DE202007004567U1 - Use of an adjuvanted allergy vaccine formulation for parenteral administration - Google Patents

Abstract

Verwendung einer saisonales Allergen-Zusammensetzung zur Herstellung einer Vakzinformulierung zum Verhindern oder Behandeln von Allergie gegen die Allergen-Zusammensetzung bei einem Subjekt durch parenterale Verabreichung, wobei die Vakzinformulierung in einem Dosierungsregime verabreicht wird, das eine Aufdosierungsphase umfasst, wobei die Aufdosierungsphase teilweise oder vollständig mit der Allergen-Saison der Allergen-Zusammensetzung überlappt.use a seasonal allergen composition for making a Vaccine formulation for preventing or treating allergy to the Allergen composition in a subject by parenteral administration, wherein the vaccine formulation is administered in a dosage regimen which comprises an uptake phase, wherein the uptake phase is partial or completely overlaps with the allergen season of the allergen composition.

Description

TECHNISCHES GEBIETTECHNICAL TERRITORY

Die vorliegende Erfindung betrifft eine saisonales Allergen-Zusammensetzung zur Herstellung einer Vakzinformulierung zum Verhindern oder Behandeln von Allergie bei einem Subjekt durch parenterale Verabreichung, wobei die Vakzinformulierung in einem Dosierungsregime verabreicht wird, das eine Aufdosierungsphase und eine Erhaltungsphase umfasst.The The present invention relates to a seasonal allergen composition for preparing a vaccine formulation for preventing or treating of allergy in a subject by parenteral administration, wherein the vaccine formulation is administered in a dosage regimen which includes a dosing phase and a maintenance phase.

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND THE INVENTION

Allergie ist ein bedeutendes Gesundheitsproblem in Ländern, die an den westlichen Lebensstil angepasst sind. Darüber hinaus nimmt die Prävalenz allergischer Erkrankungen in diesen Ländern zu. Obwohl Allergie im Allgemeinen nicht als lebensbedrohende Erkrankung angesehen werden muss, kann sie in Richtung Asthma voranschreiten, was jährlich eine signifikante Anzahl von Todesfällen verursacht. Eine außergewöhnliche Prävalenz von etwa 30% bei Teenagern übermittelt einen wesentlichen Verlust an Lebensqualität, Arbeitstagen und Geld und rechtfertigt eine Einordnung unter die bedeutenden Gesundheitsprobleme in der westlichen Welt.allergy is a major health problem in countries that respond to Western Lifestyle are adjusted. About that In addition, the prevalence is decreasing allergic diseases in these countries. Although allergy in the Generally not considered a life-threatening disease If necessary, it can progress towards asthma, which is an annual significant number of deaths caused. An extraordinary prevalence transmitted by about 30% among teenagers a significant loss of quality of life, working days and money and justifies a classification among the major health problems in the western world.

Allergie ist eine komplexe Erkrankung. Viele Faktoren tragen zu dem Sensibilisierungsereignis bei. Unter diesen befindet sich die Empfindlichkeit bzw. Suszeptibilität des Individuums, definiert als ein bislang unzureichend verstandenes Wechselspiel zwischen mehreren Genen. Ein anderer wichtiger Faktor ist die Allergenexposition über be stimmte Schwellenwerte hinaus. Nähere Umweltfaktoren können in dem Sensibilisierungsprozess wichtig sein, einschließlich Verschmutzung, Infektionen in der Kindheit, Parasiteninfektionen, Mikroorganismen des Intestinums etc. Sobald ein Individuum sensibilisiert ist und die allergische Immunreaktion etabliert ist, wird das Vorhandensein von nur geringen Mengen an Allergen wirksam in Symptome umgesetzt.allergy is a complex disease. Many factors contribute to the sensitization event at. Among these is the sensitivity or susceptibility of the individual, defined as a hitherto insufficiently understood interplay between several genes. Another important factor is allergen exposure above certain Thresholds. details Environmental factors can important in the awareness-raising process, including pollution, Childhood infections, parasitic infections, microorganisms of the intestine etc. Once an individual is sensitized and the allergic immune response is established, the presence of only small amounts of allergen effectively converted into symptoms.

Der natürliche Verlauf einer allergischen Erkrankung ist gewöhnlich von einer Verschlimmerung in zwei Stufen begleitet. Zuerst eine Progression der Symptome und der Schwere der Erkrankung sowie eine Progression der Krankheit, z.B. von Heuschnupfen zu Asthma. Zweitens erfolgt eine Verbreitung bei den reizenden bzw. auslösenden („offending") Allergenen am häufigsten so, dass eine allergische Multireaktivität resultiert. Eine chronische Entzündung führt zu einer allgemeinen Schwächung der mukosalen Abwehrmechanismen, was in einer unspezifischen Reizung bzw. Irritation und der letztendlichen Zerstörung des Mukosagewebes resultiert. Kleinkinder können primär gegenüber Lebensmitteln sensibilisiert werden, d.h. Milch, was in Ekzemen oder gastrointestinalen Störungen resultiert; jedoch entwachsen sie diesen Symptomen überaus häufig. Bei diesen Kleinkindern besteht das Risiko, dass sie später in ihrem Leben eine Inhalationsallergie entwickeln.Of the natural The course of an allergic disease is usually an aggravation accompanied in two stages. First, a progression of symptoms and the severity of the disease as well as a progression of the disease, e.g. from hay fever to asthma. Second, it is disseminated at the lovely or triggering ("Offending") allergens most often such that allergic multireactivity results. A chronic inflammation leads to a general weakening of mucosal defense mechanisms, resulting in a nonspecific irritation or irritation and the eventual destruction of the mucosal tissue. Toddlers can primary across from Food sensitized, i. Milk, resulting in eczema or gastrointestinal disorders results; however, they outgrow these symptoms exceedingly frequently. In these Toddlers run the risk of having an inhalation allergy later in their lives develop.

Die wichtigsten Allergenquellen werden unter den häufigsten Partikeln einer bestimmten Größe in der Luft, die wir atmen, gefunden. Diese Quellen sind bemerkenswert universell und schließen Gräserpollen und Kotpartikel von Hausstaubmilben ein, welche zusammen für etwa 50% aller Allergien verantwortlich sind. Von globaler Bedeutung sind auch Tierschuppen, d.h. Katzen- und Hundeschuppen, andere Pollen, wie Beifußpollen, und Mikropilze, wie Alternaria. Auf einer regionalen Basis können jedoch andere Pollen dominieren, wie Birkenpollen in Nord- und Zentraleuropa, Ambrosien im Osten und in der Mitte der Vereinigten Staaten und die Pollen der Sicheltanne bzw. der japanischen Zeder in Japan. Insekten, d.h. Bienen- und Wespengifte, und Lebensmittel machen jeweils etwa 2% aller Allergien aus.The main allergen sources are among the most common particles of a particular Size in the air, we breathe, found. These sources are remarkably universal and close grass pollen and fecal particles of house dust mites, which together account for about 50% all allergies are responsible. Of global importance also animal scales, i. Cat and dog scales, other pollen, like mugwort pollen, and microfungi, such as Alternaria. However, on a regional basis other pollen dominate, such as birch pollen in northern and central Europe, ragweed in the east and in the middle of the United States and the pollen the cedar or Japanese cedar in Japan. Insects, i. Bee and wasp venom, and food accounts for about 2% each of all allergies.

Allergie, d.h. eine Hypersensibilität bzw. allergische Reaktion Typ I, wird durch eine nicht angemessene immunologische Reaktion auf fremde nicht-pathogene Substanzen verursacht. Wichtige klinische Manifestationen von Allergie schließen Asthma, Heuschnupfen, Ekzem und gastrointestinale Störungen ein. Die allergische Reaktion ist prompt und gipfelt innerhalb 20 Minuten bei Kontakt mit dem auslösenden Allergen. Darüber hinaus ist die allergische Reaktion in dem Sinne spezifisch, dass ein spezielles Individuum gegenüber einem speziellen Allergen(en) sensibilisiert ist, wohingegen das Individuum nicht notwendigerweise eine allergische Reaktion gegenüber anderen Substanzen zeigt, von denen bekannt ist, dass sie eine allergische Erkrankung verursachen. Der allergische Phänotyp ist durch eine ausgeprägte Entzündung der Mukosa des Zielorgans und durch das Vorhandensein eines Allergen-spezifischen Antikörpers der IgE-Klasse im Kreislauf und auf der Oberfläche von Mastzellen und Basophilen gekennzeichnet.Allergy, i.e. a hypersensitivity or allergic reaction type I, is characterized by an inappropriate immunological reaction to foreign non-pathogenic substances. Major clinical manifestations of allergy include asthma, Hay fever, eczema and gastrointestinal disorders. The allergic Reaction is prompt and culminates within 20 minutes of contact with the triggering Allergen. About that In addition, the allergic reaction is specific in the sense that a special individual opposite sensitized to a particular allergen (s), whereas Individual does not necessarily have an allergic reaction to others Shows substances that are known to be allergic Cause illness. The allergic phenotype is characterized by a pronounced inflammation of the Mucosa of the target organ and by the presence of an allergen-specific antibody the IgE class in the circulation and on the surface of mast cells and basophils characterized.

Ein allergischer Anfall wird durch die Reaktion des fremden Allergens mit Allergen-spezifischen IgE-Antikörpern initiiert, wenn die Antikörper an spezifische Rezeptoren für IgE mit hoher Affinität auf der Oberfläche von Mastzellen und Basophilen gebunden sind. Die Mastzellen und Basophilen enthalten vorgebildete Mediatoren, d.h. Histamin, Tryptase und andere Substanzen, welche beim Vernetzen von zwei oder mehr Rezeptor-gebundenen IgE-Antikörpern freigesetzt werden. IgE-Antikörper werden durch simultanes Binden eines Allergenmoleküls vernetzt. Daher folgt, dass eine fremde Substanz mit nur einem Antikörper-Bindungsepitop keine allergische Reaktion initiiert. Das Vernetzen von Rezeptor-gebundenem IgE auf der Oberfläche von Mastzellen führt auch zur Freisetzung von Signalmolekülen, die für das Hinzuziehen von Eosinophilen, Allergen-spezifischen T-Zellen und anderen Typen von Zellen zur Stelle der allergischen Reaktion verantwortlich sind. Diese Zellen führen im Wechselspiel mit Allergen, IgE und Effektorzellen zu einem erneuten Aufflammen der Symptome, das 12–24 Stunden nach der Begegnung mit dem Allergen auftritt (Spätphasenreaktion).An allergic attack is initiated by the reaction of the foreign allergen with allergen-specific IgE antibodies when the antibodies are bound to specific receptors for IgE with high affinity on the surface of mast cells and basophils. The mast cells and basophils contain preformed Mediators, ie, histamine, tryptase, and other substances released upon crosslinking two or more receptor-linked IgE antibodies. IgE antibodies are cross-linked by simultaneous binding of an allergen molecule. Therefore, it follows that a foreign substance having only one antibody binding epitope does not initiate an allergic reaction. The cross-linking of receptor-bound IgE on the surface of mast cells also results in the release of signaling molecules responsible for including eosinophils, allergen-specific T cells and other types of cells at the site of the allergic response. These cells interact with allergen, IgE and effector cells to rekindle symptoms that occur 12-24 hours after encountering the allergen (late-phase reaction).

Die Handhabung einer Allergieerkrankung umfasst Diagnose und Behandlung, einschließlich prophylaktischer Behandlungen. Die Diagnose einer Allergie ist mit der Demonstration des Allergen-spezifischen IgE und der Identifizierung der Allergenquelle befasst. In vielen Fällen kann eine sorgfältige Anamnese für die Diagnose der Allergie und für die Identifizierung des Materials der Quelle des auslösenden Allergens ausreichend sein. Am häufigsten jedoch wird die Diagnose durch objektive Messungen, wie Haut-Prick-Test, Bluttest oder Provokationstest, gestützt.The Handling an allergy disease includes diagnosis and treatment, including prophylactic treatments. The diagnosis of an allergy is with Demonstration of allergen-specific IgE and identification the allergen source. In many cases, a careful history for the Diagnosis of allergy and for the identification of the material of the source of the triggering allergen be enough. Most frequently however, the diagnosis is made by objective measurements, such as skin prick test, Blood test or provocation test, supported.

Die therapeutischen Optionen fallen in drei Hauptkategorien. Die erste Möglichkeit ist die Vermeidung des Allergens oder die Verringerung der Exposition. Während die Vermeidung des Allergens z.B. im Falle von Lebensmittelallergenen offensichtlich ist, kann es wie bei Hausstaubmilbenallergenen schwierig oder teuer sein oder es kann wie bei Pollenallergenen unmöglich sein. Die zweite und am weitesten verbreitet verwendete therapeutische Option ist die Verschreibung klassischer symptomatischer Wirkstoffe, wie Antihistaminika und Steroide. Symptomatische Wirkstoffe sind sicher und wirksam, jedoch ändern sie die natürliche Ursache der Erkrankung nicht, noch kontrollieren sie die Verbreitung bzw. Ausweitung der Krankheit. Die dritte therapeutische Alternative ist eine spezifische Allergie-Vakzination bzw. Allergieimpfung, die in den meisten Fäl len die allergischen Symptome, die durch das infrage stehende Allergen verursacht werden, verringert oder lindert.The Therapeutic options fall into three main categories. The first possibility is avoiding the allergen or reducing exposure. While the avoidance of the allergen e.g. in the case of food allergens Obviously, as with house dust mite allergens, it can be difficult or be expensive or it may be impossible as with pollen allergens. The second and most widely used therapeutic Option is the prescription of classic symptomatic drugs, like antihistamines and steroids. Symptomatic agents are safe and effective, but change she is the natural one Cause of the disease is not, nor control the distribution or extension of the disease. The third therapeutic alternative is a specific allergy vaccination or allergy vaccination, which in most cases the allergic symptoms, which are caused by the questionable allergen reduced or relieves.

