DE2015731C3 - Azamorphinan compounds, processes for their production and pharmaceutical preparations - Google Patents
Azamorphinan compounds, processes for their production and pharmaceutical preparationsInfo
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Description
worin R den Benzyl- oder Phenyläthylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen niederen Cycloalkylalkyhest bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.wherein R is the benzyl or phenylethyl radical, a lower alkenyl radical or a lower cycloalkylalkyl radical means, as well as the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
2. N-Phenyläthyl-S-hydro.xy-fJ-azamorphinan.2. N-phenylethyl-S-hydro.xy-fJ-azamorphinan.
3. N-Benzyl-S-hydroxy^-azamorphinan.3. N-Benzyl-S-hydroxy ^ -azamorphinan.
4. N - Cyclopropylmethyl - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinari. 4. N - cyclopropylmethyl - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinari.
S.N-Allyl-S-hydroxy^-azamorphinan.S.N-Allyl-S-hydroxy ^ -azamorphinan.
6. N - (3\3' - Dimethylallyl) - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinan. 6. N - (3 \ 3 '- dimethylallyl) - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinan.
7. Verfahren zur Herstellung von Azamorphinanverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder7. A method for the preparation of azamorphinane compounds according to claim 1, characterized in that that one either
a) 3-Hydroxy-9-azamorphinan mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X einen Säurerest bedeutet, umsetzt odera) 3-Hydroxy-9-azamorphinan with a compound of the general formula RX, wherein R is the has the meaning given in claim 1 and X is an acid residue, converts or
b) ein Decahydrocinnolin der allgemeinen Formelb) a decahydrocinnoline of the general formula
HO-HO-
(H)(H)
N—RNO
4040
4545
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, einer Ringschlußreaktion mit Formaldehyd oder einem Formaldehydderivat unterwirft oder c) ein 9-Azamorphinan der allgemeinen Formelwherein R has the meaning given in claim 1, a ring closure reaction with formaldehyde or subjected to a formaldehyde derivative or c) a 9-azamorphinane of the general formula
(III)(III)
N-RNO
6o6o
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und R, einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einer Mineralsäure oder deren Salz mit einem tertiären Amin umsetzt oder katalytisch hydriert oderwherein R has the meaning given in claim 1 and R is a lower alkyl or aralkyl radical means reacting with a mineral acid or its salt with a tertiary amine or catalytically hydrogenated or
d) ein N-Acyl-9-azamorphinan der allgemeinen Formeld) an N-acyl-9-azamorphinan of the general formula
R3OR 3 O
(IV)(IV)
N—R,NO,
worin R2 einen Acylrest bedeutet, der dem oben definierten Rest R entspricht und R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe steht, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Alkalisalz oder mit einer Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überfuhrt.where R 2 is an acyl radical which corresponds to the radical R defined above and R 3 is a hydrogen atom or an acyl group, reduced with a complex metal hydride and, if appropriate, then the compound of general formula I obtained into an alkali salt or with an acid into a pharmaceutical compatible salt transferred.
8. Analytisch wirksame pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoffen.8. Analytically effective pharmaceutical preparations containing compounds according to the Claims 1 to 6 together with pharmaceutically acceptable carriers or auxiliaries.
Die Erfindung betrifft 9-Azamorphinanverbindungen der aügemeinen FormelThe invention relates to 9-azamorphinane compounds of the general formula
HO—iHO-i
.15.15
N-RNO
in der R ein Benzyl- oder Phenyläthylrest, ein niederer Alkenylrest oder ein niederer Cycloalkylalkylrest ist, die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und analytisch wirksame pharmazeutische Zubereitungen, die erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoffen enthalten.in which R is a benzyl or phenylethyl radical, a lower alkenyl radical or a lower cycloalkylalkyl radical, the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, processes for the preparation of these compounds and analytically effective pharmaceutical preparations, the compounds according to the invention together with pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
Als niedere Alkenylreste R kommen beispielsweise der Vinyl-, 2,2-Dimethylvinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3,3-Dimethylallyl-, 1-Pentenyl- und 2-Pentenylrest in Frage.The lower alkenyl radicals R are, for example the vinyl, 2,2-dimethylvinyl, 1-propenyl, Allyl, 3,3-dimethylallyl, 1-pentenyl and 2-pentenyl radical in question.
Ein niederer Cycloalkylalkylrest R ist beispielsweise ein Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmetnyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopropyläthyl- oder Cyclopentylpropylrest.A lower cycloalkylalkyl radical R is, for example, a cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, cyclopropylethyl or cyclopentylpropyl radical.
Die Azamorphinanverbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Es wurde gefunden, daß sie allgemein eine bemerkenswerte analgetische Wirkung haben, die etwa ebenso stark oder stärker ist wie die Wirkung von Morphin. Aufgrund der überraschenden Tatsache, daß die Verabreichung dieser Verbindungen keine pharmakologische Abhängigkeit hervorruft, sind sie ferner von großem therapeutischem Wert.The azamorphinane compounds of the general formula I are new compounds. It was found, that they generally have a remarkable analgesic effect, about as strong or stronger like the effects of morphine. Due to the surprising fact that the administration of this Compounds do not induce pharmacological dependence, they are also of great therapeutic value Worth.
1. Analgetische Wirkung1. Analgesic effect
Die Hemmung des durch Phenylchinon induzierten Schmcrzsyndroms durch die Testverbindungen beiThe inhibition of phenylquinone-induced enamel syndrome by the test compounds
subkutaner Verabfolgung wird nach der in British Pharmacology and Chemotherapy, Vol. 1, Seite 4, 1946 beschriebenen Methode ermittelt, wobei Gruppen von je 10 Mäusen verwendet werden, die ein Gewicht von 20 ± 2 g hatten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.subcutaneous administration is according to the method described in British Pharmacology and Chemotherapy, Vol. 1, page 4, The method described in 1946 was determined using groups of 10 mice each, each with a weight of 20 ± 2 g. The results are given in the table below.
Test verbindungTest connection
Dosisdose
Durchschnitll. Kontraktionen (mg/kg) (%)Average Contractions (mg / kg) (%)
Hemmung inhibition
Kontrolle 0Control 0
Verbindung der allgc- 0,5Connection of the general 0.5
meinen Formel I 1,0
R = Phenyläthylmean formula I 1.0
R = phenylethyl
Verbindung der allge- 0,5Connection of the general 0.5
gemeinen Formel I 1,0
R = 3,3-Dimethylallylcommon formula I 1.0
R = 3,3-dimethylallyl
Verbindung der allge- 0,5Connection of the general 0.5
meinen Formel I 1,0
R = Cyclopropylmethylmean formula I 1.0
R = cyclopropylmethyl
17,8 ±2,4 O17.8 ± 2.4 O
MorphinhydrochloridMorphine hydrochloride
0,5
1,00.5
1.0
12.2 ± 2,8 3,9 ± 1,812.2 ± 2.8 3.9 ± 1.8
16,5 ± 2,1 11,5 ± 1,216.5 ± 2.1 11.5 ± 1.2
14,8 ± 2,6 8,4 ± 1,514.8 ± 2.6 8.4 ± 1.5
18.3 ±3,0 3,2 ± 0,818.3 ± 3.0 3.2 ± 0.8
31,5 79,031.5 79.0
7,5 35,57.5 35.5
16,5 53,016.5 53.0
0 82,00 82.0
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die analytische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bei der niedrigeren Dosis von 0,5 mg/kg besser, bei der höheren Dosis von 1,0 mg/kg etwas schlechter ist als die Wirkung von Morphinhydrochlorid.The test results show that the analytical effect of the compounds of general formula 1 is better at the lower dose of 0.5 mg / kg and slightly worse at the higher dose of 1.0 mg / kg the effect of morphine hydrochloride.
