DE2015300A1

DE2015300A1 - topical anti-inflammatory preparations and methods of their use

Info

Publication number: DE2015300A1
Application number: DE19702015300
Authority: DE
Inventors: Takeru Lawrence Kansas Higuchi
Original assignee: Syntex Corp., Panania;PM
Priority date: 1969-04-01
Filing date: 1970-03-31
Publication date: 1970-10-29
Also published as: FR2038105A1

Description

dr. W. Schalk ■ dipl.-ing. P. Wirth · dipl-ing. G. Dan nenberg DR.V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEINHOLD · DR.D.GUDELdr. W. Schalk ■ dipl.-ing. P. Wirth dipl-ing. G. Dan nenberg DR.V. SCHMIED-KOWARZIK DR. P. WEINHOLD DR.D.GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN6 FRANKFURT AM MAIN

GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

SK/SK PA-372SK / SK PA-372

Syntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / PanamaSyntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / Panama

Örtliche, entzündungshemmende Präparate und Verfahren zu ihrer Verwendung Topical anti-inflammatory preparations and methods for their use

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf örtliche, entzündungshemmende Präparate und auf ein Behandlungsverfahren unter Verwendung derselben. Sie bezieht sich insbesondere auf eine einmalige Kombination aus einem entzündungshemmenden Steroid und einer Lösungsmittelmischung flüchtiger und nicht-'" flüchtiger Lösungsmittel, die die Wirksamkeit des Steroide erhöht.The present invention relates to topical anti-inflammatory Preparations and a method of treatment using the same. It specifically refers to a one-time combination of an anti-inflammatory Steroid and a mixed solvent of volatile and non- '" volatile solvent that increases the effectiveness of the steroid.

Hauptziel der Forschung auf dem Gebiet entzündungshemmender Steroide war die Entwicklung eines Präparates zur örtlichen Anwendung (im folgenden "örtliches oder topisches Präparat" genannt), das wirksamer ist zur Behandlung bestimmter Hauterkrankungen. Die beiden Hauptarten von Formulierungen zur örtlichen Anwendung waren im allgemeinen Salben mit einer Fett- oder Petrolatumgrundlage und Cremes, die gewöhnlich eine Lösung aus einem nicht-flüchtigen Lösungsmittel und einem, in einer nicht-lösenden Flüssigkeit dispergieren oder emulgierten Steroid sind« Ee wurde eine wesentliche Forschung auf die Entwicklung von Salben und Cremes gerichtet, die die Wirksamkeit eines gegebenen Steroids verbessern würden.The main goal of research into anti-inflammatory steroids has been that Development of a preparation for local use (hereinafter "local or topical preparation "called), which is more effective for treating certain Skin disorders. The two main types of phrasing used locally Application were generally ointments with a fat or petrolatum base and creams, which are usually a solution of a non-volatile Solvent and one to disperse in a nonsolvent liquid or emulsified steroid are «ee has been an essential research on that Development of ointments and creams aimed at enhancing the effectiveness of a given Steroids would improve.

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Auf der Suche nach örtlichen Präparaten mit erhöhter Wirksamkeit wurden stärkere, wirksamere Steroide entwickelt, Eine weitere Suche richtete sich auf wirksamere Lösungsmittel zur besseren Löslichmachung und Eindringen des Steroids. In manchen Fällen wurde eine erhöhte Wirksamkeit durch Verwendung Von Okklusivverbänden zur Erhöhung der Hauttemperatur und zum Hydratisieren der Haut erzielt, da die Haut gegenüber den Medikamenten stärker permeabel gemacht wurde.Were looking for topical preparations with increased effectiveness Having developed stronger, more effective steroids, another search was directed to more effective solvents for better solubilization and penetration of the steroid. In some cases it has increased effectiveness through use From occlusive dressings to increase skin temperature and to hydrate the skin by making the skin more permeable to the drugs.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten, entzündungshemmenden Präparates mit erhöhter perkutaner Absorption der in ihm enthaltenen entzündungshemmenden Steroide. Ein weiteres Ziel ist die Schaffung eines Behandlungsverfahrens unter Verwendung dieser Präparate.It is an object of the present invention to provide an improved anti-inflammatory agent Preparation with increased percutaneous absorption of the in it contained anti-inflammatory steroids. Another object is to provide a method of treatment using these preparations.

Die erfindungsgemäßen Präparate bestehen grundsätzlich aus einer Mischung aus einem entsündungshemmenden Steroid; eines pharmazeutisch annehmbaren, nicht-fluchtigen Lösungsmittel für das Steroid in einer ausreichenden Menge, um einen Hauptanteil des Steroids zu lösen; und aus einem pharmazeutisch armehmbaren flüchtigen Lösungsmittel für das Steroid, das mit einem nichtflüchtigen Lösungsmittel mischbar ist, wobei das flüchtige Lösungsmittel in einer mehr als ausreichenden Menge anwesend ist, um in Kombination mit dem nicht-flüchtigen Lösungsmittel das gesamte Steroid zu lösen.The preparations according to the invention basically consist of a mixture from an anti-inflammatory steroid; a pharmaceutically acceptable, non-volatile solvent for the steroid in a sufficient amount, to dissolve a major portion of the steroid; and from one pharmaceutical An acceptable volatile solvent for the steroid that is miscible with a non-volatile solvent, the volatile solvent is present in more than sufficient amount to, in combination with the non-volatile solvent, dissolve all of the steroid.

Das erfindungsgemäüe Verfahren besteht im allgemeinen in der Anwendung einer therapeutisch wirksamen Menge des obigen Präparates auf die Haut und im freien Verdampfenlaesen der flüchtigen Lösungsmittelkoraponente vender Mischung. The method according to the invention generally consists in applying a therapeutically effective amount of the above preparation to the skin and allowing the volatile solvent coraponents to evaporate freely.

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Wie erwähnt, umfaßt das erfindungsgemäße Präparat im allgemeinen eine Mischung aus einem entzündungshe-mmenden Steroid, einem nicht-flüchtigen Lösungsmittel und einem flüchtigen Lösungsmittel* Das entzündungshemmende Steroid ist in ein-er therapeutisch wirksamen Konzentration und Menge anwesend. Entzündungshemmende Steroide haben einen ungewöhnlich breiten Wirkungsbereich. Einige der wirksamsten sind wirksam bei Konzentrationen von 0,00001 oder weniger Gew.-#; die weniger wirksamen erfordern eine Konzentration von 5 Gew.-^i oder mehr in der örtlichen Mischung, um therapeutisch wirksam zu sein. Die therapeutischen Mengen entzündungshemmender Steroide werden durch übliche Routine-Versuche der Technik bestimmt und sind gewöhn- " lieh bekannte Werte für jede Verbindung; Für die meisten entzündungshemmenden, Steroide sind Konzentrationen von etwa 0,01-1 Gew.-^ therapeutisch wirksam. "■-.;■<*■As mentioned, the preparation according to the invention generally comprises one Mixture of an anti-inflammatory steroid, a non-volatile one Solvent and a volatile solvent * The anti-inflammatory Steroid is present in a therapeutically effective concentration and amount. Anti-inflammatory steroids have an unusually wide range of effects. Some of the most effective are effective at concentrations of 0.00001 or less by weight #; the less effective require a concentration of 5 wt .-% or more in the topical mixture in order to be therapeutic to be effective. The therapeutic amounts of anti-inflammatory steroids are determined by usual routine attempts at technology and are habitual " borrowed known values for each compound; For most anti-inflammatory, Steroids are therapeutically effective in concentrations of about 0.01-1% by weight. "■ - .; ■ <* ■

Das nicht-flüchtige Löswgsmittel ist in einer ausreichenden Konzentration zum Lösen von mindestens 50 und vorzugsweise mindestens 80 Gew.-$ des Steroide im Präparat bei 25 C. anwesend. Es sollte ausreichend nicht-flüchtiges Lösungsmittel anwesend sein, um das Steroid nach Abdampfen der nicht-flüchtigen Lösingsmittelkomponente in Lösung zu halten. Wenn keine merkliche Absorption des nicht-flüchtigen Lösingsmittels durch die Haut erfolgt, dann werden nicht-flüohtige Lösungsmittelkonzentrationen um die untere Grenze des Bereiches bevorzugt, d.h. von 50-100 Gew.-Jb der zum Lösen des Steroids erforderlichen M'enge. Wird das nicht-flüchtige Lösungsmittel durch die Haut absorbiert, z.B. im Fall von Pro-pylenglykol, dann sind höhere Anfangskonzentrationen an nicht-flüchtigem Lösungsmittel notwendig, um auf der Haut ausreichend Lösungsmittel aufrechtzuerhalten, um das Steroid in Lösung zu halten» d.h. mehr ale 80 Gew«.-£ und vorzugsweise mehr als 100 Gew.~# der sum Lösen des Steroids erforderlichen Menge.The non-volatile solvent is in sufficient concentration for Dissolving at least 50 and preferably at least 80% by weight of the steroid present in the specimen at 25 C. It should be sufficiently non-volatile Solvents will be present to the steroid after evaporation of the non-volatile To keep the solvent component in solution. If no noticeable The skin then absorbs the non-volatile solvent non-volatile solvent concentrations are around the lower limit of the Preferred range, i.e. from 50-100 wt. Jb of that required to dissolve the steroid Lot. The non-volatile solvent gets through the skin absorbed, e.g. in the case of propylene glycol, then higher initial concentrations are of non-volatile solvent necessary to keep on the skin maintain sufficient solvent to keep the steroid in solution "i.e. more than 80% by weight, and preferably more than 100% by weight sum dissolving the steroid required amount.

0 0 9 8 A 4 / 1 7 2 7 BAO ORIGINAL0 0 9 8 A 4/1 7 2 7 BAO ORIGINAL

falls nicht anders angegeben, sind alle hier Renannten Konzentrationen in Gew. -i>. Unless otherwise stated, all concentrations mentioned here are in weight-1 >.

Die Menge an flüchtigem Lösungsmittel im Präparat in Kombination mit dem nicht-flüchtigen Lösungsmittel ist mehr als ausreichend zum Lösen des gesamten Steroide und beträgt vorzugsweise melir als das Zweifache dieser Menge bei 25 (J. Aufgrund der geringen Löslichkeit vieler Steroide in geeigneten Lösungsmitteln ist oft ein großer Überschuß an flüchtigem Lösungsmittel zur einheitlichen Verteilung des Präparates über die zu behandelnde Hautfläche notwendig. Da das flüchtige Lösungsmittel schnell verdampft, beeinflussen sehr große Überschüsse an flüchtigem Lösungsmittel die Wirksamkeit der Steroids nicht nachteilig« Das Volumenverhältnie zwischen flüchtigem und nicht-flüchtigem Lösungsmittel sollte zwischen 75:25 bis 99.5:0,5, vorzugsweise oberhalb 90:10 und insbesondere oberhalb 95^:5» liegen.The amount of volatile solvent in the preparation in combination with the non-volatile solvent is more than sufficient to dissolve all of the steroid and is preferably less than twice this amount at 25 (J. Due to the low solubility of many steroids in suitable solvents, a large excess of volatile solvent is necessary for uniform distribution of the preparation over the area of skin to be treated. Since the volatile solvent evaporates quickly, very large excesses of volatile solvent do not adversely affect the effectiveness of the steroid : 25 to 99.5: 0.5, preferably above 90:10 and in particular above 95 ^: 5 ».

