausgewählt werden. Weichmacher können in den Versiegelungs-, funktionellen und ästhetischen Beschichtungen verwendet werden und können beispielsweise aus Dibutylsebacat, Triethylcitrat und PEGs ausgewählt werden. Ästhetische Beschichtungsmaterialien können aus Hypromellose, Polyvinylalkohol und kommerziellen Beschichtungsprodukten wie Opadry®-Beschichtung ausgewählt werden. Die Beschichtungen können als wässrige oder nicht-wässrige Lösungen aufgetragen werden.
Die endgültige Darreichungsform kann jede gewünschte Menge der Vitamin-D-Verbindung in einer Einzeldosis enthalten. Beispielsweise kann eine Kapselhülle mit ausreichend Formulierungsmaterial, wie Granulat, Partikel oder Pellets, gefüllt werden, um eine Darreichungsform mit einer Menge an Calcifediol im Bereich von etwa 1µg bis etwa 1g oder etwa 10µg bis etwa 600µg oder etwa 10µg bis etwa 300µg oder etwa 10µg bis etwa 100µg oder etwa 30µg bis etwa 90µg, beispielsweise 30µg oder etwa 60µg oder etwa 90µg, zu erhalten. Andere Darreichungsformen als Kapseln, z. B. Beutel, Pillen oder Tabletten, können die gleichen oder ähnliche Stärken haben. Darreichungsformen, die Granulat, Pellets, Beutel, Kapseln usw. beinhalten, können mit einem Trockenmittel gelagert werden.
Wie nachstehend in Verbindung mit den Beispielen beschrieben, haben verschiedene Beispiel-Darreichungsformen (z. B. EC-basierte Formulierungen) In-vivo-Expositionsmerkmale gezeigt, die sich von denen des derzeit zugelassenen Produktes Rayaldee® Calcifediol-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung unterscheiden. Die Dosierung solcher Produkte kann auf der Grundlage ihrer In-vivo-Expositionsmerkmale skaliert werden (z. B. auf der Grundlage der AUC(0-inf) im Vergleich zu Rayaldee®-Kapseln mit verlängerter Freisetzung oder auf der Grundlage der AUC(0-t) im Vergleich zu Rayaldee®-Kapseln mit verlängerter Freisetzung). Beispielsweise können die Pellets aus Beispiel 9 eine Dosis von 60 µg Calcifediol anstelle von 30µg bei Rayaldee®-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung aufweisen.
Im Prinzip können die hier beschriebenen Formulierungen durch jedes beliebige verlängerte Freisetzungsprofil gekennzeichnet sein.
In einer Ausführungsform kann das angestrebte Auflösungsprofil einer Formulierung gemäß der vorliegenden Offenbarung innerhalb der Spezifikationsgrenzen des In-vitro-Auflösungsprofils/der In-vitro-Auflösungsprofile einer Kapsel mit verlängerter Freisetzung von 25-Hydroxyvitamin D (30 mg) in einer lipophilen Wachsmatrixformulierung (Tabelle 7), z. B. Rayaldee®, liegen. Die Spezifikationsgrenzen können auf der Grundlage der Auflösung jeder einzelnen Einheit angewendet werden. Beispielsweise sind ≤ 30 % des Etikettanspruchs nach 2 Stunden aufgelöst; 53 -78 % des Etikettanspruchs sind nach 6 Stunden aufgelöst und ≥ 80 % des Etikettanspruchs sind nach 12 Stunden aufgelöst. Die Auflösung kann z. B. mit der folgenden Auflösungsmethode gemessen werden.

USP-Gerät II (Blattrührer mit Senkgewicht)

UPM 75

Medium 0,5% SDS in 5 mM Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C

Volumen (ml) 500

1 zeigt vergleichende In-vitro-Auflösungsfreisetzungsprofile solcher 30-ug-Darreichungsformen, die für 52 kommerzielle Chargen repräsentativ sind. Die Ergebnisse sind in relativ „langsame“, „mittlere“ und „schnelle“ Freisetzungsprofile unterteilt. Die relative Standardabweichung wurde für alle Freisetzungsprofile bewertet. Tabelle 7

Auflösungszeitpunkt (Stunden)	A („langsam“)	RSD (%)	B („mittel“)	RSD (%)	C („schnell“)	RSD (%)
2	14,58	17,31	18,00	17,92	17,90	24,56
4	36,53	7,00	44,44	13,21	47,61	18,69
6	56,90	5,69	68,67	11,34	72,26	11,99
8	74,48	3,61	87,17	9,30	87,90	7,52
10	89,26	2,13	99,84	5,51	96,79	3,56
12	97,34	1,33	107,14	2,60	99,91	2,39

Das Delta (Δ) zwischen A und C zu den gegebenen Zeitpunkten betrug etwa 3 % zum 2-Stunden-Punkt, 11 % zum 4-Stunden-Punkt, 15 % zum 6-Stunden-Punkt, 13 % zum 8-Stunden-Punkt, 8 % zum 10-Stunden-Punkt und 3 % zum 12-Stunden-Punkt. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können so gestaltet sein, dass sie im Wesentlichen einer der Formulierungen A, B oder C oder Kombinationen davon entsprechen (z. B. Durchschnitt von zwei beliebigen von oder Durchschnitt aller drei A, B und C). Zum Beispiel kann die Formulierung durch folgende In-vitro-Auflösungsfreisetzungswerte gekennzeichnet sein: etwa 14% bis etwa 18% nach 2 Stunden oder etwa 36% bis etwa 48% nach 4 Stunden oder etwa 56% bis etwa 73% nach 6 Stunden oder etwa 74% bis etwa 88% nach 8 Stunden oder etwa 89% bis etwa 100% nach 10 Stunden oder etwa 97% bis mindestens 100% nach 12 Stunden, oder eine beliebige Kombination davon, z.B. ein Auflösungsfreisetzungsprofil, das durch die Kombination all dieser Zeitpunkte gekennzeichnet ist. In einer anderen Ausführungsform ist die Formulierung durch ein In-vitro-Auflösungsfreisetzungsprofil von weniger als 20 % Freisetzung nach 2 Stunden, 35 % bis 45 % nach 4 Stunden, 55 % bis 80 % nach 6 Stunden, 65 % bis 85 % nach 8 Stunden, 85 % bis mindestens 100 % nach 10 Stunden und 90 % oder mehr (z. B. 90 % bis 110 %) nach 12 Stunden gekennzeichnet. In einer anderen Ausführungsform ist die Formulierung gekennzeichnet durch ein In-vitro-Auflösungsfreisetzungsprofil von 14 bis 18% Freisetzung nach zwei Stunden; 36% bis 45% nach vier Stunden; 55% bis 69% nach sechs Stunden; 74% bis 88% nach acht Stunden; 89% bis mindestens 100% nach 10 Stunden und 97% oder mehr (z.B. 97% bis 110%) nach 12 Stunden.
In einer Alternative kann eine Formulierung gemäß der vorliegenden Offenbarung so hergestellt werden, dass sie ein einzigartiges oder maßgeschneidertes Auflösungsprofil mit verlängerter Freisetzung erzeugt. Eine Formulierung gemäß der vorliegenden Offenbarung kann auch so hergestellt werden, dass sie konsistente In-vitro-Auflösungsprofile von Einzeldosis zu Einzeldosis mit begrenzter Variabilität innerhalb einer Charge oder von Charge zu Charge aufweist. Das Auflösungsprofil kann beispielsweise mit der USP-Apparatur II (Blattrührer mit Senkgewicht) bei 75 U/min mit einem Medium von 0,5 % SDS in 5 mM Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, pH 6,8, bei 37 ± 0,5 °C und mit einem Volumen von 500 ml gemessen werden. In einer Ausführungsform kann die Variabilität als RSD (%) zu jedem Auflösungszeitpunkt von 2 Stunden oder mehr, gemessen an sechs Darreichungsformen, ausgedrückt werden. Zum Beispiel kann RSD zu Auflösungszeitpunkten von 2, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden angegeben werden. In einer anderen Ausführungsform kann RSD zu Auflösungspunkten von 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden sein. In einer anderen Ausführungsform kann RSD bei Auflösungspunkten von 2, 6 und 12 Stunden liegen. Wie in den nachstehenden Beispielen gezeigt, können solche RSD-Werte beispielsweise weniger als 16 % oder 10 % oder weniger oder 8 % oder weniger oder 6 % oder weniger oder 5 % oder weniger betragen.
In Betracht kommen auch Verfahren zur Herstellung einer Formulierung und einer endgültigen Darreichungsform gemäß der vorliegenden Offenbarung. Die Formulierung, die die Vitamin-D-Verbindung enthält, kann durch ein beliebiges geeignetes Verfahren hergestellt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Direktverpressung, Granulierung, Extrusion, Wirbelschichtbeschichtung oder eine Kombination davon.
Solche Verfahren umfassen Extrusion/Sphäronisierung auf wässriger Basis zur Herstellung von Granulaten/Pellets, die für Formulierungen mit verlängerter Freisetzung geeignet sind und eine Vitamin-D-Verbindung (z. B. 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol) enthalten, Beschichtungsverfahren zur Beschichtung von Körnern oder wirkstoffhaltigen Granulaten sowie Verfahren zur Herstellung von Vitamin-D-Formulierungen mit verlängerter Freisetzung aus Nano- oder Mikropartikeln. Eine Ausführungsform eines Verfahrens zur Herstellung geeigneter pädiatrischer Vitamin-D-Zubereitungen, bei denen der Wirkstoff 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol ist, umfasst die Extrusion/Sphäronisierung auf wässriger Basis zur Bildung multipartikulärer Granulate/Pellets, die unbeschichtet oder beschichtet sein können. Die Polymere zur kontrollierten Freisetzung, die für die Herstellung solcher Granulate geeignet sind, können beispielsweise aus Eudragit RL PO, Eudragit RS PO, EC, L-HPC, LH-31, Compritol 888 ATO und Kollidon SR ausgewählt werden. In einer Ausführungsform können in der extrudierten Granulatformulierung auf wässriger Basis auch andere Hilfsstoffe wie Bindemittel und/oder Absorptionsverstärker, Lipidwirkstoffe, Verdünnungsmittel, Sphäronisierungshilfsmittel, Aromastoffe und Porenbildner verwendet werden. In einer Ausführungsform können aus der extrudierbaren Formulierung auf wässriger Basis Pellets ohne zusätzliche Beschichtung(en) hergestellt werden, um ein angestrebtes Profil der verlängerten Freisetzung in vitro und in vivo zu erreichen. Ein solches Verfahren kann Folgendes umfassen: (1) Bildung einer extrudierbaren Masse auf wässriger Basis, die Wirkstoff und inaktive Hilfsstoffe enthält; (2) Extrudieren einer solchen Masse zur Bildung von wirkstoffhaltigem Granulat; (3) Sphäronisieren des Granulats zur Bildung von Pellets und (4) Trocknen der Pellets. Die getrockneten Pellets können gegebenenfalls mit einem Gleitmittel und/oder Aromastoffstoff, z. B. Talkum und Aromastoff, beschichtet werden. Spezifischer kann das Verfahren das Anfeuchten eines Pulvergemisches aus API und Hilfsstoffen, die Bildung von Extrudaten durch Extrusion, das Brechen und Abrunden der Extrudate zu runden Pellets durch Sphäronisierung und das Trocknen der fertigen Pellets umfassen. Die Pellets können eine Größe von beispielsweise 200 um bis 2 mm Durchmesser haben. Die Formulierung auf wässriger Basis, die zur Bildung der nass extrudierbaren Masse verwendet wird, kann einen beträchtlichen Prozentsatz an Wasser (Gew./Gew.) enthalten. Der prozentuale Wasseranteil kann in einem Bereich von 10 Gew.-% bis 90 Gew.-% oder bei mindestens 50 Gew.-% liegen. Das mit diesem Verfahren hergestellte Granulat (wässrig oder nicht wässrig) hat die erforderliche Festigkeit und Integrität, um verarbeitbare, extrudierbare und funktionelle sphäronisierte Pellets zu ergeben. Die Pellets können auch als Perlen oder Sphäroide bezeichnet werden. Zu den verbesserten Eigenschaften können eine oder mehrere Eigenschaften gehören, einschließlich optimaler Fließeigenschaften, reproduzierbarer Einbringung in Kapseln oder andere Arzneimittelabgabevehikel, optimaler Dichte-/Härteeigenschaften für die Handhabung und, falls erwünscht, Beschichtung, verbesserter Härte und Friabilität (z. B. nicht mehr als 1,0 Prozent) und konsistenterer In-vitro- und In-vivo-Arzneimittelabgabe- und Freisetzungsprofile von Charge zu Charge. Die Pellets können einen oder mehrere Vorteile bieten, darunter: freie Dispersion im Magen-Darm-Trakt, wodurch die Arzneimittelabsorption verbessert, Dosisschwankungen minimiert, Plasmaspitzenschwankungen verringert und Nebenwirkungen minimiert werden; Vermeidung hoher lokaler API-Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt; Verringerung der Verarbeitungsschritte, z. B. durch Verzicht auf eine Beschichtung; Verbesserung der Fließeigenschaften, z. B. für die Kapsel- oder Beutelabfüllung; Bereitstellung einer engen Partikelgrößenverteilung; und Bereitstellung einheitlicher Verpackungscharakteristika.
In einer Ausführungsform wird die Formulierung durch Granulieren eines Gemischs der Vitamin-D-Verbindung mit einem Material (z. B. wasserunlösliches Polymer) und einem oder mehreren anderen optionalen Hilfsstoffen und optionales Anpassen des Formulierungsverfahrens an einen gewünschten Partikelgrößenbereich, z. B. über Extrusionsparameter und/oder gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Schritten, einschließlich Sieben, Fraktionssieben und Mahlen, gebildet. In einer anderen Ausführungsform kann die Formulierung durch Extrusion und Sphäronisierung eines Gemisches der Vitamin-D-Verbindung mit einem hierin beschriebenen Material (z. B. wasserunlösliches Polymer) und einem oder mehreren anderen optionalen Hilfsstoffen gebildet werden. Der Extruder kann beispielsweise mit einem Extrusionssieb der gewünschten Größe ausgestattet sein, z. B. 0,1 mm bis 5 mm oder 0,5 mm bis 2 mm. Zusätzlich oder alternativ kann der Sphäronisator mit einer Platte mit den gewünschten Abmessungen und der gewünschten Konfiguration ausgestattet werden, z. B. mit einer 0,1- bis 5-mm-Querschraffurplatte oder einer 0,5- bis 2-mm-Querschraffurplatte. Zu den Granulierungsverfahren gehören beispielsweise die Wirbelschichtgranulierung, die Nassgranulierung, die Heißschmelzgranulierung und das Sprühkongelieren. Andere Verfahren sind Stoßbehandlung und die Walzenverdichtung. Wie in der Technik allgemein bekannt ist, können zu granulierende Gemische zunächst trocken gemischt werden. Die trocken gemischten trockenen Bestandteile können vor der Extrusion mit Wasser gemischt werden.
In einer Ausführungsform eines Verfahrens zur Herstellung sphäronisierter Pellets werden beispielsweise die trockenen Bestandteile kombiniert, vermengt und mit etwa 50 Gew.% bis 80 Gew.-% Wasser gemischt und nass granuliert, um eine nassextrudierbare Masse zu bilden. Die extrudierbare Masse der kombinierten Bestandteile in ausgewählten Gewichtsverhältnissen, die von dem/den Polymer(en) zur verlängerten Freisetzung und den Hilfsstoffen abhängen, wird gemischt, extrudiert, sphäronisiert und getrocknet, um die gewünschten Pellets zu bilden, die in der/den pädiatrischen oder Erwachsenenformulierung(en) verwendet werden. Beispielsweise kann ein Gemisch aus Calcifediol und Triglyceriden zu einer vorgemischten Mischung aus trockenen Hilfsstoffen hinzugefügt werden, und dann kann eine Bindemittellösung hinzugefügt werden, um eine nasse bzw. feuchte Masse für die Extrusion herzustellen. Die Trocknung kann z. B. durch Hordentrocknung, Vakuumtrocknung oder Wirbelschichttrocknung erfolgen.

