DE202013010261U1 - Preservative-free pharmaceutical compositions for ophthalmic administration - Google Patents
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Abstract
Ophthalmisches Produkt zur Mehrfachverwendung, welches ein Behältnis mit einem integrierten Bakterienschutzsystem umfasst und eine Abgabespitze aufweist, wobei das Verhältnis zwischen Innen- und Außendurchmesser der Abgabespitze 1:1 bis 1:6 beträgt, und wobei das Behältnis eine ophthalmische Zusammensetzung aufweist, die von der Spitze in das Auge eines Patienten abgegeben wird, wobei es sich bei der ophthalmischen Zusammensetzung um eine konservierungsmittelfreie wässrige Lösung handelt, die pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe enthält, die ausgewählt sind, um der Lösung die folgenden physikalischen Parameter zu verleihen: a) Viskosität von weniger als 200 cP bei 25°C b) Oberflächenspannung von weniger als 22 mN/m und mehr als 10 mN/m bei 25°C, wobei die Abgabespitze und die Eigenschaften der Zusammensetzung in Kombination ein abgegebenes Tropfenvolumen von 22 μl bis 31 μl hervorbringen, wenn sich die Spitze in einem Winkel von 45° befindet.Multiple use ophthalmic product comprising a container with an integrated bacterial protection system and having a dispensing tip, the ratio between the inside and outside diameter of the dispensing tip being 1: 1 to 1: 6, and wherein the container has an ophthalmic composition which is from the tip is delivered to a patient's eye, the ophthalmic composition being a preservative-free aqueous solution containing pharmaceutically acceptable excipients selected to impart the following physical parameters to the solution: a) viscosity less than 200 cP at 25 ° C b) surface tension of less than 22 mN / m and more than 10 mN / m at 25 ° C, the dispensing tip and the properties of the composition in combination producing a dispensed drop volume of 22 μl to 31 μl when the Tip is located at an angle of 45 °.
Description
TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNGTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige konservierungsmittelfreie Formulierungen für die ophthalmische Verabreichung, die in einem Behältnis verpackt sind, das die physikalische und chemische Stabilität des Produktes gewährleistet und eine effiziente Abgabe vorsieht.The present invention relates to aqueous preservative-free formulations for ophthalmic administration which are packaged in a container which ensures the physical and chemical stability of the product and provides for efficient delivery.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIKGENERAL PRIOR ART
Die okuläre Verabreichung von Arzneimitteln hängt primär mit der Notwendigkeit zur Behandlung von Augenkrankheiten zusammen. Das Auge ist die am leichtesten zugängliche Stelle zur topischen Verabreichung eines Medikaments. Ophthalmische Zubereitungen sind sterile Produkte, die im Wesentlichen frei von Fremdpartikeln, geeignet zusammengesetzt und für die Instillation in das Auge verpackt sind. Sie werden von der medizinischen Fachkraft oder dem Patienten selbst leicht verabreicht, rasch absorbiert und wirken rasch, haben wenige visuelle und systemische Nebenwirkungen, verlängerte Haltbarkeit und führen zu einer besseren Therapietreue der Patienten.Ocular drug administration is primarily related to the need to treat eye diseases. The eye is the most easily accessible site for topical administration of a drug. Ophthalmic preparations are sterile products that are substantially free of foreign particles, properly assembled and packaged for instillation into the eye. Easily administered by the clinician or the patient, they are rapidly absorbed and work quickly, have few visual and systemic side effects, prolong shelf life, and improve patient adherence.
Arzneimittel können durch die Anwendung von vier primären Verabreichungsarten an das Auge abgegeben werden: systemisch, topisch, intravitreal und periokulär. Die topische Verabreichung gilt wegen ihrer Praktikabilität und Erschwinglichkeit allgemein als bevorzugter Weg zur Verabreichung okulärer Arzneimittel. Auf diese Weise angewendete Arzneimittel können in mehreren Formen vorliegen, einschließlich als Lösungen, Salben und Suspensionen.Drugs can be delivered to the eye through the use of four primary modes of administration: systemic, topical, intravitreal and periocular. Topical administration is generally considered to be a preferred route for administration of ocular drugs because of its practicability and affordability. Drugs used in this manner can be in several forms, including as solutions, ointments and suspensions.
Die Arzneimittelabsorption erfolgt über korneale und nicht-korneale Wege. Die nicht-korneale Absorption findet meist über den Tränennasengang statt und führt zu nichtproduktiver systemischer Aufnahme, während ein über die Hornhaut transportiertes Arzneimittel überwiegend vom intraokulären Zielgewebe aufgenommen wird. Leider ist die korneale Absorption aufgrund des Abflusses der instillierten Lösungen, des Tränenflusses, der Umwälzung der Tränenflüssigkeit, des Stoffwechsels, der Verdunstung der Tränenflüssigkeit, nicht-produktiver Absorption/Adsorption, der begrenzten Hornhautfläche, schlechter Hornhautpermeabilität, der Bindung durch Proteine in der Tränenflüssigkeit und enzymatischen Abbau eingeschränkt.Drug absorption occurs via corneal and non-corneal routes. Non-corneal absorption usually occurs via the nasolacrimal duct leading to non-productive systemic uptake, while a corneal-borne drug is predominantly absorbed by the target's intraocular tissue. Unfortunately, corneal absorption is due to the outflow of instilled solutions, the flow of tears, the circulation of tear fluid, metabolism, tear fluid evaporation, non-productive absorption / adsorption, limited corneal surface, poor corneal permeability, binding by proteins in the tear fluid, and restricted enzymatic degradation.
Das Ziel der Abgabe okulärer Medikamente ist die Maximierung der Medikamentenmenge, welche die okuläre Wirkstelle in ausreichender Konzentration erreicht, um eine positive therapeutische Wirkung hervorzubringen. Dies wird von der Dynamik okulärer Pharmakokinetik, d. h. Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung, bestimmt.The goal of delivering ocular drugs is to maximize the amount of drug that reaches the ocular site in sufficient concentration to produce a positive therapeutic effect. This is determined by the dynamics of ocular pharmacokinetics, i. H. Absorption, distribution, metabolism and excretion.
Für das Auge werden meist wässrige Lösungen verwendet. Es handelt sich dabei um die kostengünstigsten Medikamente, die das Sehen am wenigsten behindern. Einige häufig angewendete okuläre Medikamente sind topische Anästhetika, Mydriatika und Zykloplegika, Medikamente zur Behandlung von Glaukom, infektionshemmende Mittel, Kortikosteroide und nicht-steroidale Antiphlogistika.For the eye, mostly aqueous solutions are used. These are the most cost-effective medicines that least hinder vision. Some commonly used ocular medications include topical anesthetics, mydriatics and cycloplegics, glaucoma drugs, anti-infective agents, corticosteroids, and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Wenngleich jedes der vorstehenden Patente einen Versuch darstellt, stabile Lösungen für die ophthalmische Verabreichung bereitzustellen, bleibt im Fachgebiet ein Bedarf für alternative Formulierungen bestehen, die sowohl adäquate chemische und physikalische Eigenschaften als auch verbesserte Patiententherapietreue bieten. Insbesondere besteht Bedarf für Formulierungen, die frei von Konservierungsmitteln sind, um in einem Behältnis zur Mehrfachverwendung bereitgestellt zu werden, und dem Patienten eine effiziente Dosierung der Lösung ohne Verschwendung bieten.While each of the above patents is an attempt to provide stable solutions for ophthalmic administration, there remains a need in the art for alternative formulations that provide both adequate chemical and physical properties as well as improved patient therapy compliance. In particular, there is a need for formulations that are preservative-free, to be provided in a multi-use container, and to provide the patient with efficient solution dosing without waste.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION
Die vorliegende Erfindung zielt auf die Entwicklung wässriger pharmazeutischer Formulierungen für die ophthalmische Verabreichung ab, welche die Nachteile von Formulierungen im Fachgebiet umgehen und gegenüber den Formulierungen im Fachgebiet eine signifikante Verbesserung bieten.The present invention is directed to the development of aqueous pharmaceutical formulations for ophthalmic administration which circumvent the disadvantages of formulations in the art and offer a significant improvement over formulations in the art.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein effizientes ophthalmisches Produkt bereitzustellen, das keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält. Ein solches Produkt ist therapeutisch so wirksam wie mit Konservierungsmitteln erhältliche Produkte.It is therefore an object of the present invention to provide an efficient ophthalmic product which does not contain antimicrobial preservatives. Such a product is therapeutically as effective as preservative-available products.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines ophthalmischen Produktes, das bei Umgebungstemperatur zeitlich stabil ist.Another object of the present invention is to provide an ophthalmic product which is stable in time at ambient temperature.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer wässrigen pharmazeutischen Formulierung für die ophthalmische Anwendung, die Probleme in Zusammenhang mit der physiologischen Akzeptanz durch den Patienten effektiv beseitigt.Another object of the present invention is to provide an aqueous pharmaceutical formulation for ophthalmic use which effectively eliminates problems associated with physiological acceptance by the patient.