Im optimalen Präparat verdampft ein großer Anteil des flüchtigen Lösungsmittels schnell und hinterläßt eine Lösung mit einer relativ hohen Konzentration df;,'; Steroids bezüglich der Sättigungskonzentration des Steroids im Lösungsmittel. Wenn das flüchtige Lösungsmittel verdampft, wurde eine ^ große Krhohung der perkutanen Absorption des Steroids im Vergleich zu derjenigen beobachtet, die mar erhält, wenn die Verdampfung der flüchtigen Lösunfrsmittelkomponente verziert oder verhindert wird.In the optimal preparation, a large proportion of the volatile solvent evaporates quickly and leaves a solution with a relatively high concentration df ;, '; Steroid in terms of the saturation concentration of the steroid in the solvent. When the volatile solvent evaporated, a ^ great increase in percutaneous absorption of the steroid compared to that observed that mar obtained when the evaporation of the volatile solvent component is decorated or prevented.

Die Bezeichnung "nicht-flüchtiges Losungen jttel" definiert ein Lösungsmittel mit einem Dampfdruck von 65O mm Hg oder wen-iger bei 100 C. (vorzugsweise weniger als 2(X) ram Hg bei 50°C.)_f das bei Hauttemperatur flüssig ist. Gewöhnlich sind Präparate geeignet, die bei Temperaturen von 37°C. und mehr flüssig sind. Das nicht-flüchtige Lösungsmittel muß pharmazeutisch annehmbar und für die beabsichtigte Verwendung nicht-toxiaeh sein. DasThe term "non-volatile solutions jttel" defines a solvent having a vapor pressure of 65O mm Hg or less at 100 C. (preferably less than 2 (X) ram Hg at 50 ° C.) _F which is liquid at skin temperature. Usually preparations are suitable that are stored at temperatures of 37 ° C. and are more fluid. The non-volatile solvent must be pharmaceutically acceptable and non-toxic for the intended use. That

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

20153Q020153Q0

Lösungsmittel muß ein Lösungsmittel für das Steroid 3ein, d.h. es muß eine pharmazeutisch wirksame Menge des Steroids bei Q C, lösen können.Solvent must be a solvent for the steroid, i.e. it must be pharmaceutically effective amount of the steroid at Q C.

Es können viele verschiedene, nicht-flüchtige Lösungsmittel verwendet werden· Jedoch müssen sie den obigen Anforderungen für das besondere, entzündungshemmende Steroid, mit dem sie verwendet werden, entsprechen. Man kann Wasser verwenden; dieses wird jedoch als Lösungsmittel nicht bevorzugt, da es schneller als gewöhnlich erwünscht verdampft. Geeignete, nicht-flüchtige Lösungsmittel umfassen: , ,Many different non-volatile solvents can be used However, they must meet the above requirements for that particular anti-inflammatory Steroid with which they are used. You can use water use; however, this is not preferred as a solvent because it evaporates faster than usual. Suitable, non-volatile Solvents include:,,

I. Pflanzen- und Tierfette, -wachse und -öleI. Vegetable and animal fats, waxes and oils

Diese umfassen z.B. Maisöl, Kokosnuf3öl, Baumwollsamenöl, Leinsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Olivenöl, Theobroma-öl, wasserfreies Lanolin, Talg, LanolinThese include e.g. corn oil, coconut oil, cottonseed oil, flaxseed oil, peanut oil, Sesame oil, olive oil, theobroma oil, anhydrous lanolin, tallow, lanolin

■ -fi ■ -fi

ll. Mineralöle und -wachse _■-.-"' ll. Mineral oils and waxes _ ■ -.- "'

Diese umfassen Paraffine, Petrolatum, weißes Petrolatum, Mineralöl usw.These include paraffins, petrolatum, white petrolatum, mineral oil, etc.

III. Fettalkohole mit 8-24 Kohlenstoffatomen und deren SulfateIII. Fatty alcohols with 8-24 carbon atoms and their sulfates

Diese umfassen Cetylalkohol, Oleylal kohol, Laurylalkohol, Stearylalkohol, Wollalkohole usw„ und deren Sulfate, wie Natriumlaurylsulfat usw. Die bevorzugten Alkohole haben 16-24 Kohl en st off atome* . .,"".-_.-.These include cetyl alcohol, oleyl alcohol, lauryl alcohol, stearyl alcohol, Wool alcohols, etc. and their sulfates, such as sodium lauryl sulfate, etc. The preferred Alcohols have 16-24 carbon atoms *. ., "".-_.-.

IV. Ester von Fettsäuren mit 8-24 KohlenstoffatomenIV. Esters of fatty acids with 8-24 carbon atoms

Diese umfassen Glycerylmonostearat, Isopropylmyristat, Myristylmyristat, Sorbitantrioleat, Sorbitantristearat, Sorbitanmonopalmitat, Sqrbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat usw. Die bevorzugten Ester, dieser Klasse sind solche von Fettsäuren mit 16-24 Kohlenstoffatomen.These include glyceryl monostearate, isopropyl myristate, myristyl myristate, Sorbitan trioleate, sorbitan tristearate, sorbitan monopalmitate, sqrbitan monooleate, Sorbitan monolaurate, etc. The preferred esters of this class are those of fatty acids with 16-24 carbon atoms.

V. Mehrwertige AlkoholeV. Polyhydric alcohols

Diese umfassen Propylenglykol, Glycerin, Äthylenglykol.These include propylene glycol, glycerin, ethylene glycol.

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

_o.o 9 R 4 A /1727 . : _o .o 9 R 4 A / 1727. :

VI. Mehrwertige AlkoholesterVI. Polyhydric alcohol esters

Neben den oben genannten Estern von Fettsäuren umfassen diese Athylenglykol» monoacetat, Äthylenglykoldiacetat und die entsprechenden Propylenglyko!verbindungen usw.In addition to the above-mentioned esters of fatty acids, these include ethylene glycol » monoacetate, ethylene glycol diacetate and the corresponding propylene glycol compounds etc.

VII. ÄtherVII. Ether

Diese umfassen viele verschiedene Verbindungen, wie Üiäthylenglykolmonoäthyläther, üiäthylenglykolmonoäthylätheracetat, Propylenglykolmonomethy läther,These include many different compounds, such as Üiäthylenglykolmonoäthyläther, üiäthylenglykolmonoäthylätheracetat, Propyleneglykolmonomethy läther,

Üipropylenglykolmonoäthyläther usw.Propylene glycol monoethyl ether, etc.

VIII. Polyalkoxylierte VerbindungenVIII. Polyalkoxylated Compounds

Diese sind hauptsächlich polyäthoxylierte Alkohole und Phenole und umfassen Octylphenoxypolyäthoxyäthanol, Polyäthylenglykol 300 (durchschnittliches Molekulargewicht = 300), Polyäthylenglykol 400, Polyäthylenglykol 15²K), Polyäthylenglykol 4000, Polyäthylenglykol 400 Monostearat, Polyoxalen ("Pluronics"), Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Polyäthylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyäthylensorbitanmonoetearat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat usw.These are mainly polyethoxylated alcohols and phenols and Octylphenoxypolyäthoxyäthanol, polyethylene glycol include 300 (average molecular weight = 300), polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 15 ² K), polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 400 monostearate, Polyoxalen ( "Pluronics"), Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Polyäthylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyäthylensorbitanmonoetearat, polyoxyethylene sorbitan monooleate etc.

Die Bezeichnung "flüchtiges Lösungsmittel" definiert Lösungsmittel mit einem Dampfdruck über 760 mm Hg bei 15)0 C, vorzugsweise mit einem Dampfdruck unter 76Ο mm Hg bei 35 C. Das flüchtige Lösungsmittel hat vorzugsweise einen Dampfdruck über 760 mm Hg bei 100 C. und mehr. Der Dampfdruck dee flüchtigen Lösungsmittels sollte wesentlich höher, vorzugsweise mehr als zweimal so hoch sein wie der Dampfdruck des nicht-flüchtigen Lösungsmittels bei 25 C. Dieses Lösungsmittel muü pharmazeutisch annehmbar und für die beabsichtigte Verwendung nicht-toxisch sein. Da das flüchtige Lösungsmittel schnell verdampft und nach seiner Anwendung auf die Haut das erfindungsgemäße Präparat zurücklaßt, wird in diesem Zusammenhang bemerkt, daß viele flüchtige Lösungsmittel,The term "volatile solvent" defines solvent with a Vapor pressure above 760 mm Hg at 15) 0 C, preferably with a vapor pressure below 76Ο mm Hg at 35 C. The volatile solvent preferably has one Vapor pressure over 760 mm Hg at 100 C. and more. The vapor pressure dee volatile Solvent should be significantly higher, preferably more than twice as high as the vapor pressure of the non-volatile solvent at 25 C. This solvent must be pharmaceutically acceptable and for the intended use Use non-toxic. Since the volatile solvent evaporates quickly and leaves the preparation according to the invention after its application to the skin, it is noted in this context that many volatile solvents,

009844/1127 β« OHKMW.009844/1127 β «OHKMW.

, 20153QQ, 20153QQ

- 7 -die in Präparaten zur Verwondung ^ln ukiiliusivverbänrien rn.ent «nnrihmbar wären« im erfindungsgemäöen Verfahren in sicherer Weise verwendet werden können. Das Lösungsmittel muW ein Lösungsmittel für das Steroid sein, d.h. es muli eine Lösungskraft für das besondere verwendete Steroid haben, die in Kombination mit dem flüchtigen Lösungsmittel zum Lösen des gesamten Steroids bei 0 G. ausreicht. Das flüchtige Lösungsmittel jnuß so gewählt werden, daß es mit dem nicht-flüchtigen Lösungsmittel in den ausgewählten Verhältnissen bei Temperaturen von (MlO C. vollständig mischbar ist. - 7 - that can be used in preparations for Verwondung ^In ukiiliusivverbänrien rn.ent "nnrihmbar were" in the process erfindungsgemäöen safely. The solvent must be a solvent for the steroid, ie it must have a solvent power for the particular steroid used which, in combination with the volatile solvent, is sufficient to dissolve the entire steroid at 0 G. The volatile solvent must be chosen so that it is completely miscible with the non-volatile solvent in the selected proportions at temperatures of (M10 C.

Die flüchtigen Lösungsmittel, die alle den obigen Forderungen entsprechen am The volatile solvents, all of the above requirements correspond to the

müssen, umfassen Wasser und:must include water and:

I. Aliphatische AlkoholeI. Aliphatic alcohols

Diese umfassen niedrige Alkenole und niedrige Alkenole, wie Methanol,These include low alkenols and low alkenols such as methanol,

» h » H

Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert.-Butylalkohol usw.Ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, etc.

II. Aliphatische KetoneII. Aliphatic ketones

Diese umfassen Di-(niedrig)-alkylketone, wie Aceton usw.These include di (lower) alkyl ketones such as acetone, etc.

III. Aliphatische EsterIII. Aliphatic esters

ι- _t ι- _t

Diese umfassen niedrige Alkylester niedriger Garbonsäuren und ähnliche Alkenylester, wie Methylformiat, Methylacetat, Äthylfonniat, Athylacetat, ||These include lower alkyl esters of lower carboxylic acids and the like Alkenyl esters, such as methyl formate, methyl acetate, ethyl formate, ethyl acetate, ||

Methylpropionat, Propylformiat, Isopropylformiat, Vinylacet-at, Isopropylacetat usw.Methyl propionate, propyl formate, isopropyl formate, vinyl acetate, isopropyl acetate etc.