Ein sequenzielles Verfahren zur Herstellung eines Ansatzes ist in Tabelle 8 unten beschrieben. Der Fachmann wird verstehen, dass diese Reihenfolge repräsentativ und nicht einschränkend ist. Tabelle 8

Schritt	Beschreibung
1	Herstellung der Bindemittellösung: Gereinigtes Wasser in ein Gefäß geben. Dieses Gefäß auf einen Magnetrührer stellen und mit Hilfe einer Magnetkugel bei einer Temperatur von 80 °C unter Wirbelbildung rühren. Langsam eine dosierte Menge des Bindemittels (z. B. Methocel K3 Premium LV) am äußersten Rand des Wirbels des warmen gereinigten Wassers zugeben. Nachdem die vollständige Löslichkeit des Bindemittels sichergestellt ist, wird das Gefäß beiseite gestellt, damit sich der beim Vortexen entstandene Schaum absetzen kann.
2	Herstellung der API-Stammlösung: Stammlösung des API (z. B. Calcifediol) in einem Lösungsmittel (z. B. Ethanol) zubereiten. Die erforderliche Menge an API aus der vorbereiteten Stammlösung in ein Glasgefäß geben.
3	Herstellung des Gemischs aus API und Miglyol: Absorptionsverstärker (z. B. Miglyol 812N) separat dosieren und z. B. mit einer Pasteurpipette in den Glasbehälter der Stufe 2 geben, der API enthält. Dieses Gefäß auf einen Magnetrührer stellen und 15 Minuten lang bei niedriger Geschwindigkeit rühren.
4	Trockenmischung: Verdünnungsmittel, Sphäronisator (z. B. Avicel PH 101) und Polymer zur verlängerten Freisetzung (z. B. Eudragit RL PO und/oder Ethocel Standard 10 Premium) durch ein 1000-Mikrometer-Sieb (Sandwich-Methode) passieren und dieses gesiebte Material in einen Granulator (z. B. GMX-Hochschergranulator) geben und 15 Minuten lang bei einer Impellergeschwindigkeit von 200 U/min mischen.
5	Zugabe von API- und Miglyol-Gemisch zur Trockenmischung: Die Mischung aus Schritt 3 langsam zu der Trockenmischung aus Schritt 4 hinzufügen und 30 Minuten lang bei einer Impellergeschwindigkeit von 200 U/min mischen.
6	Herstellung der nassen Masse für die Extrusion: Einstellen des Granulators (z.B. GMX high shear granulator) auf eine Impellergeschwindigkeit von 200 U/min für 5 Minuten und Zusetzen der Bindemittellösung aus Schritt 1 manuell zu der obigen Mischung aus Schritt 5 (Sicherstellen, dass der Zerhacker ausgeschaltet ist). Falls erforderlich, kann eine zusätzliche Menge an gereinigtem Wasser zugegeben und einmischt werden, um eine
7	Extrusionsverfahren: Geben der nassen Masse aus Schritt 6 nach und nach in eine Extrusionskammer (z. B. Caleva Siebextruder mit 1,0 mm Sieb). Einstellen der Extruderdrehzahl (z. B. auf Maximum oder etwa 30-35 U/min bei einem Caleva Siebextruder), um gleichmäßige Extrudate zu erhalten.
8	Sphäronisierungsverfahren: Überführen der Extrudate aus Schritt 7 unverzüglich in eine Sphäronisatorkammer, die mit einer 1 ,0-mm-Kreuzschraffurplatte ausgestattet ist, und Durchführen der Sphäronisierung bei 1500 U/min, bis die gewünschten Sphäroide entstanden sind. Entnehmen der Pellets durch die Auslassöffnung des Sphäronisators, indem die Geschwindigkeit auf 750 U/min reduziert wird (der ungefähre Endpunkt der Sphäronisierung ist erreicht, wenn beobachtet wird, dass Feinteile an der Sphäronisierungswand zu kleben beginnen oder sich Doppel-/Dreifachkugeln auf der Sphäronisierungsplatte bilden).
9	Trocknen der Pellets: Trocknen der Sphäroide/Pellets aus Stufe 8 bei 60 °C bis 65 °C, bis ein Trocknungsverlust (loss on drying, LOD) von 4 - 6 % erreicht ist.
10	Fraktionierung der Pellets: Sieben der Pellets durch eine Reihe von Sieben (1,40 mm, 1,00 mm, 850 µm, 500 µm und 250 µm und Basisplatte). Anordnen und Platzieren dieser Siebe auf einer Siebmaschine (z. B. elektromagnetische Siebmaschine von Electropharma). Geben der in Schritt 9 getrockneten Pellets auf das oberste Sieb, d. h. 1,4 mm, und Laufenlassen der Siebschüttelmaschine 10 Minuten lang mit geringer Leistung (z. B. 5 %) und im kontinuierlichen Modus. Auswählen der gewünschten Größe der zurückgehaltenen Pellets für die Schmierung.
11	Zugabe von Aromstoff und Schmierung mit Talkum: Wiegen der gewünschten Größe der zurückbehaltenen Pellets aus Schritt 10. Berechnen auf der Grundlage dieser Ausbeute die Aromen- und Talkummengen und Dosieren derselben. Karamellaroma und Talkum getrennt durch ein 250-µm-Sieb geben und die Pellets damit 5 Minuten lang mischen.
12	Kapselfüllung: Füllen Sie die Pellets der Stufe 11 in Kapseln der Größe 4 (z. B. HPMC oder Gelatine) mit 50 mg als Füllgewicht.

Es hat sich herausgestellt, dass die Extrusion und Sphäronisierung eines Gemisches der Vitamin-D-Verbindung mit einer Komponente zur verlängerten Freisetzung, wie hier beschrieben (z. B. wasserunlösliches Polymer), wünschenswerte Vitamin-D-haltige Polymerpartikel (z. B. mit Calcifediol) mit Auflösungseigenschaften liefern kann, die denen einer im Handel erhältlichen Wachsmatrixformulierung mit verlängerter Freisetzung von Calcifediol, z. B. Rayaldee®, ähnlich oder gleichwertig sind. Es in Betracht gezogen, Calcifediol als Vitamin-D-Verbindung in einer Extrusions-Sphäronisierungsform zu verwenden. Die Formulierung vom Typ Rayaldee® kann die folgende Zusammensetzung aufweisen, die in weiche OptiShell®-Pflanzenpolysaccharidhüllen gefüllt wird: Calcifediol 0,02 Gew.-% der Kapselfüllung, Paraffin 20,0 Gew.-% der Kapselfüllung, Mineralöl 35,34 Gew.-% der Kapselfüllung, Hypromellose 10.0 Gew.-% der Kapselfüllung, Mono- und Diglyceride 22,56 Gew.-% der Kapselfüllung, Lauroylpolyoxylglyceride 9,75 Gew.-% der Kapselfüllung, wasserfreier Alkohol 2,32 Gew.-% der Kapselfüllung und BHT 0,02 Gew.-% der Kapselfüllung.
Die hier beschriebene Formulierung kann direkt als fertige Darreichungsform verwendet werden, oder sie kann weiterverarbeitet werden, um eine fertige Darreichungsform herzustellen. Zum Beispiel kann die Formulierung beschichtet werden. Die Beschichtung kann z. B. durch Wirbelschichtbeschichtung mit einer Top-, Tangential- oder Bottom-Spray-Konfiguration erfolgen. Als weiteres Beispiel kann die Formulierung komprimiert bzw. verpresst werden, z. B. in Form einer Pille oder Tablette. In einer anderen Ausführungsform werden Partikel der hier beschriebenen Formulierung (gegebenenfalls beschichtet) in eine Kapselhülle gefüllt oder können in Form eines Beutels dargeboten werden oder zusammen mit einer Suspension als Träger bereitgestellt werden, um diese Pellets vor ihrer Verabreichung zu suspendieren.
Extrudierte/sphäronisierte Calcifediol-Pelletchargen, die in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind und Compritol 888 ATO verwenden, zeigten bei beschleunigten Lagerstabilitätstests eine Abnahme der Auflösungsprofile. Eine hier beschriebene lipidhaltige Formulierung (z. B. eine, die eine Gelucire- oder Compritol-Komponente enthält) kann wärmegehärtet werden, um die Formulierung gegen strukturelle Veränderungen bei Langzeitlagerung zu stabilisieren. Ohne Wärmehärtung kann eine Lipidkomponente bei der Lagerung im Laufe der Zeit migrieren, hydrophile Stellen oder Poren blockieren und so die Auflösungsfreisetzungseigenschaften im Vergleich zu Formulierungen zum Zeitpunkt Null verändern. Gegebenenfalls kann eine hier beschriebene Formulierung mit einem höher schmelzenden Lipid mit einem niedriger schmelzenden Lipid gemischt werden, so dass die Formulierung bei einer niedrigeren Temperatur wärmegehärtet werden kann. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die Glycerylbehenat (z. B. Compritol 888 ATO) mit einem Schmelzbereich von 65 °C bis 77 °C und einem HLB-Wert von 2 enthält, mit Glyceryldistearat/Palmitostearat (z. B. Precirol ATO 5) mit einem Schmelzbereich von 50 °C bis 60 °C, z. B. 54 °C, und einem HLB-Wert von 2, gemischt werden, so dass die Wärmehärtung bei etwa 60 °C und unter 65 °C (im Vergleich zu Glycerylbehenat) erfolgen kann, wodurch der Abbau von Calcifediol vermieden wird. Gegebenenfalls kann die Wärmehärtung über einen Zeitraum von Minuten bis Wochen erfolgen, z. B. 1 Stunde bis eine Woche oder 1 bis 24 Stunden, z. B. 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 12 Stunden oder 24 Stunden, oder 48 Stunden oder 72 Stunden oder 96 Stunden oder eine Woche.
Die Verabreichung einer Darreichungsform gemäß der Offenbarung kann auf der Grundlage des Gewichts des Wirkstoffs in der Formulierung erfolgen. Zum Beispiel kann die Verabreichung einer Calcifediol-haltigen Formulierung in einer Menge von 1 µg Calcifediol bis etwa 1 g Calcifediol erfolgen. Die Darreichungsform kann oral an einen Patienten verabreicht werden, der an einer Erkrankung leidet, für die eine Vitamin-D-Verbindung indiziert ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vitamin-D-Mangel, Vitamin-D-Insuffizienz, sekundärem Hyperparathyreoidismus in Verbindung mit CKD (z. B. eines der Stadien 1 bis 5 von CKD, einschließlich Stadium 3, Stadium 4, Stadium 5 oder der Stadien 3-5 oder der Stadien 3-3). Bei jedem hierin beschriebenen Verfahren oder jeder hierin beschriebenen Verwendung wird die Behandlung von Menschen in Betracht gezogen. Bei jedem hier beschriebenen Verfahren oder jeder hier beschriebenen Verwendung wird die Behandlung von Säugetieren in Erwägung gezogen. Bei allen hierin beschriebenen Formulierungen, Darreichungsformen, Verwendungen und Verfahren werden orale Formulierungen und orale Verabreichung in Betracht gezogen. Die Zusammensetzungen der Offenbarung können in Kombination mit anderen Therapien verwendet werden, die für die angegebenen Krankheiten und Störungen nützlich sind.
Zusätzlich oder alternativ kann eine hierin beschriebene Formulierung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines/r auf Vitamin D reagierenden bzw. ansprechenden Zustands oder Krankheit verwendet werden.
Die hierin beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren sind nützlich für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von auf Vitamin D ansprechenden Krankheiten, d. h. Krankheiten, bei denen 25-Hydroxyvitamin D oder aktives Vitamin D (z. B. 1,25-Dihydroxyvitamin D) den Ausbruch oder das Fortschreiten der Krankheit verhindert oder Anzeichen oder Symptome der Krankheit verringert. Zu solchen auf Vitamin D ansprechenden Krankheiten gehören Hyperparathyreoidismus, Hyperparathyreoidismus als Folge von CKD (z. B. einzeln oder in einem Bereich von Stadium 1, 2, 3, 4 oder 5), Hyperparathyreoidismus als Folge von CKD bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, oder tertiärer Hyperparathyreoidismus. Zu diesen auf Vitamin D reagierenden Krankheiten gehören Krebs (z. B. Brust-, Lungen-, Hautkrebs, Melanom, Kolonkrebs, kolorektaler, Prostata- und Knochenkrebs). Bei einer Reihe von Zellen wurde beobachtet, dass aktives Vitamin D (z. B. Calcitriol) in vitro die Zelldifferenzierung induziert und/oder die Zellproliferation hemmt. Zu den Krankheiten, die auf Vitamin D ansprechen, gehören auch Autoimmunerkrankungen, z. B. Typ-I-Diabetes, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Polymyositis, Dermatomyositis, Sklerodermie, Fibrose, Morbus Basedow, Hashimoto-Krankheit, akute oder chronische Transplantatabstoßung, akute oder chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Ekzeme und Schuppenflechte, Dermatitis, einschließlich atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, allergischer Dermatitis und/oder chronischer Dermatitis. Zu den Krankheiten, die auf Vitamin D ansprechen, gehören auch andere entzündliche Erkrankungen, z. B. Asthma, Autismus (oder Autismus-Spektrum-Störung), chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Parkinson-Krankheit, polyzystische Nierenerkrankung (PKD), polyzystisches Ovarsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Hepatitis und/oder Infektionen. Zu den Krankheiten, die auf Vitamin D ansprechen, gehören auch Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Daher ziehen die Verfahren die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Personen in Betracht, bei denen ein Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen besteht oder die an solchen Erkrankungen leiden, z. B. Personen mit Atherosklerose, Arteriosklerose, koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulärer Erkrankung, peripherer Gefäßerkrankung, Myokardinfarkt, Myokardischämie, zerebraler Ischämie, Schlaganfall, kongestiver Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Fettleibigkeit oder anderen Gewichtsstörungen, Lipidstörungen (z. B. Hyperlipidämie, Dyslipidämie, einschließlich assoziierter diabetischer Dyslipidämie und gemischter Dyslipidämie (Hypoalphalipoproteinämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und niedrigem HDL (High Density Lipoprotein)), Stoffwechselstörungen (z. B. Metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus Typ II, Diabetes mellitus Typ I, Hyperinsulinämie, gestörte Glukosetoleranz, Insulinresistenz, diabetische Komplikationen wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, diabetische Fußgeschwüre und Katarakte) und/oder Thrombose. Jede hier beschriebene Formulierung, einschließlich Rayaldee®-Kapseln mit verlängerter Freisetzung, kann zur Behandlung oder Vorbeugung solcher Krankheiten verwendet werden, z. B. zur Verhinderung des Ausbruchs oder des Fortschreitens einer Krankheit oder zur Verringerung der Anzeichen oder Symptome einer Krankheit.
Zu den Patienten, die eine Vitamin-D-Supplementierung benötigen, gehören gesunde Personen und Personen mit einem Risiko für Vitamin-D-Insuffizienz oder -Mangel, z. B. Personen mit CKD im Stadium 1, 2, 3, 4 oder 5; Säuglinge, Kinder und Erwachsene, die keine mit Vitamin D angereicherte Milch trinken (z. B. Personen mit Laktoseintoleranz, Personen mit Milchallergie, Vegetarier, die keine Milch konsumieren, und gestillte Säuglinge); Personen mit Rachitis; Personen mit dunkler Hautfarbe (in den USA beispielsweise wiesen 42 % der afroamerikanischen Frauen zwischen 15 und 49 Jahren einen Vitamin-D-Mangel auf, verglichen mit 4 % der weißen Frauen); ältere Menschen (die weniger in der Lage sind, Vitamin D in der Haut zu synthetisieren, wenn sie dem Sonnenlicht ausgesetzt sind, und die sich eher in geschlossenen Räumen aufhalten); Erwachsene in Heimen (die sich eher in geschlossenen Räumen aufhalten, einschließlich Menschen mit Alzheimer oder psychisch Kranken); Menschen, die ihre gesamte Haut bedecken (z. B. Angehörige bestimmter Religionen oder Kulturen); Menschen, die immer Sonnenschutzmittel verwenden (z. B, reduziert das Auftragen von Sonnenschutzmitteln mit einem Lichtschutzfaktor (LSF) 8 die Vitamin-D-Produktion um 95 %, und höhere LSF können die kutane Vitamin-D-Produktion weiter reduzieren); Personen mit Fett-Malabsorptionssyndromen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf zystische Fibrose, cholestatische Lebererkrankungen, andere Lebererkrankungen, Gallenblasenerkrankungen, Pankreasenzym-Mangel, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankungen, Sprue oder Zöliakie oder chirurgische Entfernung und/oder Bypass eines Teils oder des gesamten Magens und/oder Darms); Personen mit entzündlichen Darmerkrankungen; Personen mit Morbus Crohn; Personen, die eine Dünndarmresektion hatten; Personen mit Zahnfleischerkrankungen; Personen, die Medikamente einnehmen, die den Abbau von Vitamin D erhöhen, einschließlich Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Rifampin; Personen, die Medikamente einnehmen, die die Aufnahme von Vitamin D verringern, einschließlich Cholestyramin, Colestipol, Orlistat, Mineralöl und Fettersatzstoffen; Personen, die Medikamente einnehmen, die die Aktivierung von Vitamin D hemmen, einschließlich Ketoconazol; Personen, die Medikamente einnehmen, die die Calciumabsorption vermindern, einschließlich Corticosteroiden; Personen mit Fettleibigkeit (in Körperfettspeichern abgelagertes Vitamin D ist weniger bioverfügbar); Personen mit Osteoporose und/oder Frauen nach der Menopause. Laut dem Bericht des Institute of Medicine über die ernährungsbedingte Referenzzufuhr für Vitamin D deuten die Daten über den Lebensmittelkonsum darauf hin, dass die durchschnittliche Vitamin-D-Zufuhr sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Frauen unter den derzeitigen Empfehlungen liegt; die Daten legen nahe, dass mehr als 50 % der jüngeren und älteren Frauen nicht die empfohlenen Mengen an Vitamin D zu sich nehmen. Ausgeschlossen von den Verfahren ist gegebenenfalls die therapeutische Behandlung von Personen, die an renaler Osteodystrophie (einschließlich Osteomalazie und Osteitis fibrosa cystica) leiden. Es wird erwogen, jede hier beschriebene Formulierung, einschließlich Rayaldee®-Kapseln mit verlängerter Freisetzung, an solche Patienten zu verabreichen.
Eine hier beschriebene Formulierung mit einem Partikelgrößenlimit von 2,8 mm oder weniger, 2,5 mm oder weniger oder 2,0 mm oder weniger kann durch Streuen (z. B. auf Apfelmus oder andere weiche Nahrungsmittel wie Gelee) verabreicht werden, so dass sie ohne Kauen geschluckt werden kann. Alternativ können solche Formulierungen auch über eine enterale Ernährungssonde verabreicht werden. In diesen Fällen kann dem Streuen das Öffnen einer Kapsel, die die Partikel enthält, oder das Öffnen eines Päckchens oder Beutels, das/der die Partikel enthält, vorausgehen. Eine leicht zu öffnende Hartgelatinekapsel ist zum Beispiel unter dem Handelsnamen CONISNAP von Capsugel erhältlich.
Die Formulierung kann einem erwachsenen Patienten oder einem pädiatrischen Patienten verabreicht werden. In Ausführungsformen kann der pädiatrische Patient 8 bis 17 Jahre alt, z.B. 12 bis 17 Jahre alt, 8 bis 11 Jahre alt, 1 Monat bis 7 Jahre alt, 6 Monate bis 8 Jahre alt oder 6 Jahre alt oder jünger oder 4 Jahre alt oder jünger oder 2 Jahre alt oder jünger sein.
Eine Formulierung mit einem Partikelgrößenlimit von 2,8 mm oder weniger kann mit der Anweisung verpackt werden, die Partikel auf weiche Lebensmittel (z. B. Apfelmus) zu streuen und wahlweise auch die Partikel und das Lebensmittel ohne Kauen zu schlucken.
Eine Formulierung mit einem Partikelgrößenlimit von 2,8 mm oder weniger kann mit Anweisungen für die Verabreichung über eine enterale Ernährungssonde verpackt werden.
Die Formulierung kann mit einem Dosierungsschema verwendet werden, das einen Aspekt der Dosisreduzierung beinhaltet. Zum Beispiel kann die Dosierung um eine Einzeldosis (z.B. eine 30-µg-Einzeldosis) pro Woche reduziert werden, je nach Bedarf und nicht häufiger als in zweiwöchigen Abständen, falls eines der folgenden vier Kriterien erfüllt ist: Plasma-iPTH ist nachweislich <35 pg/ml (für Patienten mit CKD im Stadium 3) oder <70 pg/ml (für Patienten mit CKD im Stadium 4), Serum-Calcium (korrigiert) ist nachweislich >10.3 mg/dl, der Serum-Gesamtgehalt an 25-Hydroxyvitamin D ist nachweislich >100 ng/ml oder der Serum-Phosphor ist nachweislich >5,5 mg/dl (Alter 12 bis <18 Jahre) oder >6,0 mg/dl (Alter 8 bis <12 Jahre), vorausgesetzt, der erhöhte Serum-Phosphor steht im Zusammenhang mit der Verabreichung von Calcifediol und es wurden geeignete und anhaltende Maßnahmen zur Kontrolle des Serum-Phosphors ergriffen, indem eine Phosphatbindertherapie eingeleitet oder angepasst wurde.
Dosisreduzierungen können durch konsequentes Weglassen von Dosen an einem bestimmten Wochentag erreicht werden, zum Beispiel wie folgt:

- erste Dosisreduzierung: die Dosierung wird an einem Wochentag weggelassen, z. B. alle Montage (M);
- zweite Dosisreduzierung: die Dosierung wird an zwei nicht aufeinanderfolgenden Tagen der Woche weggelassen, z. B. montags und mittwochs;
- dritte Dosisreduzierung: die Dosierung wird an drei nicht aufeinander folgenden Wochentagen weggelassen, z. B. an jedem Montag (Mo), Mittwoch (Mi) und Freitag (F);
- vierte Dosisreduzierung: an vier Wochentagen, von denen mindestens zwei oder drei nicht aufeinander folgen, z. B. jeden Montag, Mittwoch, Freitag (F) und Sonntag (S), wird die Dosierung weggelassen;
- jeder Patient, der eine weitere Dosisreduzierung benötigt, beendet die Einnahme.

Wie oben beschrieben, können die nicht aufeinanderfolgenden Wochentage aus alternierenden Wochentagen bestehen oder diese einschließen, z. B. Montag (Mo), Mittwoch (Mi), Freitag (F).
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung bereitgestellt und sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken.
Beispiel 1 - Eudragit-Polymer-Formulierung

Die Beispiele 1.1 bis 1.4, die Polymerpellets auf Eudragit-Basis umfassen, wurden durch Extrusions-Sphäronisierung unter Verwendung der in Tabelle 9 unten aufgeführten Hilfsstoffe hergestellt. Calcifediol wurde in Ethanol aufgelöst. Es wurde eine nasse, extrudierbare Masse hergestellt, extrudiert und sphäronisiert. Das Extrusions-/Sphäronisierungsverfahren erfolgte mit der in Tabelle 8 beschriebenen allgemeinen Reihenfolge. Bei dem Extruder handelte es sich um einen Caleva Tischsiebextruder 20 mit einer Siebgröße von 1 mm, der mit einer Geschwindigkeit von etwa 30-35 U/min betrieben wurde. Der Sphäronisator war ein Caleva MultiBowl Spheronizer/mbs 250, der mit etwa 1000 - 2500 U/min arbeitete. Die für die Fraktionierung verwendeten Siebe waren 1,4 mm, 1,0 mm, 850µm, 500µm und 250µm. Die endgültig ausgewählten Pellets in den verschiedenen Chargen sind: 500 µm, 850µm und 1,0 mm. Die Pellets der Formulierung 1.2 hatten einen mittleren Durchmesser von etwa 500 µm, und die Pellets der Formulierungen 1.1, 1.3 und 1.4 hatten einen mittleren Durchmesser von etwa 1,0 mm. Alle Pellets enthielten mindestens 94 % des erwarteten API und wiesen zufriedenstellende Fließeigenschaften, Friabilität und akzeptable Mengen an Verunreinigungen durch verwandte Stoffe auf. Die Pellets enthielten nach Karl-Fischer-Titration etwa 4 bis 6 Gew.-% oder weniger Wasser. Tabelle 9

Zusammensetzung	Funktion	1.1	1.2	1.3	1.4
Calcifediol	API	0,03	0,03	0,03	0,03
Miglyol 812N	Absorptionsverstärker	3,00	3,00	3,00	3,00
MCC (Avicel PH 101)	Verdünnungsmittel & Sphäronisierungshilfsmittel	35,47	40,47	40,47	40,47
Eudragit RL PO	ER-Polymer (Polymer zur verlängerten Freisetzung)	55,00	45,00	45,00	45,00
Ethocel Standard 10 Premium	ER-Polymer	×	5,00	5,00	×
L-HPC LH-31	Trockenes Bindemittel/ Matrixbildner	×	×	×	5,00
Methocel K3 Premium LV	Bindungshilfsmittel	5,00	5,00	5,00	5,00
Karamellaroma	Geschmacksverstärker	0,50	0,50	0,50	0,50
Talkum	Gleitmittel	1,00	1,00	1,00	1,00
Destilliertes Wasser	Verdünnungsmittel für Bindemittel	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.

Die Auflösungsfreisetzungseigenschaften der Pellets wurden gemessen und mit der Auflösungsfreisetzung einer repräsentativen Charge von Calcifediol-Wachsmatrix-Weichkapseln mit verlängerter Freisetzung verglichen. 50 mg Pellets wurden in Hartkapselhüllen gefüllt und auf die Auflösungsfreisetzung in einer USP-Apparatur II (Blattrührer mit Senkgewicht) bei 75 U/min mit einem Medium aus 0,5% SDS in 5 mM Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, pH 6,8, 37 ± 0,5°C, mit einem Volumen von 500 ml getestet. Die Auflösungsergebnisse für die Beispiele 1.1 bis 1.4 sind in 1 dargestellt und in Tabelle 10 unten tabellarisch aufgeführt. Die durchschnittlichen Auflösungszeiten und die Werte der relativen Standardabweichung (RSD) wurden aus den Auflösungsprüfungen an sechs Kapseln abgeleitet. Tabelle 10

Zeit(h)	1.1		1.2		1.3		1.4
	Mittelwert % freigesetzt	RSD (%)	Mittelwert % freigesetzt	RSD (%)	Mittelwert % freigesetzt	RSD (%)	Mittelwert % freigesetzt	RSD (%)
1	10,33	6,85	8,62	9,7	7,35	9,56	11,45	9,35
2	19,97	4,45	18,22	6,23	15,22	6,03	24,02	8,43
3	29,70	5,85	29,17	5,66	24,46	4,35	34,66	8,05
4	40,42	3,92	38,20	4,94	32,12	2,92	44,49	7,48
5	49,39	4,22	47,00	6,99	39,51	2,69	54,50	8,51
6	59,61	3,6	55,76	7,47	46,67	3,51	64,73	7,38
8	75,72	4,18	73,01	6,48	61,64	3,23	82,58	7,33
10	92,09	4,53	84,41	5,74	75,74	2,18	91,98	7,01
12	99,72	2,4	88,20	5,46	84,63	2,07	96,06	6,74

Beispiel 2 - EC-Polymer-Formulierung

Die Beispiele 2.1 bis 2.4, die Polymerpellets auf EC-Basis umfassen, wurden durch Extrusions-Sphäronisierung unter Verwendung der in Tabelle 11 unten aufgeführten Hilfsstoffe hergestellt. Eine nasse, extrudierbare Masse wurde hergestellt, extrudiert und sphäronisiert. Das Extrusions-/Sphäronisierungsverfahren folgte der in Tabelle 8 oben beschriebenen allgemeinen Reihenfolge. Bei dem Extruder handelte es sich um einen Caleva-Tischsiebextruder 20 mit einer Siebgröße von 1 mm, der mit einer Geschwindigkeit von etwa 30-35 U/min betrieben wurde. Der Sphäronisator war ein Caleva MultiBowl Sphäronisator/mbs 250, der mit etwa 1000 - 2500 U/min arbeitete. Die Pellets der Formulierungen 2.1 und 2.2 hatten einen mittleren Durchmesser von etwa 500 |jm. Die Pellets der Formulierung 2.3 hatten einen mittleren Durchmesser von etwa 850 |jm. Die Pellets der Formulierung 2.4 hatten vor der Beschichtung einen mittleren Durchmesser von etwa 850 |jm. Beispiel 2.4 enthielt eine Beschichtung, die eine Mischung aus Surelease-Polymer zur verlängerten Freisetzung und Pharmacoat 603 Porenbildner im Gewichtsverhältnis 60:40 umfasste und in einer Menge von 25 % Gewichtszunahme unter Verwendung von destilltem Wasser als Dispersionsvehikel aufgetragen wurde, das anschließend getrocknet wurde. Alle Pellets enthielten mindestens 93 % des erwarteten API und wiesen zufriedenstellende Fließeigenschaften, Friabilität und akzeptable Mengen an Verunreinigungen durch verwandte Substanzen auf. Die Pellets enthielten nach der Karl-Fischer-Titration etwa 5,5 Gew.-% oder weniger Wasser. Tabelle 11

Zusammensetzung	Funktion	2.1	2.2	2.3	2.4
Calcifediol	API	0,03	0,03	0,03	0,03
Miglyol 812N	Absorptionsverstärker	3,00	10,00	5,00	5,00
MCC (Avicel PH 101)	Verdünnungsmittel & Sphäronisierungshilfsmittel	59,68	52,68	43,47	43,47
LaktoseMonohydrat	Verdünnungsmittel & Porenbildner	25,79	25,79	35,00	35,00
Ethocel Standard 10 Premium	ER-Polymer	5,00	5,00	5,00	5,00
Methocel K3 Premium LV	Trockenes Bindemittel	×	×	5,00	5,00
Methocel K3 Premium LV	Bindungshilfsmittel	5,00	5,00	5,00	5,00
Karamellaroma	Geschmacksverstärker	0,50	0,50	0,50	0,50
Talkum	Gleitmittel	1,00	1,00	1,00	1,00
Destilliertes Wasser	Verdünnungsmittel für Bindemittel	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.

Die Auflösungsfreisetzungseigenschaften der Pellets wurden gemessen und mit der Auflösungsfreisetzung einer repräsentativen Charge von Calcifediol-Wachsmatrix-Weichkapseln mit verlängerter Freisetzung verglichen. 50 mg Pellets wurden in Hartkapselhüllen gefüllt und auf die Auflösungsfreisetzung unter Verwendung der USP-Apparatur II (Blattrührer mit Senkgewicht) bei 75 U/min mit einem Medium aus 0,5 % SDS in 5 mM Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C und einem Volumen von 500 ml getestet. Die Auflösungsergebnisse für die Beispiele 2.1 bis 2.4 sind in 2 dargestellt und in Tabelle 12 tabellarisch aufgeführt. Die durchschnittlichen Auflösungszeiten und die Werte der relativen Standardabweichung (RSD) wurden aus den Auflösungsprüfungen an sechs Kapseln abgeleitet. Tabelle 12

Zeit(h)	2.1		2.2		2.3		2.4
	Mittelwert % freigesetzt	RSD (%)	Mittelwert % freigesetzt	RSD (%)	Mittelwert % freigesetzt		Mittelwert % freigesetzt	RSD (%)
1	24,54	4,4	24,05	4,85	21,49	12,39	9,69	22,99
2	34,89	2,35	36,38	7,6	36,35	8,56	24,25	15,75
3	43,52	3,36	43,67	8,08	44,98	7,49	34,62	13,26
4	48,81	1,79	49,24	8,01	50,68	7,81	42,97	9,97
5	52,59	2,46	53,31	7,74	55,72	7,30	49,96	9,19
6	55,96	1,93	57,62	7,36	60,28	6,27	56,21	8,5
8	60,81	1,64	63,24	7,75	65,40	6,27	65,68	7,47
10	64,75	1,53	68,27	7,33	69,85	5,82	71,57	6,79
12	68,19	1,42	72,87	7,73	73,78	5,55	76,82	5,81

Beispiel 3 - Nano-/Mikropartikel
Eine Nano-/Mikropartikelformulierung mit 1 Gewichtsteil Calcifediol, 25 Gewichtsteilen Eudragit RL PO und 1 Gewichtsteil Poly(vinylalkohol) wurde durch eine Emulsions-Diffusions-Sprühtrocknungstechnik hergestellt. Mit dem API und den Hilfsstoffen wurde eine Emulsion gebildet, wobei Ethylacetat als Lösungsmittel für die nicht-kontinuierliche Phase und Wasser als Lösungsmittel für die kontinuierliche Phase verwendet wurde. Die Emulsion wurde homogenisiert und über einen Zyklon mit einem Buchi Mini Spray Dryer B-191 und dem in Tabelle 5 beschriebenen allgemeinen Verfahren und den dort beschriebenen Parametern sprühgetrocknet. Das Produktpulver wurde in zufriedenstellender Ausbeute hergestellt und wies Partikelgrößen im Bereich von etwa 900 nm bis etwa 10 Mikrometer auf, einschließlich kugelförmiger bis donutförmiger Partikel.
Die folgende Tabelle 13 beschreibt eine Formulierung, die auf ihre Auflösung hin untersucht wurde. Tabelle 13

Zusammensetzung Verhältnis (bezogen auf API)

Calcifediol 1,00

Eudragit RL PO 25,00

Polyvinylalkohol 1,00
Die aus der obigen Zusammensetzung hergestellte Charge ergab ein feines sprühgetrocknetes Pulver mit einer Produktausbeute von 53 %. 3 zeigt einen ersten Vergleich der sprühgetrockneten Formulierung in Tabelle 13 mit verschiedenen langsamen, mittleren und schnellen Chargen von Wachs-basierten 25-Hydroxyvitamin-D₃-Kapseln mit verlängerter Freisetzung.
Weitere Chargen von Nano-/Mikropartikelformulierungen werden nach demselben Verfahren hergestellt, und zwar mit Formulierungsunterschieden gemäß Tabelle 14 unten, um das Freisetzungsprofil von langsamen und mittleren Wachs-basierten Weichkapselformulierungen, wie oben beschrieben, anzustreben.