Ein weiterer Ansatz der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung ophthalmischer Lösungen, die in Tropfenform leicht verabreichbar sind.Another approach of the present invention is to provide ophthalmic solutions that are easily administrable in drop form.
Nach den vorstehenden Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden Augentropfen mit idealem Volumen bereitgestellt, indem die Oberflächenspannung der ophthalmischen Lösung kontrolliert und das Produkt in einem geeignet konstruierten Behältnis verpackt wird.In accordance with the foregoing objects of the present invention, ideal volume eye drops are provided by controlling the surface tension of the ophthalmic solution and packaging the product in a suitably designed container.
Eine weitere Erscheinungsform der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer reduzierten Variabilität des Tropfenvolumens, um einen höheren Genauigkeitsgrad und bessere Behandlungsergebnisse zu erzielen.Another aspect of the present invention is the provision of reduced drop volume variability to achieve a higher degree of accuracy and better treatment results.
Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann angesichts der folgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich.Other objects and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art in light of the following detailed description.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gilt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen aktiven Inhaltsstoff umfasst, als „stabil”, wenn dieser Inhaltsstoff weniger bzw. langsamer abgebaut wird, als er es von selbst und/oder in bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen tut.For the purposes of the present invention, a pharmaceutical composition comprising an active ingredient is considered to be "stable" if this ingredient is degraded less or less slowly than it does on its own and / or in known pharmaceutical compositions.
Antimikrobielle Konservierungsmittel werden zu wässrigen Zubereitungen gegeben, die steril sein müssen, wie beispielsweise ophthalmische Lösungen. Die Verwendung von Konservierungsmitteln in topischen ophthalmischen Behandlungen ist für jedes Produkt, das von dem Patienten mehr als einmal angewendet werden soll, ubiquitär, da sie verhindern, dass etwaige Mikroorganismen, die möglicherweise nach dem ersten Gebrauch des Produktes in dieses hinein gelangen, wachsen und den Patienten bei späterem Gebrauch des Produktes infizieren. In Gefäßen mit ophthalmischen Lösungen für die Einmalverwendung sind keine antimikrobiellen Konservierungsmittel vorhanden, da sie aseptisch hergestellt oder sterilisiert und die Produkte einmal verwendet werden und die Abgabevorrichtung weggeworfen wird. Konservierungsmittel bieten zwar wirksame biozide Eigenschaften bei gut verträglicher Kurzzeitanwendung bei niedrigen Konzentrationen, können aber bei Langzeitanwendung bei chronischen Zuständen wie Glaukom oder potenziell okulären Allergien schwer wiegende inflammatorische Auswirkungen auf das Auge hervorrufen.Antimicrobial preservatives are added to aqueous preparations which must be sterile, such as ophthalmic solutions. The use of preservatives in topical ophthalmic treatments is ubiquitous for any product that is to be used by the patient more than once, as they prevent any microorganisms that may get into it after the first use of the product from growing and growing Infect patients with later use of the product. In disposable ophthalmic solution containers, antimicrobial preservatives are not present because they are aseptically prepared or sterilized and the products are used once and the dispenser is discarded. Although preservatives provide effective biocidal properties with well-tolerated short-term use at low concentrations, they can cause severe inflammatory effects on the eye when used for long periods in chronic conditions such as glaucoma or potentially ocular allergies.
Da topische ophthalmische Lösungen immer häufiger Konservierungsmittel enthalten, nimmt die Sensibilisierung diesen gegenüber zu. Die Salze von Benzalkonium sind beispielsweise als moderat allergen klassifiziert worden, wohingegen Quecksilberprodukte stark allergen sind. Thimerosal kann okuläre Überempfindlichkeit vom Spättyp hervorrufen. Chlorhexidin kann das Hornhautepithel schädigen. Parabene können immunologisch vermittelte, unmittelbare systemische Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.As topical ophthalmic solutions increasingly contain preservatives, sensitization to them increases. The salts of benzalkonium, for example, have been classified as moderate allergen, whereas mercury products are highly allergenic. Thimerosal may cause late-type ocular hypersensitivity. Chlorhexidine can damage the corneal epithelium. Parabens can induce immunologically mediated, immediate systemic hypersensitivity reactions.
Da die Anwendung von konservierungsmittelhaltigen Augentropfen mit der Entwicklung oder Verschlechterung von Krankheiten der Augenoberfläche in Zusammenhang gebracht worden ist, gibt es eine Tendenz, ihre Anwendung zu begrenzen, indem ihre Konzentration in Augentropfen so weit wie möglich reduziert wird. Die vorliegende Erfindung stellt gänzlich konservierungsmittelfreie ophthalmische Formulierungen bereit. Solche Formulierungen sind in Behältnisse verpackt, die konservierungsmittelfreie Formulierungen abgeben können und gleichzeitig eine ähnliche Haltbarkeit wie klassische Formulierungen aufweisen. Die Behältnisse der vorliegenden Erfindung gewährleisten, dass das Medikament auch nach mehrfachem Gebrauch keimfrei bleibt.As the use of preservative-containing eye drops has been implicated in the development or worsening of ocular surface diseases, there is a tendency to limit their use by reducing their concentration in eye drops as much as possible. The present invention provides fully preservative-free ophthalmic formulations. Such formulations are packaged in containers that deliver preservative-free formulations can and at the same time have a similar durability as classic formulations. The containers of the present invention ensure that the drug remains germ-free even after multiple use.
Konservierungsmittelfreie ophthalmische Produkte sind im Handel erhältlich, werden aber als Gefäße für den Einmalgebrauch verkauft, die hergestellt werden, indem ein geeigneter Kunststoff in einem Blasen-Füllen-Verschließen-Prozess (Blow-Fill-Seal) verwendet wird. Der Benutzer nimmt das Kunststoffgefäß und reißt oder schneidet die Kunststoffspitze ab, dreht das Gefäß um und quetscht die ophthalmische Flüssigkeit in das Auge.Preservative-free ophthalmic products are commercially available but are sold as disposable containers made by using a suitable plastic in a blow-fill seal process. The user takes the plastic jar and tears or cuts off the plastic tip, turns the jar over and squeezes the ophthalmic fluid into the eye.
Darüber hinaus ist die Verwendung von Konservierungsmitteln in ophthalmischen Produkten, die in der Augenchirurgie angewendet werden, verboten, weil bei Kontakt zwischen Konservierungsmittel und Hornhautepithel die Zellen geschädigt werden können, was eine Eintrübung der Hornhaut und einen möglichen Sehverlust verursacht.In addition, the use of preservatives in ophthalmic products used in ophthalmic surgery is prohibited because contact between preservative and corneal epithelium can damage the cells, causing corneal opacification and possible vision loss.