IV. Chloriert« niedrige aliphatische KOhlenwasserstoffeIV. Chlorinates low aliphatic hydrocarbons

Diese umfassen Tetrachlorkohlenstoff, Trichlormetlian, Diciilormethan, cis-1,2-Dichloräthylen, lians-l.Z-Dichloräthylen, 1,1-Diehloräthan, 1,2-Dichloräthan, 1 ,1,1-Trichloräthan, l-GhlorpropÄn, 1-CMorbutan, !.,!,E-Trichlor-l^.Z-trifluoräthan, 1-Chlorpentan, eeik.-ButylselilBrid, Isobutylchlorid, tert,-Butylßhlorid usw. These include carbon tetrachloride, trichloromethane, dichloromethane, cis-1,2-dichloroethylene, lian-lZ-dichloroethylene, 1,1-diehloroethane, 1,2-dichloroethane, 1,1-trichloroethane, l-chloropropane, 1-CMorbutane, !.,!, E-trichloro-1 ^ .Z-trifluoroethane, 1-chloropentane, eeik.-ButylselilBrid, isobutyl chloride, tert-butyl chloride , etc.

-Ην. Aliphatische acyclische und cyclische Kohlenwasserstoffe Diese umfassen Pentan, 2-Methyl-l-butan, Ifoptan, 2,3-Dimethylbutan, 2,2-Diraethy !butan, 2-Me thy lpe η tan, 3~Methylpentan, 2-Methyl.hexan, 3-Methylhexan, 3-Äthylpentan, 2,2-Dimethylpentan, -2,3-Dimethylpentftn, 2,^-Dimethylpentan» 3,3-Wroethylpentan, 2,2,3-Trimethylbutan, Hexan, Cyclopentan, Cyclohexan usw» -Ην. Aliphatic acyclic and cyclic hydrocarbons These include pentane, 2-methyl-1-butane, ifoptane, 2,3-dimethylbutane, 2,2-diraethy-butane, 2-methylpentane, 3-methylpentane, 2-methylhexane , 3-methylhexane, 3-ethylpentane, 2,2-dimethylpentane, -2,3-dimethylpentane, 2, ^ - dimethylpentane »3,3-wormethylpentane, 2,2,3-trimethylbutane, hexane, cyclopentane, cyclohexane etc»

VI. Aliphatische ÄtherVI. Aliphatic ethers

Diese umfassen niedrige Alkyläther, wie Dimethoxyäthan, Diäthylather, Dipropyläther, Diisopropylather, Äthylpropylätner usw.These include lower alkyl ethers, such as dimethoxyethane, diethyl ether, dipropyl ether, Diisopropyl ether, ethyl propyl ether, etc.

VII. Aromatische Kohlenwasserstoffe Diese umfassen Benzol, Xylol, Toluol usw.VII. Aromatic Hydrocarbons These include benzene, xylene, toluene, etc.

VIII. AmineVIII. Amines

Diese umfassen Alkylamine, wie Propylamin, Diäthylamin usw. _h These include alkylamines such as propylamine, diethylamine , etc. _h

UC. AldehydeUC. Aldehydes

Diese umfassen niedri^o Alkylaldehyde, wie 2-PropenaI, 2-Propanal usw.These include lower alkyl aldehydes such as 2-propene, 2-propanal, etc.

X. Kpoxyverbindune;en X Kpoxyverbindungen; en

Diese umfassen niedrige Alkylepoxyde, wie Propylenoxyd usw.These include lower alkyl epoxies such as propylene oxide, etc.

XI. SilaneXI. Silanes

Diese umfassen niedrige Tetraalkylsilane, wie Tetramethylsilan, Tetraäthyl-These include lower tetraalkylsilanes, such as tetramethylsilane, tetraethyl

silan usw.silane etc.

Die bevorzugten flüchtigen Losungemittel zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Präparaten umfassen Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Trichlomethan und Diäthyläther.The preferred volatile solvents for use in the present invention Preparations include ethanol, 1-propanol, 2-propanol, trichlomethane and diethyl ether.

Die in den erfindungsgemäüen Präparaten verwendbaren, entsündungshemmenden Steroide können durch die folgenden Formeln 1» II und III dargestellt werden: The anti-inflammatory steroids which can be used in the preparations according to the invention can be represented by the following formulas 1 »II and III :

i/1727i / 1727

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

20153GQ20153GQ

*N* N

CII₀
I ² CII ₀
I ² ^R8 ^R 8 C=OC = O JI · βJI * β .R.R

(XII)(XII)

Darin steht:It says:

R, für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, und wenn Z_? eine EinfachbindungR, for hydrogen, methyl, fluorine or chlorine, and if Z _? a single bond

bedeutet, kann R. ck ~ oder ß-orientiert sein; ·means, R. can be ~ or ß-oriented; ·

R₂ bedeutet Wasserstoff, Chlor oder Fluor;R ₂ denotes hydrogen, chlorine or fluorine;

R„ steht für Keto oder R'' , wobei R¹ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder FluorR "stands for keto or R", where R ^{1 is} hydrogen, hydroxy, chlorine or fluorine

JJ ι J ι J J-J- ··

bedeuten kann;can mean;

R. ist Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder übliche hydrolysierbare Ester desselben; ".-.-'-..-■ R^ steht für Wasserstoff, Hydroxy, übliche hydrolysierbare Ester desselben oder, zusammen rait R^,R. is hydrogen, methyl, hydroxy or conventional hydrolyzable esters thereof; ".-.-'-..- ■ R ^ stands for hydrogen, hydroxy, customary hydrolyzable esters thereof or, together rait R ^,

ΟΟ-984Λ/ 1 ^η2Ί ΟΟ-984Λ / 1 ^η 2Ί

wobei R^ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und R₁.. Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;where R ^ is hydrogen or an alkyl group with up to 8 carbon atoms and R ₁ .. denotes hydrogen or an alkyl or aryl group with up to 8 carbon atoms;

Η., steht für Hydroxy, übliche hydrolysierbare Ester desselben^ Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, V-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^¹-yloxy, '5',6'-Dihydro-ZH-pyran-^'-yloxy, niedrig Alkoxy, niedrig Cycloalkoxy, niedrig Cyoloalkenyloxy, Chlor oder Kluor;Η., Stands for hydroxy, common hydrolyzable esters of the same ^ tetrahydropyranyloxy, tetrahydrofuranyloxy, V- (lower) -alkoxytetrahydropyran- ^ ¹ -yloxy, '5', 6'-dihydro-ZH-pyran - ^ '- yloxy, lower alkoxy, lower cycloalkoxy, lower cyoloalkenyloxy, chlorine or chlorine;

R₄, und R^₀ bedeuten Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Methylphenyl,oder Methoxyphenyl (wobei die substituierten Phenyle vorzugsweise in der p-Stellung substituiert sind);
Z. und Z~ stehen jeweils für eine Einfachbindung, Doppelbindung oder *R ₄ and R ^ _{0 are} hydrogen, methyl, phenyl, chlorophenyl, fluorophenyl, methylphenyl, or methoxyphenyl (the substituted phenyls being preferably substituted in the p-position);
Z. and Z ~ each stand for a single bond, double bond or *

wobei R . und R.p jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen.where R. and R.p each represent hydrogen, chlorine or fluorine.

Die hier verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Amyl, Hexyl usw.As used herein, the term "lower alkyl" refers to alkyl groups with 1-6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, tert-butyl, pentyl, amyl, hexyl, etc.

Die hier verwendete Bezeichnung "übliche hydrolysierbare Ester" bezieht sich auf die üblicherweise in der Steroidtechnik verwendeten, hydroIysierbaren Estergruppen, vorzugsweise auf solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren oder Phosphorsäuren und deren Salzen hergeleitet sind. Die Bezeichnung ¹¹ Kohlenwasser-stoffcarbonsäure" definiert sowohl substituierte als auch unsubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen (einschließlich aromatischer Bindungen) enthalten; sie können geradekettig,The term "customary hydrolyzable esters" used here relates to the hydrolyzable ester groups customarily used in steroid technology, preferably to those which are derived from hydrocarbon carboxylic acids or phosphoric acids and their salts. The term ¹¹ hydrocarbyl carboxylic acid "defines both substituted and unsubstituted hydrocarbyl carboxylic acids. These acids can be completely saturated or contain varying degrees of unsaturated bonds (including aromatic bonds); they can be straight-chain,

00 9 8 4-A / 172 700 9 8 4-A / 172 7

- .11 -- .11 -

verzweintkettig oder cyclisch Rein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie mit f.unktionellen Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen Hnlqapngruppen usw., substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische hydroIysierbare übliche Ester umfassen gemäi3 dieser Definition: Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Önanthat, Capgiat, Pelargonat, Acrylat, Undecenoat, Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Diäthylacetat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Methylneopentylacetat, Gyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adamantoat, Glykolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Hemi-ß.Ö-dimethylglutarat, Acetoxyacetat, 2-Chlor-¹*-nitrobenzoat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Piperidinoacetat, ß-Chlorpropionat, Trichloracetat, ß-Chlorbutyrat, Dihydrogehphosphat, Dibenzylphosphat, Benzylhydrogenphosphat, Natriumbenzylphosphat, Cyclohexylammoniujnbenzylphosphat, Natrinnphenylphosphat, Natriuraäthylphosphat, Di-pnitrobenzylphosphat, Natrium-o-methoxyphenylphosphat, Cyclohexylammonium-pcyanbenzylphoaphat, Natriumphenacylphosphat, Benzyl-o-carbomethoxyphenylphosphat U3W.twin-chain or cyclic pure and preferably contain 1-12 carbon atoms. Furthermore, they can be substituted with functional groups such as hydroxyl groups, alkoxy groups with up to 6 carbon atoms, acyloxy groups with up to 12 carbon atoms, nitro groups, amino groups, amino groups, etc., which are bonded to the hydrocarbon main chain. Typical hydrolyzable common esters include, according to this definition: acetate, propionate, butyrate, valerate, caproate, enanthate, capgiate, pelargonate, acrylate, undecenoate, phenoxyacetate, benzoate, phenyl acetate, diphenyl acetate, diethyl acetate, trimethylacetate, tert-butyl acetate, trimethylhexanoyl acetate, trimethylhexanoyl acetate, Glyclohexyl acetate, cyclopentyl propionate, adamantoate, glycolate, methoxyacetate, hemisuccinate, hemiadipate, hemi-ß.Ö-dimethylglutarate, acetoxyacetate, 2-chloro- ¹ * -nitrobenzoate, aminoacetate, diethylaminoacetate, diethylaminoacetate, piperidinoacetate , Dibenzyl phosphate, benzyl hydrogen phosphate, sodium benzyl phosphate, cyclohexylammonium benzyl phosphate, sodium phenyl phosphate, sodium ethyl phosphate, di-nitrobenzyl phosphate, sodium o-methoxyphenyl phosphate, sodium-o-methoxyphenyl phosphate, sodium-o-methoxyphenyl-phosphate, sodium-o-methoxyphenyl-phosphate, cyclohexylammonium-phenyl-cyanophosphate-3-benzylphosphomacylammonium-pethyloxaphosphhenate, cyclohexylammonium-phenyl-cyanophosphhenate, cyclohexylammonium-phenyl-cyanophosphate-3-cyclohexylammonium-benzyl-cyanophosphate-phosphate, cyclohexylammonium-pethyloxatyphosphate,

Die Bezeichnung "Aryl" umfaßt Aryl-, Aralkyl- und Alkarylgruppen, wie Phenyl,-p-Chlorphenyl, p-Metho*yphenyl, Benzyl, Phenäthyl, ToIy 1, Äthylphenyl usw. Die Wellenlinie ( ^) bedeutet sowohl die tsi- als auch die ß- Konfigur at ion.The term "aryl" includes aryl, aralkyl and alkaryl groups such as phenyl, -p-chlorophenyl, p-Metho * yphenyl, Benzyl, Phenäthyl, ToIy 1, Äthylphenyl etc. The wavy line (^) means both the tsi- and the ß- configuration.