Konventionelle spezifische Allergieimpfung ist eine kausale Behandlung für eine allergische Erkrankung. Sie interferiert mit grundlegenden immunologischen Mechanismen, was in einer bleibenden Verbesserung des Immunstatus des Patienten resultiert. Somit erstreckt sich die schützende Wirkung der spezifischen Allergieimpfung im Gegensatz zu einer Behandlung mit einem symptomatischen Wirkstoff über die Behandlungsdauer hinaus. Einige Patienten, die die Behandlung erhalten, werden geheilt und zusätzlich erfahren die meisten Patienten eine Erleichterung bei der Schwere der Krankheit und den erfahrenen Symptomen oder zumindest ein Aufhalten bei der Verschlimmerung der Krankheit. Somit hat eine spezifische Allergieimpfung präventive Wirkungen, die das Risiko, dass sich Heuschnupfen zu Asthma entwickelt, verringern und die das Risiko, dass sich neue Sensibilitäten entwickeln, verringern.conventional specific allergy vaccine is a causal treatment for an allergic Illness. It interferes with basic immunological mechanisms, resulting in a lasting improvement in the immune status of the patient results. Thus, the protective effect of the specific allergy vaccine extends unlike treatment with a symptomatic drug over the Duration of treatment. Some patients who receive the treatment be cured and in addition Most patients experience a relief in severity the disease and the experienced symptoms or at least stopping in the aggravation of the disease. Thus has a specific Allergy vaccine preventive Effects that increase the risk that hay fever develops into asthma reduce the risk of developing new sensibilities, reduce.

Der immunologische Mechanismus, der einer erfolgreichen Allergieimpfung zugrunde liegt, ist nicht im Detail bekannt. Eine spezifische Immunreaktion, wie die Produktion von Antikörpern gegen ein spezielles Pathogen, ist als adaptive Immunreaktion bekannt. Diese Reaktion kann von der angeborenen Immunreaktion unterschieden werden, welche eine unspezifische Reaktion gegenüber Pathogenen ist. Eine Allergie-Vakzine ist darauf festgelegt, sich an die adaptive Immunreaktion zu richten, welche Zellen und Moleküle mit Antigenspezifität, wie T-Zellen und Antikörper-produzierende B-Zellen, einschließt. B-Zellen können nicht ohne Hilfe von T-Zellen der entsprechenden Spezifität zu Antikörper-produzierenden Zellen reifen. T-Zellen, die an der Stimulierung allergischer Immunreaktionen beteiligt sind, sind primär vom Th2-Typ. Es wurde vorgeschlagen, dass die Etablierung eines neuen Gleichgewichtes zwischen Th1- und Th2-Zellen von Nutzen ist und eine zentrale Rolle bei dem immunologischen Mechanismus der spezifischen Allergieimpfung spielt. Ob dies durch eine Verringerung einer an Th2-Zellen, eine Verschiebung von Th2- zu Th1-Zellen oder eine Heraufregulierung von Th1-Zellen bewirkt wird, ist umstritten. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass regulatorische T-Zellen für den Mechanismus der Allergieimpfung wichtig sind. Gemäß diesem Modell regulierten regulatorische T-Zellen, d.h. Th3- oder Tr1-Zellen, sowohl Th1- als auch Th2-Zellen der entsprechenden Antigenspezifität herab. Trotz dieser Unklarheiten wird allgemein davon ausgegangen, dass eine aktive bzw. wirksame Vakzine das Vermögen aufweisen muss, Allergen-spezifische T-Zellen, vorzugsweise TH1-Zellen, zu stimulieren.Of the immunological mechanism of a successful allergy vaccine is not known in detail. A specific immune reaction, like the production of antibodies against a specific pathogen is known as an adaptive immune response. This reaction can be distinguished from the innate immune response which is a nonspecific reaction to pathogens. An allergy vaccine is determined to be responsive to the adaptive immune response, which cells and molecules with antigen specificity, like T cells and antibody-producing ones B cells. B cells can not without the help of T cells of the appropriate specificity to antibody-producing Cells mature. T cells involved in stimulating allergic immune responses are primary of Th2 type. It was suggested that the establishment of a new balance between Th1 and Th2 cells is useful and a central role in the immunological mechanism of specific allergy vaccine plays. Whether this is due to a reduction one at Th2 cells, one shift from Th2 to Th1 cells or one Upregulation of Th1 cells is controversial. Recently became proposed that regulatory T cells for the mechanism of allergy vaccination are important. According to this Model regulated regulatory T cells, i. Th3 or Tr1 cells, Both Th1 and Th2 cells of the corresponding antigen specificity down. Despite these ambiguities, it is generally assumed that an active or effective vaccine must have the ability to allergen-specific T cells, preferably TH1 cells, stimulate.

Die spezifische Allergieimpfung wird trotz ihrer Vorzüge primär aus zwei Gründen nicht weitverbreitet verwendet. Ein Grund sind die Unbequemlichkeiten, die mit dem traditionellen Impfprogramm assoziiert sind, welches wiederholte Impfungen bzw. Vakzinierungen, d.h. Injektionen über mehrere Monate, umfasst. Der andere Grund, welcher wichtiger ist, ist das Risiko von allergischen Nebenreaktionen. Gewöhnliche Impfungen gegen infektiöse Agentien werden wirksam unter Verwendung einer einzelnen Immunisierung mit hoher Dosis oder von wenigen Immunisierungen mit hoher Dosis durchgeführt. Diese Strategie kann jedoch für eine Allergieimpfung nicht verwendet werden, da bereits eine pathologische Immunreaktion abläuft.The specific allergy vaccine, despite its benefits primarily of two establish not widely used. One reason is the inconvenience which are associated with the traditional vaccination program, which repeated inoculations or vaccinations, i. Injections over several Months, includes. The other reason, which is more important, is that Risk of allergic side reactions. Ordinary vaccines against infectious agents become effective using a single immunization with high dose or few high-dose immunizations. These However, strategy can be for an allergy vaccine can not be used because already a pathological Immune reaction takes place.

Die konventionelle spezifische Allergieimpfung wird daher unter Verwendung von mehreren subkutanen Immunisierungen durchgeführt, die über eine ausgedehnte Zeitdauer appliziert werden. Der Verlauf ist in zwei Phasen unterteilt, die Aufdosierungs- und die Erhaltungsphase. In der Aufdosierungsphase werden zunehmende Dosen appliziert, typischerweise über eine Dauer von 16 Wochen, beginnend mit sehr kleinen Dosen. Wenn die empfohlene Erhaltungsdosis erreicht ist, wird diese Dosis für die Erhaltungsphase ap pliziert, typischerweise mit Injektionen alle sechs Wochen. Nach jeder Injektion muss der Patient aufgrund des Risikos anaphylaktischer Nebenreaktionen, welche im Prinzip, obwohl sehr selten, lebensbedrohend sein könnten, 30 Minuten lang unter ärztlicher Aufsicht verbleiben. Zusätzlich sollte die Klinik ausgerüstet sein, um eine Notfallbehandlung zu unterstützen.The Conventional specific allergy vaccination is therefore used performed by several subcutaneous immunizations over an extended period of time be applied. The course is divided into two phases, the Dosing and the maintenance phase. In the dosing phase Increasing doses are being administered, typically over one Duration of 16 weeks, starting with very small doses. If the recommended maintenance dose, this dose is for the maintenance phase ap, typically with injections every six weeks. To every injection the patient must take because of the risk of anaphylactic Side reactions, which in principle, although very rare, life-threatening could be For 30 minutes under medical supervision Remain under supervision. additionally the clinic should be equipped to support emergency treatment.

Bei saisonalen Allergenen, wie Allergene von Baumpollen, Gräserpollen, Unkrautpollen und Pilzen, wird die Aufdosierung gewöhnlich im Voraus vor der Saison begonnen und rechtzeitig beendet, um die Initiierung der Behandlung von Patienten mit laufenden bzw. anhaltenden Symptomen zu vermeiden und somit das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren.at seasonal allergens, such as tree pollen allergens, grass pollen, Weed pollen and mushrooms, the dosage is usually in the Advance before the season started and ended in time to initiate the treatment of patients with ongoing or persistent symptoms to avoid and thus minimize the risk of side effects.

Versuche, die Vakzinen für eine spezifische Allergieimpfung zu verbessern, wurden über 30 Jahre lang durchgeführt und schließen vielseitige Herangehensweisen ein. Einige Herangehensweisen waren über eine Modifikation der IgE-Reaktivität auf das Allergen selbst gerichtet. Andere waren auf den Verabreichungsweg und das verwendete Protokoll des Regimes gerichtet.Tries, the vaccines for to improve a specific allergy vaccine, have been over 30 years long performed and close versatile approaches. Some approaches were about a modification the IgE reactivity to the Allergen self-directed. Others were on the route of administration and the used protocol of the regime addressed.

Seidenberg et al. (Clinical and Experimental Allergy, 36, 1201–1212, British Society for Allergy and Clinical Immunology, Annual Conference – Juli 2006, Zusammenfassung S17) beschreiben eine Studie einer Immuntherapiebehandlung bei Kindern mit einer flüssigen Allergievakzine, die sublingual verabreicht wird, wobei die Behandlung kurz vor dem Beginn der Saison oder während der Saison initiiert wird.Seidenberg et al. (Clinical and Experimental Allergy, 36, 1201-1212, British Society for Allergy and Clinical Immunology, Annual Conference - July 2006, Summary S17) describe a study of immunotherapy treatment in children with a liquid Allergic vaccine administered sublingually, with treatment initiated just before the start of the season or during the season becomes.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zum Verhindern oder Behandeln von Allergie bei einem Subjekt unter Verwendung einer adjuvierten Vakzinformulierung zur parenteralen Verabreichung bereitzustellen.The The object of the present invention is an improved process for preventing or treating allergy in a subject below Use of an adjuvanted vaccine formulation for parenteral To provide administration.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Dieses Ziel wird durch die vorliegende Erfindung erreicht, welche die Verwendung einer saisonales Allergen-Zusammensetzung zur Herstellung einer Vakzinformulierung zum Verhindern oder Behandeln von Allergie gegen die Allergen-Zusammensetzung bei einem Subjekt durch parenterale Verabreichung betrifft, wobei die Vakzinformulierung in einem Dosierungsregime verabreicht wird, das eine Aufdosierungsphase umfasst, wobei die Aufdosierungsphase teilweise oder vollständig mit der Allergen-Saison der Allergen-Zusammensetzung überlappt.This The object is achieved by the present invention, which is the use a seasonal allergen composition for preparing a vaccine formulation for preventing or treating of allergy to the allergen composition in a subject by parenteral administration, wherein the vaccine formulation is administered in a dosage regimen that is an uptake phase wherein the dosing phase is partially or completely with the allergen season the allergen composition overlaps.

Die vorliegende Erfindung basiert auf klinischen Ergebnissen, welche überraschenderweise gezeigt haben, dass eine Allergieimpfung zur Behandlung von Allergie gegen saisonale Allergene durch parenterale Verabreichung innerhalb der Allergen-Saison initiiert werden kann, während ein annehmbares Niveau von Nebenwirkungen aufrechterhalten wird. Dieser Befund ist in dem Sinne sehr überraschend, dass bislang davon ausgegangen wurde, dass es bei saisonalen Allergenen erforderlich ist, die gesamte Aufdosierungsphase vor der Saison durchzuführen, um ernste Nebenwirkungen zu vermeiden.The The present invention is based on clinical results, which surprisingly have shown that taking an allergy vaccine for the treatment of allergy against seasonal allergens due to parenteral administration within The allergen season can be initiated while maintaining an acceptable level of side effects is maintained. This finding is in the Senses very surprising, that previously thought it was seasonal allergens is required, the entire phase up before the season perform, to avoid serious side effects.

Es wurde festgestellt, dass ein hoher Anteil an Patienten, der einer Allergieimpfung bedarf, nicht zu ihrem Arzt geht, bis sie die Symptome der Allergie fühlen, d.h. in der Saison für saisonale Allergene. Bis jetzt war es nicht möglich, eine parenterale Allergieimpfung innerhalb der Saison zu initiieren und daher muss die Behandlung von Patienten mit bestehenden Symptomen in der Saison auf eine Zeit nach der Saison verschoben werden, mit dem Ergebnis, dass die Patienten die Symptome für eine längere Dauer er tragen müssen und das Risiko besteht, dass sich die Allergie verschlechtert. Darüber hinaus sind viele Patienten nicht motiviert, die Behandlung außerhalb der Saison zu beginnen, wenn sie keine Unannehmlichkeiten der Allergie erfahren, und somit werden sie die Behandlung nicht rechtzeitig vor der nächsten Allergen-Saison initiieren.It It was found that a high proportion of patients, the one Allergy vaccination is needed, not going to her doctor until she has the symptoms feel the allergy, i.e. in the season for seasonal allergens. Until now, it was not possible to have a parenteral allergy vaccine initiate within the season and therefore the treatment needs of patients with existing symptoms in season at a time be postponed after the season, with the result that the patients the symptoms for a longer one Duration he must carry and there is a risk that the allergy will worsen. Furthermore Many patients are not motivated to seek treatment outside to start the season if they have no inconvenience of allergy so they will not get treatment on time before the next Initiate allergen season.