Die Therapietreue der Patienten ist deutlich besser, weil die Pumpen der vorliegenden Erfindung es ihnen ermöglichen, konservierungsmittelfreie Augentropfen zu verwenden, ohne die möglichen Nebenwirkungen, die von solchen Konservierungsmitteln hervorgerufen werden, und die damit verbundenen kurz- und langfristigen Konsequenzen, wie beispielsweise Schmerzen oder Beschwerden, Fremdkörpergefühl, Stechen oder Brennen, trockenes Gefühl im Auge, Abbau der Augenoberfläche, zu befürchten.Patients' compliance is significantly better because the pumps of the present invention enable them to use preservative-free eye drops without the possible side effects caused by such preservatives and the associated short and long term consequences such as pain or discomfort , Foreign body sensation, stinging or burning, dry feeling in the eye, degradation of the eye surface, to be feared.
Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass die sorgfältige Auswahl bestimmter physikalischer Eigenschaften der ophthalmischen Lösung und auch die Konstruktion der Spitze des Behältnisses eine sehr genaue Tropfengröße mit geringer Variabilität des Tropfenvolumens zwischen jedem abgegebenen Tropfen hervorbringt.In addition, we have found that the careful selection of certain physical properties of the ophthalmic solution and also the construction of the tip of the container produces a very accurate drop size with little variability of the drop volume between each dispensed drop.
Ophthalmische LösungenOphthalmic solutions
Die Lösungen der vorliegenden Erfindung sind steril und frei von jeglichem mikrobiellen Konservierungsmittel. Einige gängige ophthalmische Arzneimittel, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen unter anderem Chloramphenicol, Timolol, Dorzolamid, Travoprost, Bimatoprost, Latanoprost, Prednisolon, Levobunolol, Levofloxacin, Moxifloxacin, Dexamethason, Apraclonidin, Bromfenac, Epinastin, Loteprednol, Pegaptanib, Pranoprofen, Ranibizumab, Rimexolon, Trafluprost, Thiomersal, Betaxolol, Brimonidin, Carteolol, Pilocarpin, Brinzolamid und Kombinationen wie etwa Travoprost/Timolol, Dorzolamid/Timolol, Bimatoprost/Timolol, Brimonidin/Timolol, Latanoprost/Timolol, Brinzolamid/Timolol. Ferner weisen einige ophthalmische Lösungen keinen aktiven Inhaltsstoff an sich auf, sondern wirken als Schmiermittel und werden üblicherweise als künstliche Tränenflüssigkeiten oder Hypromellose-Augentropfen bezeichnet.The solutions of the present invention are sterile and free from any microbial preservative. Some common ophthalmic drugs suitable for use in the present invention include, but are not limited to, chloramphenicol, timolol, dorzolamide, travoprost, bimatoprost, latanoprost, prednisolone, levobunolol, levofloxacin, moxifloxacin, dexamethasone, apraclonidine, bromfenac, epinastine, loteprednol, pegaptanib , Pranoprofen, ranibizumab, rimexolone, trafluprost, thiomersal, betaxolol, brimonidine, carteolol, pilocarpine, brinzolamide and combinations such as travoprost / timolol, dorzolamide / timolol, bimatoprost / timolol, brimonidine / timolol, latanoprost / timolol, brinzolamide / timolol. Further, some ophthalmic solutions do not have an active ingredient per se but act as lubricants and are commonly referred to as artificial tear fluids or hypromellose eye drops.
Tonizität bezieht sich auf den osmotischen Druck, der durch Salze in wässriger Lösung ausgeübt wird. Eine ophthalmische Lösung ist mit einer anderen Lösung isotonisch, wenn die Größenordnungen der kolligativen Eigenschaften der Lösungen gleich sind. Eine ophthalmische Lösung gilt als isotonisch, wenn ihre Tonizität gleich der einer 0,9%igen Natriumchloridlösung (290 mOsm) ist. Unterscheidet sich die Tonizität zu sehr von diesem Wert, hat der hervorgerufene Schmerz einen reflexhaften Tränenfluss zur Folge, der das Arzneimittel aus dem Auge wäscht. Demnach muss ein bestimmtes Tonizitätsmittel derart zugegeben werden, dass der osmotische Gesamtdruck dem der Körperflüssigkeit entspricht. Typische Tonizitätsmittel sind Natriumchlorid, Mannit, Dextrose, Glycerin, Kaliumchlorid. In intraokulären Lösungen ist Isotonizität wünschenswert und besonders wichtig. Die vorliegende Erfindung stellt isotonische ophthalmische Lösungen bereit.Tonicity refers to the osmotic pressure exerted by salts in aqueous solution. An ophthalmic solution is isotonic with another solution if the orders of magnitude of the colligative properties of the solutions are the same. An ophthalmic solution is considered isotonic if its tonicity is equal to that of a 0.9% sodium chloride solution (290 mOsm). If the tonicity differs too much from this value, the resulting pain results in a reflex tearing that washes the medicine out of the eye. Thus, a particular tonicity agent must be added so that the total osmotic pressure is equal to that of the body fluid. Typical tonicity agents are sodium chloride, mannitol, dextrose, glycerol, potassium chloride. In intraocular solutions, isotonicity is desirable and particularly important. The present invention provides isotonic ophthalmic solutions.
Die Tonizitätsmittel bringen die Osmolalität der Lösungen im Allgemeinen auf eine Stufe von 210–320 mOsm/kg oder in die Nähe davon. Die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung haben eine Osmolalität im Bereich von 250–350 mOsm/kg, am meisten bevorzugt im Bereich von 240–330 mOsm/kg.The tonicity agents generally bring the osmolality of the solutions to or near 210-320 mOsm / kg. The ophthalmic compositions of the present invention have an osmolality in the range of 250-350 mOsm / kg, most preferably in the range of 240-330 mOsm / kg.
Viskosität ist die Eigenschaft des Flusswiderstands in einem Fluid oder Semifluid. Es ist ein wichtiger Parameter für ophthalmische Zusammensetzungen. Bei ophthalmischen Zusammensetzungen mit hoher Viskosität ist das Tröpfeln der Flüssigkeit an der Düse bei der Extraktion aus dem Behältnis schlecht und ein Großteil der Flüssigkeit bleibt an dem Bereich in der Nähe der Außenseite der Düse haften, nachdem die Flüssigkeit getropft worden ist. Das ist nicht wünschenswert, weil der Flüssigkeitsrest zu Verunreinigung, einschließlich der Adhäsion von Fremdmaterial, führen kann und die ophthalmische flüssige Zusammensetzung daher beim nächsten Gebrauch möglicherweise durch eine verunreinigte Düse getropft wird. Besonders im Fall von Augentropfenzusammensetzungen bewirkt ein sehr schlechtes Tröpfeln der Flüssigkeit einen Unterschied des Tropfenvolumens, woraus sich das Problem der Schwankung der Arzneimitteldosierung ergibt.Viscosity is the property of flow resistance in a fluid or semifluid. It is an important parameter for ophthalmic compositions. In high viscosity ophthalmic compositions, the dripping of the liquid at the nozzle upon extraction from the container is poor and much of the liquid remains adhered to the portion near the outside of the nozzle after the liquid has been dropped. This is undesirable because the residual liquid may result in contamination, including adhesion of foreign matter, and therefore the ophthalmic liquid composition may be dropped by a contaminated nozzle at the next use. Especially in the case of eye drop compositions, very poor dripping of the liquid causes a difference in drop volume, resulting in the problem of variation in drug dosage.