Die obigen« entzündungshennenden Steroide wurden/ in den US-PatentsehriftenThe above "inflammatory steroids" have been found in US patent documents

3 365 W6, 3 06? 19^, 3 36^ 203 und 3 053 838 beschrieben.3 365 W6, 3 06? 19 ^, 3 36 ^ 203 and 3 053 838.

0 0 9 8 L L I 1 7 2 7 BAD ORIOlNAL0 0 9 8 LLI 1 7 2 7 BAD ORIOlNAL

2U153002U15300

Die k* -(niedrig) -Alkoxytetrahydropyran-^' -yl- und 5' ,6' -Dihydro^H-pyran- ^¹ -yläther werden aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch Umsetzung derselben unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß an 4'-(niedrig)-Al koxy-5¹ »6¹-dihydro-HH-pyran hergestellt. Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit einer geringen Menge eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfon—säure, Bortrifluoridätherat usw., allein oder zusammen mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Diäthy-läther usw., bei einer Temperatur zwischen etwa 0-80 C. für etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden, wodurch man die entsprechenden 21-(V-niedrig-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-äther und 21-( 5¹ ₁6· -Dihydro^H-pyran-V -yloxy)-äther erhält (vgl. die US Anmeldung Ser.No. 731 299 vom 22. Mai I968}.The k * - (low) -alkoxytetrahydropyran- ^ '-yl- and 5', 6 '-dihydro ^ H-pyran- ^ ¹ -yl ethers are obtained from the corresponding hydroxy compounds by reacting them under practically anhydrous conditions with an excess of 4' - (Low) -Al koxy-5 ¹ »6 ¹ -dihydro-HH-pyran produced. The reaction takes place in the presence of a small amount of an acidic catalyst, such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride etherate, etc., alone or together with an inert organic solvent, such as benzene, diethyl ether, etc., at a temperature between about 0- 80 C. for about 5 minutes to about 48 hours, whereby the corresponding 21- (V-lower-alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy) -ether and 21- (5 ¹ ₁ 6 · -dihydro ^ H-pyran-V - yloxy) ether (see US application Ser. No. 731 299 of May 22, 1968}.

Vor der obigen Reaktion sollte man die leicht zu veräthernden HydroxylgruppenBefore the above reaction one should consider the easily etherified hydroxyl groups

I».I ».

außer der C-21-Hydroxylgruppe, wie z.B. die 16<K-Hydroxygruppe, schützen. Kine solche Gruppe sollte selektiv, z.B. durch Reaktion mit bssigsäureanhydrid in Pyridin, acyliert werden, wobei die Essigsäureanhydridmenge ausreicht, um sowohl dio C-16- alf- auch C-21 -Hydroxylgruppen zu acylieren. Die HydrolyvSe des Diacetates in Metlianol mit weniger als 1 molaren Äquivalent Natriumcarbonat in Wasser liefert das lö-Acetoxy-21-hydroxyprodukt, das z.B. durch übliche Chromatographie auf neutraler Tonerde abgetrennt werden kann. Nach der obigen Veretherung können die schützenden Acetoxygruppen durch Behandlung des Esters in einer Methanollösung von Kaliumhydroxyd entfernt werden.protect except for the C-21 hydroxyl group, such as the 16 <K -hydroxy group. No such group should be selective, e.g., by reaction with acetic anhydride in pyridine, acylated, the amount of acetic anhydride being sufficient to acylate both the C-16 alf and C-21 hydroxyl groups. the Hydrolysis of the diacetate in methylene with less than 1 molar equivalent Sodium carbonate in water provides the lo-acetoxy-21-hydroxy product, e.g. can be separated by conventional chromatography on neutral clay. After the above etherification, the protective acetoxy groups can be treated by treatment of the ester removed in a methanol solution of potassium hydroxide will.

Das erfindungsgemäße Präparat kann auch bis zu 10 Gew.-# eines Dickungsmittele enthalten, das dem Präparat eine gewünschte Gelkonsistenz verleiht. Die besondere verwendete Dickungsmittelmenge hängt ab von der gewünschten Konsistenz und ist dem Fachmann geläufig. Übliche Dickungsmittel umfassen z.B. Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Katriumoarboxysethylcellulose, Athyl- The preparation according to the invention can also contain up to 10% by weight of a thickener which gives the preparation a desired gel consistency. The particular amount of thickener used depends on the consistency desired and is familiar to those skilled in the art. Usual thickeners include, for example, cellulose derivatives, such as methyl cellulose, sodium oarboxy ethyl cellulose, ethyl

0098A£/i7270098A £ / i727

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

2015-3"GQ--2015-3 "GQ--

• - 13 -• - 13 -

cellulose usw.; Proteine, wie Gelatine; Gums und Pflanzenextrakte, wie Alginat, Agar, Akaziengum» Guargum, Tragacanth usw.; und verschiedene Polymerisate, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon/Vinylalkohol-Mischpolymerisate, Carboxypolymeüiyien ("Garbopol 934" und "940") usw. Da die meisten dieser Materia lien wasserlöslich sind, werden sie selbstverständlich gewöhnlich der Mischung in Verbindung mit Wasser zugefügt.cellulose, etc .; Proteins such as gelatin; Gums and plant extracts, such as Alginate, agar, acacia gum, guar gum, tragacanth etc .; and various polymers, such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, vinyl pyrrolidone / vinyl alcohol copolymers, Carboxypolymeüiyien ("Garbopol 934" and "940") etc. Since most of these materials are water-soluble, they are taken for granted usually added to the mixture in conjunction with water.

Das erfindungsgemäße Präparat wird aus.dem entzündungshemmenden Steroid, den nicht-flüchtigen und flüchtigen Lösungsmittel durch übliche, in der pharmazeutischen Technik bekannte Mischverfahrai hergestellt. Die Mischreihenfolge der Bestandteile ist nicht entscheiden!bei der Herstellung des The preparation according to the invention is made from the anti-inflammatory steroid, the non-volatile and volatile solvents by usual, in the Mixing methods known from pharmaceutical technology are produced. The order in which the ingredients are mixed is not decisive when producing the

Präparates, obgleich das Mischverfahren gewöhnlich erleichtert wird, wenn man das Steroid im Lösungsmit-tel mit der höchsten Solvenz für das SteroidPreparation, although the mixing process is usually facilitated if the steroid in the solvent with the highest solvency for the steroid

■ . . 'h ■. . 'H

löst und die erhaltene Lösung mit den anderen Komponenten mischt»dissolves and mixes the resulting solution with the other components »

Das erfindungsgemäiSe Verfahren besteht in der Aufbringung einer dünnen Schicht des erfindungsgemäüen Präparates auf die zu behandelnde Hautfläche und im Abdampfenlassen der flüchtigen Lösungsmittelkomponente vom Präparat} d.h. man lädit das Präparat ohne ükklusivverband auf der Haut und erlaubt em freies und schnelles Abdampfen der flbhtigen Lösungsmittelkomponente. Gegebenenfalls kann die behandelte Hautfläche zur beschleunigten Verdampfung des Lösungsmittels z.B. mit einer IR -L am pe erhitzt werden. Die auf die Haut aufgetragene Menge des Präparates muß ausreichen, um eine therapeutisch wirksame Menge der Steroidkomponente zu ergeben. Durch dieses Verfahren wird die perkutane Absor-ption der entzundungshenmenden Steroid- _# komponente um ein Mehrfaches gegenüber derjenigen erhöht, die man mit demselben Präparat ohne ein schnelles Abdampfen der flüchtigen Lösungsmittelkomponente erhält. Das oben beschriebene Verfahren ist allgemein für Steroide anwendt)ar und verbessert die Wirksamkeit jedes gegebenen, entzündungs-The method according to the invention consists in applying a thin layer of the preparation according to the invention to the area of skin to be treated and allowing the volatile solvent component to evaporate from the preparation, ie the preparation is loaded onto the skin without an occlusive dressing and the volatile solvent component is allowed to evaporate freely and quickly. If necessary, the treated skin area can be heated for accelerated evaporation of the solvent, for example with an IR -L at the pe. The amount of the preparation applied to the skin must be sufficient to provide a therapeutically effective amount of the steroid component. By this method the percutaneous sublingually ption of entzundungshenmenden _# steroid component increased by a multiple compared to that obtained with the same preparation without a rapid evaporation of the volatile solvent component. The procedure described above is generally applicable to steroids and improves the effectiveness of any given inflammatory

009R4A/172 7 BAD ORIGINAL009R4A / 172 7 BAD ORIGINAL

- Ik - - Ik -

iiemmenden Steroids für die örtliche Anwendung wesentlich» wenn die obigen Kriterien zur Wahl der flbhtigen und nicht-flüchtigen Lösungsmittelkompononten befolgt werden.Consuming steroid for topical use essential »if the above Criteria for the choice of volatile and non-volatile solvent components must be followed.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the present invention without to restrict them.

Beispiel 1 Example 1

Es wurden erfindungsgemäße Präparate zur örtlichen Verwendung mit 0,01 und 0,05 Gew. -ja 21-Ace toxy-6fl(,9o(-d if luor-1 Ii3-hydroxy-l6^,l 1()(-isopropylidendiox.ypregna-l.^-dienO^O-dion (Fluocinolid) hergestellt durch Mischen des Steroids in Propylenglykol und Mischen der Lösung mit Isopropanol. Es wurden Mischungen mit verschiedenen Volumenverhältnissen von Isopropanol zu Propylenglykol hergestellt.There are preparations according to the invention for topical use containing 0.01 and 0.05 wt -ja 21-Ace Toxy 6fl (, 9o (-d if luor-1 II3-hydroxy-l6 ^ l 1 () (-. Isopropylidendiox. ypregna-l. ^ - dienO ^ O-dione (fluocinolide) made by mixing the steroid in propylene glycol and mixing the solution with isopropanol Mixtures with various volume ratios of isopropanol to propylene glycol were made.