Die Freisetzungsprofile sind wie in 5 dargestellt. Tabelle 14

Zusammensetzung	Verhältnis (bezogen auf API)
	Nano-/Mikropartikel passend zu langsam	Nano-/Mikropartikel passend zu mittel
Calcifediol	1,00	1,00
Ethylcellulose	25,00	15,00
Polyvinylalkohol	1,00	1,00

Beispiel 4 - Sprühkongelieren
Die Chargen 4.1- 4.13 von Lipidpartikeln, die Calcifediol mit einem oder mehreren Lipiden und optionalen Tensiden, wie in den Tabellen 15 und 16 unten gezeigt, umfassen, wurden durch Sprühkongelieren hergestellt. Die sprühkongelierten Produkte wurden mit einer ProCepT-Sprühkongealieranlage in einem geschlossenen Kreislauf hergestellt. Zur Abkühlung des Gases in der Kolonne bzw. Säule wurde ein Kühler verwendet. Das System wurde mit Stickstoffgas durchströmt, um Temperaturen von unter 0 °C im System zu erreichen. Die Temperatur der Schmelze wurde so niedrig wie möglich gehalten. Die Schmelze wurde mit Hilfe einer beheizten Bifluid-Düse versprüht. Das Produkt wurde über einen Druckbehälter dosiert. Die verwendeten Verfahrensparameter sind in Tabelle 6 oben beschrieben.

Das erhaltene Produkt war rieselfähig und lag im Größenbereich (d50) von 100 bis 700 |jm. Die Beispiele 4.1 bis 4.9 wurden auf den Gehalt an Calcifediol und verwandten Stoffen untersucht und ergaben mindestens 86 % der erwarteten Menge an Calcifediol. Die Beispiele 4.1 bis 4.9 wurden auch auf den Wassergehalt mittels Karl-Fischer-Titration untersucht und zeigten etwa 0,3 Gew.-% oder weniger Wasser. Tabelle 15

Zusammensetzung	Funktion	4.1	4.2	4.3	4.4	4.5	4.6	4.7
Calcifediol	API	0,0150	0,0150	0,0150	0,0150	0,0150	0,0150	0,0150
Paraffin	ER-Mittel (Mittel zur verlängerten Freisetzung)	41,67	40,65	×	×	×	×	21,10
Glycerinmonostearat 40-55 (Geleol)	ER-Mittel	17,13	16,59	×	×	×	×	×
Gelucire 44/14	ER-Mittel	×	4,26	×	×	×	×	×
Gelucire 43/01	ER-Mittel	×	×	43,35	42,37	×	×	×
Precirol ATO 5	ER-Mittel	×	×	43,35	×	42,37	21,12	×
Kompritol 888 ATO	ER-Mittel	25,18	23,31	×	42,37	42,37	63,20	63,20
PEG 6000	Tensid	×	×	×	×	×	×	×
Tween 80	Tensid	×	×	×	×	×	×	×

Tabelle 16

Zusammensetzung	Funktion	4.8	4.9	4.10	4.11	4.12	4.13
Calcifediol	API	0,0150	0,0150	0,0150	0,0150	0,0150	0,0150
Paraffin	ER-Mittel	×	×	×	×	×	×
Glycerinmonostearat 40-55 (Geleol)	ER-Mittel	×	×	×	×	×	×
Gelucire 44/14	ER-Mittel	×	×	×	×	×	×
Gelucire 43/01	ER-Mittel	×	×	×	×	×	×
Precirol ATO 5	ER-Mittel	×	83,13	8,33	4,21	×	12,50
Kompritol 888 ATO	ER-Mittel	87,24	83,02	66,65	75,83	74,98	66,65
PEG 6000	Tensid	×	×	8,33	4,21	8,33	×
Tween 80	Tensid	×	×	×	×	×	4,17

4 zeigt die Freisetzungsprofile mehrerer Testformulierungen im Verhältnis zu langsamen, mittleren und schnellen Soft-Cap -5-Hydroxyvitamin-D₃-Chargen. Diese Ausführungsformen lieferten eine Reihe von Freisetzungsmerkmalen mit unterschiedlichen In-vitro-Auflösungsprofilen, wie in 4 gezeigt, was veranschaulicht, dass die besonderen im Verfahren verwendeten Formulierungen variiert werden können, um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erzielen.
Beispiel 5 - Reproduzierbarkeit von Charge zu Charge
Die beiden Chargen, die sich auf die Formulierungen der obigen Beispiele 1.1, 1.2 und 1.4 beziehen, wurden hergestellt. Die Chargen waren identisch, mit der Ausnahme, dass bei jeder Vergleichscharge der Aromastoff (0,5 Gew.-%) weggelassen und durch eine entsprechende Erhöhung des MCC-Gehalts ausgeglichen wurde. Die Auflösungseigenschaften wurden mit der USP-Apparatur II (Blattrührer mit Senkgewicht) bei 75 U/min und mit einem Medium von 0,5 % SDS in 5 mM Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C und einem Volumen von 500 ml gemessen. Die vergleichenden Auflösungsfreisetzungsprofile sind in den 6 bis 8 dargestellt, wobei die Chargen ohne Aromastoff mit 1.1a, 1.2a und 1.4a bezeichnet sind. Die Ergebnisse zeigen, dass die Formulierungen eine gute Konsistenz von Charge zu Charge aufweisen.
Beispiel 6 - Friabilitätsprüfung
Jeweils 10 g der staubfreien Pellets aus den Beispielen 1.1 und 2.1 wurden abgewogen und als Gewicht vor der Prüfung (Before test weight, B_wt) aufgezeichnet. Diese Pellets wurden zusammen mit 200 festen Glasperlen von 3 mm in einen Friabilator gegeben. Die Pellets und Perlen wurden 10 Minuten lang bei 25 U/min gedreht. Die Pellets wurden aus dem Friabilator entnommen und durch vorsichtiges Sieben durch ein 250-µm-Sieb entstaubt.
Das Gewicht der auf dem 250-µm-Sieb zurückgehaltenen Pelletfraktionen wurde als Gewicht nach dem Test (After test weight, A_wt) aufgezeichnet. Die prozentuale Friabilität wurde nach der Formel ((B_wt-A_wt)/B_wt)*100 berechnet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 17 (drei Wiederholungen) angegeben und zeigen eine gute Friabilität für Formulierungen gemäß der vorliegenden Offenbarung. Tabelle 17

Pellets Charge (Beispielnummer) Lauf Friabilität (%)

1.1 1 0,451

2 0,400

3 0,212

Durchschnitt=0,354

2.1 1 0,384

2 0,365

3 0,527

Durchschnitt=0,426
Beispiel 7 - In-vivo-Pharmakokinetik bei Minischweinen
Die Formulierungen der Beispiele 1.1 bis 1.4 und 2.1 bis 2.4 wurden in einer pharmakokinetischen Studie mit einer oralen Einzeldosis verwendet, die an naiven männlichen Yucatan-Minischweinen mit einem Gewicht von etwa 8 bis 12 kg an Tag 1 durchgeführt wurde. Zwei Kontrollarme mit Weichkapseln auf Wachsmatrixbasis (Formulierung vom Typ Rayaldee®) und ein orales Produkt mit sofortiger Freisetzung wurden als Kontrollarme verabreicht. Die Tiere wurden mindestens 21 Tage lang mit einem 12-Stunden-Licht-/12-Stunden-Dunkel-Zyklus akklimatisiert, um ihre Calcifediol-Blutspiegel zu stabilisieren. Alle Tiere erhielten vom Beginn der Akklimatisierung bis zum Ende der Studie ein standardisiertes Futter. Eine Probengröße von 5 Tieren pro Formulierung wurde als angemessen erachtet, um die Studienziele zu erreichen. Die Tiere erhielten über Nacht für mindestens 10 Stunden kein Futter und wurden vor der Dosierung und für mindestens 4 Stunden nach der Dosierung nicht gefüttert. Außerdem erhielten die Tiere nach der Verabreichung der Dosis auch eine Stunde lang kein Wasser. Es wurden mehrere Basislinien- und Nach-Dosisverabreichung-Blutproben bis zu 120 Stunden nach der Verabreichung der Testprodukte entnommen. Die 25-Hydroxyvitamin-D₃ (Calcifediol)-Konzentrationen im Serum wurden mit einer qualifizierten Methode bestimmt. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter von Calcifediol werden mit nicht-kompartimentellen Standardmethoden berechnet: AUCo-t: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten gemessenen Konzentration, die nicht Null ist; C_max: maximale beobachtete Konzentration; T_max: Zeitpunkt der beobachteten Cmax.
Die Studie wurde durchgeführt, um die Absorptionsphase der pharmakokinetischen (PK) Profile der verschiedenen multipartikulären Calcifediol-Formulierungen mit modifizierter Freisetzung nach einer oralen Einzeldosis von 270 µg im Vergleich zu Wachsmatrix-basierten Weichkapseln mit modifizierter Freisetzung und Calcifediol-Produkten mit sofortiger Freisetzung, die mit 270 µg bzw. 266 µg oral verabreicht wurden, zu bewerten.

Die PK-Studie zeigte, dass das Konzept der Pelletformulierung vielversprechend ist, um die Freisetzung von Calcifediol in vivo zu verlängern. Das Ausmaß der Absorption (AUCo-t), das für Ethylcellulose (EC)-haltige Formulierungen, insbesondere 2.1, 2.2 und 2.3, beobachtet wurde, war im Vergleich zu den Eudragit-haltigen Formulierungen (1.1 bis 1.4) größer. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration (Tmax) lag bei allen multipartikulären Formulierungen zwischen 8 und 16 Stunden nach der Verabreichung, während die mittlere beobachtete Tmax bei den auf einer Wachsmatrix basierenden Weichkapseln mit modifizierter Freisetzung (270 µg) bzw. Calcifediol mit sofortiger Freisetzung (266 µg) etwa 24 Stunden bzw. 4 Stunden betrug. Siehe 9 und Tabelle 18. Tabelle 18: PK-Parameter des Basislinien-angepassten (BC) Serum-Calcifediols bei naiven männlichen Yucatan-Minischweinen

Analyt	Parameter	1.1 (MR 270 µg)			1.2 (MR 270 µg)			1.3 (MR 270 µg)
Analyt	Parameter	Mittelwert	SD	CV	Mittelwert	SD	CV	Mittelwert	SD	CV
Calcifediol	AUC_0-t (h*ng/ml)	2464,24	485,22	19,69	2481,85	153,86	6,20	2463,68	74,61	3,03
	C_max (ng/ml)	28,80	7,18	24,94	26,36	2,22	8,44	29,82	1,16	3,88
	T_max (h)	12,01	6,00	15,96	12,05	9,92	24,48	12,14	8,07	16,07

Analyt	Parameter	1.4 (MR 270 µg)			2.1 (MR 270 µg)			2.2 (MR 270 µg)
Analyt	Parameter	Mittelwert	SD	CV	Mittelwert	SD	CV	Mittelwert	SD	CV
Calcifediol	AUC_0-t (h*ng/ml)	2684,83	435,41	16,22	5437,46	821,61	15,11	6191,60	1133,96	18,31
	C_max (ng/ml)	34,88	5,65	16,19	68,01	12,90	18,97	99,79	35,73	35,80
	T_max (h)	12,03	8,20	16,08	12,01	8,24	24,42	11,98	8,18	24,40

Analyt	Parameter	2.3 (MR 270 µg)			2.4 (MR 270 µg)			Weichkapsel Typ Rayaldee® (MR 270 µg)
Analyt	Parameter	Mittelwert	SD	CV	Mittelwert	SD	CV	Mittelwert	SD	CV
Calcifediol	AUC_0-t (h*ng/ml)	6082,46	621,67	10,22	3409,08	622,19	18,25	9388,81	1898,42	20,22
	C_max (ng/ml)	96,96	24,01	24,76	43,41	12,64	29,13	136,89	40,72	29,75
	T_max (h)	8,13	5,96	24,55	15,98	7,92	47,99	24,07	7,91	48,06

Analyt	Parameter	Sofortige Freisetzung (IR 266 µg)
Analyt	Parameter	Mittelwert	SD	CV
Calcifediol	AUC_0-t (h*ng/ml)	11072,18	2704,85	24,43
	C_max (ng/ml)	230,95	46,75	20,24
	T_max (h)	4,01	4,00	5,98

IR = sofortige Freisetzung;
MR = modifizierte Freisetzung;

Die Eudragit-haltigen Formulierungen verlängerten die Calcifediol-Freisetzung in vivo (Tmax), obwohl diese speziellen Formulierungen im Vergleich zu den Nicht-Eudragit-Formulierungen eine relativ geringere Absorptionsrate und ein geringeres Absorptionsausmaß aufwiesen. Die Formulierungen 2.2 und 2.3 wiesen insgesamt höhere Absorptionsprofile auf, von denen 2.2 eine längere Tmax als 2.3 hatte. Ohne die Absicht, sich an eine bestimmte Theorie zu binden, wird angenommen, dass die verbesserten Absorptionsprofile der Ethylcellulose-Formulierungen 2.1 bis 2.4 im Vergleich zu den Eudragit-haltigen Formulierungen 1.1 bis 1.4 Absorption-verstärkenden Hilfsstoffen wie Miglyol und löslichen Hilfsstoffe wie Lactose und HPMC zuzuschreiben sind.
Diese Formulierungen zeigten eine Pellet-/multipartikuläre Darreichungsform zur Verlängerung der Freisetzung von Calcifediol in vivo.
Beispiel 8 - Zusätzliche EC-Polymerformulierungen
Im Anschluss an die Studien von Beispiel 7 wurde eine weitere Phase der Formulierungsentwicklung durchgeführt, um die Auflösungs- und humanpharmakokinetischen Eigenschaften von Pellets auf Polymerbasis zu untersuchen, die durch Extrusions-Sphäronisierung hergestellt wurden. Dabei wurde die Formulierung 2.2 als Leitformulierung ausgewählt und die Entwicklungsversuche basierten auf dieser Zusammensetzung.
Aus den Schweine-PK-Daten in Beispiel 7 geht hervor, dass die Eudragit-Formulierungen eine relativ geringere Absorptionsrate und ein geringeres Absorptionsausmaß aufweisen. Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, wurde angenommen, dass dies wahrscheinlich auf die geringere Konzentration von Miglyol sowie eine höhere Konzentration des hydrophoben Eudragit-Polymers zurückzuführen ist. Als Resultat der gebildeten Eudragit-Matrix, die hydrophob ist, könnte dies die Freisetzung von hydrophobem Calcifediol verhindert haben. Allerdings trug die hydrophobe Matrix dazu bei, die Freisetzung von Calcifediol und damit die Tmax in vivo zu verlängern.
Dagegen wiesen die EC-Formulierungen eine höhere Absorptionsrate und einen höheren Absorptionsgrad auf. Ohne die Absicht, eine Bindung an eine bestimmte Theorie einzugehen, wird angenommen, dass die höhere Absorptionsrate und das höhere Absorptionsausmaß bei den EC-basierten Formulierungen auf das Vorhandensein einer höheren Konzentration von löslich machenden Hilfsstoffen wie Miglyol, Laktose und HPMC zurückzuführen ist, wobei das Vorhandensein solcher löslicher Hilfsstoffe dazu beiträgt, dass die Matrix hydrophiler ist und infolgedessen Calcifediol in der Nähe dieser Matrix besser absorbiert werden kann.
In Anbetracht dieser Ergebnisse konzentrierte sich die Entwicklung darauf, lösliche Hilfsstoffe in die Matrix einzubauen, um die Löslichkeit/Absorption/Bioverfügbarkeit von Calcifediol zu erleichtern und gleichzeitig zu verhindern, dass dieses gelöste Calcifediol durch die Verwendung von Matrixbildnern zur verlängerten Freisetzung zu schnell freigesetzt wird. Da es sich bei Calcifediol um eine BCS-Klasse-IV-Verbindung handelt und dieses Formulierungssystem daher von einem angemessenen Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht (HLB) profitieren kann, wurde versucht, geeignete Lipidwirkstoffe einzubauen, die dieser Hypothese entsprechen.
Um den HLB-Wert auszugleichen und zu verhindern, dass die Matrix hydrophob wird, wurde Gelucire als hydrophiler Wirkstoff mit einem HLB-Wert von 11 bis 12 und Glycerylbehenat (Compritol 888 ATO) als lipophiler Wirkstoff mit einem HLB-Wert von 2 verwendet. Andere hydrophile Mittel zur verlängerten Freisetzung wie Methocel E50 Premium LV und Methocel K4M Premium CR wurden ebenfalls im Hinblick auf Erreichung einer hydrophilen Matrix zur verlängerten Freisetzung, die Calcifediol enthält, bewertet. Gelucire wurde auch als Bioverfügbarkeitsverstärker verwendet. Gelucire 48/16 (PEG-32-Stearat, auch bekannt als PEG-32-Mono- und Diester der Stearin- und Palmitinsäure, mit einem HLB-Wert von 12 und einer CMC von 153±31 mg/l, das die Löslichkeit hydrophober und lipophober Moleküle erhöht, bei Raumtemperatur fest ist und einen Schmelzpunkt von 48°C hat) wurde aufgrund seiner physikalischen Eigenschaften und seiner Eignung für das Extrusions- und Sphäronisierungsverfahren ausgewählt. Compritol 888 ATO wurde als lipidisches Matrixmittel zur verlängerten Freisetzung mit einem doppelten Zweck verwendet, zum einen, um den lipophilen Teil des HLB auszugleichen, d.h. es hat HLB 2, und zum anderen, um die verlängerte Wirkstofffreisetzung mit einer nicht-hydrophoben Matrix zu ermöglichen, da Compritol selbst ein Mittel zur verlängerten Freisetzung ist.