Die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung haben bei 25°C eine Viskosität von unter 200 cP, insbesondere ist die Viskosität bei 25°C geringer als 160 cP.The ophthalmic compositions of the present invention have a viscosity of less than 200 cP at 25 ° C, more preferably the viscosity at 25 ° C is less than 160 cP.
pH-Wert. Ophthalmische Zubereitungen sollten bei einem pH-Wert formuliert sein, der dem Wert von 7,4 der Tränenflüssigkeit entspricht. In der Praxis wird das selten erreicht, da die große Mehrzahl der in der Augenheilkunde verwendeten aktiven Inhaltsstoffe Salze schwacher Basen und bei einem sauren pH-Wert am stabilsten sind. Eine optimale pH-Einstellung erfordert im Allgemeinen einen Kompromiss auf Seiten des Formulierers. Es ist allgemein anerkannt, dass ein niedriger pH-Wert (im sauren Bereich) an sich nicht zwingend ein Stechen oder Beschwerden bei der Installation verursacht. Wenn der allgemeine pH-Wert der Tränenflüssigkeit nach der Instillation rasch wieder einen pH-Wert von 7,4 annimmt, sind die Beschwerden minimal. Wenn die Pufferkapazität ausreichend ist, um der Anpassung durch die Tränenflüssigkeit zu widerstehen, und der allgemeine pH-Wert im Auge für nennenswerte Zeit sauer bleibt, können dagegen Stechen und Brennen die Folge sein. Die Pufferkapazität sollte demnach der Stabilität angemessen sein, aber so weit wie möglich minimiert werden, damit der allgemeine pH-Wert der Tränenflüssigkeit nur vorübergehend gestört wird. Es muss daher je nach dem verwendeten aktiven Inhaltsstoff ein bevorzugter pH-Bereich gewählt werden.PH value. Ophthalmic preparations should be formulated at a pH equivalent to 7.4 of the tear fluid. In practice, this is rarely achieved because the vast majority of active ingredients used in ophthalmology are the most stable salts of weak bases and at acidic pH. Optimal pH adjustment generally requires a compromise on the part of the formulator. It is generally accepted that a low pH (in the acidic range) does not necessarily cause stinging or discomfort during installation. If the general pH of the tear fluid quickly returns to a pH of 7.4 after instillation, the symptoms are minimal. If the buffering capacity is sufficient to withstand the tears' fit and the general pH in the eye remains acidic for a considerable time, stinging and burning may result. The buffer capacity should therefore be adequate for stability, but minimized as much as possible so that the general pH of the tear fluid is only temporarily disturbed. It is therefore necessary to choose a preferred pH range depending on the active ingredient used.
pH-Puffer. Bevorzugte Zusammensetzungen werden unter Verwendung eines puffernden Systems zubereitet, welches die Zusammensetzung bei einem pH-Wert von etwa 5 bis zu einem pH-Wert von etwa 8, am meisten bevorzugt bei 5,5 bis 7,5, hält. Geeignete puffernde Mittel umfassen unter anderem Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat.pH buffer. Preferred compositions are prepared using a buffering system which maintains the composition at a pH of about 5 to a pH of about 8, most preferably 5.5 to 7.5. Suitable buffering agents include, but are not limited to, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, sodium bicarbonate.
Oberflächenspannung. Die eigentliche Bildung des Tropfens an der Mündung der Spitze hängt, unter Annahme einer identischen Spitze, in erster Linie von der Oberflächenspannung der Lösung ab. Nach dem Gesetz von Tate: W = mg = 2πγr steht W für das Gewicht des Tropfens, m für die Masse des Tropfens, g für die Schwerkraftbeschleunigung, γ für die Oberflächenspannung der Flüssigkeit und r für den Radius der Spitze. Diese Gleichung zeigt, dass eine Verringerung der Oberflächenspannung das Tropfengewicht reduziert. Die Oberflächenspannung wird von den in Formulierungen verwendeten Hilfsstoffen beeinflusst. Die vorliegende Erfindung stellt ophthalmische Lösungen mit niedrigerer Oberflächenspannung bereit. Oberflächenspannung wird durch Zugabe von Tensiden verringert. Bevorzugte Tenside sind nicht-ionische Tenside, wie beispielsweise die Sorbitanetherester von Ölsäure (Polysorbat oder Tween® 20 und 80), Macrogolglycerinhydroxystearat (Cremophor RH-40®). Die Konzentration des Tensids liegt vorzugsweise in einem Bereich von 0,01 Gewichtsprozent bis 2 Gewichtsprozent, insbesondere bei 0,01 Gewichtsprozent bis 1 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt bei 0,01 Gewichtsprozent bis 0,5 Gewichtsprozent.Surface tension. The actual formation of the drop at the mouth of the tip depends, assuming an identical tip, primarily on the surface tension of the solution. According to the law of Tate: W = mg = 2πγr, W stands for the weight of the drop, m for the mass of the drop, g for gravity acceleration, γ for the surface tension of the liquid and r for the radius of the tip. This equation shows that a reduction in the surface tension reduces the drop weight. The surface tension is influenced by the excipients used in formulations. The present invention provides lower surface tension ophthalmic solutions. Surface tension is reduced by the addition of surfactants. Preferred surfactants are non-ionic surfactants, such as the Sorbitanetherester of oleic acid (Polysorbate or Tween ® 20 and 80), Macrogolglycerinhydroxystearat (Cremophor RH-40 ®). The concentration of the surfactant is preferably in a range of 0.01% to 2% by weight, more preferably 0.01% to 1% by weight, and most preferably 0.01% to 0.5% by weight.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch andere gängige, in ophthalmischen Zubereitungen verwendete Hilfsstoffe, wie beispielsweise Antioxidanzien, Salze und/oder Tenside, umfassen.The compositions of the present invention may also comprise other common adjuvants used in ophthalmic preparations, such as antioxidants, salts and / or surfactants.
Tropfengrößedrop size
Das durchschnittliche Volumen einer menschlichen Träne beträgt 7 μl. Der Bindehautsack kann 20–30 μl Flüssigkeit aufnehmen, ohne auf die Wange überzulaufen; die durchschnittliche Tropfengröße kommerzieller topischer Medikamente für das Auge liegt jedoch bei 39 μl. Die überschüssige Flüssigkeit läuft auf die Wangen oder fließt in das Tränennasensystem ab, wo sie ohne First-Pass-Metabolismus durch die Leber systemisch absorbiert wird und unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen kann. Eine Möglichkeit, dieses Problem zu umgehen, besteht aus der Reduzierung der Größe des Tropfens. Um Augentropfen mit idealem Volumen zu erhalten, werden Tropfflaschenspitzen mit kleinerer Abmessung benötigt.The average volume of a human tear is 7 μl. The conjunctival sac can hold 20-30 μl of fluid without overflowing onto the cheek; however, the average droplet size of commercial topical medicines for the eye is 39 μl. The excess fluid runs down the cheeks or into the lacrimal system, where it is systemically absorbed by the liver without first pass metabolism and can cause unwanted side effects. One way around this problem is to reduce the size of the drop. To obtain eye drops of ideal volume, dropper tips of smaller size are needed.