Die Möglichkeit des Initiierens einer parenteralen Allergieimpfung innerhalb oder bis zur Allergen-Saison macht das Dosierungsregime viel einfacher für sowohl Patienten als auch Ärzte und Allergologen, welche die Patienten behandeln, und es wird ermöglichen, dass viel mehr Personen eine Allergieimpfung erhalten werden.The possibility initiating a parenteral allergy vaccine within or until the allergen season makes the dosing regime much easier for both Patients as well as doctors and allergists who treat patients and it will allow that many more people will receive an allergy vaccine.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Allergen-ZusammensetzungAllergen composition

Die Allergen-Zusammensetzung, die in die Formulierung eingeschlossen ist, kann in Form eines Allergenextraktes, einer gereinigten Fraktion eines Allergenextraktes, eines modifizierten Allergens, eines rekombinanten Allergens oder einer Mutante eines rekombinanten Allergens vorliegen. Ein allergener Extrakt kann natürlich eine oder mehrere Isoformen des gleichen Allergens enthalten, wohingegen ein rekombinantes Allergen typischerweise nur eine Isoform eines Allergens darstellt. Das mutierte Allergen kann eine gering IgE-bindende Mutante sein, z.B. ein gering IgE-bindendes Allergen gemäß WO 99/47680, WO 02/40676 oder WO 03/096869 A2. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Allergen in Form eines Extraktes. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Allergen ein rekombinantes Allergen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Allergen eine natürlich auftretende gering IgE-bindende Mutante oder eine rekombinante gering IgE-bindende Mutante. Darüber hinaus kann das Allergen ein Gemisch aus einer Anzahl von Allergenen, z.B. von 2 bis 10 Allergenen, insbesondere von 3 bis 9 Allergenen, spezieller von 4 bis 8 und am speziellsten von 5 bis 7 Allergenen, sein.The Allergen composition included in the formulation is, in the form of an allergen extract, a purified fraction an allergen extract, a modified allergen, a recombinant Allergen or a mutant of a recombinant allergen. An allergenic extract can of course one or more isoforms of the same allergen, whereas a recombinant allergen typically only one isoform of one Allergens represents. The mutant allergen may be low in IgE-binding Be mutant, e.g. a low IgE-binding allergen according to WO 99/47680, WO 02/40676 or WO 03/096869 A2. In a preferred embodiment is the allergen in the form of an extract. In another preferred embodiment the allergen is a recombinant allergen. In a further preferred embodiment the allergen is a natural one occurring low IgE-binding mutant or a recombinant low IgE-binding mutant. About that In addition, the allergen may be a mixture of a number of allergens, e.g. from 2 to 10 allergens, especially from 3 to 9 allergens, more specifically from 4 to 8 and most especially from 5 to 7 allergens, be.

Das Allergen der Allergen-Zusammensetzung kann jedes saisonale, Inhalations-, Umweltallergen sein, das aus einer biologischen Allergen abgebenden Quelle stammt. Beispiele derartiger Allergene schließen Pollenallergene (Baum-, Kräuter-, Unkraut- und Gräserpollenallergene) und Pilz- und Schimmelpilzallergene ein.The Allergen allergen composition can be any seasonal, inhalation, Environmental allergens that give off a biological allergen Source is from. Examples of such allergens include pollen allergens (Tree, herb, Weed and grass pollen allergens) and fungal and mold allergens.

Wichtige Pollenallergene von Bäumen, Gräsern und Kräutern sind diejenigen, die von den taxonomischen Ordnungen Fagales, Oleales, Pinales und Plantanaceae, einschließlich i.a. Birke (Betula), Erle (Alnus), Haselnuss (Corylus), Buche (Carpinus) und Olive (Olea), Zeder (Cryptomeria und Juniperus), Platane (Platanus), der Ordnung Poales, einschließlich i.a. Gräser der Genera Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale und Sorghum, der Ordnungen Asterales und Urticales, einschließlich i.a. Kräuter der Genera Ambrosia, Artemisia und Parietaria, stammen.Important Pollen allergens from trees, grasses and herbs are those of the taxonomic orders Fagales, Oleales, Pinales and Plantanaceae, including i.a. Birch (Betula), Alder (Alnus), hazelnut (Corylus), beech (Carpinus) and olive (Olea), Cedar (Cryptomeria and Juniperus), plane (Platanus), the order Poales, including i.a. grasses the genera Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale and Sorghum, the orders Asterales and Urticales, including i.a. Herbs the genera Ambrosia, Artemisia and Parietaria.

Wichtige Inhalationsallergene von Pilzen und Schimmelpilzen sind i.a. jene, die von den Genera Alternaria und Cladosporium stammen.Important Inhalation allergens of fungi and molds are i.a. those, which come from the Genera Alternaria and Cladosporium.

In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung ist das Allergen Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1 und Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, Jun a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pla l 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2, Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol l 1, Lol p 1 und 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Alt a 1, Cla h 1, Asp f 1, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 oder Mischhybride („shufflant hybrids") aus der molekularen Züchtung („Molecular Breeding") von beliebigen von diesen.In a special embodiment The invention is the allergen Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1 and Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, Jun a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pla 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2, Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol l 1, Lol p 1 and 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Alt a 1, Cla h 1, Asp f 1, Time d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 or mixed hybrids ("shufflant hybrids ") from the molecular breeding ( "Molecular Breeding ") of any of these.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Allergen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Baumpollenallergen, einem Gräserpollenallergen, einem Unkrautallergen, einem Kräuterallergen, einem Schimmelpilzallergen und einem Pilzallergen.In a preferred embodiment According to the invention, the allergen is selected from the group consisting from a tree pollen allergen, a grass pollen allergen, a weed allergen, a herbal allergen, a mold allergen and a fungus allergen.

In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst die Zusammensetzung mindestens zwei verschiedene Typen von Allergenen, die entweder aus derselben allergenen Quelle stammen oder die aus verschiedenen allergenen Quellen stammen, wie Gräser Gruppe 1- und Gräser Gruppe 5-Allergene, von verschiedenen Gras-Spezies, Unkrautallergene von Artemisia bzw. Traubenkraut („short ragweed") und dreilappigem Traubenkraut („giant ragweed"), Pilzallergene von Alternaria und Cladosporium und Baumallergene von Birke, Haselnuss, Buche, Eiche and Erle.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises at least two different ones Types of allergens that are either from the same allergenic source come from different allergenic sources, such as grasses Group 1 and grasses Group 5 allergens, of various grass species, weed allergens of Artemisia and Ragwort ("short ragweed ") and trilobed Ragweed ("giant ragweed "), fungal allergens of Alternaria and Cladosporium and tree allergens of birch, hazelnut, Beech, oak and alder.

Wenn die Allergen-Zusammensetzung mehr als ein Allergen umfasst, können die Allergene in äquimolaren Mengen vorhanden sein oder das Verhältnis der vorhandenen Allergene kann variieren, vorzugsweise bis zu 1:20.If the allergen composition includes more than one allergen, the Allergens in equimolar Quantities may be present or the ratio of allergens present may vary, preferably up to 1:20.

Die bevorzugte Erhaltungsphasen-Potenz einer Einzeldosis-Formulierung („mono-dose formulation") ist von 100 bis 1.000.000 SQ-E („SQ-u"), stärker bevorzugt von 500 bis 500.000 SQ-E, stärker bevorzugt von 1000 bis 300.000 SQ-E, stärker bevorzugt von 10.000 bis 200.000 SQ-E, stärker bevorzugt von 50.000 bis 150.000 SQ-E und am stärksten bevorzugt von 75.000 bis 125.000 SQ-E.The preferred maintenance phase potency of a single-dose formulation ("mono-dose formulation ") from 100 to 1,000,000 SQ-E ("SQ-u"), more preferred from 500 to 500,000 SQ-E, stronger preferably from 1000 to 300,000 SQ-E, more preferably from 10,000 to 200,000 SQ-E, stronger preferably from 50,000 to 150,000 SQ-E, and most preferably from 75,000 up to 125,000 SQ-E.

Die Menge an Allergen, welche einem gegebenen Potenz- bzw. Wirksamkeits-Level entspricht, variiert stark in Abhängigkeit von der Allergenspezies. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung beträgt die Konzentration des Hauptallergens in einer Einzeldosis von 0,05 bis 50 μg, stärker bevorzugt von 0,05 μg bis 30 μg, stärker bevorzugt von 0,06 μg bis 25 μg, stärker bevorzugt von 0,07 μg bis 20 μg, stärker bevorzugt von 0,08 μg bis 15 μg, stärker bevorzugt von 0,09 μg bis 10 μg und am stärksten bevorzugt von 0,1 μg bis 7 μg.The Amount of allergen given a given potency or efficacy level corresponds, varies greatly depending on the allergen species. In a further embodiment of the invention the concentration of the major allergen in a single dose of 0.05 up to 50 μg, stronger preferably from 0.05 μg up to 30 μg, stronger preferably from 0.06 μg up to 25 μg, stronger preferably from 0.07 μg up to 20 μg, stronger preferably from 0.08 μg up to 15 μg, stronger preferably from 0.09 μg to 10 μg and the strongest preferably from 0.1 μg to 7 μg.

Parenterale Verabreichungparenteral administration

In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung ist die parenterale Verabreichung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus intravenöser, intramuskulärer, intraartikulärer, subkutaner, intradermaler, epikutaner/transdermaler, intraperitonealer und intralymphatischer Verabreichung, wobei subkutane Verabreichung bevorzugt ist. Der Begriff „intralymphatisch" schließt alle Lymphgewebe, einschließlich der Mandeln, ein.In a special embodiment the invention is the parenteral administration selected from the Group consisting of intravenous, intramuscular, intraarticular, subcutaneous, intradermal, epicutaneous / transdermal, intraperitoneal and intralymphatic administration, with subcutaneous administration being preferred is. The term "intralymphatic" includes all Lymphoid tissue, including of almonds, a.

Die Verabreichungsdauer während der Aufdosierungsphase und der Erhaltungsphase kann eine kontinuierliche Periode sein. Alternativ kann die Verabreichungsdauer eine diskontinuierliche Periode sein, die durch eine oder mehrere Perioden der Nicht-Verabreichung unterbrochen wird. Vorzugsweise ist die (gesamte) Dauer der Nicht-Verabreichung kürzer als die (gesamte) Verabreichungsdauer.The Duration of administration during The dosing phase and the maintenance phase can be continuous Be a period. Alternatively, the duration of administration may be discontinuous Be period by one or more periods of non-administration is interrupted. Preferably, the (total) duration of non-administration is shorter as the (entire) administration time.

Aufdosierungsphase und ErhaltungsphaseAufdosierungsphase and maintenance phase

Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Dosierungsregime kann im Hinblick auf Dosierung und Anzahl, Dauer und Häufigkeit der Verabreichung jedes beliebige konventionelle Dosierungsregime sein.The Dosage regimes used in the present invention may be described in U.S. Pat In terms of dosage and number, duration and frequency of administration be any conventional dosage regimen.

In einem Aspekt der Erfindung umfasst das Dosierungsregime eine Erhaltungsphase nach der Aufdosierungsphase.In In one aspect of the invention, the dosing regimen comprises a maintenance phase after the dosing phase.

In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung beträgt die Dauer der Aufdosierungsphase von 1 Woche bis 30 Wochen, vorzugsweise von 6 Wochen bis 25 Wochen, stärker bevorzugt von 10 Wochen bis 20 Wochen und am stärksten bevorzugt von 13 Wochen bis 17 Wochen.In a special embodiment of the invention the duration of the dosing phase from 1 week to 30 weeks, preferably from 6 weeks to 25 weeks, stronger preferably from 10 weeks to 20 weeks, and most preferably from 13 weeks up to 17 weeks.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die Anzahl der Verabreichungen in der Aufdosierungsphase von 1 bis 30, vorzugsweise von 5 bis 25, stärker bevorzugt von 10 bis 20 und am stärksten bevorzugt von 13 bis 18.In another preferred embodiment of the invention the number of administrations in the dosing phase from 1 to 30, preferably from 5 to 25, more preferably from 10 to 20 and the strongest preferably from 13 to 18.

In einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung werden die Verabreichungen in der Aufdosierungsphase mit Intervallen von 1 bis 14 Tagen, vorzugsweise von 1 bis 11 Tagen, stärker bevorzugt von 1 bis 9 Tagen, stärker bevorzugt von 1 bis 8 Tagen und am stärksten bevorzugt von 2 bis 8 Tagen, durchgeführt.In another special embodiment The invention concerns the administrations in the dosing phase at intervals of 1 to 14 days, preferably 1 to 11 days, stronger preferably from 1 to 9 days, stronger preferably from 1 to 8 days, and most preferably from 2 to 8 days, performed.

Vorzugsweise schließt die Aufdosierungsphase eine Anzahl von Dosisleveln von 1 bis 8, vorzugsweise von 2 bis 7, stärker bevorzugt von 3 bis 6 und am stärksten bevorzugt von 4 bis 5, ein.Preferably includes the dosing phase a number of dose levels from 1 to 8, preferably from 2 to 7, stronger preferably from 3 to 6 and strongest preferably from 4 to 5.

In einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung beträgt die Dauer der Erhaltungsphase von 12 Monaten bis 48 Monate, vorzugsweise von 24 Monaten bis 42 Monate, stärker bevorzugt von 30 Monaten bis 40 Monate und am stärksten bevorzugt von 34 Monaten bis 38 Monate.In another special embodiment of the invention the duration of the maintenance phase from 12 months to 48 months, preferably from 24 months to 42 months, stronger preferably from 30 months to 40 months, and most preferably 34 months up to 38 months.

In einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung beträgt die Anzahl der Verabreichungen in der Erhaltungsphase von 9 bis 34, vorzugsweise von 18 bis 32, stärker bevorzugt von 22 bis 30, am stärksten bevorzugt von 24 bis 28.In another special embodiment of the invention the number of administrations in the maintenance phase from 9 to 34, preferably from 18 to 32, more preferably from 22 to 30, most preferred from 24 to 28.

In einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung werden die Verabreichungen in der Erhaltungsphase mit Intervallen von 1 bis 14 Wochen, vorzugsweise von 3 bis 10 Wochen, stärker bevorzugt von 4 bis 8 Wochen, am stärksten bevorzugt von 5 bis 7 Wochen, durchgeführt.In another special embodiment In the invention, the administrations are in the maintenance phase at intervals of 1 to 14 weeks, preferably 3 to 10 weeks, stronger preferably from 4 to 8 weeks, most preferably from 5 to 7 weeks, performed.