2. Akute Toxizität2. Acute toxicity
Die LD50-Werte der Testverbindungen werden intraperitoneal (i. p.) oder subkutan (s. c.) wie folgt bestimmt.The LD 50 values of the test compounds are determined intraperitoneally (ip) or subcutaneously (sc) as follows.
Test verbindungenTest connections
Verbindung der allgemeinenConnection of general
FormeJ IFormeJ I
R = PhenyläthylR = phenylethyl
Verbindung der allgemeinenConnection of general
Formel IFormula I.
R = 3,3-DimethylallylR = 3,3-dimethylallyl
Verbindung der allgemeinenConnection of general
Formel IFormula I.
R = CyclopropylmethylR = cyclopropylmethyl
Verbindung der allgemeinen
Formel I
R = AllylConnection of general
Formula I.
R = allyl
MorphinhydrochlorideMorphine hydrochloride
Einfluß auf die Atmung von Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu der von Morphinhydrochlorid wird nach der in Journal of Physiology 99, 257 (1941) beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.Influence on breathing of compounds of general Formula I compared to that of morphine hydrochloride is according to that in Journal of Physiology 99, 257 (1941) described method. The results are given in the table below.
Rest R der Testverbindung
der allgemeinen Formel 1Remainder R of the test compound
of the general formula 1
Cyclopropylmethyl
AllylCyclopropylmethyl
Allyl
3,3-Dimethylallyl
Phenyläthyl3,3-dimethylallyl
Phenylethyl
AtmungsdepressionRespiratory depression
keinenone
halb so groß wie beihalf the size of
MorphinhydrochloridMorphine hydrochloride
ebenso ebensolikewise likewise
LD50 (mg/kg)LD 50 (mg / kg)
717 mg/kg (i. p) 637 mg/kg (s. c.) Diese Ergebnisse zeigen klar die Überlegenheit der Verbindungen der allgemeinen Formel I über Morphin-hydrochlorid.717 mg / kg (i.p) 637 mg / kg (s. C.) These results clearly show the superiority of the compounds of general formula I over Morphine hydrochloride.
4. Suchtgefahr4. Risk of addiction
Die Suchtgefahr von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R den Phenyläthylrest, den 3,3-Di-The danger of addiction to compounds of the general formula I in which R is the phenylethyl radical, the 3,3-di-
methylallylrest, den Al'ylrest und den Cyclopropylmethylrest bedeutet, wird nach der in Folia Pharmacologica Japonica 58 (5), 149 (1962) beschriebenen Methode wie folgt bestimmt: Die Test verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden Ratten verabfolgt,methylallyl radical, the al'yl radical and the cyclopropylmethyl radical means is according to that described in Folia Pharmacologica Japonica 58 (5), 149 (1962) Method determined as follows: The test compounds of general formula 1 are administered to rats,
die morphinsüchtig sind, um die Inhibierung auf das Abstinenzsyndrom zu beobachten. Es wird festgestellt, daß keine der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eine Hemmung zeigt. Daraus ergibt sich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I keine Suchtwho are addicted to morphine to observe inhibition on abstinence syndrome. It is found that none of the compounds of general formula 1 shows an inhibition. It follows that the connections of the general formula I no addiction
hervorrufen.cause.
Die 9-Azamorphinanverbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man entwederThe 9-azamorphinan compounds of the general formula I can be prepared in that one either
a) 3-Hydroxy-9-azamorphinan mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin R die obengenannte Bedeutung hat und X ein Säurerest ist, umsetzt odera) 3-Hydroxy-9-azamorphinan with a compound of the general formula RX, wherein R is the above Has meaning and X is an acid residue, converts or
b) ein Decahydrocinnolin der allgemeinen Formelb) a decahydrocinnoline of the general formula
4545
HOHO
N—RNO
R1 ΟΙ 072 mg/kg (s. c.) jn (jer R die obengenannte Bedeutung hat, einer Ring-Schlußkondensation mit Formaldehyd oder einemR 1 ΟΙ 072 mg / kg (sc) j n (j he R has the above meaning, a final ring condensation with formaldehyde or a
Formaldehydderivat unterwirft oder 1076mn/kii(s c ) c^ em 9-Azamorphinan der allgemeinen FormelFormaldehyde derivative subjects or 1076mn / kii (sc) c ^ em 9-azamorphinan of the general formula
437mg/kg(i.p.)
53!mg/kg(s.c.) 60437mg / kg (ip)
53! Mg / kg (sc) 60
Diese LD50-Werte zeigen, daß die Toxizität der Ver- I 1These LD 50 values show that the toxicity of the I 1
bindungen I niedriger ist als die von Morphinhydro- /PyN\bonds I is lower than that of morphine hydro- / PyN \
chlorid. ! \[ N-Rchloride. ! \ [ NO
3. Atmungsdepression3. Respiratory depression
Es ist bekannt, daß die Verabfolgung von Morphinhydrochlorid eine Atmungsdepression verursacht. DerIt is known that administration of morphine hydrochloride causes respiratory depression. the
in der R die obengenannte Bedeutung hat und R1 einin which R has the meaning given above and R 1 is a
niederer Alkylrest oder ein Aralkylrcst ist, mit einer Mineralsäure oder ihrem Salz mit einem tertiären Amin umsetzt oder katalytisch hydriert oderis lower alkyl or an aralkyl radical, with a Reacts mineral acid or its salt with a tertiary amine or catalytically hydrogenated or
d) ein N-Acyl-9-azamorphinan der allgemeinen Formeld) an N-acyl-9-azamorphinan of the general formula
(IV)(IV)
N—R,NO,
in der R2 ein Acylrest, der dem obengenannten Rest R entspricht, und R3 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein Alkalisalz oder mit einer Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.in which R 2 is an acyl radical corresponding to the above-mentioned radical R and R 3 is a hydrogen atom or an acyl radical, reduced with a complex metal hydride and optionally then the compound of general formula 1 obtained into an alkali salt or with an acid into a pharmaceutically acceptable one Salt transferred.
Die Reaktionen für die Herstellung der neuen Ausgangsmaterialien und der gewünschten Produkte sind im Schema dargestellt. In diesem Schema haben R, R1, R2 und R3 die bereits genannten Bedeutungen, und R4 ist ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe.The reactions for the preparation of the new starting materials and the desired products are shown in the scheme. In this scheme, R, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings already mentioned, and R 4 is a halogen atom or a hydroxy or lower alkoxy group.
R1 und R4 sind z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylreste. R 1 and R 4 are e.g. B. methyl, ethyl or propyl radicals.
Als Acylrest R2, der R entspricht, kommen beispielsweise der Ben7oyl-, Phenacetyl-, Cyclopropylcarbonyl- und 3,3-Dimethylacrylolylrest in Frage. Als Acylrest R3 kommen beispielsweise die für R2 genannten Reste und niedere Alkylcarbonylreste, wie Acetyl- und Propionylreste, in Frage.Possible acyl radicals R 2 , which corresponds to R, are, for example, the benzoyl, phenacetyl, cyclopropylcarbonyl and 3,3-dimethylacrylolyl radical. Possible acyl radicals R 3 are, for example, the radicals mentioned for R 2 and lower alkylcarbonyl radicals, such as acetyl and propionyl radicals.
Die Reduktion d) wird z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid und gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Äther, z. B. Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktionstemperatur Hegt zweckmäßig zwischen etwa 20 und 100 C. Eine Reaktionszeit von etwa 1 bis 48 Stunden ist in den meisten Fällen ausreichend.The reduction d) is z. B. with lithium aluminum hydride and usually carried out in a solvent. Ethers are suitable as solvents, e.g. B. Ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. The reaction temperature is expediently between about 20 and 100 C. A reaction time of about 1 to 48 hours is sufficient in most cases.