Der Winkel, in dem die Tropfflasche gehalten wird, ist ein weiterer Faktor, der die Tropfengröße beeinflusst. Die Abgabe von Tropfen aus einer Tropfflaschenspitze in einem Winkel von 45° zur Waagrechten verringert das durchschnittliche Tropfenvolumen signifikant. Schwerkraftbedingt reduziert das Neigen aus einer senkrechten Position auf 45° zur Waagrechten den Umfang der äußeren Mündung der Tropfflaschenspitze, an der sich ein Tropfen bildet, und man würde kleinere Tropfen erwarten. Nach dem Gesetz von Tate ist das Gewicht eines Tropfens proportional zum Radius der Tropfflaschenspitze; daher lässt sich durch Veränderung des Winkels von 90° auf 45° eine Verringerung des Tropfengewichts erhalten.The angle at which the dropper bottle is held is another factor that influences drop size. The delivery of drops from a dropper tip at a 45 ° angle to the horizontal significantly reduces the average drop volume. By gravity, tilting from a vertical position to 45 degrees to the horizontal reduces the circumference of the outer mouth of the dropper tip at which a drop is formed, and one would expect smaller drops. According to Tate's law, the weight of a drop is proportional to the radius of the dropper tip; therefore, by changing the angle from 90 ° to 45 °, a reduction in drop weight can be obtained.
Ein schwer wiegendes Problem in Zusammenhang mit der Anwendung von konservierungsmittelfreien Augentropfen ist der erhebliche Grad der Ungenauigkeit der verabreichten Dosis. Dies liegt an der ungenauen Art und Weise, in der die Dosierspitze geformt wird, wenn ein Kunststoffgefäß auseinandergerissen oder geschnitten wird, um die Spitze des Gefäßes zu entfernen, wie nachstehend beschrieben ist. Dies kann Anlass für Bedenken geben, da die pharmakologische Wirkung einer Verbindung und die damit verbundenen unerwünschten systemischen Wirkungen des Arzneimittels aufgrund einer systemischen Absorption in hohem Maß von dem instillierten Volumen beeinflusst werden können.A serious problem associated with the use of preservative-free eye drops is the significant degree of inaccuracy of the dose administered. This is due to the inaccurate The manner in which the dosing tip is formed when a plastic vessel is torn or cut to remove the tip of the vessel, as described below. This may raise concerns because the pharmacological activity of a compound and the associated undesirable systemic effects of the drug due to systemic absorption can be greatly influenced by the volume instilled.
Für Unterschiede der Tropfengröße sind mehrere physikalische Faktoren der verwendeten Lösung verantwortlich, und dabei handelt es sich um Viskosität und Oberflächenspannung. Darüber hinaus sind die anderen Faktoren die, die in Zusammenhang mit dem Behältnis und insbesondere der Abgabespitze des Behältnisses stehen – wenn angenommen wird, dass die anderen Faktoren der Lösung, wie z. B. Viskosität und Oberflächenspannung, konstant sind. Der Innendurchmesser und die Breite des flachen Endes der Tropfflaschenspitze und der Abgabewinkel haben sich als am wichtigsten erwiesen. Der Abgabewinkel kann fixiert werden – oder zumindest dem Patienten empfohlen werden. Die Beurteilung der Wiederholbarkeit des Erreichens der korrekten Tropfengröße und anderer Faktoren, die vermutlich eine verstärkte Variation bewirken, ist daher von großer klinischer Bedeutung.Differences in droplet size are due to several physical factors of the solution used, and these are viscosity and surface tension. In addition, the other factors are those associated with the container, and in particular the dispensing tip of the container - assuming that the other factors of the solution, such As viscosity and surface tension, are constant. The inner diameter and width of the flat end of the dropper tip and the discharge angles have proven to be the most important. The delivery angle can be fixed - or at least recommended to the patient. The assessment of the repeatability of achieving the correct drop size and other factors that are believed to cause increased variation is therefore of great clinical importance.
Variabilität der TropfengrößeVariability of drop size
In Behältnissen der vorliegenden Erfindung ist die Variabilität der Tropfengröße der konservierungsmittelfreien ophthalmischen Lösungen reduziert. Das Tropfenvolumen bei Verwendung hierin beschriebener ophthalmischer Lösungen liegt im Bereich von 22 μl bis 31 μl, am meisten bevorzugt bei 22,7 bis 30,7 μl, wenn sich die Spitze der Düse in einem Winkel von 45° befindet.In containers of the present invention, the drop size variability of preservative-free ophthalmic solutions is reduced. The drop volume using ophthalmic solutions described herein is in the range of 22 μl to 31 μl, most preferably 22.7 to 30.7 μl, when the tip of the nozzle is at an angle of 45 °.
Die Variabilität zwischen den abgegebenen Tropfen beträgt ±5 μl.The variability between the delivered drops is ± 5 μl.
Spitzetop
Es lassen sich mehrere Konstruktionen von Tropfflaschenspitzen unterscheiden: die einfachste Konstruktion ist eine Düse mit einer kleinen Öffnung für die Passage der Flüssigkeit; Tropfflaschenspitzen mit einem geraden, länglichen, zylindrischen Kanal einheitlichen Querschnitts und einer schmaleren Innenöffnung; Spitzen mit einem konischen Auswärtskanal unter einem zylindrischen zurückgesetzten Kanal. Veränderungen der Abmessung der Augentropfflaschenspitze können die Tropfenvolumen beträchtlich beeinflussen.Several designs of dropper tips can be distinguished: the simplest construction is a nozzle with a small opening for the passage of the liquid; Dropper tips having a straight, elongated, cylindrical channel of uniform cross-section and a narrower interior opening; Tips with a conical outward channel under a cylindrical recessed channel. Changes in the size of the eye dropper tip may significantly affect the drop volumes.
Mit einer Spitze, deren Innendurchmesser etwa halb so groß wie der Außendurchmesser ist, können kleinere Augentropfen erhalten werden.With a tip whose inner diameter is about half the outer diameter, smaller eye drops can be obtained.
Der Fluss der Flüssigkeit durch die Tropfflaschenspitze und die Tropfengröße hängen von der Innenöffnung und dem Außendurchmesser der Mündung ab. Der Innendurchmesser der Mündung der Tropfflaschenspitze ist vorzugsweise konstant. In einem solchen System erhöht sich die Augentropfengröße linear mit dem Außendurchmesser. Tropfflaschenspitzen der vorliegenden Erfindung kontrollieren die Größe der Tropfen durch Kontrolle des Innendurchmessers relativ zum Außendurchmesser.The flow of liquid through the dropper tip and the size of the drop depend on the inner orifice and the outer diameter of the orifice. The inner diameter of the mouth of the dropper tip is preferably constant. In such a system, the eye drop size increases linearly with the outer diameter. Dropper tips of the present invention control the size of the drops by controlling the inside diameter relative to the outside diameter.
Zur Bereitstellung der Tropfengröße und Tropfengrößenvariabilität für die in der vorliegenden Erfindung beschriebene konservierungsmittelfreie Lösung stellten wir fest, dass die Abgabespitze idealerweise die folgenden Abmessungen aufweisen sollte: das Verhältnis zwischen Innen- und Außendurchmesser des Abgabespitze beträgt 1:1 bis 1:6, vorzugsweise 1:1 bis 1:4, am meisten bevorzugt 1:1 bis 1:2.To provide drop size and drop size variability for the preservative-free solution described in the present invention, we found that the dispensing tip should ideally have the following dimensions: the ratio between inside and outside diameters of the dispensing tip is 1: 1 to 1: 6, preferably 1: 1 to 1: 4, most preferably 1: 1 to 1: 2.
Der Außendurchmesser der Abgabespitze beträgt mehr als 0,3 mm und weniger als 2 mm; der Innendurchmesser der Abgabespitze beträgt mehr als 1 mm und weniger als 4 mm, wobei der Außendurchmesser dem Durchmesser der Öffnung an der Spitze der Düse entspricht, wo der Tropfen das Behältnis verlässt, und der Innendurchmesser dem Durchmesser innen in der Düse entspricht, die den Tropfen zu der Öffnung führt, wo der Tropfen das Behältnis verlässt.The outside diameter of the dispensing tip is more than 0.3 mm and less than 2 mm; the inside diameter of the dispensing tip is more than 1 mm and less than 4 mm, the outside diameter corresponding to the diameter of the orifice at the tip of the nozzle where the droplet leaves the container and the inside diameter corresponding to the inside diameter of the nozzle containing the droplet leads to the opening where the drop leaves the container.