In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung wird die Aufdosierungsphase innerhalb der Allergen-Saison initiiert. Die Aufdosierungsphase kann zu Beginn der Allergen-Saison oder nach dem Beginn der Saison initiiert werden. Insbesondere wird die Aufdosierungsphase mehr als 1 Woche, stärker bevorzugt mehr als 2 Wochen, stärker bevorzugt mehr als 3 Wochen, stärker bevorzugt mehr als 4 Wochen, stärker bevorzugt mehr als 5 Wochen, stärker bevorzugt mehr als 6 Wochen, stärker bevorzugt mehr als 10 Wochen, nach dem Beginn der Allergen-Saison initiiert.In a special embodiment The invention is the metering phase within the allergen season initiated. The dosing phase may be at the beginning of the allergen season or after be initiated at the beginning of the season. In particular, the metering phase becomes more than 1 week, stronger preferably more than 2 weeks, stronger preferably more than 3 weeks, stronger preferably more than 4 weeks, stronger preferably more than 5 weeks, stronger preferably more than 6 weeks, stronger preferably more than 10 weeks, after the beginning of the allergen season initiated.

In einer zweiten speziellen Ausführungsform der Erfindung wird die Aufdosierungsphase vor der Allergen-Saison initiiert und erstreckt sich in die Allergen-Saison. Insbesondere wird die Aufdosierungsphase mehr als 1 Woche, stärker bevorzugt mehr als 2 Wochen, stärker bevorzugt mehr als 3 Wochen, stärker bevorzugt mehr als 4 Wochen, stärker bevorzugt mehr als 5 Wochen, stärker bevorzugt mehr als 6 Wochen, stärker bevorzugt mehr als 10 Wochen, vor dem Beginn der Allergen-Saison initiiert.In a second specific embodiment The invention is the metering phase before the allergen season initiates and extends into the allergen season. Especially the dosing phase is more than 1 week, more preferably more than 2 weeks, stronger preferably more than 3 weeks, stronger preferably more than 4 weeks, stronger preferably more than 5 weeks, stronger preferably more than 6 weeks, stronger preferably more than 10 weeks before the beginning of the allergen season initiated.

In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Aufdosierungsphase als eine sogenannte Schnellaufdosierung („rush up-dosing"), auch bekannt als Ultraschnellaufdosierung („ultra-rush up-dosing"), durchgeführt. In einer derartigen Schnellbehandlung werden inkrementelle Dosen vorzugsweise mit Intervallen von 5 bis 180 Minuten, vorzugsweise von 10 bis 120 Minuten, stärker bevorzugt von 15 bis 60 Minuten und am stärksten bevorzugt von 20 bis 40 Minuten, verabreicht. Vorzugsweise schließt die Schnellaufdosierung eine Anzahl von Dosisleveln von 1 bis 8, vor zugsweise von 2 bis 7, stärker bevorzugt von 3 bis 6 und am stärksten bevorzugt von 4 bis 5, ein.In yet another embodiment the invention, the metering phase as a so-called Schnellaufdosierung ( "Rush up-dosing "), too known as ultra-rush-up dosing In such rapid processing, incremental cans are preferred at intervals of 5 to 180 minutes, preferably from 10 to 120 Minutes, stronger preferably from 15 to 60 minutes, and most preferably from 20 to 40 minutes, administered. Preferably, the fast metering closes a number of dose levels from 1 to 8, preferably from 2 to 7, stronger preferably from 3 to 6 and strongest preferably from 4 to 5.

In einem zweiten Aspekt der Erfindung umfasst das Dosierungsregime keine Erhaltungsphase nach der Aufdosierungsphase. In diesem Aspekt umfasst das Dosierungsregime vorzugsweise 1 bis 10 Aufdosierungsphasen, stärker bevorzugt 2 bis 8 Aufdosierungsphasen und am stärksten bevorzugt 3 bis 6 Aufdosierungsphasen.In In a second aspect of the invention, the dosage regimen comprises no maintenance phase after the dosing phase. In this aspect the dosage regimen preferably comprises 1 to 10 dosing phases, stronger preferably 2 to 8 metering phases, and most preferably 3 to 6 metering phases.

In einer speziellen Ausführungsform des zweiten Aspekts der Erfindung beträgt die Dauer jeder Aufdosierungsphase von 1 Woche bis 15 Wochen, vorzugsweise von 3 Wochen bis 12 Wochen, stärker bevorzugt von 4 Wochen bis 10 Wochen und am stärksten bevorzugt von 5 Wochen bis 9 Wochen. In einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung beträgt die Anzahl der Verabreichungen in jeder Aufdosierungsphase von 1 bis 15, vorzugsweise von 3 bis 12, stärker bevorzugt von 4 bis 10 und am stärksten bevorzugt von 5 bis 9. In einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung werden die Verabreichungen in der Aufdosierungsphase mit Intervallen von 1 bis 14 Tagen, vorzugsweise von 2 bis 12 Tagen, stärker bevorzugt von 3 bis 11 Tagen, stärker bevorzugt von 4 bis 10 Tagen und am stärksten bevorzugt von 5 bis 9 Tagen, durchgeführt. Vorzugsweise schließt die Aufdosierung eine Anzahl von Dosisleveln von 1 bis 14, vorzugsweise von 3 bis 12, stärker bevorzugt von 4 bis 10 und am stärksten bevorzugt von 5 bis 9, ein.In a special embodiment In the second aspect of the invention, the duration of each metering phase is from 1 week to 15 weeks, preferably from 3 weeks to 12 weeks, stronger preferably from 4 weeks to 10 weeks, and most preferably 5 weeks up to 9 weeks. In another specific embodiment of the invention, the number is the administrations in each dosage phase from 1 to 15, preferably from 3 to 12, stronger preferably from 4 to 10 and strongest preferably from 5 to 9. In another specific embodiment The invention concerns the administrations in the dosing phase at intervals of 1 to 14 days, preferably 2 to 12 days, stronger preferably from 3 to 11 days, stronger preferably from 4 to 10 days, and most preferably from 5 to 9 days, performed. Preferably includes the dosage is a number of dose levels from 1 to 14, preferably from 3 to 12, stronger preferably from 4 to 10 and strongest preferably from 5 to 9, a.

Vakzinformulierungvaccine formulation

Die Vakzinformulierung gemäß der vorliegenden Erfindung kann jede beliebige Formulierung sein, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, einschließlich eines Gemisches, einer Lösung, einer Suspension, einer Dispersion, einer Emulsion, eines Gels, einer Paste, eines Sirups, einer Creme, einer Salbe, Implantaten, Depots und eines wie derauflösbaren Pulvers, Granulates oder Lyophilisates, wobei eine Lösung oder ein wiederauflösbares Lyophilisat bevorzugt ist.The Vaccine formulation according to the present The invention may be any formulation that is parenteral Administration, including a mixture, a Solution, a suspension, a dispersion, an emulsion, a gel, a paste, a syrup, a cream, an ointment, implants, depots and one like the resolvable one Powder, granules or lyophilisates, wherein a solution or a resolvable one Lyophilisate is preferred.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vakzinformulierung wurde die Vakzinformulierung durch Lyophilisieren einer Lösung der Allergen-Zusammensetzung hergestellt, wobei die Vakzinformulierung angepasst ist, um vor der Verabreichung wiederaufgelöst zu werden.In a preferred embodiment the vaccine formulation according to the invention The vaccine formulation was prepared by lyophilizing a solution of Allergen composition prepared using the vaccine formulation is adapted to be redissolved prior to administration.

Die erfindungsgemäße Vakzinformulierung kann weiterhin ein beliebiges Adjuvans und andere Exzipientien umfassen, die für einen derartigen Formulierungstyp geeignet sind. Derartige Exzipientien sind dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt und schließen i.a. Lösungsmittel, Emulgatoren, Benetzungsmittel, Weichmacher, färbende Substanzen, Füllstoffe, Konservierungsstoffe, Viskosität einstellende Mittel, Puffermittel, pH einstellende Mittel, Isotonizität einstellende Mittel, mukoadhäsive Substanzen und dergleichen ein.The vaccine formulation according to the invention may further comprise any adjuvant and other excipients, the for Such a formulation type are suitable. Such excipients are well known to those skilled in the art and include i.a. Solvent, Emulsifiers, wetting agents, plasticizers, coloring substances, fillers, Preservatives, viscosity adjusting agents, buffering agents, pH adjusting agents, isotonicity adjusting agents Medium, mucoadhesive Substances and the like.

Beispiele für Formulierungsstrategien sind dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt.Examples for formulation strategies are well known to those skilled in the art.

Das Adjuvans kann jedes beliebige konventionelle Adjuvans sein, einschließlich sauerstoffhaltiger Metallsalze, z.B. Aluminiumhydroxid, hitzelabilem Enterotoxin (LT), Choleratoxin (CT), Choleratoxin B-Untereinheit (CTB), polymerisierter Liposomen, mutierter Toxine, z.B. LTK63 und LTR72, Mikrokapseln, Interleukine (z.B. IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, INFγ), GM-CSF, MDF-Derivaten, CpG-Oligonucleotiden, LPS, MPL, Phosphazenen („phosphophazenes"), Adju-Phos^®, Glucan, Antigenformulierung, Liposomen, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, DOC/Alum-Komplex, Freundschem unvollständigem Adjuvans, ISCOMs^®, oralem Adjuvans LT („LT Oral Adjuvant"), Muramyldipeptid, Monophosphoryllipid A, Muramyltripeptid und Phosphatidylethanolamin.The adjuvant may be any conventional adjuvant, including oxygen-containing metal salts, eg, aluminum hydroxide, heat labile enterotoxin (LT), cholera toxin (CT), cholera toxin B subunit (CTB), polymerized liposomes, mutant toxins, eg LTK63 and LTR72, microcapsules, interleukins ( for example, IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, INFγ), GM-CSF, MDF derivatives, CpG oligonucleotides, LPS, MPL, phosphazenes ( "phosphophazenes"), Adju-Phos ^®, glucan, antigen formulation, liposomes, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, DOC / Alum complex, Freund's incomplete adjuvant, ISCOMs ^®, oral adjuvant LT ( "LT Oral adjuvant"), muramyl dipeptide, monophosphoryl lipid A, muramyl tripeptide and phosphatidylethanolamine.

Wässrige Lösungen sauerstoffhaltiger Metallsalze haben typischerweise die Form von Gelen. Die Konzentration des Aluminiumhydroxids in der Formulierung ist vorzugsweise 0,035–1000 mg/ml, stärker bevorzugt 0,10–100 mg/ml, stärker bevorzugt 0,25–10 mg/ml und am stärksten bevorzugt 0,5–5 mg/ml. Jedoch kann die erfindungsgemäße Formulierung auch die Form eines hoch konzentrierten Gels oder gelartigen Formulierung haben.Aqueous solutions of oxygen-containing metal salts are typically in the form of gels. The concentration of aluminum hydroxide in the formulation is preferably 0.035-1000 mg / ml, stronger preferably 0.10-100 mg / ml, more preferably 0.25-10 mg / ml, and most preferably 0.5-5 mg / ml. However, the formulation of the invention may also be in the form of a highly concentrated gel or gelatinous formulation.

Die Formulierung der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden, indem die Adjuvantien und die anderen Exzipientien, falls vorhanden, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, aufgelöst werden, das Allergen hinzugegeben wird und das Allergen und die Adjuvantien und die anderen Exzipientien für eine Zeitdauer reagieren gelassen werden. Die Reaktionsdauer kann von 0,1 bis 48 Stunden, vorzugsweise von 12 bis 24 Stunden, betragen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 4 bis 45°C, stärker bevorzugt von 4 bis 20°C, durchgeführt.The Formulation of the present invention can be made by adding the adjuvants and the other excipients, if any, in a solvent, preferably water, dissolved the allergen is added and the allergen and the Adjuvants and the other excipients for a period of time to be left. The reaction time can be from 0.1 to 48 hours, preferably from 12 to 24 hours. The reaction will preferably at a temperature of from 4 to 45 ° C, more preferably from 4 to 20 ° C.

Sauerstoffhaltige Metallsalzeoxygenated metal salts

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die erfindungsgemäße Vakzinformulierung ein sauerstoffhaltiges Metallsalz-Adjuvans. Vorzugsweise ist das Metallkation des sauerstoffhaltigen Metallsalzes ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Al, K, Ca, Mg, Zn, Ba, Na, Li, B, Be, Fe, Si, Co, Cu, Ni, Ag, Au und Cr.In a preferred embodiment invention, the vaccine formulation according to the invention comprises an oxygen-containing Metal salt adjuvant. Preferably, the metal cation of the oxygen-containing Metal salt selected from the group consisting of Al, K, Ca, Mg, Zn, Ba, Na, Li, B, Be, Fe, Si, Co, Cu, Ni, Ag, Au and Cr.

Das Anion der sauerstoffhaltigen Verbindung kann jedes beliebige sauerstoffhaltige Anion sein, einschließlich eines organischen oder anorganischen Anions oder einer Kombination aus organischen und anorganischen Anionen. Beispiele geeigneter sauerstoffhaltiger Metallsalze sind z.B. jene, in welchen das Anion ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sulfaten, Hydroxiden, Phosphaten, Nitraten, Iodaten, Bromaten, Carbonaten, Hydraten, Acetaten, Citraten, Oxalaten und Tartraten, sowie gemischten Formen davon. Die sauerstoffhaltigen Metallsalze umfassen weiterhin Koordinationskomplexe. Eine Definition für Koordinationskomplexe ist z.B. in The Handbook of Chemistry and Physics, 56. Auflage, Abschnitt B, Kapitel 7 (197576) gegeben.The Anion of the oxygen-containing compound can be any oxygen-containing compound Anion, including an organic or inorganic anion or a combination from organic and inorganic anions. Examples of suitable oxygen-containing metal salts are e.g. those in which the anion is selected from the group consisting of sulphates, hydroxides, phosphates, Nitrates, iodates, bromates, carbonates, hydrates, acetates, citrates, Oxalates and tartrates, as well as mixed forms thereof. The oxygenated Metal salts further include coordination complexes. A definition for coordination complexes is e.g. in The Handbook of Chemistry and Physics, 56th Edition, Section B, Chapter 7 (197576).