Die Beispiele 8.1 bis 8.28 wurden durch Extrusions-Sphäronisierung unter Verwendung der in Tabelle 19 unten aufgeführten Hilfsstoffe hergestellt. Eine feuchte bzw. nasse, extrudierbare Masse wurde hergestellt, extrudiert und sphäronisiert. Das Extrusions-/Sphäronisierungsverfahren folgte der in Tabelle 8 beschriebenen allgemeinen Reihenfolge, wobei Comprtol 888 ATO in die Trockenmischung und Gelucire in die Bindemittellösung eingearbeitet wurden. Bei dem Extruder handelte es sich um einen Caleva Tischsiebextruder 20 mit einer Siebgröße von 1 mm, der mit einer Geschwindigkeit von etwa 30-35 U/min betrieben wurde. Der Sphäronisator war ein Caleva MultiBowl Spheronizer/mbs 250, der mit etwa 1000 - 2500 U/min arbeitete. Die Pellets hatten einen mittleren Durchmesser von etwa 500 |jm. Alle Pellets wiesen zufriedenstellende Fließeigenschaften, Friabilität und einen akzeptablen Gehalt an Verunreinigungen durch verwandte Stoffe auf. Die Pellets enthielten etwa 5,5 Gew.-% oder weniger Wasser nach Karl-Fischer-Titration. In Tabelle 19 sind auch die ersten Untersuchungsergebnisse für den Calcifediol-Gehalt aufgeführt, sofern vorhanden. Tabelle 19

Zusammensetzung	Funktion	8.1	8.2	8.3	8.4	8.5	8.6	8.7	8.8
Calcifediol	API	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
Miglyol 812N	Absorptionsverstärker	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	8,00	10,00	10,00
BHT	Antioxidationsmittel	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
MCC (Avicel PH 101)	Verdünnungsmittel & Sphäronisierungshilfsmittel	42,65	47,65	42,65	42,65	42,65	30,44	37,65	42,65
Laktose, Monohydrat	Verdünnungsmittel & Porenbildner	25,79	25,79	25,79	25,79	25,79	×	25,79	25,79
Eudragit RL PO	ER-Polymer	×	×	×	×	×	45,00	×	×
Ethocel Standard 10 Premium	ER-Polymer	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	×	×	5,00
L-HPC LH-31	trockenes Bindemittel/Sphäronisierungshilfsmittel	×	×	×	×	×	×	×	×
Methocel E50 Premium LV	ER-Polymer	5,00	×	×	×	×	×	×	10,00
Methocel K4M Premium CR	ER-Polymer	×	×	5,00	×	×	×	×	×
Kompritol 888 ATO	ER-Mittel	×	×	×	5,00	×	5,00	15,00	×
Kollidon SR	ER-Mittel	×	×	×	×	5,00	×	×	×
Gelucire 50/13	BV-Verstärker / ER-Mittel	5,00	5,00	5,00	×	×	×	×	×
Gelucire 48/16	BV-Verstärker / ER-Mittel	×	×	×	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Methocel K3 Premium LV	Bindungshilfsmittel	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	×
Karamellaroma	Geschmacksverstärker	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50
Talkum	Gleitmittel	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Destilliertes Wasser	Verdünnungsmittel für Bindemittel	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.
Assay			106,08		97,07	104,14	105,18	103,49	102,33

Tabelle 19 (Forts.)

Zusammensetzung	8.9	8.10	8.11	8.12	8.13	8.14	8.15	8.16	8.17	8.18
Calcifediol	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03
Miglyol 812N	10,00	10,00	8,00	10,00	5,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00
BHT	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	×	×	0,03	0,03
MCC (Avicel PH 101)	37,65	42,65	35,44	58,440	35,94	37,65	52,68	52,65	37,65	37,65
Laktose, Monohydrat	25,79	25,79	×	5,00	×	25,79	25,79	25,79	10,79	15,79
Eudragit RL PO	×	×	30,00	×	45,00	×	×	×	×	×
Ethocel Standard 10 Premium	10,00	5,00	15,00	10,00	×	15,00	5,00	5,00	15,00	20,00
L-HPC LH-31	×	×	×	×	5,00	×	×	×	×	×
Methocel E50 Premium LV	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×
Methocel K4M Premium CR	×	5,00	×	×	×	×	×	×	×	×
Kompritol 888 ATO	5,00	×	×	5,00	×	2,50	×	×	15,00	5,00
Kollidon SR	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×
Gelucire 50/13	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×
Gelucire 48/16	5,00	5,00	5,00	5,00	2,50	2,50	×	×	5,00	5,00
Methocel K3 Premium LV	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Karamellaroma	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50
Talkum	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Destilliertes Wasser	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.
Calcifediol-Assay	105,70	99,49	107,51	107,15	99,53	101,92	92,13	104,23		106,34

Tabelle 19 (Forts.)

Zusammensetzung	8.19	8.20	8.21	8.22	8.23	8.24	8.25	8.26	8.27	8.28
Calcifediol	0,03	0,03	0,03	0,03	0,030	0,030	0,030	0,03	0,03	0,03
Miglyol 812N	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00
BHT	0,03	0,03	0,03	×	0,030	0,030	0,030	0,03	×	0,03
MCC (Avicel PH 101)	3,65	37,65	38,44	52,68	38,44	38,44	38,44	38,44	52,68	38,44
Laktose, Monohydrat	5,79	10,79	0,00	25,79	15,00	15,00	15,00	×	25,79	×
Eudragit RL PO	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×
Ethocel Standard 10 Premium	20,00	15,00	20,00	5,00	5,00	5,00	5,00	20,00	5,00	20,00
L-HPC LH-31	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×
Methocel E50 Premium LV	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×
Methocel K4M Premium CR	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×
Kompritol 888 ATO	15,00	5,00	20,00	×	20,00	20,00	20,00	20,00	×	20,00
Kollidon SR	×	10,00	×	×	×	×	×	×	×	×
Gelucire 50/13	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×
Gelucire 48/16	5,00	5,00	5,00	×	5,00	5,00	5,00	5,00	×	5,00
Methocel K3 Premium LV	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Karamellaroma	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50
Talkum	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
destilliertes Wasser	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.
Calcifediol-Assay	107,43	100,25	95,54	95,44	53,38	106,78	102,89*	92,04	98,1	102,5

*nach Lagerung bei Raumtemperatur für fünf Monate

Im Allgemeinen wurden 100 mg Pellets in Hartkapselhüllen gefüllt und mit der USP-Apparatur II (Blattrührer mit Senkgewicht) bei 75 U/min mit einem Medium von 0,5 % SDS in 5 mM Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C und einem Volumen von 500 ml auf Auflösungsfreisetzung getestet. Beispiel 8.16 hatte eine höhere Konzentration an Calcifediol und ein Füllgewicht von 50 mg. Die Auflösungsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 20 tabellarisch aufgeführt, sofern verfügbar. Die durchschnittlichen Werte für die Auflösungszeit wurden aus Auflösungsprüfungen an sechs Kapseln abgeleitet; ein Vergleich mit Rayaldee®-Weichkapseln ist angegeben. Tabelle 20

	Rayaldee®.	8.2	8.4	8.5	8.6	8.7	8.8	8.9
Zeit (Std.)	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
1	1,85	46,43	42,83	44,25	39,67	59,38	64,17	55,14
2	10,06	60,48	56,77	57,26	84,50	77,69	85,65	72,28
3	21,98	67,88	64,53	64,72	103,62	86,38	93,59	81,79
4	34,39	72,91	69,63	70,44	107,45	92,90	98,42	87,41
5	45,99	77,57	74,17	74,91	107,98	96,21	100,40	92,49
6	55,34	80,34	77,43	78,58	108,94	99,67	102,12	95,60
8	69,28	86,65	82,80	84,36	109,15	102,46	104,16	101,03
10	78,11	90,09	86,84	88,56	109,57	104,13	104,13	105,05
12	82,3	92,88	90,34	92,18	110,48	105,17	105,02	106,65

Tabelle 20 (Forts.)

	8.10	8.11	8.12	8.13	8.14	8.15	8.16	8.18	8.19
Zeit (Std.)	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
1	63,94	35,17	39,17	20,09	28,05	23,65	27,89	35,46	29,32
2	86,20	71,52	52,90	35,41	38,83	33,65	39,44	48,88	40,93
3	97,14	92,99	60,76	49,36	44,74	40,09	46,96	57,33	47,66
4	100,23	101,25	65,95	64,21	50,02	45,27	52,72	63,02	53,28
5	101,76	104,23	71,48	79,83	54,26	48,77	57,58	68,18	58,04
6	102,88	105,92	75,47	91,93	58,07	51,95	61,77	72,73	61,54
8	103,76	108,13	82,26	102,10	63,78	57,33	68,68	79,03	68,19
10	104,69	109,56	86,42	104,77	68,91	62,05	73,71	83,88	73,98
12	104,44	110,79	91,50	106,35	72,27	65,74	77,75	88,26	78,96

Tabelle 20 (Forts.)

	8.20	8.21	8.22	8.23	8.24	8.25*	8.26	8.27	8.28
Zeit (Std.)	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
1	30,66	25,84	21,90	19,31	41,97	40,50	23,12	27,20	26,70
2	42,52	35,59	31,00	28,02	57,47	52,50	32,35	37,90	36,20
3	49,68	41,83	37,20	32,66	66,27	60,90	38,10	44,70	43,00
4	55,32	47,06	41,60	35,55	72,94	66,80	42,72	50,60	48,00
5	60,53	50,16	45,80	38,05	77,87	71,20	46,18	56,30	52,40
6	63,96	53,50	48,90	39,57	82,21	75,10	49,25	60,60	56,00
8	71,12	58,80	54,20	42,75	88,03	80,50	54,43	66,90	62,20
10	76,13	63,67	58,60	45,30	92,99	74,50	58,28	72,20	67,40
12	80,44	67,55	61,80	46,69	96,72	87,70	61,41	76,10	71,80

*nach Lagerung bei Raumtemperatur für fünf Monate

Im Vergleich zu den Formulierungen der Beispiele 1 und 2 wurde zunächst Gelucire 48/16 in die Bindemittellösung zugegeben und Methocel K3 Premium LV aus der Bindemittellösung ersetzt und der Trockenmischung als trockenes Bindemittel zugegeben (Beispiele 8.1 bis 8.12). Die Entwicklung dieses Verfahrens führte zu einem stärkeren Burst-Effekt, bei dem 53% - 86% Calcifediol in 2 Stunden freigesetzt wurden. Die Versuche mit Gelucire 48/16 zeigten eine hohe Löslichkeit und eine schnelle Freisetzung von Calcifediol, obwohl das Freisetzungsprofil nicht wie gewünscht vollständig kontrolliert werden konnte. Diese Ergebnisse sprachen für die Verwendung von Gelucire als Mittel zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit. Es wurde beobachtet, dass diese Pellets relativ weiche Pellets waren, und ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wurde angenommen, dass die Weichheit der Pellets ein Grund für die Burst-Freisetzung sein könnte.
In Anbetracht der vorstehenden Ergebnisse wurde in den nachfolgenden Versuchen (Beispiele 8.13 bis 8.28) Methocel K3 Premium LV in die Bindemittellösung gegeben und aus der Trockenmischung entfernt. Die weitere Entwicklung mit Gelucire 48/16 und Methocel K3 zusammen in der Bindemittellösung war für das Verfahren gut geeignet und führte auch zu einer Verringerung der Burst-Freisetzung auf < 40 % in 2 Stunden. Es wurde auch festgestellt, dass die Pellets härter waren als die Pellets, bei denen der Trockenmischung HMPC zugesetzt wurde.
Um die verbesserte Löslichkeit, die von Gelucire bereitgestellt wurde, zu kompensieren, wurden weitere Versuche mit Compritol und EC als Mittel zur verlängerten Freisetzung durchgeführt, um das Freisetzungsprofil wirksam zu steuern und Calcifediol die Eigenschaft der verlängerten Freisetzung zu verleihen. Einige der Versuche wurden auch mit einem geringeren Laktosegehalt und ohne Laktose durchgeführt, was zu einer langsameren Freisetzung führte. Als allgemeine Tendenz für diese getesteten Matrixformulierungen wurde beobachtet, dass eine Verringerung der anfänglichen Freisetzung auch die Gesamtfreisetzung verringert. Daher wurde hauptsächlich eine Formulierung mit 20 % EC und 20 % Compritol als Mittel zur verlängerten Freisetzung und Gelucire 48/16 in 5 %iger Konzentration als Verstärker der Bioverfügbarkeit optimiert.
Neben dieser Entwicklung der Freisetzungseigenschaften wurde den Formulierungen auch das Antioxidationsmittel BHT zugesetzt, um der Formulierung API-Stabilität zu verleihen, was zu einem signifikanten Rückgang der verwandten Substanzen führte, wie in Tabelle 21 gezeigt.)

Zum Abschluss der 2-Phasen-Entwicklungsarbeit wurde die Formulierung 8.21 als zweiter Formulierungsprototyp für eine klinische Studie am Menschen ausgewählt (Beispiel 9, unten). Die PK-Studie umfasste insgesamt zwei Formulierungsprototypen, wobei eine Formulierung auf einem konservativen Ansatz - d. h. Schweinedaten - basierte (Formulierung wie Beispiel 2.2; neues Beispiel 8.27) und die andere eine modifizierte Formulierung von Beispiel 2.2 war, wobei die Chargen die Beispiele 8.21 und 8.28 sind. Tabelle 21: Wirkung von BHT auf Ethylcellulose-Formulierungen

RRT (relative Retentionszeit) oder benannte Verunreinigung	BHT?	Nein	Ja	Ja	Nein
	Beispiel Nr.:	2.2	8.2	8.4	8.27*
trans-CAL		0,354	0,160	0,120	×
0,35		×	< RT	×	×
0,40		×	0,070	0,050	×
0,42		0,080	×	×	×
0,47		0,233	×	< RT	×
0,48		0,096	×	×	0,10
1,14		0,100	< RT	< RT	×
Größte unbekannte Einzelverunreinigung		0,233	0,070	0,050	-
Σ Verunreinigung		0,863	0,230	0,170	0,32

* Die Beispiele 2.2, 8.2 und 8.4 wurden unter ähnlichen Bedingungen und in gleichem Maßstab hergestellt und analysiert, so dass die Ergebnisse vergleichbar sind. Beispiel 8.27 wurde unter anderen Bedingungen hergestellt und analysiert, und somit wird angenommen, dass die Ergebnisse für die verwandten Substanzen nicht mit denen der Beispiele 2.2, 8.2 und 8.4 vergleichbar sind.

Beispiel 9: Orale pharmakokinetische Einzeldosis-Studie von zwei Calcifediol-30 ug-Pellet-Formulierungen bei gesunden erwachsenen Probanden unter Nüchternbedingungen
Ziel dieser Studie war es, die Pharmakokinetik von zwei Calcifediol-30-µg-Pellet-Formulierungen nach einmaliger oraler Verabreichung an Menschen unter Nüchternbedingungen zu untersuchen. Diese Einzeldosis-Studie wurde in Übereinstimmung mit den regulatorischen Richtlinien der EMA und der FDA mit dem Ziel konzipiert, die Bioverfügbarkeit und PK von Calcifediol in zwei neuartigen Formulierungen bei gesunden Probanden zu charakterisieren. Als primäre Endpunkte der Studie wurden die Basislinien-angepassten PK-Parameter Cmax und AUC0-T von Calcifediol untersucht. Ziel dieser Studie war es, die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption aus den Formulierungen zu quantifizieren.