Das Eindringen des Steroids aus diesen Lösungen in die Haut wurde nacl/dem folgenden Verfahren bestimmt:Penetration of the steroid from these solutions into the skin was postponed the following procedure:

Eine Schicht der das Steroid enthaltenden Mischung wurde gleichmäßig auf die obere Oberfläche eines kreisförmigen Gebietes menschlicher Haut (etwa 0,385A layer of the mixture containing the steroid was applied evenly to the upper surface of a circular area of human skin (about 0.385

cm ) verteilt, die in einer Testvorrichtung befestigt war. Die untere Oberfläche der Haut stand mit einer Kochsalzlösung in Berührung, die sich in einem GlasgefäW mit einem Entnahmerohr und einem magnetischen Rührer befand. Das gesamte Gebilde wurde in einen Ofen von 37°C gegeben und die Kochsalzlösung kontinuierlich gerührt. Nach 16 Stunden wurde ein Teil der Kochsalzlösung entfernt, und es wurde die Steroidmenge bestimmt, die durch die Haut eingedrungen bzw. durchgedrungen war.cm), which was fixed in a test device. The lower surface the skin was in contact with a saline solution which was in a glass vessel with a sampling tube and a magnetic stirrer. That The entire structure was placed in a 37 ° C oven and the saline solution continuously stirred. After 16 hours, part of the saline solution was removed, and the amount of steroid which penetrated through the skin was determined or penetrated.

0 0 9 R L U 7 1 7 2 7 BAD ORIGINAL0 0 9 R LU 7 1 7 2 7 BAD ORIGINAL

Für Vergleichszwecke wurde jedes Präparat mit und ohne Abschluß von der Atmosphäre ge-testet, um die erhöhte Eindringgeschwindigkeit des Steroids aufgrund des Abdampfens der flüchtigen Lösungsmittelkomponente zu bestimmten· Getestet wurden Λ--10 Proben_t deren Durchschnitt jeweils in Tabelle A angegeben wird: For comparative purposes, each preparation with and without termination of the atmosphere tests Ge to the increased penetration of the steroid due to the evaporation of the volatile solvent component to certain · Tested Λ were - 10 samples _t whose average respectively in Table A is given:

0098ΑΛ/172.7 BAD ORIGINAL0098ΑΛ / 172.7 BAD ORIGINAL

Vol.-V erhält η is Ieopropanol su Propy-lenglykol Vol. -V contains η is Ieopropanol su propylene glycol

Tabelle ATable A.

-7-7

durch die Haut eingedrungene Stero irinenge; g χ 10 + Standardfehlersteroids penetrated through the skin irinenge; g χ 10 + standard error

Lösungen mit ϋ,ϋΐ u-ew.-o Steroid abgeschlossen offen Solutions with ϋ, ϋΐ u-ew.-o steroid completed open

Losungen nit O,o5 Gew.-.b steroid
abgeschlossen offen Solutions with 0.05 wt .-. B steroid
closed open

SJd
DO SJd
DO

75:25
85:15
90:1075:25
85:15
90:10

95:5
100:095: 5
100: 0

0.1
0,1 0.1
0.1

0,1
0,1 0.1
0.1

0,10.1

0,9+0,^ 2,1+0,? 3.75),5 4,2+0,8 1,2+0.5 0.9 + 0, ^ 2.1 + 0 ,? 3.75), 5 4.2 + 0.8 1.2 + 0.5

i,5+o,7i, 5 + o, 7

3,5+0.8
2,2+0,9
0,7+0,1
0,8^0,63.5 + 0.8
2.2 + 0.9
0.7 + 0.1
0.8 ^ 0.6

Wie aus Tabelle A hervorgeht, dranp eine erhöhte Steroidmenge durch die Haut, wenn man die flüchtige Losungsmittelphase abdampfen ließ, d.h.As can be seen from Table A, an increased amount of steroid is turned off by the Skin if the volatile solvent phase was allowed to evaporate, i.

bei den Proben, die während des Testes zur Atmosphäre.offen waren. Beispiel 2 . .for the samples that were open to the atmosphere during the test. Example 2 . .

Es wurden erfindungsgemäße Präparate mit 0,025 üew,-^.6c/,3f-Difluor-llß,21-dihydroxy-16«, 17ö(-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion (Fluocinolonacetonid) hergestellt, das in unterschiedlichen Volumenverhältni-sseri von Isopropylmy'-ristat und Isopropanol gelöst war; dabei wurde das Steroid anfangs in Isopropanol gelöst und dann zur anderen Komponente der Mischung zugegeben. Die Präparate wurden wie in Beispiel 1 getestet; die Ergebnisse sind inThere were preparations according to the invention with 0.025 üew, - ^. 6c /, 3f-Difluor-11ß, 21-dihydroxy-16 ", 17ö (-isopropylidenedioxypregna-1,4-diene-3,20-dione (fluocinolone acetonide) produced, the isopropylmy'-ristat in different volume ratios and isopropanol was dissolved; the steroid was initially dissolved in isopropanol and then added to the other component of the mixture. The preparations were tested as in Example 1; the results are in

Tabelle B aufgeführt:Table B listed:

Tabelle BTable B.

Eindringung mit Lösungen mit 0,025 Gew.-# SteroidPenetration with solutions containing 0.025 wt. # Steroid

Vol.-Verhältnis Eindringen des Steroids durch die Haut; ,Volume ratio penetration of steroid through skin; ,

Isopropanol zu g χ 1O~" + Standardi'ehlerIsopropanol to g 10 ~ "+ standard error

Isopro pylmyr istatIsopropyl myristate **** --

75:25 ^; 2,5+0,6 .75:25 ^; 2.5 + 0.6.

90:10. 5,9+1,7 :90:10. 5.9 + 1.7 :

95:5 6,4+2,1 '95: 5 6.4 + 2.1 '

100:0 2,6+0,8 .100: 0 2.6 + 0.8.

B e i 3 ρ ie I 3 · B ei 3 ρ ie I 3

Es wurden erfindungsgemäße Präparate hergestellt durch Lösen von 0,01 und 0,025 üew.~^lja Fluocinolonacetonid in Isopropanol/Propylenglykol-Mischungen mit unterschiedlichen Volumenverhältnissen. "Preparations according to the invention were prepared by dissolving 0.01 and 0.025 üew. ~ ^l yes Fluocinolone acetonide in isopropanol / propylene glycol mixtures with different volume ratios. "

Die Präparat» wurden wie in Beispiel 1 getestet} die Ergebnisse sind in Tabelle C aufgeführt. .The preparations »were tested as in Example 1} the results are in Table C listed. .

V V .;;.-,:; ■-■·-■} VV. ;; .-,:; ■ - ■ · - ■} BAD OBlGlNAtBAD OBlGlNAt

009844/172 7009844/172 7

201530Q201530Q

- 18 Tabelle C- 18 Table C

VoL./Vol. tiindringuny; des Steroids durch din Haut; gxlO jbtandardfehler VoL./Vol. tiindringuny; of the steroid through your skin; gxlO jbstandard error

TfioprofianoL zu Löoungen mit· ü,ul bew.-/» Lösungen mit 0,025 Gew.-^TfioprofianoL to solutions with, ul bew .- / »solutions with 0.025 wt .- ^

Steroidutero id.Steroid utero id.

5CJ:^CX) O,5+O,ü85CJ: ^C X) O, 5 + O, ü8

7S:25 1,6 ^,8+2,77S: 25 1.6 ^, 8 + 2.7

90:1Ü 3,640,2 12,4+2,290: 1N 3,640.2 12.4 + 2.2

*:>··!> 2,6+1,0 6,5+1,M-*:> ··!> 2.6 + 1.0 6.5 + 1, M-

^1UU:Ü l/j i,3+o Λ ^{1UU: Ü} l / ji, 3 + o Λ

Beispiel 4Example 4

Die folgenden Präparate mit Fluocinolid als entziindungshenmendes Steroid, Methan, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol oder Aceton als flüchtiges Lösungsmittel und der in Tabelle D angegebenen Konzentration der Komponenten zeigten eine verbesserte perkutane Absorption der Steroidkomponente nach AufbringungThe following preparations with fluocinolide as an anti-inflammatory steroid, Methane, ethanol, 1-propanol, 2-propanol or acetone as volatile solvents and the concentration of the components given in Table D. improved percutaneous absorption of the steroid component after application

auf die Haut.onto the skin.

Tabelle ÜTable Ü

nicht-flüchtiges Lösungsmittel Vol./Vol.Lösungs- Steroidkonzeptrat.jnon-volatile solvent v / v solution steroid concept j

mifctelverhältnis ■ Gew.-^average ratio ■ wt .- ^

0,01 0,05 0,05 0,05 0,05 0,050.01 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05

• u^i/jJ-a-i-nuiiux \j · χ * 0,01• u ^ i / jJ-ai-nuiiux \ j · χ * 0.01

Rfeflwl al irnVini A.1 ' Q 01Rfeflwl al irnVini A.1 'Q 01

Poloxalen ("Pluronics L-οΛ¹¹) 20:1 0,5 -Poloxalen ("Pluronics L-οΛ ¹¹ ) 20: 1 0.5 -

(a) = Völ.-Verhältnis von flüchtigem zu nicht-flüohtigem Lösungsmittel (a) = V oil ratio of volatile to non-volatile solvent

• .. 009844/1727 ~ BADORIGINAL• .. 009844/1727 ~ BAD ORIGINAL

Isopro pylmyris tatIsopropylmyris did 6:16: 1 GlycerylmonostearatGlyceryl monostearate 19:119: 1 Sorbit antristearatSorbitol antristearate 10:110: 1 Sorbit anmonopalmitatSorbitol monopalmitate 10:110: 1 Ä thy LenglykomonoacetatThy lenglycomonoacetate 20:120: 1 ÄthylenglykoldiacetatEthylene glycol diacetate 19:119: 1 CetylalkoholCetyl alcohol 6:16: 1 StearylalkoholStearyl alcohol 6:16: 1 GlycerinGlycerin 6:16: 1 PropylenglykolPropylene glycol 19:119: 1 AthylenglykolEthylene glycol 6:16: 1 üiäthylenglykomonoäthylätherüiethyleneglykomonoäthyläther 20:120: 1 Propylenglykolmonoäthy lätherPropylene glycol monoethane ether 20:120: 1 Octylphenoxypolyäthylenoxyäthanol
("Antarox")Octylphenoxypolyäthylenoxyäthanol
("Antarox") 20:120: 1 Polyäthylenglykol 400Polyethylene glycol 400 20:120: 1 Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
(»Tween 80")Polyoxyethylene sorbitan monooleate
("Tween 80") 20:120: 1

B ei s ρ ie 1 J5_ B ei s ρ ie 1 J5_

Wurde das in den Präparaten von Beispiel h verwendete Steroid durch eine gl eiche Menge der folgenden Steroide ersetzt, so erhielt man nach Aufbringung der Präparate auf die Haut eine verbesserte perkutane Absorption der Steroidkomponente.If the steroid used in the preparations of Example h was replaced by an equal amount of the following steroids, an improved percutaneous absorption of the steroid component was obtained after application of the preparations to the skin.

o^-Kluor-1Iß, 17o(-dihydroxy-l6o(-methyl-21-vaerloxypregna-l, 4-dien-3»20-dion; 17^,21-Dihydrox-ypregna-l,4-dien-3,ll-2ü-tripn; lT^-^lydroxy^l-acetoxypregna-l.U-dien-3tllf20-trion;o ^ -Kluor-1Iß, 17o (-dihydroxy-16o (-methyl-21-vaerloxypregna-1,4-diene-3 »20-dione; 17 ^, 21-dihydrox-ypregna-1,4-diene-3, ll-2u-tripn; lT ^ - ^ lydroxy ^ l-acetoxypregna-l.U-diene-3tllf20-trione;

6^-Fluo r-9ö<»11 ß-d ichlor-I6o<, 17<χ-isop ropyl idend ioxy-21-hy droxy pr egnal,4-dien-3,20-dioni % 6 ^ -Fluo r-9ö <»11 ß-d ichlor-I6o <, 17 <χ-isop ropyl idend ioxy-21-hy droxy pregnal, 4-diene-3,20-dioni %

6<S9^-Dif luor-llß_t21-dihydroxy-l6o(-methyl-17o(-valeroxypregna-l ,4-dien-3,^O-dionj 6 <S9 ^ -Dif luor-llß _t 21-dihydroxy-l6o (-methyl-17o (-valeroxypregna-l, 4-dien-3, ^ O-dionj

6rt,9bl-Difluor-llß-liydroxy-l6_o(_l17_fl(-isopropylidendioxy-21-chlorpregna-l,²4* dien-3»20-dion.6RT, 9BL-difluoro-LLSs-liydroxy-l6 _o _(l 17 _fl (isopropylidenedioxy-21-chlorpregna-l, ² 4 * dien-3 '20-dione.