Als Merkmal der vorliegenden Erfindung präsentieren wir daher ein ophthalmisches Produkt zur Mehrfachverwendung, welches ein Behältnis mit einem integrierten Bakterienschutzsystem umfasst und eine Abgabespitze aufweist, wobei das Verhältnis zwischen Innen- und Außendurchmesser der Abgabespitze 1:1 bis 1:6 beträgt, und wobei das Behältnis eine ophthalmische Zusammensetzung aufweist, die von der Spitze in das Auge eines Patienten abgegeben wird, wobei es sich bei der ophthalmischen Zusammensetzung um eine konservierungsmittelfreie wässrige Lösung handelt, die pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe enthält, die ausgewählt sind, um der Lösung die folgenden physikalischen Parameter zu verleihen:
- a. Viskosität von weniger als 200 cP bei 25°C
- b. Oberflächenspannung von weniger als 22 mN/m und mehr als 10 mN/m bei 25°C
- a. Viscosity of less than 200 cP at 25 ° C
- b. Surface tension of less than 22 mN / m and more than 10 mN / m at 25 ° C
Behältnissecontainers
Es gibt zahlreiche unterschiedliche Behältnisse für ophthalmische Lösungen für die Einmal- bis hin zur Mehrfachverwendung. Bei den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Behältnissen handelt es sich um Behältnisse zur Mehrfachverwendung. Das bedeutet, dass das Behältnis mehr als eine Dosis einer ophthalmischen Lösung enthält. Produkte für die Einmalverwendung sind typischerweise einfache, nach der Blow-Fill-Seal-Technik hergestellte Behältnisse, wie beispielsweise Glas-/Kunststoffampullen für die Einmalverwendung, Gefäße, bei denen Spitze entfernt wird und der Inhalt in das Auge gequetscht und das Behältnis anschließend entsorgt wird. Weil die Spitze abgerissen oder abgeschnitten wird, ist das Tropfenvolumen hoch variabel und die bereitgestellte Menge an Lösung ist normalerweise weitaus größer als benötigt wird. Das führt zu viel Verschwendung in Bezug auf Lösung und Verpackung. Diese Art von Produkt hat einen großen Vorteil; es ist steril und wird nur einmal verwendet, daher wird kein Konservierungsmittel benötigt.There are many different containers for ophthalmic solutions for single use to multiple use. The containers used in the present invention are containers for multiple use. This means that the container contains more than one dose of ophthalmic solution. Single-use products are typically simple blow-fill-seal-type containers, such as disposable glass / plastic ampoules, containers that remove tip and squeeze the contents into the eye and then discard the container , Because the tip is torn off or cut off, the drop volume is highly variable and the amount of solution provided is usually much larger than needed. This results in too much waste in terms of solution and packaging. This type of product has a big advantage; it is sterile and is used only once, so no preservative is needed.
Das Behältnisvolumen der vorliegenden Erfindung beträgt vorzugsweise 5 bis 15 ml, am meisten bevorzugt 5 bis 10 ml.The container volume of the present invention is preferably 5 to 15 ml, most preferably 5 to 10 ml.
Die Behältnisse bestehen vorzugsweise aus Glas- oder Kunststoffmaterialien (z. B. Polyethylen, Polypropylen, PET). Glasflaschen sind weniger anfällig für Wechselwirkungen und schützen die Formulierung gut, auch bei zwischenzeitlicher Lagerung. Die möglichen Nachteile von Glasflaschen sind das höhere Gewicht, das Bruchrisiko beim Fallenlassen, die höheren Kosten. Im Falle ophthalmischer Produkte ermöglichen aus Kunststoffmaterialien hergestellte Flaschen andererseits bessere Patiententherapietreue, da der Patient die Flasche nur zu quetschen braucht, um das Produkt abzugeben.The containers are preferably made of glass or plastic materials (eg polyethylene, polypropylene, PET). Glass bottles are less susceptible to interactions and protect the formulation well, even when stored temporarily. The possible disadvantages of glass bottles are the higher weight, the risk of breakage when dropping, the higher costs. On the other hand, in the case of ophthalmic products, bottles made of plastic materials enable better patient therapy adherence because the patient only needs to squeeze the bottle to dispense the product.
Behältnisse zur Mehrfachverwendung werden vielfach verwendet und weisen den Nachteil auf, dass ein Konservierungssystem benötigt wird. Dies ist auf die Gefahr zurückzuführen, dass Bakterien in das Behältnis eindringen und die Lösung verunreinigen. Es gibt zwei Wege, auf denen Mikroorganismen in das Behältnis eindringen können: a) über die an der Spitze geschaffene Mündung, wenn etwaige daran haftende Restflüssigkeit mit infizierten Tränen oder infizierter Haut in Kontakt gelangt, und b) über die Belüftungsluft, wenn die aus dem Behältnis abgegebene Lösung durch Umgebungsluft ersetzt wird.Multiple use containers are widely used and have the disadvantage of requiring a preservation system. This is due to the risk that bacteria enter the container and contaminate the solution. There are two ways in which microorganisms can enter the container: a) via the muzzle created at the tip, if any residual liquid adhering to it comes into contact with infected tears or infected skin, and b) via the ventilation air, if the Receptacle solution is replaced by ambient air.
BakterienschutzmechanismusBacterial protection mechanism
In konservierten Zusammensetzungen kontrolliert das zugegebene Konservierungsmittel mikrobielles Wachstum und es müssen keine zusätzlichen Maßnahmen getroffen werden, um eine mikrobielle Besiedelung über die Mündung oder Belüftungsluft des Behältnisses zu verhindern. Wenn die Formulierung keine Konservierungsmittel enthält, muss die Vorrichtung in der Lage sein, Mikroorganismen aus dem Behältnis heraus zu halten, um zu verhindern, dass Bakterien die Lösung darin besiedeln, und benötigt mindestens einen Bakterienschutzmechanismus. Es sind neu entwickelte Behältnisse für die Mehrfachverwendung bekannt, die kein Konservierungssystem benötigen, da sie das Eindringen von Bakterien in das Behältnis aufgrund ihrer besonderen Konstruktion und die Einarbeitung keimreduzierender Bestandteile verhindern. Zur Sicherstellung der mikrobiologischen Sicherheit des nicht-konservierten Produktes sind solche Behältnisse mit einem Bakterienschutzmechanismus ausgestattet.In preserved compositions, the added preservative controls microbial growth and no additional measures must be taken to prevent microbial colonization across the mouth or venting air of the container. If the formulation does not contain preservatives, the device must be able to keep microorganisms out of the container to prevent bacteria from colonizing the solution therein and require at least one bacterial protection mechanism. There are newly developed multi-use containers which do not require a preservative system because they prevent the ingress of bacteria into the container due to their particular construction and incorporation of germ-reducing ingredients. To ensure the microbiological safety of the non-preserved product, such containers are equipped with a bacterial protection mechanism.