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis unter Nüchternbedingungen war die mittlere Basislinien-angepasste Calcifediol-Spitzenkonzentration und das Ausmaß der Exposition bei der Formulierung von Beispiel 8.27 im Vergleich zu Beispiel 8.28 etwas höher. Für die Formulierungen von Beispiel 8.27 und Beispiel 8.28 lag die mittlere Cmax bei 25,65 ng/ml bzw. 22,01 ng/ml und das Ausmaß der Absorption (AUC_0-T) bei 2390,05 ng-h/ml bzw. 2059,61 ng-h/ml. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen (Tmax) war bei beiden Formulierungen ähnlich, mit einem Mittelwert der Tmax von 6,00 bzw. 6,05 Stunden für die Formulierungen von Beispiel 8.27 und Beispiel 8.28. Für das nicht angepasste Calcifediol wurden dieselben Tendenzen für die mittlere Spitzenkonzentration und das Ausmaß der Exposition beobachtet, allerdings ist die Größenordnung des Unterschieds im Vergleich zu den Ergebnissen des Basislinien-angepassten Calcifediols geringer. Insgesamt waren die getesteten Formulierungen im Allgemeinen sicher und wurden von den an dieser Studie beteiligten Probanden gut vertragen (siehe 10 und Tabelle 22). Tabelle 22: Zusammenfassung der Basislinien-angepassten pharmakokinetischen Parameter

Parameter (Einheiten)	Beispiel 8.27 (n= 16) ^b		Beispiel 8.28 (n= 15) ^c,d		Referenzformulierung vom Typ Rayaldee®
Parameter (Einheiten)	Mittelwert	(C.V. %)	Mittelwert	(C.V. %)	Mittelwert	(C.V. %)
C_max (ng/ml)	25,65	(58,2)	22,01	(37,0)	42,29	(63,2)
T_max (Stunden)^a	6,00	(3,00-10,00)	6,05	(3,00-11,00)	9,51	(4-96)
AUC_0-T (ng-h/ml)	2390,05	(57,0)	2059,61	(36,4)	4534,25	(55,0)
AUC_{0-∞_FDA} (ng-h/ml)	6165,71	(63,0)	4136,67	(56,5)	9334,46	(61,1)
AUC_0-T/_∞ (%)	54,94	(17,8)	63,06	(30,8)	53,17	(10,3)
AUC_{0-∞_EMA} (ng-h/ml)	6158,19	(63,4)	4062,91	(55,9)	9243,68	(60,5)
Restliche Fläche (%)	45,16	(21,1)	36,37	(51,2)	46,37	(11,9)

^a mittel (Bereich)
^b n= 8 für AUC_{0-∞_FDA}, AUC_0-T/∞, AUC_{0-∞_EMA} und Restfläche
^c n= 14 für AUC_0-T
^d n= 7 für AUC_0-∞_FDA, AUC_0-T/∞, AUC_{0-∞_EMA} und Restfläche

Beispiel 10: Hitzegehärtete Formulierungen für die Lagerstabilität
Frühere Chargen von Beispiel 8 mit Compritol als Matrixmittel zeigten nach einem beschleunigten Stabilitätstest bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit über einen Zeitraum von 3 Monaten eine Abnahme der Auflösungsprofile. Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, könnte die Variation der Arzneimittelfreisetzung (Abnahme), die nach der Lagerung unter beschleunigten Bedingungen beobachtet wurde, auf eine veränderte Verteilung der Lipidkomponente innerhalb der Matrixstruktur zurückzuführen sein; das Lipid kann innerhalb der Matrixstruktur wandern und die Hydrophobie der Pelletmatrix erhöhen, wenn sie nicht angemessen stabilisiert ist. Die Hydrophobie der Matrix wiederum verringert die Rate der Wasserdiffusion in die Matrix und die Diffusion des Arzneimittels aus der Matrix. Dies kann zu einer langsameren Freisetzungskinetik bei Stabilität führen. Um die Abnahme der Auflösung unter diesen Bedingungen zu verringern, kann ein Härtungs-/Sinterungsschritt eingesetzt werden. Durch diesen zusätzlichen Schritt wird das Lipid in der Matrix in der Anfangsphase der Formulierungsherstellung stabilisiert.
Hochschmelzende Lipide (z. B. Glycerylbehenat, Compritol 888 ATO, mit einem Schmelzbereich von 65-77 °C) erfordern jedoch eine Härtung bei höheren Temperaturen, und eine Härtung oberhalb dieser Temperatur kann das API (z. B. Calcifediol) abbauen.
Daher können relativ niedriger schmelzende Komponenten mit ähnlichen Funktionalitäten zusätzlich zu den relativ höher schmelzenden Komponenten oder teilweise oder vollständig an deren Stelle verwendet werden. Beispielsweise ist Glyceryldistearat/Palmitostearat (z. B. Precirol ATO 5) ein Lipid, das funktionell Glycerylbehenat ähnlich ist, aber einen niedrigeren Schmelzpunkt von 54 °C hat. Die Durchführung einer Härtung bei 60 °C kann Precirol in der Matrix schmelzen und ein zementartiges Netzwerk bilden, das dazu beiträgt, das Compritol-Netzwerk gegen weitere Veränderungen während der Lagerung, z. B. bei beschleunigten Stabilitätstests, zu stärken und zu stabilisieren.

Die oben beschriebene Formulierung von Beispiel 8.28 wurde durch Zugabe von Glyceryldistearat/Palmitostearat und kompensierende Änderungen an anderen Formulierungsbestandteilen variiert, um die Formulierungsbeispiele 10.1 bis 10.5 herzustellen, wie in Tabelle 23 unten beschrieben. Die Pellets wurden wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt. Die Precirol-Komponente wurde der Trockenmischung zur Verarbeitung zugesetzt. Tabelle 23

Zusammensetzung	Funktion	8.28	10.1	10.2	10.3	10.4	10.5
Calcifediol	API	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
Miglyol 812N	Absorptionsverstärker	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00
BHT	Antioxidationsmittel	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
MCC (Avicel PH 101)	Verdünnungsmittel & Sphäronisierungshilfsmit	38,44	38,44	38,44	38,44	33,44	38,44
Ethocel Standard 10 Premium	ER-Polymer	20,00	10,00	12,50	x	17,50	20,00
Ethocel Standard 100 Premium	ER-Polymer	×	×	×	12,50	x	x
Kompritol 888 ATO	ER-Mittel	20,00	20,00	22,50	22,50	22,50	15,00
Precirol ATO 5	ER-Hilfsmittel / Matrix-Verstärker	×	10,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Gelucire 48/16	BV-Verstärker / ER-Mittel	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Methocel K3 Premium LV	Bindungshilfsmittel	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Karamellaroma	Geschmacksverstärker	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50
Talkum	Gleitmittel	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Destilliertes Wasser	Verdünnungsmittel für Bindemittel	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.	Q.S.

Die resultierenden Pellets der Beispiele 10.1 und 10.2 wurden auf ihre Auflösungsprofile wie in Beispiel 8 oben beschrieben getestet, entweder in ihrem ungehärteten Zustand oder nach Härtung bei 60 °C für definierte Zeiten, wie es in Tabelle 24 unten mit den anfänglichen Auflösungsergebnissen tabellarisch angegeben ist. Tabelle 24

	8.28 (ungehärtet)	10.1 (ungehärtet)	10.1 (gehärtet 1h)	10.2 (ungehärtet)	10.2 (gehärtet 1h)	10.2 (gehärtet 2h)	10.2 (gehärtet 3 Std.)
Zeit (Std.)	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt	Mittelwert % freigesetzt
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
1	26,70	50,20	49,10	34,80	34,30	28,80	23,80
2	36,20	64,20	63,20	46,80	47,90	48,20	45.30
3	43,00	73,10	72,10	55,30	56,90	57,10	54,30
4	48,00	79,40	78,00	61,70	63,30	63,40	60,30
5	52,40	83,50	82,30	66,70	68,30	68,30	65,00
6	56,00	86,90	85,40	70,70	72,30	72,30	68,80
8	62,20	90,70	89,20	76,70	78,40	78,10	74,40
10	67,40	93,30	91,80	81,70	83,10	82,80	79,00
12	71,8	95,00	93,50	85,50	86,80	86,20	82,60

Wie aus Tabelle 24 ersichtlich ist, zeigte die Härtung zwar eine gewisse Verringerung der Freisetzung, jedoch veränderte die Härtung die anfänglichen Freisetzungsprofile der Formulierungen nicht wesentlich.
Nach Lagerung unter beschleunigten Stabilitätsbedingungen, d. h. 40 °C und 75 % RH, zeigen die gehärteten Formulierungen Freisetzungsprofile, die den anfänglichen Freisetzungsprofilen ähnlicher sind, während die ungehärteten Formulierungen tendenziell verringerte Freisetzungsprofile aufgrund der in den Formulierungen vorhandenen nichtstabilisierten Lipide zeigen.
Beispiel 11: Pädiatrische Studie
Eine multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblind-Phase-3-Studie wird hauptsächlich oder vollständig in den Vereinigten Staaten (USA) durchgeführt. An der Studie nehmen etwa 108 geeignete Probanden teil, die hinsichtlich Geschlecht und CKD-Stadium ausgeglichen sind und ein Alter von 8 bis <18 Jahren, sekundären Hyperparathyreoidismus (SHPT), CKD-Stadium 3 oder 4, und Vitamin-D-Insuffizienz (VDI) aufweisen. Zunächst werden etwa 72 Probanden im Alter von 12 bis <18 Jahren (Kohorte 1) und weitere etwa 36 Probanden im Alter von 8 bis <12 Jahren (Kohorte 2) aufgenommen. Die Probanden beider Kohorten werden in einem Verhältnis von 2:1 in zwei Behandlungsgruppen randomisiert, die eine tägliche Dosierung vor dem Schlafengehen von (a) einer hier beschriebenen Calcifediol-Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung oder (b) einem entsprechenden Placebo über 26 Wochen erhalten. Die Probanden in Kohorte 1, die der Behandlung mit der Calcifediol-Formulierung zugewiesen wurden, beginnen mit einer Dosis von 30 µg/Tag und erhalten nach 12 Behandlungswochen eine Dosiserhöhung auf 60 µg pro Tag, vorausgesetzt, dass (a) das Plasma-iPTH nicht um mindestens 30 % gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung gesunken ist, (b) das Serum-Calcium (korrigiert bezüglich Albumin) <9.8 mg/dl ist, (c) der Serumphosphor ≤5,5 mg/dl ist und (d) das Gesamt-25-Hydroxyvitamin D im Serum ≤65 ng/ml beträgt. Die Anfangsdosis in Kohorte 2 wird auf der Grundlage einer Zwischenanalyse der Daten aus Kohorte 1 festgelegt, wie unten beschrieben. Die Wirksamkeit der Calcifediol-Formulierung bei der Behandlung von SHPT wird anhand mehrerer Plasma-iPTH- und Serum-25-Hydroxyvitamin-D-Level bewertet, die im Zeitraum bzw. in der Periode der Wirksamkeitsbewertung (EAP), definiert als die letzten 6 Wochen des 26-wöchigen Behandlungszeitraums, ermittelt wurden.
Ein interaktives Antwortsystem (Interactive Response System, IRS) liefert der Behandlungsgruppe der Studie
Zuweisungen (unter Verwendung eines vom IRS-Anbieter bereitgestellten computergenerierten Randomisierungscodes) und Dosierungsanpassungen. Es wird ein unabhängiges, unverblindetes Data Safety Monitoring Board (DSMB) eingerichtet, um das IRS zu überwachen und die Angemessenheit aller Dosierungsanpassungen zu überprüfen sowie die Sicherheit der Probanden und die Wirksamkeit der Calcifediol-Formulierung in regelmäßigen Abständen zu überwachen.
Die Mitglieder des DSMB führen auch regelmäßige Überprüfungen der Studiendurchführung durch, um sicherzustellen, dass alle erforderlichen Daten in ausreichend hohem Maße (>95 %) und innerhalb eines bestimmten Zeitrahmens (in der Regel innerhalb von 5 Tagen) erfasst werden, und um unverzüglich geeignete Korrekturmaßnahmen zur Behebung festgestellter Mängel zu empfehlen, um fehlende Daten zu minimieren. Spezifische Zuständigkeiten und Aktivitäten des DSMB sind in der Charta festgelegt, die auf der Organisationssitzung vor der Studie ratifiziert wurde. Zu diesen Aufgaben gehört die Durchführung einer Zwischenanalyse der Daten aus Kohorte 1, um eine Startdosis für Kohorte 2 zu rechtfertigen, sowie eine Zwischenanalyse der Daten aus Kohorte 2, um eine Startdosis für eine separate Phase-2-Studie bei Probanden im Alter von 1 Monat bis <8 Jahren zu rechtfertigen.
Probanden, die vor Aufnahme in die Studie eine Behandlung mit Calcitriol oder einem anderen 1α-hydroxylierten Vitamin-D-Analogon oder Calcimimetika erhalten haben, verzichten für die Dauer der Studie auf die weitere Einnahme dieser Wirkstoffe und absolvieren vor den Untersuchungen zu Studienbeginn eine 8-wöchige Auswaschperiode.
Probanden, die vor Beginn der Studie eine Vitamin-D-Supplementierung mit mehr als 1.700 IE/Tag oder 50.000 IE (1.250 µg) pro Monat erhalten haben, reduzieren die Dosis für die Dauer der Studie auf ≤1.700 IE/Tag und unterziehen sich vor den Basislinienuntersuchungen einer 8-wöchigen Auswasch-Periode, wenn das Serum-Gesamt-25-Hydroxyvitamin D ≥30 ng/ml beträgt. Die Auswasch-Periode ist nicht erforderlich, wenn der Gesamt-25-Hydroxyvitamin-D-Serumspiegel <30 ng/ml ist. Die Probanden absolvieren eine 6-wöchige Nachbeobachtungsperiode (follow-up, FU) nach Abschluss der 26-wöchigen Behandlungsperiode oder nach vorzeitigem Abbruch (early termination, ET).
Blutproben werden in wöchentlichen, zweiwöchentlichen oder monatlichen Abständen während des 10-wöchigen Screening-/Basiszeitraums vor der Behandlung, des 26-wöchigen Behandlungszeitraums und des 6-wöchigen FU-Zeitraums nach der Behandlung entnommen. Spärliche PK-Proben werden von allen Probanden an Tag 83 zu 0 (vor der Dosis), 6, 12, 24 Stunden (Tag 84 vor der Dosis) und 48 Stunden (Tag 85 vor der Dosis) entnommen. Zusätzliche PK-Blutproben werden sowohl in Kohorte 1 als auch in Kohorte 2 in Untergruppen von 10 Probanden, die mit der Calcifediol-Formulierung behandelt wurden, und von 5 Probanden, die mit Placebo behandelt wurden, während der letzten 3 Tage der 12. Behandlungswoche entnommen. Die zusätzlichen PK-Proben werden wie folgt entnommen: Tag 83: -2, 2, 4 und 8 Stunden. PK-Blutproben am Ende der Studie werden in anderen Untergruppen von etwa 20 Probanden (20 Probanden aus jeder Kohorte) während des FU-Zeitraums nach der Behandlung entnommen. In jeder Kohorte wird versucht, PK-Proben von 10 Probanden bei jedem Tagesenddosis-Level (30 oder 60 µg) der Calcifediol-Formulierung zu sammeln, um die terminalen Eliminationshalbwertszeiten (t1/2) von 25-Hydroxyvitamin D₃ bei jedem dieser Dosierungslevel zu ermitteln.
Alle Probanden, das Studienpersonal und der Sponsor sind gegenüber den verabreichten Behandlungen und den Plasma-iPTH-, Serum-Gesamt-25-Hydroxyvitamin-D- und Serum-25-Hydroxyvitamin-D3-Daten verblindet, bis der letzte Proband die 26-wöchige Behandlung abgeschlossen hat. Die nicht-verblindeten Daten werden allen Studienzentren im Abschlussbericht der klinischen Studie zur Verfügung gestellt.
Eine Zwischenanalyse von Daten, die von den 15 Probanden in Kohorte 1, die in den letzten drei Tagen der Behandlungswoche 12 intensive PK-Proben abgeben, erhalten wurden, wird vom DSMB zur Bestimmung der geeigneten Anfangsdosis für Kohorte 2 durchgeführt. Eine zweite Zwischenanalyse von Daten von 15 Probanden in Kohorte 2, die während der letzten drei Tage der Behandlungswoche 12 intensive PK-Proben liefern, wird vom DSMB durchgeführt, um die geeignete Anfangsdosis für eine separate Phase-2-Studie bei Probanden im Alter von 1 Monat bis <8 Jahren zu bestimmen.
Jeder Proband nimmt bis zu etwa 42 Wochen lang an der Studie teil (2 Wochen Screening/Basislinie, 8 Wochen Auswaschen, falls erforderlich, 26 Wochen Behandlung mit der Calcifediol-Formulierung oder einem entsprechenden Placebo und 6 Wochen FU-Auswertung).
Zu den wichtigsten Parametern, die während der Studie in regelmäßigen Abständen überwacht werden, gehören: Plasma-iPTH, Serum-Calcium (korrigiert beüglich Serumalbumin), Serumphosphor, Serum-CaxP-Produkt, Serum-Gesamt-25-Hydroxyvitamin D, Serum-25-Hydroxyvitamin D₃ und das Calcium-Kreatinin-Verhältnis im Urin. Lebenszeichen (Vital signs, VS) und unerwünschte Zwischenfälle (adverse events, AEs) werden bei jedem Untersuchungstermin überwacht. Zu den anderen Parametern, die weniger häufig überwacht werden, gehören kurze körperliche Untersuchungen (brief physical examinations, PEs), klinische Laboruntersuchungen (Hämatologie und klinische und Urinchemie) sowie die von den Patienten angegebene Schmackhaftigkeit und Akzeptanz. Zwölf-Kanal-Elektrokardiogramme (EKGs) werden zu Beginn und am Ende der Behandlung oder der ET aufgezeichnet. Zusätzliche Untersuchungsparameter, einschließlich Serum-1,25-Dihydroxyvitamin D₃, Serum-24,25-Dihydroxyvitamin D₃, Plasma-FGF23 und Serum-Knochenmarker (knochenspezifische alkalische Phosphatase (BAP), C-terminales Telopeptid des Typ-1-Kollagens (CTx), N-terminales Propeptid des Prokollagens Typ 1 (P1NP) und Tartrat-resistente saure Phosphatase 5b (TRAP 5b)), werden in festgelegten Abständen überwacht.
Probanden in Kohorte 1 erhalten täglich vor dem Schlafengehen zwei Einzeldosen (z. B. Kapseln) und/oder entsprechende Placebo-Einzeldosen, um die angestrebte tägliche Anfangsdosis von 30 µg Calcifediol (eine Calcifediol-Formulierung plus eine Placebo-Formulierung) oder 0 µg Calcifediol (zwei Placebo-Einzeldosen) zu erreichen. Jede Nahrungsaufnahme innerhalb von 60 Minuten nach Verabreichung des Medikaments wird aufgezeichnet. Am Ende der 12-wöchigen Behandlung erhalten die der aktiven Behandlung zugewiesenen Probanden eine Erhöhung der Dosis auf 60 µg pro Tag (zwei Calcifediol-Einzeldosen), sofern (a) das Plasma-iPTH nicht um mindestens 30 % gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung gesunken ist, (b) das korrigierte Serum-Calcium <9,8 mg/dl ist, (c) der Serumphosphor ≤5,5 mg/dl ist und (d) das Gesamt-25-Hydroxyvitamin D im Serum ≤65 ng/ml ist. Die Probanden in Kohorte 2 erhalten eine tägliche Anfangsdosis zur Schlafenszeit, die auf der Grundlage der Zwischenanalyse der in Kohorte 1 gewonnenen Daten festgelegt wurde, und werden am Ende der 12-wöchigen Behandlung auf eine neue Tagesdosis titriert, die doppelt so hoch ist wie die Anfangsdosis, vorausgesetzt, dass (a) das Plasma-iPTH nicht um mindestens 30 % gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung abgenommen hat, (b) das korrigierte Serum-Calcium <9.8 mg/dl ist, (c) der Serumphosphor >6,0 mg/dl und (d) das Gesamt-25-Hydroxyvitamin D im Serum ≤65 ng/ml beträgt.
Die Probanden beider Kohorten reduzieren die Dosis je nach Bedarf um eine Kapsel pro Woche, jedoch nicht häufiger als in zweiwöchigen Abständen, wenn eines der folgenden vier Kriterien erfüllt ist: der Plasma-iPTH-Wert liegt nachweislich bei <35 pg/ml (bei Probanden mit CKD im Stadium 3) oder <70 pg/ml (bei Probanden mit CKD im Stadium 4), der Serum-Calcium-Wert (korrigiert) ist nachweislich >10,3 mg/dl, der Serum-Gesamt-25-Hydroxyvitamin-D-Wert ist nachweislich >100 ng/ml oder der Serumphosphor-Wert ist nachweislich >5.5 mg/dl (Alter 12 bis <18 Jahre) oder >6,0 mg/dl (Alter 8 bis <12 Jahre), vorausgesetzt, der Untersuchende hat den erhöhten Serumphosphor als mit der Verabreichung des Studienmedikaments in Zusammenhang stehend eingestuft und geeignete und anhaltende Maßnahmen zur Kontrolle des Serumphosphors durch Einleitung oder Anpassung einer Phosphatbindemitteltherapie ergriffen.
Die Dosisreduzierung erfolgt durch konsequentes Weglassen von Dosen an einem bestimmten Wochentag wie folgt:

- erste Dosisreduzierung: an allen Montagen (Mo) entfällt die Dosis;
- zweite Dosisreduzierung: die Dosierung entfällt an allen Mo und mittwochs (Mi);
- dritte Dosisreduzierung: die Dosierung entfällt an allen Mo, MI und freitags (F);
- vierte Dosisreduzierung: die Dosierung entfällt an allen Mo, Mi, F und sonntags (So)

Jeder Proband, der eine weitere Dosisreduzierung benötigt, beendet die Einnahme der Studienmedikamente und beginnt sofort mit der 6-wöchigen FU-Periode.
Probanden, bei denen eine Dosisreduzierung vorgenommen wurde, können innerhalb von 48 Stunden nach einer Dosisreduzierung einen außerplanmäßigen Sicherheitsuntersuchungstermin zur Entnahme von FU-Blut durchführen lassen, wenn der Untersuchende dies für angemessen hält.
Eine Zusammenfassung der anfänglichen und der reduzierten wöchentlichen Dosis, in µg-Einheiten, nach jeder der vier möglichen Dosisreduzierungen ist in Tabelle 23 unten aufgeführt: Tabelle 23

Wöchentliche Dosis (µg)

Täglich (µg) Wöchentlich (µg) 1. Reduzierung 2. Reduzierung 3. Reduzierung 4. Reduzierung

60 420 360 300 240 180

30 210 180 150 120 90

0 0 0 00 0 0
Die Probanden setzen die Dosierung aus, wenn das Plasma-iPTH dauerhaft <30 pg/ml (drei aufeinanderfolgende Termine) ist oder das Serum-Calcium (korrigiert) >11,0 mg/d ist, und nehmen die Behandlung mit dem nächstniedrigen Dosislevel wieder auf, wenn das iPTH ≥35 pg/ml und das Serum-Calcium <9,8 mg/dl ist.
Der primäre abzuschätzende Wert ist die Verringerung des mittleren Plasma-iPTH um mindestens 30 % gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist der Anteil der Probanden in der Intent-to-treat (ITT)-Population (Alter 8 bis <18 Jahre), die während des EAP eine mittlere Abnahme des Plasma-iPTH um mindestens 30 % gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung im Vergleich zu Placebo erreichen.
Sicherheit und Verträglichkeit werden in der Sicherheitspopulation anhand von AEs, PEs, VS, hämatologischen und klinisch-chemischen Untersuchungen und EKGs bewertet.
Für die Zwischenanalyse werden PK-Bestimmungen bei wiederholter Verabreichung (Steady-State) in Untergruppen von Probanden sowohl in Kohorte 1 als auch in Kohorte 2 durchgeführt, indem die Serumkonzentrationen von 25-Hydroxyvitamin D₃ in Abhängigkeit von der Zeit, die während der Verabreichung der Calcifediol-Formulierung (n=10) oder von Placebo (n=5) in den letzten drei Tagen der 12. Behandlungswoche aufgezeichnet wurden, analysiert werden.
Für die abschließende Analyse werden sowohl in Kohorte 1 als auch in Kohorte 2 PK-Bestimmungen bei wiederholter Verabreichung (Steady-State) durchgeführt, indem die 25-Hydroxyvitamin-D3-Konzentrationen im Serum in Abhängigkeit von der Zeit analysiert werden, die (a) während der Verabreichung von Calcifediol oder Placebo in den letzten drei Tagen der 12. Behandlungswoche und (b) nach der letzten verabreichten Dosis in jeder aktiven Behandlungsgruppe gemessen wurden.
Die folgenden PK-Parameter werden anhand von beobachteten und Basislinien-angepassten 25-Hydroxyvitamin-D₃-Konzentrationen berechnet: (a) Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC), maximale Konzentration (C_max), Zeit bis zur maximalen Konzentration (t_max) und Steady-State-Konzentration (C_ss); und (b) t ½, Clearance (CL/F) und Verteilungsvolumen (Vd/F), soweit möglich. Die Proportionalität von relativer Exposition und Dosis wird untersucht.
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassen den Anteil der Probanden in der Per-Protocol (PP)-Population, die während des EAP eine mittlere Abnahme des Plasma-iPTH um mindestens 30 % gegenüber der Basislinie vor der Behandlung erreichen, und den Anteil der Probanden in der ITT- und PP-Population, die einen mittleren Serum-Gesamtgehalt an 25-Hydroxyvitamin D von mindestens 30 ng/ml erreichen, insgesamt und nach mittlerer wöchentlicher Studiendosis während des EAP. Zu den zusätzlichen sekundären Endpunkten gehören die Zeitverläufe der mittleren absoluten Veränderungen der 25-Hydroxyvitamin-D-Gesamtmenge im Serum und des Plasma-iPTH im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung; PD-Wirkungen auf das mittlere Serum-Calcium (korrigiert), der Serumphosphor, das Serum-CaxP-Produkt und das Calcium-Kreatinin-Verhältnis im Urin; der Anteil der Probanden in jeder Behandlungsgruppe mit Hyperkalziurie (>200 mg Calcium/g Kreatinin), Hyperkalzämie (2 aufeinanderfolgende Untersuchungstermine mit Serum-Calcium >10.3 mg/dl) oder Hyperphosphatämie (2 aufeinanderfolgende Untersuchungstermine mit Serumphosphor >5,5 mg/dl (Alter 12 bis <18 Jahre) oder >6,0 mg/dl (Alter 8 bis <12 Jahre), die als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend angesehen werden); und der Anteil der Probanden, die 2 aufeinanderfolgende Plasma-iPTH-Werte ≤70 pg/ml erreichen.
Zu den explorativen Endpunkten gehören behandlungsbedingte Veränderungen von Serum-FGF23, Serum-BAP, Serum-CTx, Serum-P1NP, Serum-1,25-Dihydroxyvitamin D₃, Serum-24,25-Dihydroxyvitamin D und Serum-TRAP 5b.
Die vorstehende Beschreibung dient nur der Klarheit des Verständnisses, und es sollten daraus keine unnötigen Einschränkungen abgeleitet werden, da Modifikationen innerhalb des Rahmens der Erfindung für diejenigen, die über gewöhnliche Fachkenntnisse auf dem Gebiet der Technik verfügen, offensichtlich sein können.
In der gesamten Beschreibung und den folgenden Ansprüchen werden, sofern der Kontext nichts anderes erfordert, das Wort „umfassen“ und Variationen wie „umfasst“ und „umfassend“ so verstanden, dass sie die Einbeziehung einer angegebenen ganzen Zahl oder eines Schritts oder einer Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten bedeuten, nicht aber den Ausschluss einer anderen ganzen Zahl oder eines Schritts oder einer Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten implizieren.
Wenn in der Beschreibung von Zusammensetzungen die Rede davon ist, dass sie Bestandteile oder Materialien enthalten, wird davon ausgegangen, dass die Zusammensetzungen auch aus einer beliebigen Kombination der genannten Bestandteile oder Materialien bestehen können oder im Wesentlichen bestehen können, sofern nicht anders beschrieben ist. Wenn Verfahren als bestimmte Schritte enthaltend beschrieben werden, können die Verfahren auch aus einer beliebigen Kombination der genannten Schritte bestehen oder im Wesentlichen bestehen, sofern nicht anders beschrieben wird. Die hier dargestellte Erfindung kann in geeigneter Weise ohne beliebiges Element oder ohne einen beliebigen Schritt, der hier nicht speziell offenbart ist, durchgeführt werden.
Die Durchführung eines hierin offenbarten Verfahrens und seiner einzelnen Schritte kann manuell und/oder mit Hilfe von elektronischen Geräten oder deren Automatisierung erfolgen. Obwohl die Verfahren unter Bezugnahme auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben wurden, wird eine Person, die über die erforderlichen Fachkenntnisse verfügt, leicht erkennen, dass auch andere Arten der Durchführung der mit den Verfahren verbundenen Handlungen verwendet werden können. So kann beispielsweise die Reihenfolge verschiedener Schritte geändert werden, ohne dass der Rahmen oder der Geist des Verfahrens beeinträchtigt wird, sofern nicht anders beschrieben. Darüber hinaus können einige der einzelnen Schritte kombiniert, weggelassen oder in zusätzliche Schritte unterteilt werden.
Alle hierin zitierten Patente, Veröffentlichungen und Referenzen werden hiermit durch Bezugnahme vollständig einbezogen. Im Falle eines Widerspruchs zwischen der vorliegenden Offenbarung und den einbezogenen Patenten, Veröffentlichungen und Referenzen sollte die vorliegende Offenbarung maßgeblich sein
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 8207149 [0026]
US 8361488 [0026]
US 9861644 [0026]