Wurde das in den Präparaten von Beispiel k verwendete Steroide durch die zweifache Konzentration der folgenden Steroide ersetzt, so erhielt man nach Aufbringung der Präparate auf die Haut eine verbesserte perkutane Absorption der Steroidkomponente.When the steroid used in the preparations of Example k was replaced by twice the concentration of the following steroids, improved percutaneous absorption of the steroid component was obtained after application of the preparations to the skin.

9fl(-Fluor-llß,21-dihydroxy-l6ß-methyl-17of-valeroxypregna-l,4-dien-3,20-dion5 ^ . . - " · . \ · 9fl (-Fluor-llß, 21-dihydroxy-16ß-methyl-17of-valeroxypregna-1,4-diene-3,20-dione5 ^.. - "·. \ ·

l?o(»21-Dihydroxypregn-4-en-3,ll-20-trionj ,l? o (»21-Dihydroxypregn-4-en-3, ll-20-trionj,

17o/-Hydroxy-21-acetoxypregn-ⁱ+-en-3»11, 2ü-trion; 21-Hydroxypregn-4-en-3»20-dion; 21-Acetoxypregn-^-en-3· 20-dion; 6<i^ethyl-9fl|-fluor-llß_tt?oi-dihvdroxypregna-l,^-dien-3,20-dion} 6<(-Fluor-llß,17olt²l-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dioni17o / -Hydroxy-21-acetoxypregn- ⁱ + -en-3 »11, 2u-trione; 21-hydroxypregn-4-en-3 »20-dione; 21-acetoxypregn - ^ - en-3 x 20-dione; 6 <i ^ ethyl-9fl | -fluor-llß _t t? Oi-dihvdroxypregna-l, ^ - diene-3,20-dione} 6 <(- fluorine-llß, 17olt ² l-trihydroxypregna-l, 4-diene -3,20-dioni

BADGRjGINÄLBADGRjGINÄL

1727 ; .-■■" ί- :'-■1727; .- ■■ "ί-: '- ■

ZU IbJUU TO IbJUU

b ^-Fl uor-11 M, ;U-<li hydroxy-I6^,17c)(-ir;opropyl idend ioxyprefrn-'+-f;n-3 t^-U-dion; b^-Kluor-llU^il-dihydroxy-lOot, r/^-ifinpropylidendioxyprfv'na-l ,^;*-dien-3»2O-dioni 111.Ί_v l'ri>(—IJi hydroxy-Z1 -acetoxy pmiTn-^-nn-'jj'O-dion; -l 1U, 1 ^r(fy~d ihydroxy-iU -acotnxypreKna-l ,U-difin-3,^O~dion;b ^ -Fl uor-11 M,; U- <li hydroxy-I6 ^, 17c) (-ir; opropyl idend ioxyprefrn- '+ - f; n-3 t ^ -U-dione; b ^ -Kluor-llU ^ il-dihydroxy-Loot, r / ^ - ifinpropylidendioxyprfv'na-l ^* -diene-3 "2O-dioni 111.Ί _v l r> (- iji hydroxy-Z1 acetoxy pmiTn - ^ - nn 'jj'O-dione; -l 1U, 1 ^r (fy ~ d ihydroxy-iU -acotnxypreKna-l, U-difin-3, ^ O ~ dione;

py 1 idendioxypref;na-l,4-dißn-3_f2ü-dion} t'/fi-bii luorme ihylen-llß, 17f^»^l -trihydroxyprRfm-¹+-en-3 ,^U-dionjpy 1 idendioxypref; na-l, 4-dißn-3 _f 2ü-dion} t '/ fi-bii luorme ihylen-llß, 17f ^ »^ l -trihydroxyprRfm- ¹ + -en-3, ^ U-dionj

Wurde das in den Präparaten von Beispiel k verwendete Steroide durch die dreifache Kon r-nn trat ion der folgenden Steroide ersetzt, so erhielt man nach Aufbringung der I r ämrate auf die Haut eine verbesserte perkutane Absorption der ötrroidkomponerite,If the steroid used in the preparations of example k was replaced by the triple concentration of the following steroids, an improved percutaneous absorption of the otrroid component was obtained after the application of the irrigation to the skin,

Cy( ,9J₁J-Di flüor-11 f%-1 -dihy 3,2U-dion;Cy (, 9J ₁ J-Di fluorine-11 f% -1 -dihy 3,2U-dione;

6^-Methyl-illd,Iy4,/A -trihydroxypr'i/
f^-Fiuor-lHi.r.V^il-irih.Ydroxy-lo^-m« üiylpi ^na-l.^-dien^,^' iion; llü, 17₍^Ζ1-Ιγ ihyuv '.prepj'a i ,^-<iien-3,2ü-<iioni 9&-Fhir>r~ ·■ IU₁ 16o(.l>b(— trihydroxy-Zl-a-cetoxyprnRna-l,4-dien-3,?0-dion; 6c(,9 -üij'juor ili^iVbft^' -*■» ^hydroxy-l6_ö(-metliylpregna-l,Wiien-3,20-dion.6 ^ -Methyl-illd, Iy4, / A -trihydroxypr'i /
f ^ -Fiuor-lHi.rV ^ il-irih.Ydroxy-lo ^ -m «üiylpi ^ na-l. ^ - dien ^, ^ 'iion; llü, 17 ₍ ^ Ζ1-Ιγ ihyuv '.prepj'a i, ^ - <iien-3,2ü- <iioni 9 &-Fhir> r ~ · ■ IU ₁ 16o (.l> b (- trihydroxy-Zl-a -cetoxyprnRna-l, 4-dien-3,? 0-dione; 6c (, 9 -üij'juor ili ^ iVbft ^ '- * ■ »^ hydroxy-l6 _ö (-metliylpregna-l, Wiien-3.20- dion.

Wurde das ^:>n dnn Präparaten von Beispiel * verwendete Utero id durch die vierfache KonrTtra'.-ion d(?r folgenden Steroide ersetzt-« ao erhielt man nach Aufbringung d«r I'raunrat^ ?uf ό\>·. Haut eine verbesserte perkutane Absorption der Ster Jidkompt πr--\.n ·. Was ^this:?> N sparsely preparations of Example * Utero used id by four times KonrTtra '.- ion d (r following steroids ersetzt- "ao was obtained by applying d" r ^ uf I'raunrat ό \> · skin?. improved percutaneous absorption of the ster Jidkompt π r - \. n ·.

2 7 ^BAD°RIQ'NAL2 7 ^BAD ° RIQ'NAL

... 21 ,21-trihydroxy-l6o(-methylpregna-l ,4-dien.—3,20-dionj... 21, 21-trihydroxy-l6o (-methylpregna-l , 4-dien.-3,20-dionj

Beispielexample

Die folgenden Präparate mit Fluocinolid als entzündungshemmendes Steroid und Äthylacetat, Chloroform, 1,1-üichloräthan, üiäthylather oder Propylenojxyd als flüchtiges Lösungsmittel und der in Tabelle ti genannten Konzentration der Komponenten zeigten nach Aufbringung auf die Haut eine verbeserte perkutane Absorption der Steroidkomponente.The following preparations with fluocinolide as an anti-inflammatory steroid and ethyl acetate, chloroform, 1,1-dichloroethane, diethyl ether or propylene oxide as a volatile solvent and the concentration of the components given in table ti showed an improved percutaneous absorption of the steroid component after application to the skin.

Tabelle ETable E.

nicht-flüchtiges Lösungsmittel Lösungsmittel- Steroidkonzentra-non-volatile solvent solvent steroid concentrate

verhältn.Vol/Vol. tion; Gew.-^relative vol / vol. tion; Wt .- ^

Ca)Ca)

MaisölCorn oil

Olivenölolive oil

TheobromaölTheobroma oil

wasserfreies Lanolin .,anhydrous lanolin.,

Paraffinparaffin

Petrolatum MineralölPetrolatum mineral oil

Myristylmyristat GIycery!monostearat Sorbit -in brioleat Sorbitanmonolaurat Äthylenglykoldiacetat Oleylalkohol Propylenglykol Diäthylenglykolmonoäthyläther Diäthylenglykolmonoäthylätheracetat PolyoxyäthylensorbitanmonooleatMyristyl myristate GIycery! Monostearate Sorbitol in brioleate sorbitan monolaurate Ethylene glycol diacetate oleyl alcohol propylene glycol diethylene glycol monoethyl ether Diethylene glycol monoethyl ether acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate

(a) = Volumenverhältnis von flüchtigem zu nicht-flüchtigem Lösungsmittel(a) = volatile to non-volatile solvent volume ratio

10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:.l10: .l 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 19:119: 1 0,050.05 10:110: 1 0,050.05 10:110: 1 0,050.05 19:Γ19: Γ 0,050.05 6:1'6: 1 ' 0,010.01 19:1 .19: 1. 0,050.05 20:120: 1 0,050.05 20:1
^20:120: 1
^ 20: 1 0,05
0,050.05
0.05

BAO ORIGINALBAO ORIGINAL

009844/1727009844/1727

H ο i s ρ i e 1 7H ο i s ρ i e 1 7

Wurde das in den Präparaten von Beispiel. 6 verwendete Utero id durch eine gleiche Men^e der folgenden Steroide ersetzt, so erhielt man nach AufbringungThat was in the preparations of example. 6 used utero id by a Replacing an equal amount of the following steroids was obtained after application

der Praoarate auf die Haut eine verbesserte perkutane Absorption der Steroidkomponente.the praoarate to improve percutaneous absorption of the skin Steroid component.