Bei der Reaktion c) eignen sich als Mineralsäuren beispielsweise Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure. Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure. Als Salze dieser Säuren mit einem tertiären Amin eignen sich beispielsweise Salze mit Pyridin, Dimethylanilin, Triäthylamin. Trimethylamin und Triäthanolamin. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist für diese Reaktion nicht unbedingt notwendig, jedoch verläuft die Reaktion glatt in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niedere Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol und Propanol, Essigsäure oder deren Gemische mit Wasser. Die Reaktion geht zwar vonstatten, solange die Mineralsäure oder ihr Aminsalz im Gemisch vorliegt, jedoch wird die Mineralsäure oder ihr tertiäres Aminsalz vorzugsweise in einer Menge von wenigstens 3 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 80 bis 250° C durchgeführt und ist in den meisten Rillen in 1 bis 24 Stunden beendet. Die Reaktion kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Bei der katalytischen Hydrierung wird als Katalysator z. B. Palladium, Platin oder Nickel verwendet.Suitable mineral acids in reaction c) are, for example, hydroiodic acid and hydrobromic acid. Hydrochloric acid and phosphoric acid. Suitable salts of these acids with a tertiary amine for example salts with pyridine, dimethylaniline, triethylamine. Trimethylamine and triethanolamine. The use of a solvent is not absolutely necessary for this reaction, but it will work the reaction smoothly in a suitable solvent, e.g. lower alcohols, e.g. B. methanol, ethanol and propanol, acetic acid or their mixtures with water. The reaction goes on for as long as it takes the mineral acid or its amine salt is present in a mixture, but the mineral acid or its tertiary amine salt preferably in an amount of at least 3 moles per mole of the compound of the general Formula III used. The reaction is usually carried out at a temperature of about 80 to 250 ° C and is completed in 1 to 24 hours in most grooves. The reaction can take place at normal pressure or carried out at increased pressure. In the catalytic hydrogenation is used as a catalyst z. B. palladium, platinum or nickel is used.
Bei der Reaktion b) eignen sich als Formaldehydderivate beispielsweise Salze von Hydroxymethansulfonsäurc und Paraformaldehyd. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines sauren Katalysators und gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Zu diesem Zweck eignen sich alle Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht teilnehmen, z. B. Wasser, Methanol, Äthanol und Propanol. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 20 und 100nC, wobei gute ErgebnisseIn reaction b), suitable formaldehyde derivatives are, for example, salts of hydroxymethanesulfonic acid and paraformaldehyde. This reaction is generally carried out in the presence of an acidic catalyst and usually in a solvent. All solvents that do not take part in the reaction are suitable for this purpose, e.g. B. water, methanol, ethanol and propanol. The reaction time is about 1 to 10 hours. The reaction temperature is generally between about 20 and 100 ° C., with good results
ίο erhalten werden.ίο be obtained.
Die Reaktion a) wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, jedoch kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Geeignet sind alle Lösungsmittel, die in der Reaktion inert sind, z. B. Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Aceton und Chloroform. Als Säurerest X kommen beispielsweise Br-, Cl-, i-, HSO3-, ClO4-, OH undReaction a) is usually carried out in a solvent, but it can also be carried out without a solvent. All solvents which are inert in the reaction are suitable, e.g. B. methanol, ethanol, benzene, toluene, acetone and chloroform. The acid radicals X include, for example, Br-, Cl-, i-, HSO 3 -, ClO 4 -, OH and
H3CH 3 C
SO3-SO 3 -
in Frage. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 20 bis 2000C. Eine genaue Reaktionszeit kann nicht angegeben werden, jedoch werden mit 1 bis 20 Stunden im allgemeinen gute Ergebnisse erhalten. Die Reaktion kann in Gegenwart einer als Katalysator dienenden anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat durchgeführt werden.in question. The reaction temperature is about 20 to 200 ° C. A precise reaction time cannot be given, but good results are generally obtained with 1 to 20 hours. The reaction can be carried out in the presence of an inorganic base serving as a catalyst, such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate.
Nach den Reaktionen a), b), c) oder d) kann das Produkt nach üblichen Methoden, z. B. Veränderung der Acidität, Extraktion, Einengen, Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie, isoliert werden. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen enthalten eine basische Aminogruppe in ihrer Struktur und sind alle in der Lage, Säureadditionssalze mit verschiedenen organischen oder anorganischen Säuren zu bilden. Beispielsweise können sie mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure. Bernsteinsäure, Malonsäure, Essigsäure, Propionsäure und Benzolsulfonsäure, nach üblichen Methoden zur Herstellung der entsprechenden Salze umgesetzt werden.After reactions a), b), c) or d), the product can be prepared by customary methods, e.g. B. Change acidity, extraction, concentration, crystallization, recrystallization or chromatography. The compounds prepared in this way contain a basic amino group in their structure and are all capable of acid addition salts with various organic or inorganic acids to build. For example, they can be mixed with inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid. Succinic acid, malonic acid, acetic acid, Propionic acid and benzenesulfonic acid, according to customary methods for the preparation of the corresponding salts implemented.
Die gemäß der Erfindung hergestellten 3-Hydroxy-9-azamorphinane, die sowohl basische Aminogruppen als auch eine Phenolgruppe enthalten, weisen ferner eine amphotere Natur auf. Salze mit Säuren und Alkalisalze, z. B. das Kaliumsalz und Natriumsalz, der Azamorphinanverbindungen der allgemeinen Formel I fallen somit ebenfalls in den Rahmen der Erfindung Nachstehend wird auf die Herstellung der Ausgangsmaterialien nach dem oben beschriebenen Reaktionsschema eingegangen.The 3-hydroxy-9-azamorphinans prepared according to the invention, which contain both basic amino groups as well as a phenol group are also of an amphoteric nature. Salts with acids and alkali salts, z. B. the potassium salt and sodium salt, the azamorphinan compounds of the general formula I thus also fall within the scope of the invention The following is a description of the preparation of the starting materials according to the reaction scheme described above received.
Zunächst wird in der Stufe (1) eine durch die allgemeine Formel Vl dargestellte Carbonsäure oder ihi Ester oder Halogenid mit Hydrazin oder einem substi tuierten Hydrazin zu einem Ketocinnolin der allge meinen Formel VII umgesetzt Diese Reaktion wire gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt jedoch kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet wer den. Geeignet sind alle Lösungsmittel, die an de: Reaktion nicht teilnehmen, beispielsweise Wasser Methanol, Äthanol, Benzol und Toluol. Als substi tuierte Hydrazine eignen sich Methylhydrazin, Ben zylhydrazin, Phenyläthylhydrazm und Phenylhydra zin. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich in Bereich von etwa 20 bis 150° C. Die ReaktionszeiFirst, in step (1), a carboxylic acid or ihi ester or halide represented by the general formula VI is reacted with hydrazine or a substituted hydrazine to give a ketocinnoline of the general formula VII. This reaction is usually carried out in a solvent, but can also be carried out without a solvent who worked. All solvents that do not take part in the reaction are suitable, for example water, methanol, ethanol, benzene and toluene. As substituted hydrazines, methylhydrazine, benzylhydrazine, phenylethylhydrazine and phenylhydrazine are suitable. The reaction temperature is usually in the range of about 20 to 150 ° C. The reaction time
läßt sich schwierig vorschreiben, jedoch genügt im allgemeinen eine Zeit von 1 bis 20 Stunden. Die Isolierung des Reaktionsprodukts kann nach beliebigen an sich bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch Änderung der Acidität. Extraktion. Konzentrierung, Destillation und Chromatographie.is difficult to prescribe, but a time of 1 to 20 hours is generally sufficient. The isolation the reaction product can be carried out by any method known per se, e.g. B. by Change in acidity. Extraction. Concentration, distillation and chromatography.