Innerhalb des vorliegenden Kontextes soll der Ausdruck „gemischte Formen" Kombinationen der verschiedenen Anionen sowie Kombinationen mit z.B. Chloriden und Sulfiden einschließen.Within In the present context, the term "mixed forms" is intended to encompass combinations of different anions as well as combinations with e.g. Chlorides and Include sulfides.

Beispiele für sauerstoffhaltige Metallsalze gemäß der Erfindung sind Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat, Aluminiumsulfat, Aluminiumacetat, Kaliumaluminiumsulfat, Calciumphosphat, Calciumtartrat, Maalox (Gemisch aus Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid), Berylliumhydroxid, Zinkhydroxid, Zinkcarbonat, Zinksulfat und Bariumsulfat.Examples for oxygenated Metal salts according to the invention are aluminum hydroxide, aluminum phosphate, aluminum sulfate, aluminum acetate, Potassium aluminum sulfate, calcium phosphate, calcium tartrate, Maalox (mixture aluminum hydroxide and magnesium hydroxide), beryllium hydroxide, Zinc hydroxide, zinc carbonate, zinc sulfate and barium sulfate.

Am stärksten bevorzugt sind Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat, Aluminiumacetat, Calciumphosphat, Calciumtartrat und Zinksulfat.At the most aluminum hydroxide, aluminum phosphate, aluminum acetate, Calcium phosphate, calcium tartrate and zinc sulfate.

Der pI des sauerstoffhaltigen Metallsalzes liegt typischerweise in dem Bereich von 2 bis 11. Der pI für Allergenproteine liegt typischerweise in dem Bereich von 4 bis 9. Vorzugsweise werden das Allergen und das sauerstoffhaltige Metallsalz so ausgewählt, dass der pI des Allergens niedriger als der pI des sauerstoffhaltigen Metallsalzes ist.Of the pI of the oxygen-containing metal salt is typically in the Range from 2 to 11. The pI for allergen proteins is typically in the range of 4 to 9. Preferably the allergen and the oxygen-containing metal salt are selected so that the pI of the allergen is lower than the pI of the oxygen-containing metal salt is.

Wenn z.B. Aluminiumhydroxid als sauerstoffhaltiges Metallsalz verwendet wird, ist die Konzentration von Aluminiumhydroxid in der Formulierung vorzugsweise 0,035–1000 mg/ml, stärker bevorzugt 0,10–100 mg/ml, stärker bevorzugt 0,25–10 mg/ml und am stärksten bevorzugt 0,5–5 mg/ml. Bei den anderen sauerstoffhaltigen Metallsalzen ist die Konzentration des Metallsalzes vorzugsweise 0,035–1000 mg/ml, stärker bevorzugt 0,35–100 mg/ml, stärker bevorzugt 0,7–50 mg/ml und am stärksten bevorzugt 1,0–20 mg/ml. Die Konzentration des Allergens in der Formulierung ist vorzugsweise 0,01–100 mg/ml, stärker bevorzugt 0,1–10 mg/ml. Das Verhältnis von sauerstoffhaltigem Metallsalz zu Allergen ist vorzugsweise von 0,1 bis 100, stärker bevorzugt von 1 bis 20. Das Maß an Allergen, das auf dem sauerstoffhaltigen Metallsalz adsorbiert ist, beträgt typischerweise von 5 bis 99%, stärker bevorzugt von 10 bis 99%, der zugegebenen Menge. Die Adsorption des Allergens auf dem sauerstoffhaltigen Metallsalz hängt von dem Puffersystem und den Reaktionsbedingungen, einschließlich Temperatur und Reaktionszeit, ab, unter welchen die Adsorption stattfindet.If e.g. Aluminum hydroxide used as an oxygen-containing metal salt is the concentration of aluminum hydroxide in the formulation preferably 0.035-1000 mg / ml, stronger preferably 0.10-100 mg / ml, stronger preferably 0.25-10 mg / ml and strongest preferably 0.5-5 mg / ml. For the other oxygen-containing metal salts, the concentration is the metal salt is preferably 0.035-1000 mg / ml, more preferably 0.35 to 100 mg / ml, stronger preferably 0.7-50 mg / ml and strongest preferably 1.0-20 mg / ml. The concentration of allergen in the formulation is preferably 0.01-100 mg / ml, stronger preferably 0.1-10 mg / ml. The relationship of oxygen-containing metal salt to allergen is preferably from 0.1 to 100, stronger preferably from 1 to 20. The measure of Allergen adsorbed on the oxygen-containing metal salt is typically from 5 to 99%, stronger preferably from 10 to 99%, of the added amount. Adsorption of the allergen on the oxygenated metal salt depends on the buffer system and the reaction conditions, including temperature and reaction time, from which the adsorption takes place.

Sauerstoffhaltige Metallsalze können durch eine Vielfalt von physikalisch-chemischen Parametern, wie Adsorption, Löslichkeit und Auflösungseigenschaften, Ionenladung, gemessen als isoelektrischer Punkt pI (pH, bei dem die Nettoladung der Substanz für eine dissoziierbare Verbindung null ist), Dissoziationskonstanten, Komplexkoordination, Elektronenkonfigurationen, Valenz, bindende Orbitale und antibindende Orbitale, Depoteigenschaften, Adhäsionseigenschaften, Oberflächeneigenschaften, Partikeleigenschaften und Adjuvans-Eigenschaften („adjuvanticity"), charakterisiert sein.Oxygenated metal salts can be characterized by a variety of physico-chemical parameters, such as adsorption, solubility and dissolution properties, ionic charge, measured as the isoelectric point pI (pH at which the net charge of the substance for a dissociable compound is zero), dissociation constants, complex coordination, electron configurations, valence , bonding orbitals and antibonding orbitals, depot properties, adhesion properties, surface properties, particle properties and adjuu vans properties ("adjuvanticity").

Es wird davon ausgegangen, dass die biologisch aktive Substanz auf dem sauerstoffhaltigen Metallsalz adsorbiert (oder damit gekoppelt) wird und dass diese Adsorption zur Wirksamkeit der Vakzine beiträgt. Mehrere Faktoren können wichtig sein oder die Adsorption zwischen der aktiven bzw. wirksamen Substanz und dem sauerstoffhaltigen Metallsalz beeinflussen (siehe z.B. P. M. Callahan et al., Pharmaceutical Research Bd. 8, Nr. 7, 851–858 (1991), und Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach). Diese Faktoren schließen pH, die Länge der Zeit, in der die Adsorptionsreaktion durchgeführt wird, Mischungsbedingungen, Konzentrationen der verschiedenen Komponenten in den Vakzinen, Behälter, Temperatur, Lagerung, Puffer und Exzipientien ein. Es wurde weiterhin festgestellt, dass die Adsorption der aktiven Substanz durch die Netto-/Gesamtladung des Metallsalzes und die Ladung der aktiven Substanz, welche beide pH abhängig sind, beeinflusst werden kann. Eine weitere Eigenschaft, bei der davon ausgegangen wird, dass sie wichtig ist, ist die Löslichkeit der sauerstoffhaltigen Metallsalze.It It is assumed that the biologically active substance is on adsorbed (or coupled to) the oxygen-containing metal salt and that this adsorption contributes to the efficacy of the vaccine. Several Factors can be important or the adsorption between the active or effective Substance and the oxygen-containing metal salt influence (see e.g. P.M. Callahan et al., Pharmaceutical Research Vol. 8, No. 7, 851-858 (1991), and Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach). These factors include pH, the length the time in which the adsorption reaction is carried out, Mixing conditions, concentrations of the various components in the vaccines, containers, Temperature, storage, buffer and excipients. It was continued found that the adsorption of the active substance by the Net / total charge of the metal salt and the charge of the active Substance that is both pH dependent are, can be influenced. Another property in which It is assumed that it is important, the solubility of the oxygenated metal salts.

Eine Eigenschaft der sauerstoffhaltigen Salze ist der Schutz der aktiven Substanz, entweder durch Aufrechterhalten des idealen pH für die aktive Substanz in der Mikroumgebung und somit durch Verhindern eines Säureabbaus oder durch Schützen der aktiven Substanz gegen enzymatischen Abbau, wodurch ermöglicht wird, dass die Substanz abgegeben wird.A Property of the oxygen-containing salts is the protection of the active Substance, either by maintaining the ideal pH for the active Substance in the microenvironment and thus by preventing acid degradation or by shooters the active substance against enzymatic degradation, thereby allowing that the substance is released.

Darüber hinaus haben einige der sauerstoffhaltigen Metallsalze eine Pufferkapazität. Dies kann in einer in vivo-Mikroumgebung innerhalb der Vakzinformulierung resultieren, welche die aktive Substanz vor der zum Abbau fähigen Umgebung („degradable environment") schützt.Furthermore Some of the oxygenated metal salts have a buffering capacity. This can be in an in vivo microenvironment result within the vaccine formulation containing the active Substance capable of decomposition Environment ("degradable environment ").

Eine weitere Eigenschaft des/der sauerstoffhaltigen Metallsalze(s) ist ihre Fähigkeit, an der Mukosamembran zu haften. Es wird davon ausgegangen, dass dies die Absorption des Allergens durch die Mukosamembran erhöht.A Another property of the oxygen-containing metal salts (s) is their ability to adhere to the mucosal membrane. It is assumed that this increases the absorption of the allergen through the mucosal membrane.

Für einige der sauerstoffhaltigen Metallsalze (z.B. Al(OH)₃, AlPO₄, Ca₃PO₄) liegt der Partikelgrößenbereich zwischen 0,5 und 15 μm.For some of the oxygen-containing metal salts (eg Al (OH) ₃ , AlPO ₄ , Ca ₃ PO ₄ ) the particle size range is between 0.5 and 15 μm.

DEFINITIONENDEFINITIONS

In Verbindung mit der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Definitionen verwendet:
Der Begriff „parenteral" bedeutet über einen Nicht-Mukosaweg, ausschließlich i.a. der sublingualen, bukkalen und gastrointestinalen Mukosa.
Der Begriff „saisonales Allergen" bedeutet jedes beliebige Inhalations-Umweltallergen, das aus einer biologischen Allergen abgebenden Quelle stammt, welche in mindestens einer Periode in jedem Jahr einen Level in der Umgebung aufweist, der ausreichend ist, um Allergiesymptome bei zumindest einigen Patienten auszulösen, und welche in mindestens einer Periode in jedem Jahr einen Level in der Umgebung aufweist, der nicht ausreichend ist, um Allergiesymptome bei zumindest einigen Patienten auszulösen.
Der Begriff „Allergen-Zusammensetzung" bedeutet jede beliebige Zusammensetzung, enthaltend ein oder mehrere Allergene, einschließlich biologischer Zusammensetzungen und Zusammensetzungen biologischer Herkunft und Zusammensetzungen, die synthetische Allergene enthalten.
Der Begriff „Aufdosierungsphase" bedeutet eine Behandlungsdauer, während derer die verabreichten Dosen der Allergen-Zusammensetzung schrittweise bzw. allmählich erhöht werden, um den Level einer vollen Dosis zu erreichen, welcher in der folgenden Erhaltungsphase verwendet wird, und die Aufdosierungsphase endet, wenn der Level der vollen Dosis erreicht ist, d.h. unmittelbar nach der Verabreichung der ersten vollen Dosis.
Der Begriff „Erhaltungsphase" bedeutet eine Behandlungsdauer in Weiterführung der Aufdosierungsphase, und während derer eine volle Dosis der Allergen-Zusammensetzung verab reicht wird, wobei die Erhaltungsphase unmittelbar nach der Verabreichung der ersten vollen Dosis beginnt.
Der Begriff „Allergen-Saison" bedeutet eine Zeitdauer, deren Beginn der erste von drei aufeinander folgenden Tagen ist, an denen die Konzentration an luftübertragenen allergenhaltigen Partikeln über einem Schwellenwert, welcher 5% des Durchschnittsspitzenwertes der vergangenen 10 Jahre beträgt, an einem oder mehreren Messstandorten in der Region oder dem Land liegt, und deren Ende der letzte von drei aufeinander folgenden Tagen ist, an denen die Konzentration an luftübertragenen allergenhaltigen Partikeln unter einem Schwellenwert, welcher 5% des Durchschnittsspitzenwertes der vergangenen 10 Jahre beträgt, an einem oder mehreren Messstandorten in der Region oder dem Land liegt. Der Begriff „luftübertragene allergenhaltige Partikel" bedeutet jedes beliebige luftübertragene allergenhaltige Partikel, das aus einer biologischen Allergen freisetzenden Quelle stammt, einschließlich Pollen von z.B. Gräsern, Unkräutern, Pflanzen und Bäumen, Sporen bei Pilzen und jedes beliebigen anderen biologischen Debris aus der biologischen Allergen freisetzenden Quelle, wie er durch die zuständigen Behörden verwendet wird, wenn die Konzentration an Allergen in der Umgebung gemessen wird. Der Ausdruck "Region oder Land" bedeutet die Region oder das Land, wie er von zuständigen Behörden verwendet wird, wenn die Konzentration an Allergen in der Umgebung überwacht wird. Der Begriff „Spitzenwert" bedeutet den Durchschnitt der drei Tage mit den höchsten Werten einer Saison.
Der Begriff „SQ-E" bedeutet standardisierte Qualitäts-Einheit: die SQ-E wird in Übereinstimmung mit dem „SQ biopotency"-Standardisierungsverfahren von ALK-Abelló A/S bestimmt, wobei 100.000 SQ-Einheiten gleich der standardmäßigen subkutanen Erhaltungsdosis sind. Normalerweise enthält 1 mg Extrakt zwischen 100.000 und 1.000.000 SQ- Einheiten, abhängig von der Allergenquelle, aus der sie stammen, und von dem verwendeten Herstellungsverfahren. Die genaue Allergenmenge kann mittels eines Immunoassays bestimmt werden, d.h. Gesamthauptallergengehalt und Gesamtallergenaktivität bzw. -wirksamkeit.
Der Begriff „Behandeln" bedeutet teilweises oder vollständiges Heilen, Lindern der Symptome oder Inhibieren der Symptomursachen.
Der Begriff „Verhindern" bedeutet jeden beliebigen Typ einer prophylaktischen Behandlung.
Der Begriff „Allergie" bedeutet jeden beliebigen Typ von Hypersensibilitätsreaktion auf ein Umweltallergen, vermittelt durch immunologische Mechanismen, einschließlich Hypersensibilitätsreaktionen Typ I–IV, einschließlich allergischer Rhinitis, Asthma und atopischer Dermatitis.
Der Begriff „Allergen" bedeutet jede beliebige Verbindung, die befähigt ist, eine Allergie auszulösen.In connection with the present invention, the following definitions are used:
The term "parenteral" means via a non-mucosal route, exclusively the sublingual, buccal and gastrointestinal mucosa.
The term "seasonal allergen" means any inhaled environmental allergen originating from a biological allergen-emitting source which, in at least one period each year, has a level in the environment sufficient to cause allergy symptoms in at least some patients, and which in at least one period in each year has a level in the environment which is insufficient to cause allergy symptoms in at least some patients.
The term "allergen composition" means any composition containing one or more allergens, including biological and biological compositions and compositions containing synthetic allergens.
The term "metering phase" means a period of treatment during which the administered doses of the allergen composition are incrementally increased to reach the level of a full dose used in the following maintenance phase, and the metering phase ends when the level reached the full dose, ie immediately after the administration of the first full dose.
The term "maintenance phase" means a treatment duration in continuation of the metering phase, during which a full dose of the allergen composition is administered, wherein the maintenance phase commences immediately after the administration of the first full dose.
The term "allergen season" means a period of time commencing the first of three consecutive days on which the concentration of airborne allergenic particles exceeds a threshold which is 5% of the average peak of the past 10 years at one or more measurement sites is located in the region or country and the end of which is the last of three consecutive days on which the concentration of airborne allergenic particles below a threshold, which is 5% of the average peak of the past 10 years, at one or more measurement sites in the region The term "airborne allergenic particulate matter" means any airborne allergenic particulate originating from a biological allergen-releasing source, including pollen from, for example, grasses, weeds, plants and trees, spores in fungi, and any a Other biological debris from the biological allergen-releasing source, such as it is used by the competent authorities when measuring the concentration of allergen in the environment. The term "region or country" means the region or country as used by competent authorities when monitoring the concentration of allergen in the environment. The term "peak" means the average of the three days with the highest values of a season.
The term "SQ-E" means standardized quality unit: the SQ-E is determined in accordance with the "SQ biopotency" standardization procedure of ALK-Abelló A / S, where 100,000 SQ units are equal to the standard subcutaneous maintenance dose. Normally 1 mg of extract contains between 100,000 and 1,000,000 SQ units, depending on the source of allergen from which they are derived and on the manufacturing process used. The exact amount of allergen can be determined by immunoassay, ie total allergen content and total allergen activity.
The term "treating" means partial or complete cure, relieving the symptoms or inhibiting the causes of the symptoms.
The term "preventing" means any type of prophylactic treatment.
The term "allergy" means any type of hypersensitivity reaction to an environmental allergen mediated by immunological mechanisms, including type I-IV hypersensitivity reactions, including allergic rhinitis, asthma, and atopic dermatitis.
The term "allergen" means any compound capable of causing an allergy.