Claims

Vitamin-D-Formulierung, die eine Vitamin-D-Verbindung, gegebenenfalls 25-Hydroxyvitamin D oder Calcifediol, dispergiert in einer Polymerzusammensetzung, umfasst.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung ist.
Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Polymerzusammensetzung ein Polymer umfasst, das wasserunlöslich und wasserdurchlässig ist.
Formulierung nach Anspruch 3, wobei das Polymer ein Methacrylsäurepolymer umfasst.
Formulierung nach Anspruch 4, wobei das Polymer Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) umfasst.
Formulierung nach Anspruch 3, wobei das Polymer eine Ethylcellulose umfasst.
Formulierung nach Anspruch 3, wobei das Polymer ein niedrig substituiertes Hydroxypropylcellulose-Polymer umfasst.
Formulierung nach Anspruch 3, wobei das Polymer ein Polyvinylacetatpolymer umfasst.
Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Vitamin-D-Verbindung enthaltende Zusammensetzung mit einer die Freisetzung kontrollierenden Membran versehen ist.
Formulierung nach Anspruch 9, wobei die die Freisetzung kontrollierende Membran ein wasserlösliches Polymer umfasst.
Formulierung nach Anspruch 9, wobei die die Freisetzung kontrollierende Membran ein Gemisch aus einem wasserunlöslichen Polymer und einem Porenbildner umfasst.
Formulierung nach Anspruch 11, wobei das wasserunlösliche Polymer in einer Menge vorhanden ist, die die Menge des Porenbildners übersteigt.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in Form eines sphäronisierten Pellets vorliegt.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vitamin-D-Verbindung 25-Hydroxyvitamin D und/oder 25-Hydroxyvitamin D ist.
Formulierung nach Anspruch 14, wobei die Vitamin-D-Verbindung 25-Hydroxyvitamin D₃ ist.
Formulierung, die 25-Hydroxyvitamin D und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst.
Formulierung nach Anspruch 16, wobei die Formulierung eine sphäronisierte Pellet-Formulierung ist.
Formulierung nach Anspruch 16 oder 17, wobei der pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoff ein Polymer zur verlängerten Freisetzung umfasst, wobei das Polymer zur verlängerten Freisetzung gegebenenfalls eines oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe von Eudragit RL PO, Eudragit RS PO, Ethylcellulose und Kollidon SR, ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, die außerdem mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ausgewählt aus einem oder mehreren in der Gruppe aus einem Verdünnungsmittel, einem Absorptionsverstärker und einem Bindemittel, umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, wobei die Formulierung mikrokristalline Cellulose umfasst, wobei die Formulierung gegebenenfalls etwa 30 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% mikrokristalline Cellulose umfasst.
Formulierung nach Anspruch 20, wobei die Formulierung Calciumhydrogenphosphat umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 21, wobei die Formulierung ein Sprengmittel umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 22, wobei die Formulierung Crospovidon, gegebenenfalls Crospovidon als Sprengmittel, umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 23, wobei die Formulierung Siliciumdioxid umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 24, wobei die Formulierung einen Porenbildner, gegebenenfalls Saccharose, umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 25, wobei die Formulierung Saccharose umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 26, wobei die Formulierung mittelkettige Triglyceride umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 27, wobei die Formulierung Stärke umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 28, wobei die Formulierung Magnesiumstearat, vorzugsweise 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% Magnesiumstearat, umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 29, wobei das 25-Hydroxyvitamin D 25-Hydroxyvitamin D₃ ist.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein Partikel, Granulat oder sphäronisiertes Pellet durch eine Friabilität gekennzeichnet ist, die nicht mehr als 1,0 % oder weniger als 1,0 % beträgt.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in Form einer Tablette komprimiert ist und gegebenenfalls eine Menge an Calcifediol in einem Bereich von etwa 10 µg bis etwa 100 µg aufweist.
Vitamin-D-Formulierung, die eine in einem Fettsäureglycerid-Gemisch dispergierte Vitamin-D-Verbindung umfasst.
Vitamin-D-Formulierung nach Anspruch 33, wobei die Vitamin-D-Formulierung eine Vitamin-D-Formulierung mit verlängerter Freisetzung ist.
Formulierung nach Anspruch 33 oder 34, wobei das Fettsäureglycerid-Gemisch Glycerylbehenat umfasst.
Nano-/Mikropartikelformulierung, die 25-Hydroxyvitamin D und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält.
Nano-/Mikropartikelformulierung nach Anspruch 36, wobei der pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoff ein Polymer zur verlängerten Freisetzung ist.
Nano-/Mikropartikelformulierung nach Anspruch 36, wobei der Hilfsstoff ein unlösliches Polymer und einen Stabilisator umfasst.
Nano-/Mikropartikelformulierung nach Anspruch 38, wobei das unlösliche Polymer aus einem Methacrylatpolymer ausgewählt ist.
Nano-/Mikropartikelformulierung nach Anspruch 38 oder 39, wobei der Stabilisator Polyvinylalkohol umfasst.
Nano-/Mikropartikelformulierung nach einem der Ansprüche 36 bis 40, gekennzeichnet durch eine mittlere Partikelgröße im Bereich von 100 nm bis 10 Mikrometer oder 900 nm bis 10 Mikrometer.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vitamin-D-Verbindung 25-Hydroxyvitamin D und/oder 25-Hydroxyvitamin D₃ ist.
Formulierung nach Anspruch 42, wobei die Vitamin-D-Verbindung 25-Hydroxyvitamin D₃ ist.
Lipidformulierung, die 25-Hydroxyvitamin D, gegebenenfalls Calcifediol, und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, vorzugsweise ein Lipid, umfasst.
Lipidformulierung nach Anspruch 44, wobei die Lipidformulierung eine Lipidmikropartikelformulierung ist.
Lipidformulierung nach Anspruch 44 oder 45, wobei der pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoff ein Lipid ist, das bei Raumtemperatur fest oder halbfest ist.
Non-Pareil-Seed-Formulierung, die 25-Hydroxyvitamin D und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst.
Formulierung nach Anspruch 47, wobei der pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose und Siliciumdioxid umfasst.
Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung, umfassend ein unbeschichtetes Granulat, Partikel oder Pellet, wobei das unbeschichtete Granulat, Partikel oder Pellet eine Vitamin-D-Verbindung und ein Mittel zur verlängerten Freisetzung umfasst.
Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 49, wobei die Vitamin-D-Verbindung aus 25-Hydroxyvitamin D ausgewählt ist.
Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 49 oder 50, wobei das Mittel zur verlängerten Freisetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer wasserunlöslichen polymeren Komponente besteht.
Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 51, wobei die wasserunlösliche polymere Komponente eine pH-unabhängige Quelleigenschaft aufweist und durchlässig und/oder dispergierbar ist.
Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 51, wobei die polymere Komponente aus einem Ammonioalkylmethacrylat-Copolymer ausgewählt ist.
Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 51 bis 53, wobei die polymere Komponente Ethylcellulose umfasst.
Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 51 bis 54, wobei die polymere Komponente eine Mischung aus PVA und PVP umfasst.
Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 51 bis 55, die außerdem eine lipophile Verbindung enthält.
Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 49 bis 56 in Form eines sphäronisierten Pellets.
Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 50 bis 57, wobei das 25-Hydroxyvitamin D 25-Hydroxyvitamin D₃ ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die 25-Hydroxyvitamin D, gegebenenfalls Calcifediol, und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 59, wobei die Zusammensetzung mittelkettige Triglyceride umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 59 oder 60, wobei die Zusammensetzung ein Sprengmittel umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 59 bis 61, wobei die Zusammensetzung Crospovidon, gegebenenfalls Crospovidon als Sprengmittel, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 59 bis 62, wobei die Zusammensetzung mikrokristalline Cellulose (MCC) umfasst, wobei die Zusammensetzung gegebenenfalls etwa 30 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% mikrokristalline Cellulose (MCC) umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 63, wobei die Zusammensetzung Calciumhydrogenphosphat umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 59 bis 64, wobei die Zusammensetzung Stärke umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 59 bis 65, die ferner Magnesiumstearat, vorzugsweise 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% Magnesiumstearat, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 59 bis 66, die in Form einer Tablette, gegebenenfalls mit einer Menge an Calcifediol in einem Bereich von etwa 10 µg bis etwa 100 µg, komprimiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 59 bis 67, wobei die Zusammensetzung Saccharose umfasst.
Lipid-Vitamin-D-Formulierung, die 25-Hydroxyvitamin D und ein Tensid umfasst.
Lipid-Vitamin-D-Formulierung nach Anspruch 69, wobei die Lipid-Vitamin-D-Formulierung sprühkondensiert ist.
Lipid-Vitamin-D-Formulierung nach Anspruch 69 oder 70, die ein Mittel zur verlängerten Freisetzung umfasst.
Formulierung nach Anspruch 71, wobei das Mittel zur verlängerten Freisetzung ausgewählt ist aus einem oder mehreren aus der Gruppe von Paraffin, Glycerinmonostearat, Fettsäureestern von Glycerin, Fettsäureestern von PEG, Mischungen von Fettsäureestern von Glycerin und Fettsäureestern von PEG, Lauroylmacrogolglyceriden, Lauroylpolyoxylglyceriden, Mischungen von Lauroylmacrogolglyceriden und Lauroylpolyoxylglyceriden, Gelucire, Caprylocaproylmacrogol-8-glycerid, Glyceryldistearat, Precirol, Glyceryldibehenat und Compritol 888.
Formulierung nach einem der Ansprüche 69 bis 72, wobei das Tensid aus einem oder mehreren aus der Gruppe von PEG, PEG 4000, Tween und Tween 80 ausgewählt ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 69 bis 73, die einen Wassergehalt (KF) von weniger als 0,30 Gew.-% aufweist.
Vitamin-D-Formulierung, umfassend ein Gemisch aus etwa 0,01 bis etwa 0,1 Gew.-% Calcifediol, gegebenenfalls etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% Polymer zur verlängerten Freisetzung, gegebenenfalls etwa 1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% Triglyceriden, gegebenenfalls etwa 30 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose als Sphäronisierungshilfe, ferner gegebenenfalls umfassend etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% Ethylcellulose und ferner gegebenenfalls umfassend etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% zusätzliches Bindemittel, gegebenenfalls niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder Methylcellulose, wobei die Formulierung frei von Kohlenwasserstoffwachsen und Kohlenwasserstoffölen ist.
Vitamin-D-Formulierung, umfassend ein Gemisch aus etwa 0,01 bis etwa 0,1 Gew.-% Calcifediol, etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% Polymer zur verlängerten Freisetzung, etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% Triglyceriden, etwa 30 bis etwa 50 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose als Sphäronisierungshilfe, ferner gegebenenfalls umfassend etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% Ethylcellulose und ferner gegebenenfalls umfassend etwa 1 Gew.% bis etwa 10 Gew.-% zusätzliches Bindemittel, gegebenenfalls niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder Methylcellulose, wobei die Formulierung frei von Kohlenwasserstoffwachsen und Kohlenwasserstoffölen ist.
Vitamin-D-Formulierung nach Anspruch 75 oder 76, wobei die Formulierung eine extrudierte Formulierung ist.
Vitamin-D-Formulierung nach einem der Ansprüche 75 bis 77, wobei die Formulierung eine sphäronisierte Formulierung ist.
Vitamin-D-Formulierung nach einem der Ansprüche 75 bis 78, wobei die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung ist.
Vitamin-D-Formulierung nach einem der Ansprüche 75 bis 79, wobei das Polymer zur verlängerten Freisetzung Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethylmethacrylatchlorid)-Polymer zur verlängerten Freisetzung ist, vorzugsweise Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethylmethacrylatchlorid)-Polymer zur verlängerten Freisetzung im Verhältnis 1:2:0,2.
Vitamin-D-Formulierung, umfassend ein Gemisch aus etwa 0,01 bis etwa 0,1 Gew.-% Calcifediol, gegebenenfalls etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Polymer zur verlängerten Freisetzung, gegebenenfalls etwa 20 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% Füllstoff, gegebenenfalls Lactose, gegebenenfalls etwa 40 Gew.-% bis etwa 60 Gew.% mikrokristalliner Cellulose als Sphäronisierungshilfe, gegebenenfalls etwa 1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% Triglyceriden, ferner gegebenenfalls umfassend etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Ethylcellulose und ferner gegebenenfalls umfassend etwa 1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% zusätzliches Bindemittel, gegebenenfalls Methylcellulose oder niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, wobei die Formulierung frei von Kohlenwasserstoffwachsen und Kohlenwasserstoffölen ist.
Vitamin-D-Formulierung, umfassend ein Gemisch aus etwa 0,01 bis etwa 0,1 Gew.-% Calcifediol, etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% Polymer zur verlängerten Freisetzung, etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% Füllstoff, gegebenenfalls Lactose, etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose als Sphäronisierungshilfe, etwa 1 bis etwa 15 Gew.-% Triglyceriden, ferner gegebenenfalls umfassend etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Ethylcellulose, und ferner gegebenenfalls umfassend etwa 1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% zusätzliches Bindemittel, gegebenenfalls Methylcellulose oder niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, wobei die Formulierung frei von Kohlenwasserstoffwachsen und Kohlenwasserstoffölen ist.
Vitamin-D-Formulierung nach Anspruch 81 oder 82, wobei die Formulierung eine extrudierte Formulierung ist.
Vitamin-D-Formulierung nach einem der Ansprüche 81 bis 83, wobei die Formulierung eine sphäronisierte Formulierung ist.
Vitamin-D-Formulierung nach einem der Ansprüche 81 bis 84, wobei die Formulierung eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung ist.
Vitamin-D-Formulierung nach einem der Ansprüche 81 bis 85, wobei das Polymer zur verlängerten Freisetzung ein Ethylcellulose-Polymer zur verlängerten Freisetzung ist.
Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die eine Partikelgröße im Bereich von etwa 500 nm bis etwa 2,8 mm hat.
Formulierung nach Anspruch 87, die eine Partikelgröße im Bereich von etwa 250 Mikrometer bis etwa 2,8 mm hat.
Formulierung nach Anspruch 88, die eine Partikelgröße im Bereich von etwa 250 Mikrometer bis etwa 2 mm hat.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein In-vitro-Auflösungsfreisetzungsprofil von: weniger als 20% nach 2 Stunden; 35% bis 45% nach 4 Stunden; 55% bis 80% nach 6 Stunden; 65% bis 85% nach 8 Stunden; 85 % bis mindestens 100 % nach 10 Stunden und 90 % bis mindestens 100 % nach 12 Stunden.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein In-vitro-Auflösungsfreisetzungsprofil von: 14% bis 18% nach 2 Stunden; 36% bis 45% nach 4 Stunden; 55% bis 69% nach 6 Stunden; 74% bis 88% nach 8 Stunden; 89% bis mindestens 100% nach 10 Stunden und 97% bis mindestens 100% nach 12 Stunden.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein In-vitro-Auflösungsfreisetzungsprofil von: ≤ 30% nach 2 Stunden und/oder 53 - 78% in 6 Stunden und/oder ≥ 80% nach 12 Stunden.
Vitamin-D-Formulierung, gegebenenfalls die Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein In-vitro-Auflösungsfreisetzungsprofil von: weniger als 40,00 % nach 2 Stunden und/oder weniger als 60,00 % nach 4 Stunden und/oder weniger als 80,00 % nach 6 Stunden und/oder weniger als 100,00 % nach 8 Stunden und/oder weniger als 100,00 % nach 10 Stunden und/oder weniger als 100,00 % nach 12 Stunden.
Vitamin-D-Formulierung, gegebenenfalls die Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein In-vitro-Auflösungsfreisetzungsprofil von: weniger als 60,00% nach 2 Stunden und/oder weniger als 80,00% nach 2 Stunden und/oder weniger als 100,00% nach 2 Stunden und/oder weniger als 80,00% nach 4 Stunden und/oder weniger als 100,00% nach 6 Stunden und/oder weniger als 100,00% nach 8 Stunden und/oder weniger als 100,00% nach 10 Stunden und/oder weniger als 100,00% nach 12 Stunden.
Formulierung nach einem der Ansprüche 90 bis 94, wobei das In-vitro-Auflösungsfreisetzungsprofil unter Verwendung der USP-Apparatur II (Blattrührer mit Senkgewicht) bei 75 U/min mit einem Medium aus 0,5 % SDS in 5 mM Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, mit einem Volumen von 500 ml gemessen wird.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder Darreichungsform, die eine Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfasst, wobei die Formulierung oder Darreichungsform frei von Kohlenwasserstoffwachsen, einschließlich Paraffin, ist.
Formulierung nach einem der vorangehenden Ansprüche oder Darreichungsform, die eine Formulierung nach einem der vorangehenden Ansprüche umfasst, wobei die Formulierung oder Darreichungsform frei von Kohlenwasserstoffölen, einschließlich Mineralöl, ist.
Pharmazeutische Charge von Darreichungsformen, die eine Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfassen, gekennzeichnet durch eine Variation von Darreichungsform zu Darreichungsform bei der In-vitro-Auflösungsfreisetzung (USP-Apparatur II (Blattrührer mit Senkgewicht) bei 75 U/min, mit einem Medium von 0.5% SDS in 5 mM Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, mit einem Volumen von 500 ml) zu Zeitpunkten von 2, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden von weniger als 15% RSD oder weniger als 10% RSD, wie durch Messung von sechs Darreichungsformen bestimmt.
Pharmazeutische Chargen von Darreichungsformen, die eine Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfassen, gekennzeichnet durch Charge-zu-Charge-Variationen bei der In-vitro-Auflösungsfreisetzung (USP-Apparat II (Blattrührer mit Senkgewicht) bei 75 U/min, mit einem Medium von 0.5 % SDS in 5 mM Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, mit einem Volumen von 500 ml) zu Zeitpunkten von 2, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden von weniger als 15 % RSD oder weniger als 10 % RSD, wie durch Messung repräsentativer Darreichungsformen aus sechs Chargen bestimmt.
Orale Darreichungsform, umfassend eine Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
Orale Darreichungsform nach Anspruch 100, umfassend eine Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in einer Kapselhülle, gegebenenfalls einer HPMC-Hülle oder Hartgelatinehülle, angeordnet ist.
Orale Darreichungsform nach Anspruch 100, umfassend eine Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in einem Beutel angeordnet ist.
Verwendung einer Formulierung oder Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 102 für ein Medikament zur Behandlung einer/s auf Vitamin D ansprechenden Krankheit oder Zustands.
Verwendung nach Anspruch 103, wobei das Medikament zur Behandlung eines pädiatrischen Patienten bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 103, wobei das Medikament zur Behandlung eines geriatrischen Patienten bestimmt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 103 bis 105, wobei das Medikament zur Verabreichung durch ein Verfahren bestimmt ist, das Aufstreuen der Formulierung auf ein Substrat vor der oralen Einnahme der Formulierung und des Substrats einschließt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 103 bis 105, wobei das Medikament zur Verabreichung durch ein Verfahren bestimmt ist, das Dispergieren der Formulierung in einer Suspensionsgrundlage vor der oralen Einnahme der Formulierung und der Suspensionsgrundlage einschließt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 103 bis 107, wobei das Medikament zur Behandlung eines Patienten mit Hyperparathyreoidismus als Folge einer chronischen Nierenerkrankung ist.
Formulierung, Darreichungsform wie im Wesentlichen hier beschrieben.