Iη der Stufe(2) wird ein Ketocinnolin der allgemeinen Formel VII mit einem Reduktionsmittel reduziert. Die Reduktionsmittel, die Durchführung der Reduktion und die Isolierung des Produkts sind ähnlich wie bei der Verfahrensweise d).Iη the stage (2) is a ketocinnoline of the general Formula VII reduced with a reducing agent. The reducing agents, carrying out the reduction and the isolation of the product are similar to procedure d).
In Stufe (3) wird eine Decahydrocinnolinverbindung der allgemeinen Formel II hergestellt, indem aus der Verbindung der allgemeinen Formel XI der Rest R1 der Verbindung der allgemeinen Formel XI entfernt wird. Die Arbeitsweise ist ähnlich wie die der Verfahrensweise c).In step (3) a decahydrocinnoline compound of the general formula II is prepared by removing the radical R 1 of the compound of the general formula XI from the compound of the general formula XI. The procedure is similar to that of procedure c).
Die Stufe (4) wird durchgeführt, indem eine Ketocinnolinverbindung der allgemeinen Formel XI zum entsprechenden 9-Azamorphinan der allgemeinen Formel III cyclisicrt wird. Die Durchführung der Reaktion und die Isolierung des Produkts sind ähnlich wie bei der Reaktion b).The step (4) is carried out by adding a ketocinnoline compound of the general formula XI to the corresponding 9-azamorphinan of the general formula III is cyclized. The implementation of the reaction and the isolation of the product are similar to of reaction b).
I η der Stufe (5) wird ein Ketocinnolin der allgemeinen Formel VII mit einem Reduktionsmittel zum entsprechenden 3-Ketodecahydrocinnolin der allgemeinen Formel VIII reduziert. Diese Reduktion kann nach üblichen Reduktionsverfahren durchgeführt werden. Besonders bevorzugt wird die katalytische Reduktion in Gegenwart von Platinoxyd, jedoch kann auch Natriumborhydrid verwendet oder eine katalytische Reduktion mit einem Katalysator, wie Palladium, Platin oder Nickel, vorgenommen werden. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, ihre Gemische mit Wasser und Essigsäure. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt. Nach der Reaktion kann die gewünschte Verbindung, d. h. das 3-Ketodecahydrocinnolin der allgemeinen Formel Vl Il nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z. B. durch Änderung der Acidität, Extraktion, Umkristallisation, Chromatographie und Destillation. Da die Verbindung der allgemeinen Formel VIII grundsätzlich eine freie Base ist, kann diese gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden Salze umgewandelt werden.I η of step (5) is a ketocinnoline of the general formula VII with a reducing agent to the corresponding 3-ketodecahydrocinnoline of the general formula VIII reduced. This reduction can after customary reduction processes are carried out. Catalytic reduction is particularly preferred in the presence of platinum oxide, however, sodium borohydride or a catalytic one can also be used Reduction with a catalyst such as palladium, platinum or nickel can be made. This The reaction is usually carried out in a suitable solvent. Suitable as a solvent For example, lower alcohols such as methanol, ethanol or propanol, their mixtures with water and acetic acid. The reaction is carried out at room temperature or with heating. After Reaction can produce the desired compound, i. H. the 3-ketodecahydrocinnoline of the general formula VI II be isolated by methods known per se, e.g. B. by changing the acidity, extraction, recrystallization, Chromatography and distillation. Since the compound of the general formula VIII is in principle a free base, it can optionally be converted into the corresponding base by methods known per se Salts are converted.
In der Stufe (6) wird das 3-Ketodecahydrocinnolin der allgemeinen Formel VIII dem Ringschluß mit einem Cyclisierungsmittel unterworfen, wobei das entsprechende Ketoazamorphinanderivat der allgemeinen Formel IX erhalten wird. Die Durchführung der Ringschlußreaktion und die Isolierung des Produkts dieser Reaktion sind ähnlich wie bei der Reaktion b).In step (6), the 3-ketodecahydrocinnoline of the general formula VIII is cyclized with subjected to a cyclizing agent, the corresponding ketoazamorphinan derivative of the general Formula IX is obtained. Carrying out the ring closure reaction and isolating the product this reaction are similar to reaction b).
In der Stufe (7) wird ein Ketoazamorphinan der allgemeinen Formel XIII mit einem Reduktionsmittel zum entsprechenden 9-Azamorphinan der allgemeinen Formel X reduziert. Die Durchführung der Reduktion und die Isolierung des Produkts dieser Reaktion sind ähnlich wie in Stufe (2).In step (7) a ketoazamorphinan of the general formula XIII is combined with a reducing agent reduced to the corresponding 9-azamorphinan of the general formula X. Carrying out the reduction and the isolation of the product of this reaction are similar to step (2).
In der Stufe (8) wird das N-Acyl-9-azamorphinan der allgemeinen Formel XII aus dem 9-Azamorphinan der allgemeinen Formel X durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem Acylierungsmittel, z. B. einem Carbonsäurehalogenide wie dem Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid, oder einem Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base erhalten. Als Base werden für diesen Zweck vorzugsweise tertiäre Amine, wie Pyridin, Triäthylamin oder Triiithanolamin, verwendet. Beliebige Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht teilnehmen, können für diese Reaktion verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Chloroform und Xylol. Die Reaktionszeit beträgt etwa 0,5 bis 10 Stunden und die Reaktionstemperatur in den meisten Fällen etwaIn step (8), the N-acyl-9-azamorphinan becomes of the general formula XII from the 9-azamorphinan of the general formula X by reacting them Compound with an acylating agent, e.g. B. a carboxylic acid halide such as chloride, bromide, Iodide or fluoride, or an acid anhydride, if appropriate obtained in the presence of an organic base. Preferred as the base for this purpose are tertiary amines, such as pyridine, triethylamine or triithanolamine, are used. Any solvent, those that do not take part in the reaction can be used for this reaction. For example, are suitable Ether, benzene, toluene, chloroform and xylene. The reaction time is about 0.5 to 10 hours and the reaction temperature in most cases about
ίο 0 bis 1000C. Bei Verwendung eines Carbonsäurehalogenide
bei dieser Reaktion werden mit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd
gute Ergebnisse erhalten.
In der Stufe (9) werden die 9-Azamorphinane der allgemeinen Formel 111 aus N-AcyI-9-azamorphinanen
der allgemeinen Formel XIl durch eine Reduktionsrcaktion hergestellt. Diese Reduktion wird in ähnlicher
Weise wie bei der Reaktion d) durchgeführt.ίο 0 to 100 0 C. If a carboxylic acid halide is used in this reaction, good results are obtained with an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
In step (9) the 9-azamorphinans of the general formula III are prepared from N-acyl-9-azamorphinans of the general formula XIl by a reduction reaction. This reduction is carried out in a similar manner to reaction d).
In der Stufe (10) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Benzylrest ist, der reduzierenden Debenzylierung unterworfen, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel X aus der Verbindung der allgemeinen Formel III gebildet wird. Diese Reaktion kann nach beliebigen bekannten Reduktionsverfahren durchgeführt werden. Besonders bevorzugt wird die katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladiumkohle. Es ist auch möglich, andere Metallkatalysatoren, z. B. Platin und Nickel, für die katalytische Reduktion zu verwenden. Da die Verbindungen der allgemeinen Formel III grundsätzlich freie Basen sind, können ihre Salze mit dem gleichen Ergebnis ebenfalls als Ausgangsmaterial für diese Reduktion verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, ihre Gemische mit Wasser und Essigsäure. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder unter geeignetem Erwärmen durchgeführt.In the step (10), a compound becomes the general Formula III, in which R is a benzyl radical, subjected to reducing debenzylation, the Compound of general formula X is formed from the compound of general formula III. This reaction can be carried out by any known reduction method. Especially catalytic reduction in the presence of palladium carbon is preferred. It is also possible to others Metal catalysts, e.g. B. platinum and nickel to be used for the catalytic reduction. Because the connections of the general formula III are basically free bases, their salts can be with the same Result can also be used as starting material for this reduction. The reaction becomes ordinary carried out in a suitable solvent. Examples of suitable solvents are lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol, their mixtures with water and acetic acid. the The reaction is carried out at room temperature or with appropriate heating.