Auf dem Gebiet der Allergieextrakte gibt es kein international akzeptiertes Standardisierungsverfahren. Eine Anzahl verschiedener Einheiten der Extraktstärke, d.h. der Biopotenz bzw. biologischen Wirksamkeit („bio-potency") besteht. Die eingesetzten Verfahren und die verwendeten Einheiten messen normalerweise den Allergengehalt und die biologische Aktivität bzw. Wirksamkeit. Beispiele hierfür sind SQ-Einheiten (Standardisierte Qualität-Einheiten), BAU (Biologische Allergen-Einheiten („Biological Allergen Units")), BU (biologische Einheiten), UM (Masseneinheiten), IU (Internationale Einheiten) und IR (Reaktivitätsindex). Wenn Extrakte anderer Herkünfte außer jenen, die hierin offenbart sind, verwendet werden, müssen sie daher gegen einen hierin offenbarten Extrakt standardisiert werden, um ihre Potenz bzw. Wirksamkeit in SQ-Einheiten oder einer beliebigen der oben genannten Einheiten zu bestimmen. Das Thema wird in „Allergenic extracts", H. Ipsen et al., Kapitel 20 in Allergy, principle and practise (Hrsg. S. Manning), 1993, Mosby-Year Book, St. Louis und Lowenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75: 122, abgehandelt.On There is no internationally accepted field of allergy extracts Standardization process. A number of different units the extract strength, i.e. biopotency or biological effectiveness ("bio-potency") Method and the units used usually measure the Allergen content and biological activity. Examples therefor are SQ units (Standardized Quality Units), BAU (Biological Allergen Units ("Biological Allergen units ")), BU (biological units), UM (mass units), IU (International Units) Units) and IR (reactivity index). If extracts of other origins except those used herein must be used therefore be standardized against an extract disclosed herein, to their potency or effectiveness in SQ units or any to determine the above units. The topic is in "Allergenic extracts ", H. Ipsen et al., Chapter 20 in Allergy, principle and practice (ed. Manning), 1993, Mosby-Year Book, St. Louis and Lowenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75: 122, resolved.

Die Biopotenz, d.h. die allergene Aktivität in vivo, eines gegebenen Extraktes hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, wobei der wichtigste der Gehalt des Hauptallergens in dem Extrakt ist, welcher mit der Zusammensetzung des Materials der biologischen Quelle variiert.The Biopotency, i. the allergenic activity in vivo, of a given Extract depends from a number of factors, the most important being the salary of the major allergen in the extract, which is with the composition of the material of the biological source varies.

Die Menge an Allergenextrakt in Gramm, die verwendet werden soll, um eine gewünschte Biopotenz zu erhalten, variiert mit dem infrage stehenden Extrakttyp und für einen gegebenen Extrakttyp variiert die Menge an Allergenextrakt von einer Charge zu einer anderen mit der tatsächlichen Biopotenz des Extraktes.The Amount of allergen extract in grams that should be used to a desired one Obtaining biopotency varies with the type of extract in question and for a given extract type varies the amount of allergen extract from one batch to another with the actual biopotency of the extract.

Für eine gegebene Extraktcharge kann die Menge an Allergenextrakt in Gramm, die verwendet werden soll, um eine gewünschte Biopotenz zu erhalten, unter Verwendung der folgenden Vorgehensweise bestimmt werden:

• a) Die Biopotenz verschiedener Mengen eines Referenzextraktes wird bestimmt, wobei ein oder mehrere immunologische in vivo-Tests verwendet werden, um eine Beziehung zwischen Biopotenz und Menge des Referenzextraktes zu etablieren. Beispiele der immunologischen in vivo-Tests sind Haut-Prick-Test ("Skin Prick Test") (SPT), Bindehaut-Provokations-Test („Conjuctival Provocation Test") (CPT), Bronchialprovokation mit Allergen („Bronchial Challenge with Allergen") (BCA) und verschiedene klinische Versuche, in denen ein oder mehrere Allergiesymptome überwacht werden. Siehe z.B. Haugaard et al., J Al lergy Clin Immunol, Bd. 91, Nr. 3, S. 709–722, März 1993.
• b) Auf der Basis der etablierten Beziehung zwischen Biopotenz und Referenzextrakt wird die Biopotenz von einer oder mehreren relevanten Dosen zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Dosierungsformen unter gebührender Berücksichtigung eines Gleichgewichts der Faktoren von i) der Wirkung des Behandelns oder Linderns der Allergiesymptome, ii) Nebenwirkungen, über die bei den immunologischen in vivo-Tests berichtet wurde, und iii) der Variabilität von i) und ii) von einem Individuum zum anderen ausgewählt. Das Abwägen wird durchgeführt, um eine maximale adäquate therapeutische Wirkung zu erhalten, ohne ein inakzeptables Niveau an Nebenwirkungen zu erfahren. Die Weise des Abwägens der Faktoren ist den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt. Die gefundene Biopotenz der einen oder mehreren relevanten Dosen kann in jeder beliebigen verfügbaren Biopotenz-Einheit, wie SQ-Einheiten, BAU, IR-Einheiten, IU, vgl. oben, ausgedrückt werden.
• c) Aus dem Referenzextrakt werden eine oder mehrere Biopotenzreferenz-Standardextrakte hergestellt und, falls verwendet, werden die Biopotenz-Einheit-Werte der Referenz-Standardextrakte auf der Basis des Biopotenz-Einheit-Wertes berechnet, der der einen oder den mehreren relevanten Dosen zugeordnet wurde; z.B. kann ein derartiger Standard für BAU von der FDA erhalten werden, wie unten veranschaulicht ist.
• d) Für die Referenz-Standardextrakte jedes Extrakttyps wird eine Anzahl von Parametern zur Beurteilung der Biopotenz der Extrakte ausgewählt. Beispiele derartiger Beurteilungsparameter sind die gesamte allergene Aktivität, die Menge an definierten Hauptallergenen und die molekulare Gesamtzusammensetzung des Extraktes. Die gesamte allergene Aktivität kann unter Verwendung eines kompetitiven in vitro-Immunoassays, wie ELISA und MagicLite^®-Lumineszenz-Immunoassay (LIA), gemessen werden, wobei ein standardisiertes Antikörpergemisch verwendet wird, das gegen den Extrakt, erhalten unter Verwendung von Standardverfahren, z.B. Antikörper, erzeugt in Maus oder Kaninchen, oder einem Pool von Seren allergischer Patienten, erzeugt wurde. Der Gehalt an Hauptallergenen kann z.B. mittels Rocket-Immunelektrophorese (RIE) quantifiziert werden und mit den Referenzstandards verglichen werden. Die molekulare Gesamtzusammensetzung kann unter Verwendung von z.B. Kreuzimmunelektrophorese („crossed immunoelectrophoresis") (CIE) und Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) bestimmt werden.
• e) Für eine gegebene Extraktcharge unbekannter Biopotenz (Testextrakt) kann die Menge an Extrakt, die verwendet werden soll, um einen gewünschten Biopotenzlevel (wirksame Dosis zur Verwendung in der festen Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung) zu erhalten, wie folgt bestimmt werden: für jeden ausgewählten Beurteilungsparameter wird der Testextrakt mit den Referenz-Standardextrakten unter Verwendung der relevanten Messverfahren, wie oben beschrieben, verglichen und auf der Basis der Messergebnisse wird die Menge an Extrakt mit der gewünschten Biopotenz berechnet.

For a given extract lot, the amount of allergen extract in grams to be used to obtain a desired biopotency can be determined using the following procedure:

• a) The biopotency of different amounts of a reference extract is determined using one or more in vivo immunological assays to establish a relationship between biopotency and amount of reference extract. Examples of in vivo immunological tests are skin prick test (SPT), conjunctival provocation test (CPT), bronchial challenge with allergen. ) (BCA) and various clinical trials in which one or more allergy symptoms are monitored. See, for example, Haugaard et al., J Alergy Clin Immunol, Vol. 91, No. 3, pp. 709-722, March 1993.
• b) Based on the established relationship between biopotency and reference extract, the biopotency of one or more relevant doses for use in the dosage forms of the invention with due regard to a balance of the factors of i) the effect of treating or alleviating the allergy symptoms, ii) side effects, reported in the in vivo immunological assays; and iii) the variability of i) and ii) selected from one individual to another. Weighing is performed to obtain maximum adequate therapeutic effect without experiencing an unacceptable level of side effects. The way of weighing the factors is well known to those skilled in the art. The biopotency found of the one or more relevant doses may be found in any available biopotency unit, such as SQ units, BAU, IR units, IU, cf. above, are expressed.
• c) from the reference extract one or more standard biopotential reference extracts are prepared and, if used, the biopotential unit values of the reference standard extracts are determined on the basis of the reference extracts Biopotential Unit value assigned to the one or more relevant doses; For example, such a standard for BAU can be obtained from the FDA, as illustrated below.
• d) For the reference standard extracts of each extract type, a number of parameters are selected to assess the bio-potency of the extracts. Examples of such assessment parameters are the total allergenic activity, the amount of defined major allergens, and the total molecular composition of the extract. The total allergenic activity may be determined using a competitive in vitro immunoassays, such as ELISA and Magic Lite ^® luminescence immunoassay (LIA), are measured using a standardized antibody mixture is used, against the extract obtained using standard methods, for example antibodies produced in mouse or rabbit, or a pool of sera from allergic patients. The content of major allergens can be quantified eg by means of Rocket Immunoelectrophoresis (RIE) and compared with the reference standards. The overall molecular composition can be determined using, for example, crossed immunoelectrophoresis (CIE) and sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE).
• e) For a given extract lot of unknown biopotency (test extract), the amount of extract to be used to obtain a desired biopotential level (effective dose for use in the solid dosage form according to the present invention) can be determined as follows: for each With selected evaluation parameters, the test extract is compared with the reference standard extracts using the relevant measurement methods as described above, and on the basis of the measurement results, the amount of extract with the desired bio-potency is calculated.