Es sind heute zahlreiche technische Lösungen verfügbar, um dieses Problem zu umgehen, die einen Bakterienschutzmechanismus vorsehen. Das höchste Verunreinigungsrisiko birgt natürlich die Spitze, an der die Lösung das Behältnis verlässt, weil sie möglicherweise in Kontakt mit Haut und Schleimhaut und infizierten Körperflüssigkeiten kommt. Lösungen zur Verhinderung einer Verunreinigung über die Spitze teilen sich in zwei separate Gruppen auf:
- 1. Behältnisse, die einen „oligodynamischen Effekt” aufweisen, haben eine offene Spitze und setzen Metallionen in die Formulierung frei, die für Bakterien toxisch sind. Beispiele umfassen die Verwendung von Silberdraht in der Spitze des Auslösers, eine silberbeschichtete Feder und eine silberbeschichtete Kugel. Diese Bestandteile geben in einem zeitabhängigen Prozess Silberionen in die Formulierung ab. Das System ist in der Lage, Mikroorganismen zwischen langen Dosierungsintervallen in Schach zu halten, auch wenn die Spitze in bakteriell verunreinigtes Fluid getaucht wird. Silberionen werden vielfach wegen ihrer antiseptischen Eigenschaften eingesetzt, und selbst bei Verwendung für Wundverbände sind sie sicher und dieser Behandlung werden keine unerwünschten Wirkungen zugeschrieben. Natürlich ist eine allgemeine Einschränkung zu bedenken: die Silberionen können mit bestimmten Ionen in der Formulierung reagieren und Niederschläge bilden – beispielsweise mit Chloridionen.
- 2. Behältnisse, die einen „mechanischen Effekt” verwenden, um Verunreinigung zu verhindern. Dieser wird typischerweise als „Spitzenabdichtungstechnologie” bezeichnet und ist ein einfaches federbelastetes Ventil, das sich direkt unterhalb der Öffnung der Spitzenmündung befindet und verhindert, dass Mikroorganismen von irgendwelchen Flächen oder kontaktierten Flüssigkeiten in das System einwandern; die Mündung ist unter Ruhebedingungen abgedichtet. Die Spitzenabdichtung hält das System geschlossen, bis ein definierter Druck erreicht ist, woraufhin sich das System öffnet, und die Formulierung wird mit einem höheren Druck, als zum Öffnen des Ventils benötigt wird, aus der Mündung herausgedrückt. Wenn der Druck am Ende der Betätigung abfällt, verschließt die Spitzenabdichtung die Mündung sofort mit einer nach außen gerichteten Bewegung. Somit ist kein Rückfluss von potenziell verunreinigtem Medikament oder einer anderen Flüssigkeit möglich.
- 1. Containers that have an "oligodynamic effect" have an open tip and release metal ions into the formulation that are toxic to bacteria. Examples include the use of silver wire in the tip of the trigger, a silver coated spring and a silver coated ball. These ingredients release silver ions into the formulation in a time-dependent process. The system is capable of keeping microorganisms in check between long dosing intervals, even if the tip is dipped in bacterially contaminated fluid. Silver ions are widely used because of their antiseptic properties are used, and even when used for wound dressings they are safe and no undesirable effects are attributed to this treatment. Of course, there is one general limitation: the silver ions can react with certain ions in the formulation and form precipitates - for example with chloride ions.
- 2. Containers that use a "mechanical effect" to prevent contamination. This is typically referred to as "tip sealing technology" and is a simple spring-loaded valve located just below the mouth of the tip mouth and prevents microorganisms from migrating from any surfaces or contacted fluids into the system; the mouth is sealed under rest conditions. The tip seal keeps the system closed until a defined pressure is reached, whereupon the system opens and the formulation is forced out of the orifice at a higher pressure than needed to open the valve. When the pressure drops at the end of the actuation, the tip seal immediately closes the mouth with an outward movement. Thus, no reflux of potentially contaminated drug or other fluid is possible.
Zum Schutz der Integrität der Lösung können solche Vorrichtungen zusätzlich ein System aufweisen, um das Eindringen von Bakterien beim Belüften des Systems zu verhindern. Somit entwickelt sich nach der Verwendung im Inneren des Behältnisses ein Unterdruck und Luft kann in das Behältnis zurückströmen, in der möglicherweise luftbürtige Bakterien vorhanden sind. Integrität wird durch einen „mechanischen Effekt” erreicht, bei dem es sich um mindestens einen der Folgenden handeln kann:
- 1. Kollabierbarer Innenbeutel, der die Lösung enthält. Die Verwendung eines kollabierbaren Innenbeutels, in dem das System enthalten ist, vermeidet die Entwicklung eines Unterdrucks.
- 2. Filter, diese filtern einfach die Luft und fangen etwaige luftbürtige Bakterien ab.
- 3. Unbelüftete Behältnisse – dabei handelt es sich um Behältnisse, die komplett verhindern, dass Luft zurück in das Behältnis gelangt. Während der gesamten Verwendung des Produktes baut sich fortlaufend ein Unterdruck auf, ohne die Leistung des Behältnisses zur Abgabe der Lösung zu beeinflussen.
- 1. Collapsible inner bag containing the solution. The use of a collapsible inner bag containing the system avoids the development of a negative pressure.
- 2. Filters, these simply filter the air and capture any airborne bacteria.
- 3. Unvented containers - these are containers that completely prevent air from getting back into the container. During the entire use of the product, a negative pressure builds up continuously, without affecting the performance of the container for dispensing the solution.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen nach der vorliegenden Erfindung, ohne den Geltungsumfang oder Geist der Erfindung zu begrenzen. BEISPIELE Beispiel 1
Der Herstellungsprozess, wie er für die Zubereitung von Zusammensetzung 1 durchlaufen wurde, besteht aus den folgenden Schritten:
- – Zugeben von gereinigtem Wasser in einer Menge, die 80% des Gesamtvolumens entspricht, in ein sauberes Gefäß geeigneter Größe;
- – Zugeben von Propylenglykol und Auflösen;
- – Zugeben von Mannit, Borsäure und Auflösen;
- – Zugeben von Polyox 40 hydriertem Rizinusöl und Rühren bis zum vollständigen Auflösen;
- – Zugeben von NaCl;
- – Einstellen des pH-Werts der Lösung auf 6 unter Verwendung von NaOH oder HCl;
- – Zugeben von API und Rühren, bis das API vollständig gelöst ist;
- – Anpassen des Lösungsvolumens.
- Adding purified water in an amount equal to 80% of the total volume to a clean vessel of suitable size;
- - adding propylene glycol and dissolving;
- - adding mannitol, boric acid and dissolving;
- - Add Polyox 40 hydrogenated castor oil and stir until completely dissolved;
- Adding NaCl;
- Adjusting the pH of the solution to 6 using NaOH or HCl;
- - adding API and stirring until the API is completely dissolved;
- - Adjusting the solution volume.
Zusammensetzung 2 wurde mit demselben Herstellungsprozess wie in Beispiel 1 zubereitet. Beispiel 3
Der Herstellungsprozess, wie er für die Zubereitung von Zusammensetzung 3 durchlaufen wurde, besteht aus den folgenden Schritten:The manufacturing process, as it has been carried out for the preparation of composition 3, consists of the following steps:
ZUBEREITUNG VON LÖSUNG APREPARATION OF SOLUTION A
- – Zugeben von Mannit in gereinigtes Wasser (dessen Menge etwa 60% des Gesamtvolumens der Lösung entspricht) und Auflösen;Adding mannitol to purified water (amount equal to about 60% of the total volume of the solution) and dissolving;
- – Zugeben von API und Auflösen;- Add API and resolve;
- – Zugeben von Natriumcitrat und Auflösen;- Add sodium citrate and dissolve;
- – Einstellen des pH-Werts auf 5,65 durch Zugeben der erforderlichen Menge NaOH 0,1 N;- Adjusting the pH to 5.65 by adding the required amount of NaOH 0.1 N;
- – Sterilisieren von LÖSUNG A durch Filtration durch einen 0,2-μm-Filter.- Sterilize SOLUTION A by filtration through a 0.2 μm filter.
ZUBEREITUNG VON LÖSUNG BPREPARATION OF SOLUTION B
- – Zugeben von Hydroxyethylcellulose in gereinigtes Wasser (dessen Menge etwa 35% des Gesamtvolumens der Lösung entspricht) und Auflösen;Adding hydroxyethylcellulose to purified water (the amount of which corresponds to about 35% of the total volume of the solution) and dissolving;
- – Autoklavieren von LÖSUNG B für 30 Min. bei 121°C.- Autoclave SOLUTION B for 30 min at 121 ° C.