In der Stufe (11) wird die Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX umgesetzt. Hierbei wird in der gleichen Weise wie bei der Reaktion a) gearbeitet.In the step (11), the connection becomes the general Formula X reacted with a compound of the general formula RX. This is done in the same Way worked as in reaction a).
In der Stufe (12) werden 9-Azamorphinane der allgemeinen Formel III aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IX durch Reduktion hergestellt. Hierbei wird ähnlich wie in Stufe (2) gearbeitet.In step (12), 9-azamorphinans become the general Formula III prepared from a compound of the general formula IX by reduction. Here is worked in a similar way to stage (2).
In der Stufe (13) werden N,O-Diacyl-9-azamorphinane der allgemeinen Formel IV aus 3-Hydroxy-9-azamorphinan mit einem Acylierungsmittel hergestellt. Hierbei wird in ähnlicher Weise wie in der Stufe (8) gearbeitet. Die N-Monoacyl-9-azamorphinanverbindungen, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R3 ein Wasserstoffatom ist, werden durch Hydrolyse des N,O-Diacyl-9-azamorphinans der allgemeinen Formel IV mit einer anorganischen Säure oder einer Alkaliverbindung erhalten. Als anorganische Säuren eignen sich beispielsweise Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure. Als Alkaliverbindungen eignen sich beispielsweise Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Die Konzentration der Mineralsäure oder der Alkaliverbindung beträgt etwa 1 bis 20%.In step (13), N, O-diacyl-9-azamorphinans of the general formula IV are prepared from 3-hydroxy-9-azamorphinan with an acylating agent. The procedure here is similar to that in step (8). The N-monoacyl-9-azamorphinan compounds, ie the compounds of the general formula IV in which R 3 is a hydrogen atom, are obtained by hydrolysis of the N, O-diacyl-9-azamorphinan of the general formula IV with an inorganic acid or an alkali compound . Suitable inorganic acids are, for example, hydriodic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid and phosphoric acid. Sodium hydroxide and potassium hydroxide, for example, are suitable as alkali compounds. The concentration of the mineral acid or the alkali compound is about 1 to 20%.
Die Reaktion wird bei 20 bis 1000C durchgeführt. Eine Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 10 Stunden genügt in den meisten Fällen. Beliebige Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht teilnehmen, können verwendetThe reaction is carried out at 20 to 100 0 C. A reaction time of about 0.5 to 10 hours is sufficient in most cases. Any solvent that does not take part in the reaction can be used
werden, jedoch werden im allgemeinen mit Wasser gute Ergebnisse erhalten.will, however, will generally be good with water Get results.
Die N-MonoacyW-azamorphinanverbindungen können durch Monoacylierung von 3-Hydroxy-9-azamorphinan nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung von 3-Hydroxy-9-azamorphinan mit einer äquimolaren Menge des Acylicrungsmittels bei verhältnismäßig niedriger Temperatur. The N-monoacyW-azamorphinan compounds can be obtained by monoacylation of 3-hydroxy-9-azamorphinan be prepared by methods known per se, e.g. B. by reacting 3-hydroxy-9-azamorphinan with an equimolar amount of the acylating agent at a relatively low temperature.
Eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wobei eine Lösung von 4,6 g N-Phenacetyl-S-phenacetyloxy-^-azamorphinan in 200 ml Diuxan zugetropft wird. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und der Abkühlung überlassen. Ein Überschuß des Lithiumaluminiumhydrids wird unter Kühlung mit Eis mit einer 10%igen Natriumhydroxydlösung zersetzt. Die Dioxanschicht wird dekantiert und über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf Bromwasserstoff eingeführt wird. Das Dioxan wird abdestilliert, wobei 1,5 g N- Phenyläthyl - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinanhydrobromid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 243—244°C (Zersetzung) erhalten werden. A suspension of 10 g of lithium aluminum hydride in 300 ml of anhydrous dioxane is stirred and Heated to reflux, a solution of 4.6 g of N-phenacetyl-S-phenacetyloxy - ^ - azamorphinan is added dropwise in 200 ml of Diuxan. After the addition, the The mixture was refluxed for a further 6 hours and allowed to cool. An excess of the lithium aluminum hydride is decomposed with a 10% sodium hydroxide solution while cooling with ice. The dioxane layer is decanted and poured over potassium carbonate dried, whereupon hydrogen bromide is introduced. The dioxane is distilled off, whereby 1.5 g of N-phenylethyl-3-hydroxy-9-azamorphinanhydrobromide in the form of colorless needles from Melting point 243-244 ° C (decomposition).
Infrarotspektrum: .-,1^cm"1: 3280 (Hydroxyl),
2800—2400 (Salzabsorption), 742, 700 (aromatischer
Ring).Infrared spectrum: .-, 1 ^ cm " 1 : 3280 (hydroxyl),
2800- 2400 (salt absorption), 742, 700 (aromatic ring).
Elementaranalyse Tür C23H28ON2 HBr:Elemental analysis door C 23 H 28 ON 2 HBr:
Berechnet ... C 64,53, H 6,81, N 6,52%;
gefunden .... C 64,39, H 6,72, N 6,40%.Calculated ... C 64.53, H 6.81, N 6.52%;
found .... C 64.39, H 6.72, N 6.40%.
3535
Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wobei eine Lösung von 5 g N-Benzoyl-3-benzoyloxy-9-azamorphinan in 200 ml Dioxan zugetropft wird. Nach erfolgter Zugabe wird weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der Überschuß des Lithiumaluminiumhydrids mit 10%igern Natriumhydroxyd zersetzt, während mit Eis gekühlt wird. Die Dioxanschicht wird dekantiert und über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf Chlorwasserstoff eingeführt wird. Das Dioxan wird abdestilliert, wobei eine ölige Substanz zurückbleibt, die in einem Gemisch von Isopropanol und Äther kristallisiert und dann aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert wird, wobei 2,1 g N-BenzyI-3-hydroxy-9-azamorphinan-hydrochlorid in Form von farblosen Nadein vom Schmelzpunkt 245" C erhalten werden.A suspension of lithium aluminum hydride in 300 ml of anhydrous dioxane is stirred and Heated to reflux, a solution of 5 g of N-benzoyl-3-benzoyloxy-9-azamorphinan is added dropwise in 200 ml of dioxane. After the addition is complete, the mixture is refluxed for a further 6 hours. After cooling down the excess of lithium aluminum hydride is decomposed with 10% sodium hydroxide, while with Ice is cooled. The dioxane layer is decanted and dried over potassium carbonate, followed by hydrogen chloride is introduced. The dioxane is distilled off, leaving an oily substance behind, which crystallized in a mixture of isopropanol and ether and then from the same solvent is recrystallized, with 2.1 g of N-benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinan hydrochloride can be obtained in the form of colorless needles with a melting point of 245 ° C.
Infrarotspektrum: <-™r cm"1:3200 (Hydroxyl), 2800 bis 2200 (Salzabsorption) 738, 770 (aromatischer Ring). Elementaranalyse für C22H26ON2 - HCl: Infrared spectrum: <- ™ r cm " 1 : 3200 (hydroxyl), 2800 to 2200 (salt absorption) 738, 770 (aromatic ring). Elemental analysis for C 22 H 26 ON 2 - HCl:
gefunden .... C 70,90, H 7,60, N 7,44%.found .... C 70.90, H 7.60, N 7.44%.
Zu einer Lösung von 2,1 g N-Phenyläthyl-3-methoxy-9-azamorphinanhydrochlorid in 200 ml Essig- säure werden 25 g 48%ige Brom wasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wird auf dem ölbad 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Das Gemisch wird eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden, die umkristallisiert werden, wobei 0,8 g(35,4%) N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinanhydrobromid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 233 bis 234"C (Zersetzung) erhalten werden. G To a solution of 2.1 N-phenylethyl-3-methoxy-9-azamorphinanhydrochlorid in 200 ml acetic acid are added 25 g of 48% hydrobromic acid. The mixture is refluxed on the oil bath for 1 hour. The mixture is concentrated, whereupon crystals separate out, which are recrystallized, with 0.8 g (35.4%) of N-phenylethyl-3-hydroxy-9-azamorphinanhydrobromide in the form of colorless needles with a melting point of 233 to 234 "C (decomposition) can be obtained.
Eine Lösung wird aus 1,3 g N-Phenyläthyl-3-benzyloxy-9-azamorphinan, 40 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Äthanol hergestellt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion werden Wasser und Äthanol abgedampft, wobei rohe Kristalle erhalten werden. Diese Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,8 g N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinan-hydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 239 24IC (Zersetzung) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 75%.A solution is made from 1.3 g of N-phenylethyl-3-benzyloxy-9-azamorphinane, 40 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of ethanol are prepared. The solution is refluxed for 4 hours. After the reaction water and ethanol are evaporated to give crude crystals. These crystals are made from Isopropanol recrystallized, with 0.8 g of N-phenylethyl-3-hydroxy-9-azamorphinane hydrochloride can be obtained as colorless prisms with a melting point of 239 24IC (decomposition). The yield is 75%.
Infrarotspektrum: .,1^cm"1: 3200 (OH).Infrared spectrum:., 1 ^ cm " 1 : 3200 (OH).
Elementaranalyse für C21H28ON2 · HCl:Elemental analysis for C 21 H 28 ON 2 HCl:
Berechnet ... C 71,76, H 7,59, N 7,28;
gefunden .... C 71,55, H 7,48, N 7,33%.Calculated ... C 71.76, H 7.59, N 7.28;
found .... C 71.55, H 7.48, N 7.33%.
In der gleichen Weise wird N-Benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinanhydrochlorid [Schmelzpunkt 245'1C (Zersetzung)] aus N-Benzyl-S-benzyloxy^-azamorphinan hergestellt.In the same manner [1 C (decomposition) Melting point 245 '] of N-benzyl-S-benzyloxy ^ -azamorphinan is N-benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinanhydrochlorid prepared.
Eine Lösung wird aus 3,0 g 2-Phenyläthyl-4a-(3-hydroxyphenyl)-decahydrocinnolin, 4,0 ml konzentrierter Salzsäure, 30 ml Äthanol, 20 ml Wasser und 20 ml einer wäßrigen 37%igen Formaldehydlösung hergestellt. Die Lösung wird auf dem Wasserbad 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird das Äthanol abgedampft und das verbleibende Gemisch mit 28%igem wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Zusatz von Älher kristallisiert. Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,5 g N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinan als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 178—180° C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 80,3%.A solution is prepared from 3.0 g of 2-phenylethyl-4a- (3-hydroxyphenyl) decahydrocinnoline, 4.0 ml of concentrated hydrochloric acid, 30 ml of ethanol, 20 ml of water and 20 ml of an aqueous 37% formaldehyde solution. The solution is refluxed on the water bath for 2 hours. After the reaction, the ethanol is evaporated off and the remaining mixture is made alkaline with 28% strength aqueous ammonia and then extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is crystallized by adding ether. The crystals are recrystallized from ethanol to obtain 2.5 g of N-phenylethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan as colorless prisms of melting point 178-1 80 ° C can be obtained. The yield is 80.3%.
Infrarotspektrum: ,"cm"1: 3480 (OH).Infrared spectrum:, "cm" 1 : 3480 (OH).
Elementaranalyse für C23H
Berechnet ... C 79,27, H 8,10, N 8,04%;
gefunden .... C 79,55, H 8,32, N 7,93%.Elemental analysis for C23H
Calculated ... C 79.27, H 8.10, N 8.04%;
found .... C 79.55, H 8.32, N 7.93%.
I η der gleichen Weise werden N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 172 bis 174°C) und N-Allyl-S-hydroxy^-azamorphinan (Schmelzpunkt 141—142° QausZ-Cyclopropylmethyl-4a-(3-hydroxyphenyl)-decahydrocinnolin bzw. 2-A1-IyI - 4 a - (3 - hydroxyphenyl) - decahydrocinnolin hergestellt In the same way , N-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (melting point 172 to 174 ° C) and N-allyl-S-hydroxy ^ -azamorphinan (melting point 141-142 ° Q from Z-cyclopropylmethyl-4a- (3 -hydroxyphenyl) -decahydrocinnolin or 2-A1-IyI - 4 a - (3 - hydroxyphenyl) - decahydrocinnoline
4,8 g N- Phenyläthyl - 3 - benzyloxy - 9 - azamorphi- nan-hydrochlorid werden in 100 ml Äthanol gelöst Zur Lösung wird 1 g 10%ige Palladiumkohle gegeben. Die kataly tische Reduktion wird in strömendem Wasserstoff bei Raumtemperatur unter Normaldruck durchgeführt, bis 24OmI Wasserstoff aufgenommen worden sind. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert. Durch das Filtrat 4.8 g of N-phenylethyl-3-benzyloxy-9-azamorphine hydrochloride are dissolved in 100 ml of ethanol . 1 g of 10% palladium carbon is added to the solution. The catalytic reduction is carried out in flowing hydrogen at room temperature under normal pressure until 240 ml of hydrogen have been absorbed. The reaction mixture is filtered to remove the catalyst. Through the filtrate
wird Ammoniakgas geleitet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand ausÄthanol umkristallisiert, wobei 2,18 g N-Phcnyläthyl^-hydroxy^-azamorphinan als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 178 180 C erhalten werden. Die chemische Struktur dieser Verbindung wird durch das Infrarotabsorptionsspektrum bestätigt. Wenn die Verbindung mit der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung gemischt wird wird keine Erniedrigung des Schmelzpunktes festgestellt ammonia gas is passed. The solvent is evaporated and the residue is recrystallized from ethanol, whereby 2.18 g of N-Phcnyläthyl ^ -hydroxy ^ -azamorphinan can be obtained as colorless prisms with a melting point of 178 180 ° C. The chemical structure this compound is confirmed by the infrared absorption spectrum. If the connection with the according to Example 5 compound prepared is mixed, no lowering of the melting point is found
In dergleichen Weise werden N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 172 bis 174° C) und N - Allyl - 3 - hydroxy - 9 azamorphinan (Schmelzpunkt 141—142° C) aus N-Cyclopropylcarbonyl - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinan bzw. N-Acryloyl-3-hydroxy-9-azamorphinan hergestellt.In the same way, N-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (Melting point 172 to 174 ° C) and N - allyl - 3 - hydroxy - 9 azamorphinan (Melting point 141-142 ° C) from N-cyclopropylcarbonyl - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinan or N-acryloyl-3-hydroxy-9-azamorphinan manufactured.