SQ-Einheit: Die SQ-Einheit wird in Übereinstimmung mit dem „SQ biopotency"-Standardisierungsverfahren von ALK-Abelló A/S bestimmt, wobei 100.000 SQ-Einheiten gleich der standardmäßigen subkutanen Erhaltungsdosis sind. Normalerweise enthält 1 mg Extrakt zwischen 100.000 und 1.000.000 SQ-Einheiten in Abhängigkeit von der Allergenquelle, aus der sie stammen, und dem verwendeten Herstellungsverfahren. Die genaue Allergenmenge kann mittels eines Immunoassays bestimmt werden, d.h. Gesamthauptallergengehalt und Gesamtallergenaktivität.SQ-Unit: The SQ unit will be in accordance with the "SQ biopotency "-Standardisierungsverfahren from ALK-Abelló A / S determined, with 100,000 SQ units equal to the standard subcutaneous maintenance dose are. Usually contains 1 mg extract between 100,000 and 1,000,000 SQ units depending on the allergen source, from which they originate, and the manufacturing process used. The exact amount of allergen can be determined by immunoassay are, i. Total allergen content and total allergen activity.

BAU (Biologische Allergeneinheiten) sind biologische Potenz-Einheiten, wie gemäß den Anforderungen der FDA für ein Allergenprodukt, beschrieben in „Quantitative determination of relative potency of allergenic extracts" („Methods of the allergen products testing Laboratory" „ELISA competition assay", Seite 15, #49N-0012, FDA, Oktober 1993), bestimmt. Eine Dosis von 100.000 SQ-Einheiten, enthaltend Gras-Extrakt, ist gleich einem Gehalt von 2600–4700 BAU gemäß dem obigen Verfahren. Gleichermaßen können andere Extrakte gemäß dem obigen Verfahren beurteilt werden.CONSTRUCTION (Biological allergen units) are biological power units, as per the requirements the FDA for an allergen product described in "Quantitative determination of relative potency of allergenic extracts "(" Methods of the allergen products testing Laboratory "" ELISA competition assay ", Page 15, # 49N-0012, FDA, October 1993). A dose of 100,000 SQ units containing grass extract are equal to one Salary of 2600-4700 BAU according to the above Method. equally can other extracts according to the above Procedures are assessed.

BEISPIELEEXAMPLES

BEISPIEL 1: INTRASAISONALE AUFDOSIERUNG MIT SUBKUTANEN ALLERGIEVAKZINENEXAMPLE 1: INTRASAISONALS ADDITION WITH SUBCUTANEOUS ALLERGY VACCINES

Einführungintroduction

Im Allgemeinen wird bei saisonalen Allergenen, wie Pollen, ein präsaisonaler Beginn der Immuntherapie empfohlen, was bedeutet, dass die Immuntherapie z.B. 11–16 Wochen vor der Pollensaison beginnen muss. Dies führt zu der Tatsache, dass der Patient die Behandlung beginnen muss, wenn er oder sie vollständig symptomfrei ist und nicht das Gefühl hat, dass eine Behandlung erforderlich ist. Daher beginnen viele Patienten nicht mit der Immuntherapie, weil sie gewöhnlich nicht zu ihrem Arzt gehen bis sie bereits Sympto me aufweisen. Ein intrasaisonaler Beginn der Behandlung würde ermöglichen, dass mehr Patienten in eine kausale Behandlung, d.h. Immuntherapie, von allergischen Erkrankungen im Gegensatz zum bloßen Behandeln der Allergie mit Symptom erleichternden Medikamenten eintreten.in the In general, seasonal allergens such as pollen become a preseasonal one The beginning of immunotherapy recommended, which means that immunotherapy e.g. 11-16 Weeks before the pollen season must begin. This leads to the The fact that the patient must start the treatment when he or completely is symptom free and does not feel like having a treatment is required. Therefore, many patients do not start with immunotherapy, because she usually Do not go to your doctor until you have symptoms. One Intraseasonal start of treatment would allow more patients into a causal treatment, i. Immunotherapy, from allergic Diseases in contrast to the mere treatment of the allergy with symptom facilitating medications.

In diesem Beispiel wurde die Sicherheit eines intrasaisonalen Beginns der Immuntherapie für subkutane Allergievakzinen untersucht.In this example was the security of an intraseasonal beginning of immunotherapy for examined subcutaneous Allergievakzinen.

StudienaufbauProgram structure

Diese Studie basiert auf Daten betreffend die intrasaisonale Aufdosierung bei Patienten mit Pollenallergie, die in der Baumpollen-Saison 2005/06 und der Gräserpollen-Saison 2006 behandelt wurden. Die Daten schließen Patientendaten, Allergievorgeschichte von Patienten, klinische Ergebnisse bei Aufdosierung unter Verwendung von Vakzinen zur Behandlung von Pollenallergie, Injektionsprotokolle und verzeichnete allergische Reaktionen nach den Injektionen ein. Zwei Typen von Allergievakzinen wurden verwendet: 1) eine Aluminiumhydroxid-adjuvierte Depot-Vakzine zur Langzeitbehandlung (ALK-Depot_SQ) und 2) eine Aluminiumhydroxid-adjuvierte Depot-Vakzine zur Kurzzeitbehandlung (ALK7).This study is based on data on intraseasonal uptake in pollen allergy patients treated in the 2005/06 tree pollen season and the 2006 grass pollen season. The data include patient data, patient history of allergy, clinical results at dosage using vaccines for the treatment of pollen allergy, injection protocols and recorded allergic reactions after the injections. Two types of allergy vaccines were used: 1) an aluminum minium hydroxide-adjuvierte depot vaccine for long-term treatment (ALK-Depot_SQ) and 2) an aluminum hydroxide adjuvierte depot vaccine for short-term treatment (ALK7).

Der Beginn der Pollen-Saison wurde gemäß der Pollendaten aus 27 deutschen Pollenfallen (Stiftung Deutscher Polleninformationsdienst) bestimmt, wobei der Beginn der Saison als der erste von drei aufeinander folgenden Tagen mit einer Pollenzählung ≥ 10/m³ definiert wurde. Die Daten bezüglich großer lokaler Reaktionen („large local reactions") (LLR) und systemischer Reaktionen (SR) wurden mittels beschreibender statistischer Verfahren analysiert. Die Daten bezüglich LLR und SR wurden zusätzlich mit (denjenigen von) Patienten aus einer anderen Studie, die präsaisonal behandelt wurden, in einer paarweisen Analyse („matched pair analysis") für die Untergruppe von Patienten, die mit ALK-Depot_SQ gegen Allergie gegen verschiedene Gräser und Roggen behandelt wurden, verglichen. Patienten in den Altersgruppen ≤ 15, 16–50, > 50 Jahre mit Rhinitis oder Rhinokonjunktivitis ohne Asthma und Patienten mit Asthma mit oder ohne Rhinitis oder Rhinokonjunktivitis wurden zum Vergleich verwendet. Die Patienten wurden gemäß Alter und Erkrankungsprofil zugeordnet („matched"). Die Daten wurden statistisch mittels des Wilcoxon-Tests und des X²-Tests analysiert.The beginning of the pollen season was determined according to the pollen data from 27 German pollen traps (Stiftung Deutscher Polleninformationsdienst), whereby the beginning of the season was defined as the first of three consecutive days with a pollen count ≥ 10 / m ³ . The data on large local reactions (LLR) and systemic responses (SR) were analyzed by descriptive statistical methods, and the LLR and SR data were additionally compared with (those of) patients from another pre-seasonal study were compared in matched pair analysis for the subset of patients treated with ALK-Depot_SQ for allergy to different grasses and rye. Patients in the age groups ≤ 15, 16-50,> 50 years with rhinitis or rhinoconjunctivitis without asthma and patients with asthma with or without rhinitis or rhinoconjunctivitis were used for comparison. The patients were matched according to age and disease profile and data were statistically analyzed by the Wilcoxon test and the X ² test.

Daten für 134 Patienten, die intrasaisonal mit ALK-Depot_SQ-Pollenprodukten behandelt wurden, und für 12 Patienten, die intrasaisonal mit ALK7 behandelt wurden, (146 insgesamt) wurden erhalten und beurteilt. Einige Patienten wurden mit zwei verschiedenen Allergenen behandelt, was eine Gesamtzahl von 152 Behandlungen ergibt. 23 Patienten (17,2%) waren 15 Jahre alt oder jünger. Die Patienten hatten ein mittleres Alter von 32,1 ± 16,0 (Bereich 6–76) Jahren, 55,4% waren weiblich; bei 99,3% der Patienten wurde Rhinitis diagnostiziert, bei 87,7% Konjunktivitis, bei 10,3% Asthma und bei 6,8% atopische Dermatitis. 58,2% wurden mit Gräser- und Roggenallergenen behandelt, 42,5% mit Baumallergenen und 3,4% mit Beifußallergenen; 90,3% hatten keine vorhergehende spezifische Immuntherapie erhalten. Eine Mehrheit der Patienten war nicht schwer allergisch.dates for 134 Patients treated intraseasonally with ALK Depot_SQ pollen products and for 12 patients treated intraseasonally with ALK7 (146 in total) were received and evaluated. Some patients were treated with two different allergens, giving a total of of 152 treatments. 23 patients (17.2%) were 15 years old old or younger. The patients had a mean age of 32.1 ± 16.0 (Range 6-76) Years, 55.4% were female; in 99.3% of the patients was rhinitis diagnosed in 87.7% conjunctivitis, in 10.3% asthma and at 6.8% atopic dermatitis. 58.2% were treated with grass and rye allergens, 42.5% with tree allergens and 3.4% with mugwort allergens; 90.3% had none to receive previous specific immunotherapy. A majority the patient was not severely allergic.

Die Behandlung wurde bei 93 Behandlungen (61,2%) kurz vor der Saison begonnen und die Behandlung wurde während der Saison fortgesetzt (im Folgenden als präsaisonaler Beginn bezeichnet); die erste Injektion wurde intrasaisonal bei 59 Behandlungen (38,8%; im Folgenden als intrasaisonale Aufdosierung bezeichnet) gegeben. Die Anzahl intrasaisonaler Injektionen war zwischen 1 und 18 (Median 9), die Median-Maximumdosen waren 100.000 SQ-E für ALK-Depot SQ- und 1000 SE für ALK7-Pollenvakzinen. In diesem Beispiel bedeuten die Begriffe „präsaisonal" bzw. „vor der Saison" und „intrasaisonal" vor bzw. in der Saison des speziellen Al lergens, gegen das die Patienten allergisch waren und mit dem die Patienten behandelt wurden.The Treatment was at 93 treatments (61.2%) just before the season started and treatment was continued during the season (hereinafter referred to as preseasonal Beginning designated); the first injection was intraseasonally 59 treatments (38.8%, hereinafter referred to as intra-seasonal uptake indicated). The number of intraseasonal injections was between 1 and 18 (median 9), the median maximum doses were 100,000 SQ-E for ALK depot SQ and 1000 SE for Alk 7-pollen vaccines. In this example, the terms "preseasonal" and "before the Season "and" intrasaisonal "before or in the Season of the special allergens against which the patients are allergic were and with whom the patients were treated.

Zur Behandlung mit präsaisonalem Beginn wurden die Injektionen wöchentlich sowohl präsaisonal als auch intrasaisonal gegeben. Die Anzahl präsaisonaler Injektionen war zwischen 1 und 14 (Median 5) und die Anzahl intrasaisonaler Injektionen waren zwischen 1 und 17 (Median 7).to Treatment with preseasonal The injections were started weekly both preseasonal as well as intraseasonally given. The number of preseasonal injections was between 1 and 14 (median 5) and the number of intra-seasonal injections were between 1 and 17 (median 7).

ErgebnisseResults

Große lokale Reaktionen (LLR)Great local reactions (LLR)

LLR wurden nur bei der Gruppe von Patienten erfasst, die mit ALK-Depot SQ-Pollenvakzinen (8 von 89 Behandlungen (9,0%) bei präsaisonalen Injektionen und 17 von 140 Behandlungen (12,1%) während intrasaisonaler Aufdosierung) behandelt wurden.LLR were recorded only in the group of patients with ALK depot SQ pollen vaccines (8 out of 89 treatments (9.0%) in preseasonal Injections and 17 of 140 treatments (12.1%) during intraseasonal Aufdosierung) were treated.

Tabelle 1: Auftreten großer lokaler Reaktionen

Table 1: Occurrence of large local reactions

Systemische Reaktionen (SR)Systemic reactions (SR)

SR wurden insgesamt bei zwei Patienten erfasst, bei der intrasaisonalen Aufdosierung wies nur ein Patient systemische Reaktionen auf (6 mal Übelkeit während intrasaisonaler Aufdosierung).SR were recorded in two patients, intraseasonally Only one patient had systemic reactions (6 sometimes nausea while intra-seasonal uptake).

Tabelle 2: Auftreten systemischer Reaktionen. Die 6 SR bei der intrasaisonalen Aufdosierung wurden bei einem Patienten (6 mal Übelkeit) dokumentiert.

Table 2: Occurrence of systemic reactions. The 6 SR during intraseasonal dosing were documented in one patient (6 times nausea).

Allergische Reaktionen mit BehandlungsbedarfAllergic reaction with treatment needs

Allergische Reaktionen (lokale und systemische Reaktionen) mit Behandlungsbedarf wurden nur bei der Gruppe von Patienten beobachtet, die mit ALK-Depot SQ-Pollenprodukten (6 von 89 Patienten (6,7%) während präsaisonaler Injektionen und 6 von 140 Patienten (4,3%) während intrasaisonaler Aufdosierung) behandelt wurden.allergic Responses (local and systemic reactions) to treatment needs were observed only in the group of patients treated with ALK depot SQ pollen products (6 out of 89 patients (6.7%) during preseasonal injections and 6 out of 140 patients (4.3%) during intra-seasonal uptake).

Tabelle 3: Häufigkeit allergischer (lokaler und systemischer) Reaktionen mit Behandlungsbedarf

Table 3: Frequency of allergic (local and systemic) reactions with need for treatment

Die zur Behandlung von LLR und SR verwendete Medikation war Antihistaminika und in einem Fall ein lokales Corticosteroid in Form einer Salbe. Es wurden keine systemischen Corticosteroide oder Epinephrin benötigt.The Medication used to treat LLR and SR was antihistamines and in one case a local corticosteroid in the form of an ointment. No systemic corticosteroids or epinephrine were needed.