9oC-K Luor-11 (3,21 -dihydro xy-l6ß-methyl -17^- väteroxypregna-1,4dien-3,20-dion;9oC-K Luor-11 (3,21-dihydroxy-16β-methyl-17 ^ -vateroxypregna-1,4-diene-3,20-dione;

17«(|21-Dihydroxypregn-'+-en-3»ll|20-trionj17 "(| 21-Dihydroxypregn - '+ - en-3" ll | 20-trionj

21 -Hydroxypreßn-Λ- en-3120-dion; 21-Acetoxyprefgi-ⁱl—en-3_l20-dion; ^t9_c(-l)ifluor-lli3_f21-dihydrox21-Hydroxypreßn-Λ- en-3120-dione; 21-acetoxyprefgi- ⁱ l-en-3 _l 20-dione; ^ t9 _c (-l) ifluor-lli3 _f 21-dihydrox

3,20-dion;3,20-dione;

6o^Methyl-9il-fluor-llß,l7o(-dihydroxypregna-l,^-dien-3,20-dion; 6<j(-Fluor-l 113, l?c( _f21 -trihydroxy pregna-1, ^~dien-3,20-dion; 6o(-Fluor-llß,21-dihydroxy-l6(^,17ö(-isopropylicendioxypregn-ⁱi'-en-3»20-dionj 6 j(-Fluor-l 113,21-dihyd rox y-16(/, 1 ?o^-iso propylidendiox ypregna-1, ^Jf-d ien-3»20-dion; llÜ,17(^-Dihydroxy-21-acetoxypregn-4-en-3,20-dion; 6^-Methyl-lli3_f l"ig(-dihydroxy-21-acetoxypregna-l,4-dißn-3»20-dionj 6o(-Fluor-l Iß, 17iit-dihydroxy-l6o(-methyl-21-acetoxypregna-l ,^-dien-3t 20-dion; a 6^ -Fluor-1 lü, 17(λ-dihydΓoxy-l·6₀(-methyl-21-valeroxypregna-lΛ-dien-3,20-dion; 1 Iß, 17p(, 21-Trihydroxypregna-1, if-dien-3₁2ü-dion j 1113, ^^-Dihydro^l-acetoxypregna-l _t4-dien-3,20-dions 17^,21-Dihydroxypregna-l, 4-dien-3i 11 _t20-trion; 17c(-Hydroxy-21-acetoxypregna-l ,4-dien-3, H »20-trionj 9_ö(-Fluor-llß_t21-dihydroxy-l6o^l7^-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3t20-dionj 6^,9(^Difluor-lia,21-dihydroxy-l6^-nethyl-17e(-valeroxypregna-l,4-dien-3,20-diont 6o ^ methyl-9il-fluoro-llß, l7o (-dihydroxypregna-l, ^ - diene-3,20-dione; 6 <j (-fluoro-l 113, l? C ( _f 21 -trihydroxy pregna-1, ^ ~ diene-3,20-dione; 6o (-fluoro-LLSs, 21-dihydroxy-l6 (^, 17ö ⁽ⁱ -isopropylicendioxypregn- i'-en-3 '20-dionj 6 j (l-fluoro 113.21 -dihyd rox y-16 (/, 1? o ^ -iso propylidendiox ypregna-1, ^J fd ien-3 »20-dione; llÜ, 17 (^ - dihydroxy-21-acetoxypregn-4-en-3,20- dione; 6 ^ -Methyl-lli3 _f l "ig (-dihydroxy-21-acetoxypregna-1,4-dißn-3» 20-dionj 6o (-fluoro-1 Iß, 17iit-dihydroxy-l6o (-methyl-21- acetoxypregna-l, ^ - diene-3t 20-dione; a 6 ^ -Fluor-1 lü, 17 (λ-dihydΓoxy-l · 6 ₀ (-methyl-21-valeroxypregna-lΛ-diene-3,20-dione; 1 Iß, 17p (, 21-Trihydroxypregna-1, if-dien-3 ₁ 2ü-dione j 1113, ^^ - Dihydro ^ l-acetoxypregna-l _t 4-dien-3,20-dione 17 ^, 21-Dihydroxypregna -l, 4-diene-3i 11 _t 20-trione; 17c (-Hydroxy-21-acetoxypregna-1,4-diene-3, H 20-trionj 9 _ö (-fluoro-llß _t 21-dihydroxy-16o ^ l7 ^ -isopropylidendioxypregna-1,4-diene-3t20-dionj 6 ^, 9 (^ Difluor-lia, 21-dihydroxy-l6 ^ -nethyl-17e (-valeroxypregna-1,4-diene-3,20-diont

BAD ORIGINAL .. 0.0 9 8Ai/1 72 7BAD ORIGINAL .. 0.0 9 8Ai / 1 72 7

6d-Fluor-llf3,2l-dihydroxy-l6{{-methylpregna-l_t^·-dien-3,20-dion und6d-fluoro-llf3,2l-dihydroxy-l6 {{- methylpregna-l _t ^ · -diene-3,20-dione and

dien-3f20-dion.dien-3f20-dione.

Beispiel 8 · Example 8

Die folgenden Präparate mit Fluocinolonacetonid als entzündungshemmendes Steroid und Benzol, Cyclohexan, Trimethylbutan oder Petroläther als flüchtiges Lösungsmittel und der in Tabelle F genannten Konzentration der Komponenten zeigen ηach'Aufbringung auf die Haut eine verbesserte perkutane Absorption der Steroidkonponente. The following preparations with fluocinolone acetonide as the anti-inflammatory steroid and benzene, cyclohexane, trimethylbutane or petroleum ether as the volatile solvent and the concentration of the components given in Table F show, after application to the skin, an improved percutaneous absorption of the steroid component.

Q 0 9 8 £ i / 17 2 7Q 0 9 8 £ i / 17 2 7

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

201530U201530U

Tn belle F nicht-flüchtiRes LösungsmittelTn belle F non-volatile solvent

KokosnuMol Lrdnuliöl Sesamöl Theobromaöl wasserfreies Lanolin Lanolin Paraffin Petrolatun Mineralöl Jsopropylmyristat (ilycerylmonostearat üorbit-n-n'>nooloat Hexadrcylalkohol Stearylalkohol Diäth,ylen^lyko]jnonoäthy latherCoconut oil Sesame Oil Theobroma Oil Anhydrous Lanolin Lanolin Paraffin Petrolatun mineral oil isopropyl myristate (ilyceryl monostearate orbit-n-n '> nooloat Hexadryl alcohol stearyl alcohol Dieth, ylen ^ lyko] jnonoäthy lather

Octylf)henoxypoiyi?^J h;'.i^anoxyathanol ... _Λ Octylf) henoxypoiyi? ^J h; '. I ^a noxyathanol ... _Λ

("Antarox") '("Antarox") '

Polyäthylenguykol ><K) 20:1 0,10 Polyethylene glycol ><K) 20: 1 0.10

Polyoxyäthylensorbitarwoi -loleat . . _1n Polyoxyethylene sorbitarwoi loleate. . _1n

(»Zween dO'^:) ^{lü:1 ü}'¹⁰ (»Zween dO ' ^:) ^{lü: 1 ü} ' ¹⁰

(a) = Volumenve· oältnia vm flticht-igera zu nicht-flüchtigem Lösungsmittel(a) = Volume volume vm flticht-igera to non-volatile solvent

Beispiel ^J^ Example ^ J ^

Wurde das in den Präparaten von Beispiel B verwendt3te Steroid durch eine gleiche Men^e der iolß,*i,cc,s Sier^oide ersetzt, eo erhielt man nach Aufbringung der Präparate aivf die H*»t eine »erbeeeerta perkutotne Absorption der Steroidkomponentet If the steroid used in the preparations of Example B was replaced by an equal amount of the iolß, * i, cc, s oids, after application of the preparations for the skin, percutaneous absorption of the steroid was obtained component

Loßun^ijmittelver-Loßun ^ ijmittelver- Steroidkon-Steroid hältn.;Vol./Vol.holds.; Vol./Vol. zentrationjcentrationj 10:110: 1 0,0010.001 10-· 110- · 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,0010.001 10:110: 1 0,(X)I0, (X) I 17:117: 1 0,025»0.025 » 20:120: 1 0,100.10 20:120: 1 0,0250.025 19:119: 1 0,025 „0.025 " 19:119: 1 0,0250.025 20:120: 1 0,100.10

BAD ORIQtNAtBAD ORIQtNAt

0 0 ^c) ^ri Δ 6 / 1 7 20 0 ^c ) ^r i Δ 6/1 7 2

9y;-Fluor-llü,l?_c(,21-trihydroxy-l6lä-m3th.ylpregna-l,4-dien-3,20-diCTi; 9ol-Fluor-l 1ί3,21 -d:üiydroxy-l6ß~methyl-l 7o(- valeroxypregna-1 ,4-dien-3,20-dion; 17^_t21-Dihydroxypregn-^-en-3,11,20-trion; l'Z^-Hydroxy-Sl-acetoxypregn-^-en^, 11-2,0-trion; 21-Hydroxy-pregn-ⁱl-en-3,20-dion;
21-Acetoxypregn-4— en-3,20-dion;
21-P ivaloxypregn-4-en-3,20-dion;
9ö(-Fluor-llI3,17^,21-trihydroxy-l6o(-raethylpregna-l,4-dien-3,20-dioni 6^,9«X-l)ifluor-lli3^hydroxy-l6oi,17<)(-i3opropylidöndioxy-21-acetöxypregna-l_t4·- dien-3,20-dionj9y; -Fluor-llü, l? _c (, 21-trihydroxy-l6l-m3th.ylpregna-1,4-diene-3,20-diCTi; 9ol-fluorine-l 1ί3,21 -d: üiydroxy-l6ß ~ methyl-l 7o (- valeroxypregna-1, 4-diene-3,20-dione; 17 ^ _t 21-dihydroxypregn - ^ - en-3,11,20-trione; l'Z ^ -Hydroxy-Sl-acetoxypregn - ^ - en ^, 11-2,0 -trione; 21-hydroxy-pregn- ⁱ l-en-3,20-dione;
21-acetoxypregn-4-en-3,20-dione;
21-pivaloxypregn-4-en-3,20-dione;
9ö (-Fluor-llI3,17 ^, 21-trihydroxy-l6o (-raethylpregna-1,4-diene-3,20-dione 6 ^, 9 «Xl) ifluor-lli3 ^ hydroxy-l6oi, 17 <) (- i3opropylidondioxy-21-acetoxypregna-l _t 4 · - diene-3,20-dione

oöf-Methyl-g^-fluor-llii.iy^-dihydroxypreRna-l^-dien^,20-dion; . 'oof-methyl-g ^ -fluoro-llii.iy ^ -dihydroxypreRna-l ^ -diene ^, 20-dione; . '

6(^-Fluor-l Iß, 17^, 21-trihydroxypreRna-l,ⁱf-dien-3,20-dion; 6o(-Fluor-l Iß ,21-dihydro xy-l6o(, 17c^-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-diofi; 6^-Fluor-llß, 21-dih(ydroxy-l6o(, 17^-isopropylidendioxypregna-l ,4-dien-3i 20-dionj llß,17₀(-Dihydroxy-21-acetoxypregn-ⁱ)-en-3,20-dion; 6c(-Methyl-llß, 17e^_t 21-trihydroxypregna-l, 4-dien-3,20-dion; 6_ö(-Meth(y-l-llß,17₀(-dihydroxy-21-acetoxypregna-l ,^-dien-3,20-dion; 6o(-Fluor-lli3,174, ^l-trihydroxy-loof-methylpregna-l.^-dien^ ,20-dion; 6o(-Fluor-llß,17^-dihydroxy-l6₍^-methyl-21-acetoxypregna-l _t4-dien-3,20-dionj6 (^ - fluorine-l Iß, 17 ^, 21-trihydroxypreRna-l, ⁱ f-diene-3,20-dione; 6o (-Fluor-l Iß, 21-dihydro xy-l6o (, 17c ^ -isopropylidenedioxypregn- 4-en-3,20-diofi; 6 ^ -fluoro-llß, 21-dih (-ydroxy-l6o (, 17 ^ -isopropylidenedioxypregna-1,4-dien-3i 20-dione-llß, 17 ₀ (-dihydroxy-21 -acetoxypregn- ⁱ ) -en-3,20-dione; 6c (-Methyl-llß, 17e ^ _t 21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione; 6 _ö (-Meth (yl-llß, 17 ₀ (-dihydroxy-21-acetoxypregna-l, ^ - diene-3,20-dione; 6o (-fluoro-lli3,174, ^ l-trihydroxy-loof-methylpregna-l. ^ - diene ^, 20-dione ; 6o (-Fluor-11ß, 17 ^ -dihydroxy-16 ₍ ^ -methyl-21-acetoxypregna-l _t 4-diene-3,20-dione