Eine Lösung von 1,8 g Phenyläthylbromid und 1,3 g Natriumbicarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird zu 2,5 g 3-Hydroxy-9-azamorphinan gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Zusatz von Äther kristallisiert. Die hierbei erhaltenen rohen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,8 g N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinan als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 178—1800C erhalten werden. Die chemische Struktur dieser Verbindung wird durch das Infrarotabsorptionsspektrum bestätigt. Ferner findet keine Erniedrigung des Schmelzpunktes statt, wenn sie mit der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung gemischt wird.A solution of 1.8 g of phenylethyl bromide and 1.3 g of sodium bicarbonate in 100 ml of dimethylformamide is added to 2.5 g of 3-hydroxy-9-azamorphinan. The mixture is refluxed for 5 hours. After the reaction, the reaction mixture is filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized by adding ether. The thus obtained crude crystals are recrystallized from ethanol to give 2.8 g of N-phenylethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan as colorless prisms, melting point 178-180 0 C are obtained. The chemical structure of this compound is confirmed by the infrared absorption spectrum. Furthermore, there is no lowering of the melting point when it is mixed with the compound prepared according to Example 6.
In ähnlicher Weise werden N-BenzyI-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 178—1800C), N-Cyclopropylmethyl - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinan (Schmelzpunkt 172—174°C) und N-Allyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 141 —142° C) aus Benzylbromid, Cyclopropylbromid bzw. Allylbromid hergestellt In a similar manner, N-benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (m.p. 178-180 0 C), N-cyclopropylmethyl - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinan (melting point 172-174 ° C) and N-allyl-3- hydroxy-9-azamorphinan (melting point 141-142 ° C.) prepared from benzyl bromide, cyclopropyl bromide or allyl bromide
2 g . Lithiumaluminiumhydrid werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert Zur Suspension werden 3,5 g N-Benzoyl-3-hydroxy-9-azamorphinan in 50 ml wasserfreiem Dioxan getropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt Nach der Abkühlung wird der Überschuß des Lithiumaluminiumhydrids mit einer geringen Wassermenge zersetzt Die Dioxanschicht wird durch Dekantieren abgetrennt. Der verbleibende feste Stoff wird in wäßriger Salzsäure gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wird nrit der Dioxanschicht vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Die erhaltene Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei 2,0 g N-Benzyl-S-hydroxy^-azainorphman als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 124° C erhalten werden.2 g. Lithium aluminum hydride are suspended in 20 ml of anhydrous dioxane for suspension 3.5 g of N-benzoyl-3-hydroxy-9-azamorphinane are added dropwise to 50 ml of anhydrous dioxane. The mixture is heated for 5 hours with stirring and reflux. After cooling, the excess is of lithium aluminum hydride is decomposed with a small amount of water. The dioxane layer is penetrated Separated decanting. The remaining solid is dissolved in aqueous hydrochloric acid. The aqueous solution is made alkaline with aqueous ammonia. The mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is combined with the dioxane layer and dried with anhydrous sodium sulfate. The solution obtained is concentrated and the residue recrystallized from benzene-hexane, 2.0 g of N-benzyl-S-hydroxy ^ -azainorphman can be obtained as colorless prisms with a melting point of 124 ° C.
Elementaranalyse für C22H26ON2:
Berechnet ... C 79,00, H 7,84, N 8,78%;
gefunden .... C 78,85, H 7,86, N 8,79%.Elemental analysis for C 22 H 26 ON 2 :
Calculated ... C 79.00, H 7.84, N 8.78%;
found .... C 78.85, H 7.86, N 8.79%.
In der gleichen Weise wird N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 178—1800C) aus N-PhenylacetylO-hydroxy^-azamorphinan hergestellt. In the same manner N-phenylethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan is prepared (m.p. 178-180 0 C) from N-PhenylacetylO-hydroxy ^ -azamorphinan.
Ein Gemisch von 3 g S-Hydroxy^-azamorphinan.A mixture of 3 g of S-hydroxy ^ -azamorphinan.
2 g Allylbromid, 3 g Natriumbicarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 120— 130 C gerührt. Nach der Reaktion werden das Lösungsmittel und ein Überschuß des Allylbromids abgedampft und2 g of allyl bromide, 3 g of sodium bicarbonate and 50 ml of dimethylformamide are heated for 3 hours at 120-130 ° C touched. After the reaction, the solvent and an excess of the allyl bromide are evaporated and
ίο der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein rotbraunes öl erhalten wird. Dieses öl erstarrt bei Zusatz eines Gemisches von Äther und n-Hexan.ίο the residue extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated, whereby a red-brown oil is obtained. This oil solidifies when a mixture of ether and n-hexane is added.
wobei N-AllyKi-hydroxy^-azamorphinan als blaßgelbes Pulver erhalten wird. Das Pulver wird aus Äther umkristallisiert, wobei 1,85 g farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 141—142'C (Zersetzung) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 85%.wherein N-AllyKi-hydroxy ^ -azamorphinan is obtained as a pale yellow powder. The powder will run out Recrystallized ether, 1.85 g of colorless powder with a melting point of 141-142 ° C. (decomposition) being obtained will. The yield is 85%.
Elementaranalyse für C18H24ON2:Elemental analysis for C 18 H 24 ON 2 :
Berechnet ... C 76,02, H 8,51. N 9.85%:
gefunden .... C 76,28, H 8,45, N 10,03%.Calculated ... C 76.02, H 8.51. N 9.85%:
found .... C 76.28, H 8.45, N 10.03%.
Infrarotspektrum: r^cm"1. 3400 (OH). 1650 (C = C).Infrared spectrum: r ^ cm " 1. 3400 (OH). 1650 (C = C).
Beispiel IOExample IO
Z4 g N-Acryloyl^-acryloyloxy^-azamorphinan werden in 300 ml Äther gelöst. Zur Lösung wird unter Rühren eine Suspension von 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther getropft. Das Gemisch wirdZ4 g of N-acryloyl ^ -acryloyloxy ^ -azamorphinane are dissolved in 300 ml of ether. A suspension of 2.4 g of lithium aluminum hydride is added to the solution with stirring dripped into 100 ml of ether. The mixture will
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach der Reaktion wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz einer geringen Wassermenge zersetzt, w obei mit Eiswasser gekühlt wird. Zum Gemisch wird Ammoniumchlorid gegeben, worauf kräftig gerührt wird. Die Ätherschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei 1,2 g N-Allyl^hydroxy^-azamorphinan als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 140—142 C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 62%. Das Produkt stimmt der gemäß Beispiel 9 hergestellten Verbindung im Infrarotspektrum übercin.Heated under reflux for 3 hours. After the reaction, excess lithium aluminum hydride is passed through Addition of a small amount of water decomposes, cooling with ice water. Ammonium chloride becomes the mixture given, whereupon it is stirred vigorously. The ether layer is separated from the aqueous layer washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated and the residue crystallized from ether, 1.2 g of N-allyl ^ hydroxy ^ -azamorphinan as colorless powder with a melting point of 140-142 ° C can be obtained. The yield is 62%. The The product matches the compound prepared according to Example 9 in the infrared spectrum.
Beispiel 11Example 11
Ein Gemisch von 3,0 g 3-Hydroxy-9-azamorphinan.A mixture of 3.0 g of 3-hydroxy-9-azamorphinan.
2,0 g 33-DimethylaIlylbromid, 1 g Natriumbicarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 150 bis 155° C gerührt Nach der Reaktion werden das Lösungsmittel und überschüssiges 3,3-Dimethylallylbromid abgedampft Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei eine rotbraune Fällung zurückbleibt die aus Äther kristallisiert wird, wobei 2,16 g N-{3,3-Dimethylallyf)-3-hydroxy-9-azamorphinan als blaßgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 183—185° C erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 6&3%.2.0 g of 33-dimethylethyl bromide, 1 g of sodium bicarbonate and 50 ml of dimethylformamide is stirred for 4 hours at 150 to 155 ° C. After the reaction, be the solvent and excess 3,3-dimethylallyl bromide evaporated. Water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform will. The chloroform layer is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated, leaving a red-brown precipitate which is crystallized from ether, with 2.16 g of N- {3,3-dimethylallyf) -3-hydroxy-9-azamorphinan is obtained as a pale yellow powder with a melting point of 183-185 ° C. The yield is 6 & 3%.