Paarweiser Vergleich („matched pair comparison") für intrasaisonale Aufdosierung mit ALK-Depot SQ-Gräser- und -RoggenvakzinenPairwise comparison ("matched pair comparison ") for intraseasonale Addition with ALK-Depot SQ grasses and -Roggenvakzinen

Die intrasaisonale Aufdosierung mit ALK-Depot SQ-Gräser- und -Roggenvakzinen wurde bei 80 Fällen mit (derjenigen von) entsprechenden („matching") Patienten verglichen, die präsaisonal aufdosiert worden waren. Der Vergleich zwischen den entsprechenden Paaren („matched pairs") resultierte in Präferenzen für die intrasaisonale Aufdosierung im Hinblick auf die SR (p = 0,0313), aber nicht im Hinblick auf lokale Reaktionen (p = 0,0219). Der kollektive Vergleich, basierend auf den Injektionen, bestätigte diese Tendenz.The Intraseasonal uptake with ALK-Depot SQ grasses and roggen vaccines was reported in 80 cases (compared to those of "matching") patients preseasonally had been dosed. The comparison between the corresponding Pairs ("matched pairs ") resulted in preferences for the intraseasonale Uptake with regard to SR (p = 0.0313), but not in the With regard to local reactions (p = 0.0219). The collective comparison, based on the injections, this tendency confirmed.

Die Häufigkeiten der allergischen Reaktionen waren:The frequencies allergic reactions were:

Tabelle 4: Vergleich der Häufigkeit von LLR bei präsaisonaler versus intrasaisonaler Aufdosierung. LLR sind häufiger bei intrasaisonaler Aufdosierung (p = 0,0015).

Table 4: Comparison of the incidence of LLR in preseasonal versus intra-seasonal uptake. LLR are more common with intra-seasonal uptake (p = 0.0015).

Häufigkeit von SR (p = 0,0025)

Tabelle 5: Vergleich der Häufigkeit von SR bei präsaisonaler versus intrasaisonaler Aufdosierung. SR sind häufiger bei präsaisonaler Aufdosierung (p = 0,0025). Frequency of SR (p = 0.0025)

Table 5: Comparison of the frequency of SR in preseasonal versus intra-seasonal uptake. SR are more common in preseasonal dosing (p = 0.0025).

SchlussfolgerungenConclusions

Die Daten der vorliegenden Studie zeigten, dass nur bei einem von 146 Patienten eine milde systemische Reaktion nach intrasaisonaler Aufdosierung erfasst wurde (Übelkeit bei 6 Injektionen bei einem Patienten). Systemische Reaktionen wurden bei 0,5% der Injektionen beobachtet. Alle Reaktionen (lokal und systemisch) bei der intrasaisonalen Aufdosierung konnten mit lokalen Corticosteroiden oder lokalen/systemischen Antihistaminika behandelt werden, falls eine Behandlung erforderlich war. Systemische Corticosteroide oder Epinephrin waren niemals notwendig. Es wurde keine asthmatische Reaktion nach den Injektionen beobachtet, obwohl 10% der Patienten in der Studie Asthmatiker waren.The Data from the present study showed that only one out of 146 Patients had a mild systemic response after intra-seasonal uptake was detected (nausea at 6 injections in one patient). Systemic reactions were observed at 0.5% of the injections. All reactions (local and systemically) in the intrasaisonalen Aufdosierung could with local Treated with corticosteroids or local / systemic antihistamines if treatment was required. Systemic corticosteroids or epinephrine were never necessary. It was not asthmatic Reaction observed after injections, although 10% of patients in the study were asthmatics.

Ein Vergleich der Patienten, die intrasaisonal mit ALK-Depot SQ-Gräser- und -Roggenvakzinen aufdosiert wurden, mit den Patienten, die präsaisonal aufdosiert wurden, mittels paarweiser Analyse für 80 Patienten zeigte eine höhere Häufigkeit lokaler Reaktionen bei intrasaisonaler Aufdosierung (4,6% vs. 1,6%), aber keine systemischen Reaktionen bei intrasaisonaler Aufdosierung im Vergleich zu 9 systemischen Reaktionen bei der Gruppe mit präsaisonaler Aufdosierung (0,0% vs. 1,4%).One Comparison of Patients Intraseasonal with ALK Depot SQ Grasses and Rye vaccines were dosed with the patients preseasonally By pairwise analysis for 80 patients, one showed higher frequency local reactions with intra-seasonal uptake (4.6% vs. 1.6%), but no systemic reactions with intrasaisonaler uptake compared to 9 systemic reactions in the preseasonal group Addition (0.0% vs. 1.4%).

Es ist keine frühere Studie bekannt, welche die Sicherheit eines intrasaisonalen Beginns einer subkutanen Immuntherapie betrifft. Die vorliegende Studie zeigte, dass ein intrasaisonaler Beginn der Immuntherapie für Aluminiumhydroxid-basierte subkutane Allergievakzinen sicher ist.It is not an earlier one Study known the safety of an intraseasonal onset a subcutaneous immunotherapy. The present study showed that intraseasonal onset of immunotherapy for aluminum hydroxide-based subcutaneous allergy vaccines is safe.

Claims (20)

Verwendung einer saisonales Allergen-Zusammensetzung zur Herstellung einer Vakzinformulierung zum Verhindern oder Behandeln von Allergie gegen die Allergen-Zusammensetzung bei einem Subjekt durch parenterale Verabreichung, wobei die Vakzinformulierung in einem Dosierungsregime verabreicht wird, das eine Aufdosierungsphase umfasst, wobei die Aufdosierungsphase teilweise oder vollständig mit der Allergen-Saison der Allergen-Zusammensetzung überlappt.Use of a seasonal allergen composition for preparing a vaccine formulation for preventing or treating of allergy to the allergen composition in a subject by parenteral administration, with the vaccine formulation in is administered in a dosage regimen that is an uptake phase wherein the dosing phase is partially or completely with the allergen season the allergen composition overlaps. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Dosierungsregime eine Erhaltungsphase nach der Aufdosierungsphase umfasst.Use according to claim 1, wherein the dosing regime is a maintenance phase after the dosing phase includes. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Dauer der Aufdosierungsphase von 1 Woche bis 30 Wochen, vorzugsweise von 6 Wochen bis 25 Wochen, stärker bevorzugt von 10 Wochen bis 20 Wochen und am stärksten bevorzugt von 13 Wochen bis 17 Wochen, beträgt.Use according to claim 2, the duration of the dosing phase being from 1 week to 30 weeks, preferably from 6 weeks to 25 weeks, more preferably 10 weeks up to 20 weeks and the strongest preferably from 13 weeks to 17 weeks. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2–3, wobei die Anzahl der Verabreichungen in der Aufdosierungsphase von 2 bis 30, vorzugsweise von 5 bis 25, stärker bevorzugt von 10 bis 20 und am stärksten bevorzugt von 13 bis 18, beträgt.Use according to one the claims 2-3, where the number of administrations in the dosing phase from 2 to 30, preferably from 5 to 25, more preferably from 10 to 20 and the strongest preferably from 13 to 18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2–4, wobei die Verabreichungen in der Aufdosierungsphase mit Intervallen von 1 bis 14 Tagen, vorzugsweise von 3 bis 11 Tagen, stärker bevorzugt von 5 bis 9 Tagen, am stärksten bevorzugt von 6 bis 8 Tagen, durchgeführt werden.Use according to one the claims 2-4, where the administrations in the dosing phase with intervals of 1 to 14 days, preferably from 3 to 11 days, more preferably from 5 to 9 days, the strongest preferably from 6 to 8 days. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2–5, wobei die Dauer der Erhaltungsphase von 12 Monaten bis 48 Monate, vorzugsweise von 24 Monaten bis 42 Monate, stärker bevorzugt von 30 Monaten bis 40 Monate und am stärksten bevorzugt von 34 Monaten bis 38 Monate, beträgt.Use according to one the claims 2-5, where the duration of the maintenance phase from 12 months to 48 months, preferably from 24 months to 42 months, stronger preferably from 30 months to 40 months, and most preferably 34 months to 38 months, amounts to. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2–6, wobei die Anzahl der Verabreichungen in der Erhaltungsphase von 9 bis 34, vorzugsweise von 18 bis 32, stärker bevorzugt von 22 bis 30, am stärksten bevorzugt von 24 bis 28, beträgt.Use according to one the claims 2-6, where the number of administrations in the maintenance phase from 9 to 34, preferably from 18 to 32, more preferably from 22 to 30, the strongest preferably from 24 to 28. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2–7, wobei die Verabreichungen in der Erhaltungsphase mit Intervallen von 1 bis 14 Wochen, vorzugsweise von 3 bis 10 Wochen, stärker bevorzugt von 4 bis 8 Wochen, am stärksten bevorzugt von 5 bis 7 Wochen, durchgeführt werden.Use according to one the claims 2-7, where the administrations in the maintenance phase with intervals of 1 to 14 weeks, preferably from 3 to 10 weeks, more preferably from 4 to 8 weeks, the strongest preferably from 5 to 7 weeks. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Aufdosierungsphase innerhalb der Allergen-Saison initiiert wird.Use according to one of the preceding claims, wherein the dosing phase is initiated within the allergen season becomes. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1–8, wobei die Aufdosierungsphase vor der Allergen-Saison initiiert wird und sich in die Allergen-Saison erstreckt.Use according to one the claims 1-8, where the dosing phase is initiated before the allergen season and extends into the allergen season. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Allergen der saisonales Allergen-Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Baumpollenallergen, einem Gräserpollenallergen, einem Unkraut allergen, einem Kräuterallergen, einem Schimmelpilzallergen und einem Pilzallergen.Use according to one of the preceding claims, wherein the allergen of the seasonal allergen composition is selected from the group consisting of a tree pollen allergen, a grass pollen allergen, a weed allergen, a herbal allergen, a mold allergen and a fungus allergen. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die parenterale Verabreichung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus intravenöser, intramuskulärer, intraartikulärer, subkutaner, intradermaler, epikutaner/transdermaler, intralymphatischer und intraperitonealer Verabreichung.Use according to one of the preceding claims, wherein parenteral administration is selected from the group consisting from intravenous, intramuscular, intraarticular, subcutaneous, intradermal, epicutaneous / transdermal, intralymphatic and intraperitoneal administration. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die parenterale Verabreichung subkutane Verabreichung ist.Use according to claim 12, wherein parenteral administration is subcutaneous administration is. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vakzinformulierung mittels Lyophilisieren einer Lösung der Allergen-Zusammensetzung hergestellt wurde, wobei die Vakzinformulierung angepasst ist, um vor der Verabreichung wieder auflösbar zu sein.Use according to one of the preceding claims, the vaccine formulation being prepared by lyophilizing a solution of the Allergen composition was prepared using the vaccine formulation is adjusted to be resolvable before administration be. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vakzinformulierung weiterhin ein Adjuvans umfasst, ausgewählt aus der Gruppe der sauerstoffhaltigen Metallsalze.Use according to one of the preceding claims, wherein the vaccine formulation further comprises an adjuvant selected from the group of oxygen-containing metal salts. Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei das sauerstoffhaltige Metallsalz Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat und Calciumphosphat ist.Use according to claim 15, wherein the oxygen-containing metal salt aluminum hydroxide, aluminum phosphate and calcium phosphate. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei das sauerstoffhaltige Metallsalz Aluminiumhydroxid ist.Use according to claim 16, wherein the oxygen-containing metal salt is aluminum hydroxide. Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die Konzentration des sauerstoffhaltigen Metallsalzes 0,035–1000 mg/ml, stärker bevorzugt 0,10–100 mg/ml, stärker bevorzugt 0,25–10 mg/ml und am stärksten bevorzugt 0,5–5 mg/ml, ist.Use according to claim 17, wherein the concentration of the oxygen-containing metal salt is 0.035-1000 mg / ml, more preferably 0.10 to 100 mg / ml, stronger preferably 0.25-10 mg / ml and strongest preferably 0.5-5 mg / ml. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Hauptallergen-Konzentration in einer Einzeldosis, die zur täglichen Verabreichung vorgesehen ist, von 0,05 bis 50 μg, stärker bevorzugt von 0,05 μg bis 30 μg, stärker bevorzugt von 0,06 μg bis 25 μg, stärker bevorzugt von 0,07 μg bis 20 μg, stärker bevorzugt von 0,08 μg bis 15 μg, stärker bevorzugt von 0,09 μg bis 10 μg und am stärksten bevorzugt von 0,1 μg bis 7 μg, beträgt.Use according to one of the preceding claims, wherein the main allergen concentration in a single dose, the to the daily From 0.05 to 50 μg, more preferably from 0.05 μg to 30 μg, more preferably of 0.06 μg up to 25 μg, stronger preferably from 0.07 μg up to 20 μg, more preferred of 0.08 μg up to 15 μg, stronger preferably from 0.09 μg to 10 μg and the strongest preferably from 0.1 μg up to 7 μg, is. Vakzinformulierung, umfassend eine saisonales Allergen-Zusammensetzung zum Verhindern oder Behandeln von Allergie gegen die Allergen-Zusammensetzung bei einem Subjekt durch parenterale Verabreichung, wobei die Vakzinformulierung in einem Dosierungsregime verabreicht wird, das eine Aufdosierungsphase umfasst, wobei die Aufdosierungsphase teilweise oder vollständig mit der Allergen-Saison der Allergen-Zusammensetzung überlappt.A vaccine formulation comprising a seasonal allergen composition for preventing or treating allergy to the allergen composition in a subject by parenteral administration, wherein the vaccine formulation is administered in a dosage regimen that is an uptake phase wherein the dosing phase is partially or completely with the allergen season the allergen composition overlaps.