MISCHEN VON LÖSUNG A UND LÖSUNG BMIXING SOLUTION A AND SOLUTION B
- – Mischen der kühlen LÖSUNG A und der kühlen LÖSUNG B;- mixing the cool SOLUTION A and the cool SOLUTION B;
- – Anpassen des Lösungsvolumens mit Wasser für Injektionszwecke.- Adjusting the volume of solution with water for injections.
Beispiel 4
Zusammensetzung 4 wurde mit demselben Herstellungsprozess wie in Beispiel 3 zubereitet. Beispiel 5
Der Herstellungsprozess, wie er für die Zubereitung von Zusammensetzung 5 durchlaufen wurde, besteht aus den folgenden Schritten:
- – Zugeben von gereinigtem Wasser in einer Menge, die 80% des Gesamtvolumens entspricht, in ein sauberes Gefäß geeigneter Größe;
- – Zugeben von NaH2PO4·2H2O und Na2HPO4·12H2O und Auflösen;
- – Zugeben von API und Rühren bis zum vollständigen Auflösen;
- – Einstellen des pH-Werts der Lösung unter Verwendung von NaOH oder HCl;
- – Anpassen des Lösungsvolumens mit Wasser für Injektionszwecke.
- Adding purified water in an amount equal to 80% of the total volume to a clean vessel of suitable size;
- Adding NaH 2 PO 4 .2H 2 O and Na 2 HPO 4 .12H 2 O and dissolving;
- - Add API and stir until completely dissolved;
- Adjusting the pH of the solution using NaOH or HCl;
- - Adjusting the volume of solution with water for injections.
Der Herstellungsprozess, wie er für die Zubereitung von Zusammensetzung 6 durchlaufen wurde, besteht aus den folgenden Schritten:
- – Zugeben von gereinigtem Wasser in einer Menge, die 80% des Gesamtvolumens entspricht, in ein sauberes Gefäß geeigneter Größe;
- – Zugeben von Borsäure und Natriumtetraborat und Auflösen;
- – Erwärmen der Lösung auf 35°C;
- – Zugeben von API und Rühren bis zum vollständigen Auflösen;
- – Einstellen des pH-Werts der Lösung unter Verwendung von NaOH oder HCl;
- – Anpassen des Lösungsvolumens mit Wasser für Injektionszwecke.
- Adding purified water in an amount equal to 80% of the total volume to a clean vessel of suitable size;
- - adding boric acid and sodium tetraborate and dissolving;
- - Heating the solution to 35 ° C;
- - Add API and stir until completely dissolved;
- Adjusting the pH of the solution using NaOH or HCl;
- - Adjusting the volume of solution with water for injections.
Der Herstellungsprozess, wie er für die Zubereitung von Zusammensetzung 7 durchlaufen wurde, besteht aus den folgenden Schritten:
- – Zugeben von NaCl, Na2HPO4·7H2O und Citronensäure zu 90% Wasser für Injektionszwecke und Auflösen;
- – Zugeben von API und Auflösen;
- – Gegebenenfalls zugeben von NaOH oder HCl zur Einstellung des pH-Werts;
- – Anpassen des Lösungsvolumens mit Wasser für Injektionszwecke.
- Adding NaCl, Na 2 HPO 4 .7H 2 O and citric acid to 90% water for injection and dissolution;
- - Add API and resolve;
- - Optionally add NaOH or HCl to adjust the pH;
- - Adjusting the volume of solution with water for injections.
Erzielte TropfengrößenAchieved drop sizes
Der pH-Wert der Zusammensetzungen von Beispiel 1 bis 7 wurde nach den Anforderungen des
Die Viskosität der Zusammensetzungen von Beispiel 1 bis 7 wurde nach den Anforderungen des
Die Osmolalität der Zusammensetzungen von Beispiel 1 bis 7 wurde nach den Anforderungen des
Die relative Dichte der Zusammensetzungen von Beispiel 1 bis 7 wurde nach den Anforderungen des 
Die Oberflächenspannung der Zusammensetzungen von Beispiel 1 bis 7 wurde mit einem Kruss DSAIS Easy Drop-Tensiometer gemessen.The surface tension of the compositions of Examples 1-7 was measured with a Kruss DSAIS Easy Drop tensiometer.
Das Tropfenvolumen der Zusammensetzungen von Beispiel 1 bis 7 wurde durch Messen des Gewichts einzelner Tropfen unter Verwendung einer Analysenwaage und dann Dividieren durch die Dichte der Lösung gemessen.The drop volume of the compositions of Examples 1-7 was measured by measuring the weight of individual drops using an analytical balance and then dividing by the density of the solution.
Die Ergebnisse des Tropfenvolumens enthalten Messungen sowohl aus der senkrechten Position als auch aus einem 45°-Winkel. Das kleinste durchschnittliche Tropfenvolumen wurde bei einem Winkel von 45° zur Waagrechten erzielt. Es wurde das Tropfenvolumens eines jeden Produktes getestet und festgestellt, dass es um nicht mehr als +5 μl variierte.The drop volume results include measurements from both the vertical position and a 45 ° angle. The smallest average drop volume was achieved at an angle of 45 ° to the horizontal. The drop volume of each product was tested and found to be no more than +5 μl.
Das für die Zusammensetzungen von Beispiel 1 und 2 verwendete Behältnis gewährleistet mikrobiologische Sicherheit durch Einarbeitung keimreduzierender Bestandteile, die oligodynamisch aktives Silber enthalten. The container used for the compositions of Examples 1 and 2 ensures microbiological safety by incorporating germ reducing ingredients containing oligodynamically active silver.
Das für die Zusammensetzungen von Beispiel 3 bis 7 verwendete Behältnis verwendet die mechanische Spitzenabdichtungstechnologie zur Verhinderung einer bakteriellen Verunreinigung.The container used for the compositions of Examples 3 to 7 uses mechanical tip sealing technology to prevent bacterial contamination.
Die Tropfflaschenspitzen der vorliegenden Erfindung kontrollieren die Größe der Tropfen durch Kontrolle des Innendurchmessers relativ zum Außendurchmesser. Die Abgabespitze sollte die folgenden Abmessungen aufweisen: Das Verhältnis zwischen Innen- und Außendurchmesser der Abgabespitze beträgt 1:1 bis 1:6, vorzugsweise 1:1 bis 1:4, am meisten bevorzugt 1:1 bis 1:2.The dropper tips of the present invention control the size of the drops by controlling the inside diameter relative to the outside diameter. The dispensing tip should have the following dimensions: The ratio between inside and outside diameter of the dispensing tip is 1: 1 to 1: 6, preferably 1: 1 to 1: 4, most preferably 1: 1 to 1: 2.
Während die vorliegende Erfindung in Bezug auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben worden ist, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass verschiedene Veränderungen und Modifikationen in der Erfindung vorgenommen werden können, ohne von deren Geltungsumfang und Geist, wie in den angehängten Ansprüchen definiert, abzuweichen.While the present invention has been described in terms of particular embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications can be made in the invention without departing from its scope and spirit as defined in the appended claims.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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Zitierte PatentliteraturCited patent literature
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- US 7491383 B2 [0008] US 7491383 B2 [0008]
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R207 | Utility model specification |
Effective date: 20140424 |
|
| R150 | Utility model maintained after payment of first maintenance fee after three years | ||
| R151 | Utility model maintained after payment of second maintenance fee after six years | ||
| R152 | Utility model maintained after payment of third maintenance fee after eight years | ||
| R071 | Expiry of right |