Elementaranalyse für C20H28ON2:
^ Berechnet ... C 76,88, H 9,03, N 8,97%:
gefunden C 76,80, H 8,96, N 8,09%.Elemental analysis for C 20 H 28 ON 2 :
^ Calculated ... C 76.88, H 9.03, N 8.97%:
found C 76.80, H 8.96, N 8.09%.
Infrarotspektrum: r^cm"1: 3400 (OH). 1600 (C = Q.Infrared spectrum: r ^ cm " 1 : 3400 (OH). 1600 (C = Q.
Beispie! 12Example! 12th
Zu einer Lösung von 1,5 g N-{3,3-Dimethyl2cryloyl)-3-(3.j-dimelhylacryloyloxy;-9-azamorphinan in 200 ml Äther wird unter Rühren eine Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther getropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz einer geringen Wassermenge zersetzt, während mit Eiswasser gekühlt wird. Nach Zusatz von Ammoniumchlorid wird das Gemisch kräftig gerührt. Die Ätherschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand ausÄther umkristallisiert, wobei 0,8 g N-(3,3-Dimethylallyl)-3-hydroxy-9-azamorphinan als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 183 bis 185° C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 69,2%. Die chemische Slruklur dieser Verbindung wird durch das Infrarotspektrum und dadurch bestätigt, daß ein Gemisch mit der gemäß Beispiel 11 hergestellten Verbindung keinen erniedrigten Schmelzpunkt zeigt.To a solution of 1.5 g of N- {3,3-Dimethyl2cryloyl) -3- (3.j-dimelhylacryloyloxy; -9-azamorphinane a suspension of 2 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of ether is added dropwise to 200 ml of ether with stirring. The reaction mixture is refluxed for 5 hours. After cooling, there will be excess Lithium aluminum hydride is decomposed by adding a small amount of water while being cooled with ice water will. After adding ammonium chloride, the mixture is stirred vigorously. The ether layer is made of the aqueous layer was separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated and the residue is recrystallized from ether, yielding 0.8 g of N- (3,3-dimethylallyl) -3-hydroxy-9-azamorphinan can be obtained as a colorless powder with a melting point of 183 to 185 ° C. The yield is 69.2%. The chemical Slruklur this connection is through the infrared spectrum and thereby confirmed that a mixture with the compound prepared according to Example 11 shows no lowered melting point.
1,3Gewichtsteile N-Cyclopropylcarbonyl-3-cyclopropylcarbonyloxy-9-azamorphinan und 1 Gewichtsteil Lithiumaluminiumhydrid werden in 80 Volumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe einer geringen Menge Wasser zersetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt, wobei ein gelbes öl erhalten wird. Das ölige Material wird mit Äther angerieben, wobei ein fester Stoff erhalten wird, der aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird, wobei 0,8 Gewichtsteile N-Cyclopropylmcthyl-S-hydroxy-9-azamorphinan als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 172 bis 174r C erhalten werden.1.3 parts by weight of N-cyclopropylcarbonyl-3-cyclopropylcarbonyloxy-9-azamorphinan and 1 part by weight of lithium aluminum hydride are suspended in 80 parts by volume of anhydrous tetrahydrofuran. The suspension is refluxed with stirring for 7 hours. After the reaction, excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding a small amount of water. The resulting mixture is filtered and the filtrate is dried over anhydrous sodium sulfate. The solution is concentrated by evaporating the solvent to give a yellow oil. The oily material is triturated with ether to give a solid material is obtained, the ether is recrystallized from ethanol /, wherein 0.8 parts by weight of N-Cyclopropylmcthyl-S-hydroxy-9-azamorphinan as colorless prisms of melting point 172 to 174 r C obtained will.
Elementaranalyse für C19H26ON2:Elemental analysis for C 19 H 26 ON 2 :
Berechnet ... C 76,02, H 8,78, N 1,39%; gefunden .... C 76,02, H 8,44, N 9,22%.Calculated ... C 76.02, H 8.78, N 1.39%; found .... C 76.02, H 8.44, N 9.22%.
1,5 Gewichtsteile N - Cyclobut ylcarbonyl - 3 - cyclobulylcarbonyloxy-9-azamorphinan und 1,5 Gewichtsteile Lithiumaluminiumhydrid werden in 100 Volumteilen wasserfreiem Dioxan suspendiert Das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe einer geringen Wassermenge zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt, wobei 1,0 Gewichtsteile eines Pulvers erhalten werden. Das pulverförmige Material wird aus Äther umkrislallisiert, wobei farblose Nadeln von N-Cyclobulylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan vom Schmelzpunkt 124 bis 127° C erhalten werden.1.5 parts by weight of N - cyclobutylcarbonyl - 3 - cyclobulylcarbonyloxy-9-azamorphinan and 1.5 parts by weight of lithium aluminum hydride are suspended in 100 parts by volume of anhydrous dioxane The mixture is heated with stirring and reflux for 7 hours. After cooling, excess lithium becomes aluminum hydride decomposed by adding a small amount of water. The mixture is filtered, the The filtrate is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated by evaporating the solvent, whereby 1.0 part by weight of a powder is obtained. The powdery material is crystallized from ether, being colorless needles of N-cyclobulylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan from melting point 124 to 127 ° C can be obtained.
Elementaranalyse für C20H28ON2:Elemental analysis for C 20 H 28 ON 2 :
Berechnet ... C 76,88, H 9,03, N 8,97%;
gefunden ... C 76.48, H 9,01, N 8,95%.Calculated ... C 76.88, H 9.03, N 8.97%;
Found ... C 76.48, H 9.01, N 8.95%.
2525th
35 10 Gewichtsteile N-CyclopentylcarbonyI-3-cyclopentylcarbonyloxy-9-azamorphinan und 10 Gewichtsteile Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 Raumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe einer geringen Wassermenge zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die so erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelbes öl erhalten wird. Das öl wird mit Äther angerieben, wobei es zu einem festen Material erstarrt. Das feste Material wird aus Äther umkristallisiert, wobei 3,15 Gewichtsteile N-Cyclopentylmethyl-S-hydroxy^-azamorphinan als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 174,5 bis 175,5° C erhalten werden. 35 10 parts by weight of N-cyclopentylcarbonyI-3-cyclopentylcarbonyloxy-9-azamorphinane and 10 parts by weight of lithium aluminum hydride are suspended in 200 parts by volume of anhydrous tetrahydrofuran. The suspension is heated with stirring and reflux for 6 hours. After the reaction, excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding a small amount of water. The mixture is filtered, the filtrate is dried over anhydrous sodium sulfate and the resulting solution is concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. The oil is rubbed with ether, whereby it solidifies into a solid material. The solid material is recrystallized from ether, 3.15 parts by weight of N-cyclopentylmethyl-S-hydroxy ^ -azamorphinane being obtained as colorless needles with a melting point of 174.5 to 175.5 ° C.
Elementaranalyse für Cn H30ON2:Elemental analysis for C n H 30 ON 2 :
Berechnet ... C 77,25, H 9,26, N 8,58%;
gefunden .... C 77,31, H 9,26, N 8,29%.Calculated ... C 77.25, H 9.26, N 8.58%;
found .... C 77.31, H 9.26, N 8.29%.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2520469 | 1969-04-03 | ||
| JP44025204A JPS496320B1 (en) | 1969-04-03 | 1969-04-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2015731A1 DE2015731A1 (en) | 1970-10-15 |
| DE2015731B2 DE2015731B2 (en) | 1977-05-26 |
| DE2015731C3 true DE2015731C3 (en) | 1978-01-05 |
Family
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