6ol-Fluor-llß, 17₀i-dihydroxy-l6₀(-methyi-21-vale roxypre^ia-1 ,^-den-3,20-dionj .m* 6ol-Fluor-llß, 17 ₀ i-dihydroxy-l6 ₀ (-methyi-21-vale roxypre ^ ia-1, ^ - den-3,20-dionj .m *

llß,17_i(,21-Trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dions 1 Iß, 17V-Dihydroxy-21-acetoxypregna-l,ⁱf-dien-3i 20-dion; 17o<i 21-Dihydroxy pregna-1 ,^-dien-3,11,20-trion; 17₀/-Hydroxy-21-acetoxypregna-l ,^i-dien-3,11 f20-trion; 9(t-Fluor-llß,l6^,17oti21-tetrahydropregna-l_t4-dien-3,20-dion;LLSs, 17 _i (, 21-trihydroxypregna-l, 4-diene-3,20-dione 1 Eat, 17V-dihydroxy-21-acetoxypregna-l, ⁱ f-diene-3i 20-dione; 17o <i 21-dihydroxy pregna-1, ^ - diene-3,11,20-trione; 17 ₀ / -Hydroxy-21-acetoxypregna-l, ^ i-dien-3,11 f20-trione; 9 (t-fluorine-llß, l6 ^ , 17oti21-tetrahydropregna-1 _t 4-diene-3,20-dione;

6<y, 17^-trihydroxy-21-acetoxypregna-l ,^-dien-3,20-dion; , 21-dihydroxy-l^)(_t17(3i-isopropylidendioxypregna-l_l4-di en-3,20-dion}.6 <y, 17 ^ -trihydroxy-21-acetoxypregna-l, ^ - diene-3,20-dione; , 21-dihydroxy-l ^) ( _t 17 (3i-isopropylidenedioxypregna-l _l 4-di-ene-3,20-dione}.

.. 009 8A-A/ 1 727.. 009 8A-A / 1 727

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

¹' Luor-^, Ill3-dichlor-l6j(_t 17^- isopropyl idend ioxy-*dl-hydrox.yprefrna-l ^kdienj, 20-d ions ¹ 'Luor- ^, Ill3-dichlor-l6j ( _t 17 ^ -isopropyl idend ioxy- * dl-hydrox.yprefrna-l ^ k dienj, 20-d ions

6^_f9^-Dinuor-ll(3,21-dihydroxy-l6o(-methyl-l^r^l-valeroxypregna-l,4-dien-3|20-dion; 6 ^ _f 9 ^ -Dinuor-ll (3,21-dihydroxy-l6o (-methyl-l ^r ^ l-valeroxypregna-1,4-diene-3 | 20-dione;

-1 Iß, 17ö(.²l-trihydroxy-l6^-methylpregna-l _t4-dien-3,20-dion; ooi,7öt-Difluormethylen-llß_t17^|21-trihydroxypreRn-4-en-3,20-dion; ooi-Fluor-llß^l-dihydroxy—l^-methylpregna-t,4-dien-3,2Ü-dion und-1 Iß, 17ö (. ² l-trihydroxy-16 ^ -methylpregna-l _t 4-diene-3,20-dione; ooi, 7öt-difluoromethylene-llß _t 17 ^ | 21-trihydroxypreRn-4-en-3, 20-dione; ooi-fluoro-llß ^ l-dihydroxy-l ^ -methylpregna-t, 4-diene-3,2Ü-dione and

6(^,9ol-Difliior-llß-hydroxy-16^_t17₀{-i8oprDpylidendioxy-21-chlorpregna-l,if-dien-3,20-dion. 6 (^, 9ol-Difliior-llß-hydroxy-16 ^ _t 17 ₀ {-i8oprDpylidendioxy-21-chlorpregna-l, if-diene-3,20-dione.

0.Q98A4/17270.Q98A4 / 1727

Claims

'1.- Hetlmittel, enthaltend «ine theran-Miti:;«h wirksame honre 'imns nnt-•.•.iindun/.TShemniondon .jt.eroids, einen phannav;r;ul5:;oh ann';lmba.ron, rncht.-i'liichtiRen Lösungsmittels Tür das J te ro id in einor au;iroiohf.n')(:n ncnr.e znm Lbnon mindestens eines Hauptanteils des Steroids und einns pharmazeutisch annehmbaren t'iuchtipen Losunrsmittels für das Üt^roif', das mit dem nicht-ilüehtifi;epi Lbsunfrsmittel mischbar ist, wobei dio fiesamte Ldsunrismittelkonzentration mehr als ausreichend ist zum. Lösen des gesamten Steroids und das VolumenvrrhHltnis von flüchtigem zu nicht-flüchtireni Lösunfsmittel zwischen 75=^5 bis yy,5:ü,^ ließt.1.- Remedy, containing “ine theran-Miti:;“ h effective honre 'imns nnt- •. • .iindun / .TShemniondon .jt.eroids, a phannav; r; ul5:; oh ann'; lmba.ron , rncht.-i'lichtiRen solvent door the J te ro id in einor au; iroiohf.n ') (: n ncnr.e znm Lbnon at least a major portion of the steroid and a pharmaceutically acceptable t'iuchtipen solvent for the Üt ^ roif' which is miscible with the non-volatile solvent, the total solvent concentration being more than sufficient to dissolve the entire steroid and the volume ratio of volatile to non-volatile solvent between 75 = ^ 5 to yy, 5: u, ^ reads.

2,- Heilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumenverhältnis von fichtieem zu nicht-fiüahtigem Lösungsmittel mindestens 9U: lü beträgt. ^2. - Remedy according to claim 1, characterized in that the volume ratio from light to non-volatile solvent at least 9U: lü amounts to. ^

3.- Heilmittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch pe kennzeichnet, dai3 es bis zu 10 Gew.-i> Dickungsmittel enthält.3.- Remedy according to claim 1 and 2, characterized in that it contains up to 10 wt. -I> thickeners.

k,- Heilmittel nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß es als Steroid eine Verbindunß der allgemeinen Formeln enthält: k, - Remedy according to claims 1 to 3 »characterized in that it contains a compound of the general formulas as a steroid:

Z₁ No. ₁

C=OC = O

- 0 0 9% LL M727- 0 0 9% LL M727

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

^R10"^Nv ^R 10 " ^N v

CU ,KCU, K

Λ'ΊΪΛ'ΊΪ

C- O C- O

(III) .(III).

in welchenin which

R. für Wassers.toff, Methyl, Fluor oder Ghlor steht undo(- oder ß-orientiertR. for hydrogen, methyl, fluorine or chlorine stands undo (- or ß-oriented

sein kann, wenn Z_? eine Einfachbindung ist; R₂ für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht;can be if Z _? is a single bond; R _{2 represents} hydrogen, chlorine or fluorine;

R₇ Keto oder R¹ ~ bedeutet, wobei R',, Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder FluorR ₇ denotes keto or R ¹ ~, where R ',, is hydrogen, hydroxy, chlorine or fluorine

JtJJtJ JJ

1..H
bedeutet; 1..H
means;

R^ für Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder übliche hydrolysierbare Ester desselben steht;
R₁. Wasserstoff, Hydroxy, übliche hykOlysierbare fcister desselben oder, zuR ^ represents hydrogen, methyl, hydroxy or customary hydrolyzable esters thereof;
R ₁ . Hydrogen, hydroxy, usual hycolysable fcister of the same or, to

sammen raittogether rait

bedeutet, wobei R. für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und R_r. Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe mit bie zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;denotes, where R. is hydrogen or an alkyl group with up to 8 carbon atoms and R _r . Represents hydrogen or an alkyl or aryl group of up to 8 carbon atoms;

Rg für Hydroxy, übliche hydrolysierbare κ,ste^desselben, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, 4'-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^'-yloxy, 5',6'-Di-Rg for hydroxy, usual hydrolyzable κ, ste ^ same, tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, 4 '- (lower) -alkoxytetrahydropyran - ^' - yloxy, 5 ', 6'-di-

.0098^4/1727.0098 ^ 4/1727

■\ ■ . . — —■ " - ■·-■ ■—■--_ _■ \ ■. . - - ■ "- ■ · - ■ ■ - ■ --_ _

- 29 -hydroxy-ZH-pyran-*»·¹-yloxy, niedrig Alkoxy, niedrig Cycloalkoxy, niedrig.- 29 -hydroxy-ZH-pyran - * »· ¹ -yloxy, lower alkoxy, lower cycloalkoxy, lower.

Cycloalkenyloxy, Chlor oder Fluor steht;Cycloalkenyloxy, chlorine or fluorine;

Rp und R₁₀ Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, MethylphenylRp and R _{10 are} hydrogen, methyl, phenyl, chlorophenyl, fluorophenyl, methylphenyl

oder Methoxyphenyl bedeuten (wobei die substituierten Phenyle vorzugsweiseor methoxyphenyl (the substituted phenyls being preferred

in der p-Stellung substituiert sind);are substituted in the p-position);

Z. und Z₂ jeweils eine Einfachbindung, Doppelbindung oder Z. and Z ₂ each have a single bond, double bond or

bedeuten, wobei R₁₁ und R-_? jeweils fr Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehenmean, where R ₁₁ and R- _? each represent hydrogen, chlorine or fluorine

5·- Heilmittel nach Anspruch k_t dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid 6 ^,9A-Difluor-llß,21-dihydroxy-l6<i,17j(-isopropylidendioxypregna-l, 4-dien-3,20-dion oder 21-Acetoxy-6tÄ,9o(-difluor-llß-hydroxy-164,1?ot-isopropyliden-5 - remedy according to claim k _t, characterized in that the steroid 6 ^, 9A-Difluor-11ß, 21-dihydroxy-16 <1, 17j (-isopropylidenedioxypregna-1,4-diene-3,20-dione or 21- Acetoxy-6tÄ, 9o (-difluoro-llß-hydroxy-164,1? Ot-isopropylidene-

6.- Verfahren zum Aufbringen einer'therapeutisch wirksamen Menge eines Präparates gemäß Anspruch 1 bis 5 auf die Haut und Abdampfenlassen der flüchtigen Lösungsmittelkomponente vom Präparat.6.- Method of applying a therapeutically effective amount of a Preparation according to Claims 1 to 5 on the skin and allowing the volatile solvent component to evaporate from the preparation.

Der Patentanwalt:The patent attorney: