DE19954569A1 - Pharmacologically active tetrahydrothiopyran-4-ol derivatives, process for their preparation and use - Google Patents

Pharmacologically active tetrahydrothiopyran-4-ol derivatives, process for their preparation and use

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DE19954569A1
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Shyam Sunder Chatterjee
Klaus Klessing
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Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
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Abstract

The invention relates to the use of tetrahydro thiopyran-4-ols of the general formula I: wherein n is a whole number from 0 to 2 and R represents a straight-chained or branched alkyl, alkenyl or alkinyl group with between 2 and 6 C-atoms or an optionally substituted phenyl radical, as active ingredients for the prophylaxis and treatment of diseases of the central nervous system and for producing medicaments relevant to the CNS. Some of the compounds of the general formula (I) are novel, for others, the medical indication is novel. The invention also relates to methods for producing compounds of the general formula (I) and to medicaments containing at least one of these compounds.

Description

Gegenstand der ErfindungSubject of the invention

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Tetrahydrothiopyran-ol- Derivaten, deren 1-Oxiden und 1.1-Dioxiden mit pharmakologischer Aktivität auf das tierische oder humane Zentralnervensystem, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen.The present invention relates to the provision of tetrahydrothiopyran-ol Derivatives whose 1-oxides and 1,1-dioxides with pharmacological activity on the animal or human central nervous system, and method for producing it Substances.

Stand der TechnikState of the art

Aus der Fachliteratur sind Tetrahydrothiopyran-4-ol, sowie eine Reihe von dessen 4-Alkyl-, 4-Allyl-, 4-Alkinyl- und 4-Phenyl-substituierten Derivaten bekannt. Eine minimale hypnotische Aktivität ist ausschliesslich für das 4-Propargyltetrahydrothiopyran-4-ol beschrieben (P. Läuger et al., Helv. Chim. Acta 42 (7), 2379-2393 (1959)). Aus WO 93/18024 (1993) sind einige 4-(subst.)-Phenyltetrahydrothiopyran-4-ole, sowie deren Sulfoxid- bzw. Sulfon-Derivate bekannt, für die inhibitorische Wirkungen auf die cAMP-Phoshodiesterase und auf den Tumor-Necrosis-Faktor postuliert werden. Ansonsten sind für die im Folgenden beschriebenen erfindungsgemäßen Substanzen bisher keine Aktivitäten auf das Zentralnervensystem bekannt.From the specialist literature are tetrahydrothiopyran-4-ol, as well as a number of its 4-alkyl, 4-allyl, 4-alkynyl and 4-phenyl-substituted derivatives are known. A minimal one hypnotic activity is only for the 4-propargyltetrahydrothiopyran-4-ol (P. Läuger et al., Helv. Chim. Acta 42 (7), 2379-2393 (1959)). From WO 93/18024 (1993) are some 4- (subst.) - phenyltetrahydrothiopyran-4-ols, as well as their sulfoxide or Sulfone derivatives are known for their inhibitory effects on cAMP phosphodiesterase and postulated on the tumor necrosis factor. Otherwise, are for the following described substances according to the invention so far no activities on the Central nervous system known.

Technisches ProblemTechnical problem

Angesichts der ständig zunehmenden Lebenserwartung der zivilisierten Bevölkerung, sowie der wachsenden Stressfaktoren im beruflichen, verkehrstechnischen, familiären und weiteren sozialen Bereich ist ein wachsender Bedarf nach neuen therapeutischen Methoden und neuen Arzneistoffen zur Behandlung der stress- oder altersbedingten Erkrankungen des ZNS vorhanden, der zur Zeit nur teilweise durch vorhandene Arzneimittel befriedigt werden kann. Hierzu gehören Erkrankungen wie z. B. Epilepsie, Depressionen, Phobien, Ängste, Schmerzen und gesteigerte Nervosität. Das der Erfindung zugrunde liegende technische Problem besteht demnach darin, daß ein Mangel an Wirkstoffen zur Therapie der oben angeführten Krankheiten besteht, wodurch immense Kosten im menschlichen Sozialbereich entstehen.Given the ever increasing life expectancy of the civilized population, as well the growing stress factors in the professional, traffic, family and other  social field is a growing need for new therapeutic methods and new ones Drugs for the treatment of stress or age-related diseases of the CNS available, which can currently only be partially satisfied by existing drugs. These include diseases such as B. epilepsy, depression, phobias, fears, pain and increased nervousness. The technical problem underlying the invention exists accordingly in the fact that a lack of active ingredients for the therapy of the diseases mentioned above exists, which creates immense costs in the human social field.

Lösung des technischen ProblemsSolution of the technical problem

Die Lösung des vorstehenden technischen Problems wird erreicht durch die in den Patentansprüchen gekennzeichneten und nachstehend erläuterten Ausführungsformen der Erfindung.The solution to the above technical problem is achieved by the in the Characterized claims and described below embodiments of Invention.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Tetrahydrothiopyran-4-ol-Derivate der allgemeinen Formel I
It has surprisingly been found that the tetrahydrothiopyran-4-ol derivatives of the general formula I

unerwartet starke und vielfältige pharmakologische Wirkungen auf das ZNS aufweisen. Derartige Wirkungen dieser einfachen stickstofffreien Thiopyranole sind bisher nicht bekannt. Die überwiegende Anzahl der hier offenbarten Verbindungen ist neu.exhibit unexpectedly strong and diverse pharmacological effects on the CNS. Such effects of these simple nitrogen-free thiopyranols are not yet known. The vast majority of the compounds disclosed here are new.

Hierbei bedeuten in Formel I n eine Zahl von 0 bis 2 und der Rest R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit jeweils 2 bis 6 C-Atomen oder einen Phenyl-Rest, der eine oder mehrere Niederalkyl, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Halogen- oder Trifluormethyl-Reste tragen kann.In formula I, n is a number from 0 to 2 and the radical R is a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group each having 2 to 6 carbon atoms or one Phenyl radical which is one or more lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl, halogen or Can carry trifluoromethyl residues.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen n = 1 bedeutet, sind sowohl die trans-Hydroxysulfoxide der allgemeinen Formel II, die cis-Hydroxysulfoxide der allgemeinen Formel III als auch Gemische der beiden Isomeren in Umfang der Erfindung mit eingeschlossen.
In the case of the compounds of the general formula I in which n = 1, both the trans-hydroxysulfoxides of the general formula II, the cis-hydroxysulfoxides of the general formula III and mixtures of the two isomers are included in the scope of the invention.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als wirksame Pharmakophore in folgenden therapeutischen Einsatzbereichen: als Antiepileptika, Antikonvulsiva, Analgetika, Sedativa, Tranquilizer, Anxiolytika, Antidepressiva, Antistressmittel, Analeptika und/oder Muskelrelaxantien.The compounds of the present invention are useful as active pharmacophores in the following therapeutic areas of application: as antiepileptics, anticonvulsants, analgesics, sedatives, Tranquilizers, anxiolytics, antidepressants, anti-stress agents, analeptics and / or Muscle relaxants.

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen VerbindungenProcess for the preparation of the compounds according to the invention

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise auf folgendem Wege hergestellt werden.The compounds of the present invention can be used in a manner known per se in the following Ways are made.

Methode A: Käufliches Tetrahydrothiopyran-4-on wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Ethern oder Diethern mit einem Lithium­ organischen Reagenz der allgemeinen Formel R-Li, worin R die oben genannten Bedeutungen besitzt, zu den erfindungsgemäßen 4-substituierten Tetrahydrothiopyran-4-olen der allgemeinen Formel I mit n = 0 umgesetzt. Die Umsetzungen werden je nach Empfindlichkeit und Reaktivität des metallorganischen Reagenz bei Temperaturen zwischen -80°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorzugsweise unter Schutzgasen wie Argon oder Stickstoff durchgeführt.Method A: Commercial tetrahydrothiopyran-4-one is in an aprotic solvent, such as B. lower aliphatic or cycloaliphatic ethers or Diethern with a lithium organic reagent of the general formula R-Li, in which R has the meanings given above has, to the 4-substituted tetrahydrothiopyran-4-ols of the invention general formula I with n = 0 implemented. The implementations are based on sensitivity and reactivity of the organometallic reagent at temperatures between -80 ° C and the Boiling point of the solvent used preferably under protective gases such as argon or Nitrogen.

Methode B: Käufliches Tetrahydrothiopyran-4-on wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Ethern oder Diethern mit einem reaktiven Magnesiumorganischen Reagenz der allgemeinen Formel R-Mg-X, worin R die oben genannten Bedeutungen besitzt und X einen Chlor-, Brom-, oder Jod-Rest bedeutet, zu den erflndungsgemäßen 4-substituierten Tetrahydrothiopyran-4-olen der allgemeinen Formel I mit n = 0 umgesetzt. Die Umsetzungen werden je nach Empfindlichkeit und Reaktivität des metallorganischen Reagenz bei Temperaturen zwischen -20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorzugsweise unter Schutzgasen wie Argon oder Stickstoff durchgeführt. Method B: Commercial tetrahydrothiopyran-4-one is in an aprotic solvent, such as B. lower aliphatic or cycloaliphatic ethers or Diethern with a reactive organic magnesium reagent of the general formula R-Mg-X, wherein R is the has the meanings given above and X denotes a chlorine, bromine or iodine radical the 4-substituted tetrahydrothiopyran-4-ols of the general formula I according to the invention implemented with n = 0. Depending on the sensitivity and reactivity of the organometallic reagent at temperatures between -20 ° C and the boiling point of the used solvent preferably under protective gases such as argon or nitrogen carried out.  

Methode C: Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit n = 1 werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel I mit n = 0 mit einem geeigneten Oxidationsmittel bei Temperaturen von -20°C bis 100°C erhalten. Geeignete Oxidationsmittel sind aus der Literatur bekannt; bevorzugt wird NaJO4 in Methanol/Wasser. Die Trennung der trans- und cis-Hydroxysulfoxide (siehe allgemeine Formeln II und III) kann auf chromatographischem Wege oder über fraktionierte Kristallisation bzw. Destillation erfolgen. Die stereochemische Zuordnung der trans- und cis-Isomeren kann anhand ihrer unterschiedlichen Schmelzpunkte, IR- und NMR-spektroskopischen Daten erfolgen [A. S. Hischon, J. T. Doi, W. K. Musker, J. Am. Chem. Soc. 104, 725-730 (1982). J. Klein, H. Stollar, Tetrahedron 30, 2541-2548 (1974)].Method C: The compounds of the general formula I with n = 1 are obtained by oxidation of the corresponding compounds of the formula I with n = 0 with a suitable oxidizing agent at temperatures from -20 ° C. to 100 ° C. Suitable oxidizing agents are known from the literature; NaJO 4 in methanol / water is preferred. The trans- and cis-hydroxysulfoxides (see general formulas II and III) can be separated by chromatography or by fractional crystallization or distillation. The stereochemical assignment of the trans and cis isomers can be based on their different melting points, IR and NMR spectroscopic data [AS Hischon, JT Doi, WK Musker, J. Am. Chem. Soc. 104: 725-730 (1982). J. Klein, H. Stollar, Tetrahedron 30, 2541-2548 (1974)].

Methode D: Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit n = 2 werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel I mit n = 0 oder 1 mit einem geeigneten Oxidationsmittel bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel erhalten. Geeignete Oxidationsmittel sind aus der Literatur bekannt; bevorzugt werden Wasserstoffperoxid, Persäuren sowie NaJO4 in Methanol/Wasser.Method D: The compounds of the general formula I with n = 2 are obtained by oxidation of the corresponding compounds of the formula I with n = 0 or 1 with a suitable oxidizing agent at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. Suitable oxidizing agents are known from the literature; Hydrogen peroxide, peracids and NaJO 4 in methanol / water are preferred.

Arzneimitteldrug

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel.The present invention further relates to pharmaceuticals which are inert in addition to non-toxic pharmaceutically suitable excipients one or more of the inventive Contain compounds or those of one or more of the invention Connections exist, as well as methods of making these drugs.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Solid, semi-solid are among non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds understand.

Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen der erflndungsgemäßen Arzneimittel sind z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel seien z. B. verschiedene Zucker- oder Stärkearten, Cellulosederivate, Magnesiumcarbonat, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Wasser oder andere physiologisch verträgliche Lösungsmittel sowie wasserhaltige Puffermittel, die durch Zusatz von Salzen oder Glukose isotonisch gemacht werden können, genannt. Ausserdem können gegebenenfalls ober­ flächenaktive Mittel, Farb- und Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Konservierungsmittel als weitere Zusatzstoffe in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln Verwendung finden. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben angeführten Arzneimitteln vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0.5 bis 95% der Gesamtmischung vorhanden sein.Suitable solid or liquid galenical forms of preparation of the invention Medicines are e.g. B. tablets, capsules, dragees, suppositories, syrups, emulsions, Suspensions, drops or injectable solutions as well as preparations with protracted Active ingredient release. As carriers or diluents such. B. different Types of sugar or starch, cellulose derivatives, magnesium carbonate, gelatin, animal and vegetable oils, polyethylene glycols, water or other physiologically acceptable  Solvents as well as water-containing buffering agents caused by the addition of salts or glucose can be made isotonic. In addition, if necessary, upper surfactants, colors and flavors, stabilizers and preservatives find use as further additives in the medicaments according to the invention. The therapeutically active compounds are said to be in the medicines listed above preferably present in a concentration of about 0.5 to 95% of the total mixture his.

Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit den Träger- und Zusatzstoffen und Weiterverarbeitung zu der gewünschten galenischen Form.The pharmaceuticals are prepared by methods familiar to the person skilled in the art, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the carriers and additives and Further processing to the desired galenic form.

Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie der aus ihnen hergestellten Arzneimittel in der Humanmedizin zur Therapie oder zur Prophylaxe.The present invention also relates to the use of the invention Active ingredients and the medicinal products made from them for human medicine or for prophylaxis.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder Arzneimittel können oral, parenteral, intravenös und/oder rectal appliziert werden. Die Dosierung der Wirkstoffe in der Humanmedizin erfolgt vorzugsweise in Gesamtmengen von 0.01 bis 500, insbesondere 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben. Die Gesamtmenge wird in 1 bis 4, vorzugsweise in 1 bis 3 Einzeldosen verabreicht. Die Festlegung und die zeitliche Abfolge der Dosierung sowie die Wahl der geeigneten Applikationsart kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.The active substances or medicaments according to the invention can be administered orally, parenterally, intravenously and / or applied rectally. The active ingredients are dosed in human medicine preferably in total amounts of 0.01 to 500, in particular 0.1 to 50 mg / kg Body weight per 24 hours, possibly in the form of several individual doses. The The total amount is administered in 1 to 4, preferably in 1 to 3, individual doses. The Determination and the chronological order of the dosage as well as the choice of the suitable one Any specialist can easily apply this type of application based on his or her specialist knowledge.

Folgende Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie in ihrem Umfang einzuschränken.
Allgemeines: Schmelzpunkte wurden mit den Geräten Elektrothermal® oder B-545 (Büchi) gemessen, IR-Spektren wurden mit dem IR-Spektrometer IFS 28 (Bruker) an KBr- Presslingen, NMR-Spektren mit dem AC 200 oder Avance 200 (Bruker) in D6-DMSO aufgenommen (200 MHz für 1H und 50 MHz für 13C; δ-Werte in ppm).
Lösungsmittel: Reaktionen mit käuflichen oder in situ hergestellten Grignard-und Lithium­ organischen Reagenzien werden in wasserfreiem Diethylether oder Tetrahydrofuran unter Argon oder Stickstoff durchgeführt.
Abkürzungen: MTBE = Methyl-tert.butylether. Fp = Schmelzpunkt.The following examples are intended to illustrate the invention without restricting its scope.
General: Melting points were measured with the devices Elektrothermal® or B-545 (Büchi), IR spectra were measured with the IR spectrometer IFS 28 (Bruker) on KBr pellets, NMR spectra with the AC 200 or Avance 200 (Bruker) recorded in D6-DMSO (200 MHz for 1 H and 50 MHz for 13 C; δ values in ppm).
Solvents: Reactions with commercially available or in-situ Grignard and lithium organic reagents are carried out in anhydrous diethyl ether or tetrahydrofuran under argon or nitrogen.
Abbreviations: MTBE = methyl tert-butyl ether. Mp = melting point.

Beispiel Nr. 1 (Methode A)Example No. 1 (method A) 4-(1.1-Dimethylethyl)-tetrahydrothiopyran-4-ol4- (1,1-dimethylethyl) tetrahydrothiopyran-4-ol

Unter Stickstoff, Feuchteausschluss, Rühren und Kühlen auf -70°C werden vorgelegte 100 ml (150 mmol) t.BuLi-Lösung (1.5 M in Pentan) mit 100 ml wfr. THF verdünnt, dazu die Lsg. von 14.1 g (120 mmol) 99% Tetrahydrothiopyran-4-on in 100 ml THF innerhalb 2 h bei -70°C getropft und über Nacht unter Erwärmung auf 0-10°C nachgerührt. Bei 0°C werden ca. 160 ml 1M-HCl bis pH 5-6 zugetropft, 100 ml MTBE zugegeben, die Wasserphase abgetrennt und mit 3 × 30 ml MTBE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 50 ml gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bei 40°C evaporiert. Das Rohprodukt wird mittels flash-Chromatographie (Kieselgel; Eluens: Pentan/MTBE 7/3 Vol/Vol) vorgereinigt, aus Pentan unikristallisiert und 3 h bei 20°C/1 hPa getrocknet. Es werden 9.64 g farbloses Erstkristallisat mit Fp = 74.9°C erhalten. Aus der konzentrierten Mutterlauge werden 0.33 g Zweitkristallisat mit Fp = 73.8°C erhalten. IR (cm-1): 3480 (OH), 2963, 2925, 1478, 1364, 1196, 1078 und 916. 1H-NMR (δ, ppm): 3.90 (s, 1H, 4-OH), 2.94 (td, 2 H, H-2ax; J = 13.1, 2.4), 2.29 (breites d, 2 H, H-2eq; J = 13.8), 1.84 (breites d, 2 H, H-3eq; J = 13.7), 1.54 (td, 2 H, H-3ax; J = 13.1, 3.3), 0.90 (s, 9 H, C(CH3)3). 13C-NMR (δ, ppm): 71.0 (C-4), 41.4 (C-2, C-6), 37.8 (C(CH3)3), 24.8 (C(CH3)3), 19.9 (C-3, C-5). C9H18OS (174.31); berechnet/gefunden (%): C 62.02/61.85, H 10.41/10.42, S 18.40/18.4.100 ml (150 mmol) of t.BuLi solution (1.5 M in pentane) with 100 ml of water are added with nitrogen, excluding moisture, stirring and cooling to -70 ° C. THF diluted, the solution of 14.1 g (120 mmol) of 99% tetrahydrothiopyran-4-one in 100 ml of THF added dropwise at -70 ° C. over 2 h and stirred overnight with heating to 0-10 ° C. At 0 ° C., about 160 ml of 1M HCl to pH 5-6 are added dropwise, 100 ml of MTBE are added, the water phase is separated off and extracted with 3 × 30 ml of MTBE. The combined organic phases are washed with 50 ml of saturated aqueous NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and evaporated at 40 ° C. The crude product is prepurified by flash chromatography (silica gel; eluent: pentane / MTBE 7/3 vol / vol), unicrystallized from pentane and dried at 20 ° C./1 hPa for 3 h. 9.64 g of colorless first crystallizate with mp = 74.9 ° C. are obtained. 0.33 g of second crystallizate with mp = 73.8 ° C. are obtained from the concentrated mother liquor. IR (cm -1 ): 3480 (OH), 2963, 2925, 1478, 1364, 1196, 1078 and 916. 1 H-NMR (δ, ppm): 3.90 (s, 1H, 4-OH), 2.94 (td , 2 H, H-2ax; J = 13.1, 2.4), 2.29 (broad d, 2 H, H-2eq; J = 13.8), 1.84 (broad d, 2 H, H-3eq; J = 13.7), 1.54 (td, 2 H, H-3ax; J = 13.1, 3.3), 0.90 (s, 9 H, C (CH 3 ) 3 ). 13 C-NMR (δ, ppm): 71.0 (C-4), 41.4 (C-2, C-6), 37.8 (C (CH 3 ) 3 ), 24.8 (C (CH 3 ) 3 ), 19.9 ( C-3, C-5). C 9 H 18 OS (174.31); calculated / found (%): C 62.02 / 61.85, H 10.41 / 10.42, S 18.40 / 18.4.

Beispiel Nr. 2 (Methode A2)Example No. 2 (method A2) 4-Ethenyltetrahydrothiopyran-4-ol4-ethenyltetrahydrothiopyran-4-ol

Unter N2, Feuchteausschluss, Rühren und Kühlen auf 0°C wird zu vorgelegten 100 ml (100 mmol) Vinylmagnesiumbromid (1 M in THF) die Lösung von 8.8 g (75 mmol) 99% Tetrahydrothiopyran-4-on in 100 ml wfr. THF innerhalb 1 h zugetropft und bei 20°C 18 h nachgerührt. Bei 0°C wird unter Rühren mit 10% wäßriger Zitronensäure pH < 6 eingestellt, 100 ml MTBE zugesetzt, die Wasserphase abgetrennt und mit 3 × 25 ml MTBE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesätt. wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und evaporiert. Das Rohprodukt wird flash-chromatografisch (Kieselgel; Pentan/MTBE 1/1) gereinigt und bei 45-9°C/0.2 hPa destilliert. Man erhält 6.5 g farbloses öliges Destillat. IR (Film; cm-1): 3433 (OH), 2933, 2910, 1423, 1274, 1245, 1050, 996 und 924. 1H-NMR (δ, ppm; J, Hz): 5.90 (dd, 1 H, H-1'; J = 17.3, 10.6), 5.17 (dd, 1 H, H-2'cis; J = 17.3, 1.8), 4.95 (dd, 1 H, H-2'trans; J = 10.7, 1.8), 4.55 (s, 1 H, 4-OH), 2.89 (m, 2 H, H-2axJ = 13.7, 10.3, 3.8), 2.33 (m, 2 H, H-2eq; J = 13.4, 4.0, 1.1), 1.55-1.78 (m, 4 H, H-3ax + H-3eq). 13C-NMR (δ, ppm): 146.9 (C-1'), 111.1 (C-2'), 68.5 (C-4), 37.5 (C-3, C-5), 23.1 (C-2, C-6). C7H12OS (144.24); berechnet/gefunden (%): C 58.29/58.12, H 8.39/8.13, S 22.23/20.9.The solution of 8.8 g (75 mmol) of 99% tetrahydrothiopyran-4-one in 100 ml of wfr. Is added to 100 ml (100 mmol) of vinyl magnesium bromide (1 M in THF) with N 2 , exclusion of moisture, stirring and cooling to 0 ° C. THF added dropwise within 1 h and stirred at 20 ° C for 18 h. At 0 ° C., the pH is adjusted to <6 while stirring with 10% aqueous citric acid, 100 ml of MTBE are added, the water phase is separated off and extracted with 3 × 25 ml of MTBE. The combined organic phases are saturated with. Washed aqueous NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The crude product is purified by flash chromatography (silica gel; pentane / MTBE 1/1) and distilled at 45-9 ° C / 0.2 hPa. 6.5 g of colorless oily distillate are obtained. IR (film; cm -1 ): 3433 (OH), 2933, 2910, 1423, 1274, 1245, 1050, 996 and 924. 1 H-NMR (δ, ppm; J, Hz): 5.90 (dd, 1 H , H-1 '; J = 17.3, 10.6), 5.17 (dd, 1 H, H-2'cis; J = 17.3, 1.8), 4.95 (dd, 1 H, H-2'trans; J = 10.7, 1.8), 4.55 (s, 1 H, 4-OH), 2.89 (m, 2 H, H-2axJ = 13.7, 10.3, 3.8), 2.33 (m, 2 H, H-2eq; J = 13.4, 4.0, 1.1), 1.55-1.78 (m, 4 H, H-3ax + H-3eq). 13 C-NMR (δ, ppm): 146.9 (C-1 '), 111.1 (C-2'), 68.5 (C-4), 37.5 (C-3, C-5), 23.1 (C-2, C-6). C 7 H 12 OS (144.24); calculated / found (%): C 58.29 / 58.12, H 8.39 / 8.13, S 22.23 / 20.9.

Beispiel Nr. 3 (Methode C)Example No. 3 (method C) trans-4-(1.1-Dimethylethyl)-1-oxotetrahydrothiopyran-4-oltrans-4- (1,1-dimethylethyl) -1-oxotetrahydrothiopyran-4-ol

Unter Rühren und Kühlen auf -10°C wird die Lösung von 85.6 g (400 mmol) NaJO4 in 1000 ml Wasser so zur Lösung von 69.7 g (400 mmol) 4-(1.1-Dimethylethyl)-tetrahydro­ thiopyran-4-ol in 600 ml Methanol getropft, daß die Innentemperatur 0°C nicht überschreitet, und 18 h bei -10°C nachgerührt. Nach Erwärmen auf RT wird anorganisches Material abge­ saugt, mit 2 × 80 ml Methanol gewaschen und das Filtrat evaporiert. Das Evaporat (75 g) wird in 140 ml Methanol heiss gelöst, nach Zusatz von 300 ml Aceton zum Rückfluss erhitzt, filtriert und das Filtrat auf RT abgekühlt. Das farblose Erstkristallisat wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 70°C i.V. getrocknet. Es werden: 30.4 g farbloses trans-4-(1.1- Dimethylethyl)-1-oxotetrahydrothiopyran-4-ol mit Fp = 194.8°C und ≧ 98% Reinheit (1H- NMR) erhalten. IR (cm-1): 3278 (OH), 2968, 1470, 1417, 1186, 1017, 990 (SO) und 660. 1H- NMR (δ, ppm; J, Hz): 4.19 (s, 1 H, 4-OH), 2.77 (td, 2H, H-Zax; J = 13.2, 2.7), 2.67 (d, 2 H, H-2eq; J = 13.3), 2.17 (td, 2 H, H-3ax; J = 13.2, 2.2), 1.54 (breites d, 2 H, H-3eq; J = 13.8), 0.90 (s, 9 H, C(CH3)3). 13C-NMR (δ, ppm): 71.0 (C-4), 41.4 (C-2, C-6), 37.8 (C(CH3)3), 24.8 (C(CH3)3), 19.9 (C-3, C-5). C9H18O2S (190.31); berechnet/gefunden (%): C 56.80/57.02, H 9.53/9.37, S 16.81/16.9.With stirring and cooling to -10 ° C., the solution of 85.6 g (400 mmol) NaJO 4 in 1000 ml water becomes a solution of 69.7 g (400 mmol) 4- (1,1-dimethylethyl) -tetrahydro thiopyran-4-ol in 600 ml of methanol were added dropwise so that the internal temperature does not exceed 0 ° C., and the mixture was stirred at -10 ° C. for 18 h. After warming to RT, inorganic material is suctioned off, washed with 2 × 80 ml of methanol and the filtrate evaporated. The evaporate (75 g) is dissolved in hot 140 ml of methanol, heated to reflux after the addition of 300 ml of acetone, filtered and the filtrate is cooled to RT. The colorless first crystals are filtered off with suction, washed with acetone and dried at 70 ° C. in the course of IV. 30.4 g of colorless trans-4- (1.1-dimethylethyl) -1-oxotetrahydrothiopyran-4-ol with mp = 194.8 ° C. and ≧ 98% purity ( 1 H-NMR) are obtained. IR (cm -1 ): 3278 (OH), 2968, 1470, 1417, 1186, 1017, 990 (SO) and 660. 1 H-NMR (δ, ppm; J, Hz): 4.19 (s, 1 H, 4-OH), 2.77 (td, 2H, H-Zax; J = 13.2, 2.7), 2.67 (d, 2 H, H-2eq; J = 13.3), 2.17 (td, 2 H, H-3ax; J = 13.2, 2.2), 1.54 (broad d, 2 H, H-3eq; J = 13.8), 0.90 (s, 9 H, C (CH 3 ) 3 ). 13 C-NMR (δ, ppm): 71.0 (C-4), 41.4 (C-2, C-6), 37.8 (C (CH 3 ) 3 ), 24.8 (C (CH 3 ) 3 ), 19.9 ( C-3, C-5). C 9 H 18 O 2 S (190.31); calculated / found (%): C 56.80 / 57.02, H 9.53 / 9.37, S 16.81 / 16.9.

Die Mutterlauge wird auf ca. 1/2 Vol. konzentriert, das Zweitkristallisat abgesaugt, w.o. gewaschen und getrocknet: 13.6 g trans-(1.1-Dimethylethyl)-1-oxotetrahydrothiopyran-4-ol; Fp = 194.0°C; Gehalt: ≧ 98%. Die Mutterlauge wird auf ca. 1/2 Vol. konzentriert, das Drittkristallisat abgesaugt und w.o. gewaschen und getrocknet: 5.3 g trans-(1.1-Dimethyl­ ethyl)-1-oxotetrahydrothiopyran-4-ol; Fp = 193.2°C; Gehalt: = 95.6%. Die Endmutterlauge wird evaporiert: 20.5 g Gemisch aus cis- und trans-Isomer.The mother liquor is concentrated to approx. 1/2 vol., The second crystals are suctioned off, see above. washed and dried: 13.6 g of trans- (1,1-dimethylethyl) -1-oxotetrahydrothiopyran-4-ol; Mp = 194.0 ° C; Content: ≧ 98%. The mother liquor is concentrated to approx. 1/2 vol Aspirated third crystals and w.o. washed and dried: 5.3 g trans- (1.1-dimethyl ethyl) -1-oxotetrahydrothiopyran-4-ol; Mp = 193.2 ° C; Content: = 95.6%. The final mother liquor is evaporated: 20.5 g mixture of cis and trans isomer.

Beispiel Nr. 4 (Methode C)Example No. 4 (method C) cis-4-(1.1-Dimethylethyl)-1-oxotetrahydrothiopyran-4-olcis-4- (1,1-dimethylethyl) -1-oxotetrahydrothiopyran-4-ol

20.5 g verbleibendes cis/trans-Isomerengemisch aus Beispiel Nr. 3 werden flash-chroma­ tographisch (Kieselgel 70-200 µm; Eluens: Heptan/2-PropanollEthanol 8/3/1 Vol/Vol/Vol) aufgetrennt, die Fraktionen mit Rf = 0.32 evaporiert, aus 70 ml Aceton umkristallisiert und bei 70°C im Vakuum getrocknet. Es werden 5.5 g farbloses cis-4-(1.1-Dimethylethyl)-1- oxotetrahydrothiopyran-4-ol mit Fp = 149.3°C und 99% Reinheit (1H-NMR) erhalten. IR (cm-1): 3476/3461 (OH), 2960, 1.433, 1372, 1295, 1180, 1059 (SO), 931 und 704. 1H-NMR (δ, ppm; J, Hz): 4.38 (s, 1 H, 4-OH), 3.05 (breites d, 2 H, H-2eq; J = 11.1), 2.85 (td, 2H, H-2ax; J = 12.2, 2.9), 1.83 (breites d, 2 H, H-3eq; J = 14.2), 1.65 (td, 2 H, H-3ax; J = 13.7, 2.6), 0.86 (s, 9 H, C(CH3)3). 13C-NMR (δ, ppm): 70.5 (C-4), 46.7 (C-2, C-6), 37.3 (C(CH3)3), 27.7 (C-3, C-5), 25.1 (C(CH3)3). C9H18O2S (190.31); berechnet/gefunden (%): C 56.80/57.10, H 9.53/9.75, S 16.81/16.8.20.5 g of the remaining cis / trans isomer mixture from Example No. 3 are flash-chromatographically (silica gel 70-200 µm; eluent: heptane / 2-propanol-ethanol 8/3/1 vol / vol / vol) separated, the fractions with Rf = 0.32 evaporated, recrystallized from 70 ml acetone and dried at 70 ° C in a vacuum. 5.5 g of colorless cis-4- (1,1-dimethylethyl) -1-oxotetrahydrothiopyran-4-ol with mp = 149.3 ° C. and 99% purity ( 1 H-NMR) are obtained. IR (cm -1 ): 3476/3461 (OH), 2960, 1,433, 1372, 1295, 1180, 1059 (SO), 931 and 704. 1 H-NMR (δ, ppm; J, Hz): 4.38 (s , 1 H, 4-OH), 3.05 (broad d, 2 H, H-2eq; J = 11.1), 2.85 (td, 2H, H-2ax; J = 12.2, 2.9), 1.83 (broad d, 2 H , H-3eq; J = 14.2), 1.65 (td, 2 H, H-3ax; J = 13.7, 2.6), 0.86 (s, 9 H, C (CH 3 ) 3 ). 13 C NMR (δ, ppm): 70.5 (C-4), 46.7 (C-2, C-6), 37.3 (C (CH 3 ) 3 ), 27.7 (C-3, C-5), 25.1 (C (CH 3 ) 3 ). C 9 H 18 O 2 S (190.31); calculated / found (%): C 56.80 / 57.10, H 9.53 / 9.75, S 16.81 / 16.8.

Beispiel Nr. 5 (Methode D)Example No. 5 (method D) 4-(1.1-Dimethylethyl)-1.1-dioxotetrahydrothiopyran-4-ol4- (1,1-dimethylethyl) -1.1-dioxotetrahydrothiopyran-4-ol

2.44 g (14 mmol) 4-(1.1-Dimethylethyl)-tetrahydrothiopyran-4-ol gemäss Beispiel Nr. 1 werden in 25 ml Eisessig gelöst, unter Rühren 7 ml 30% Wasserstoffperoxid zudosiert, die Mischung 7 h auf 70°C erwärmt, danach evaporiert, mit Toluol azeotrop getrocknet, aus MeOH unikristallisiert und bei 80°C im Vakuum getrocknet. Es werden 2.02 g farbloses 4- (1.1-Dimethylethyl)-1.1-dioxotetrahydrothiopyran-4-ol mit Fp = 190.9°C und ≧ 98% Reinheit (1H-NMR) erhalten. IR (cm-1): 3527 (OH), 2970, 2960, 1345/1337, 1290/1281, 1123 (SO2), 1076, 924 und 851. 1H-NMR (δ, ppm): 4.55 (s, 1 H, 4-OH), 3.08-3.27 (m, 2 H, H-2ax), 2.82-2.95 (m, 2 H, H-2eq), 1.93-2.01 (m, 4 H, H-3ax + H-3eq), 0.90 (s, 9 H, C(CH3)3). 13C-NMR (δ, ppm): 70.6 (C-4), 46.6 (C-2, C-6), 37.4 (C(CH3)3), 29.3 (C-3, C-5), 25.1 (C(CH3)3). C9H18O3S (206.31); berechnet/gefunden (%): C 52.40/52.32, H 8.79/8.92, S 15.54/15.5.2.44 g (14 mmol) of 4- (1,1-dimethylethyl) tetrahydrothiopyran-4-ol according to Example No. 1 are dissolved in 25 ml of glacial acetic acid, 7 ml of 30% hydrogen peroxide are metered in with stirring, the mixture is heated to 70 ° C. for 7 h, then evaporated, azeotropically dried with toluene, unicrystallized from MeOH and dried at 80 ° C. in vacuo. 2.02 g of colorless 4- (1,1-dimethylethyl) -1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-ol with mp = 190.9 ° C. and ≧ 98% purity ( 1 H-NMR) are obtained. IR (cm -1 ): 3527 (OH), 2970, 2960, 1345/1337, 1290/1281, 1123 (SO 2 ), 1076, 924 and 851. 1 H-NMR (δ, ppm): 4.55 (s, 1 H, 4-OH), 3.08-3.27 (m, 2 H, H-2ax), 2.82-2.95 (m, 2 H, H-2eq), 1.93-2.01 (m, 4 H, H-3ax + H -3eq), 0.90 (s, 9 H, C (CH 3) 3). 13 C NMR (δ, ppm): 70.6 (C-4), 46.6 (C-2, C-6), 37.4 (C (CH 3 ) 3 ), 29.3 (C-3, C-5), 25.1 (C (CH 3 ) 3 ). C 9 H 18 O 3 S (206.31); calculated / found (%): C 52.40 / 52.32, H 8.79 / 8.92, S 15.54 / 15.5.

Beispiele Nr. 6 bis 22Examples Nos. 6 to 22

Weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der nachstehende Tabelle Nr. 1 aufgeführt. Further examples of compounds of general formula I according to the invention are in the Table 1 below.  

Tabelle Nr. 1 Table No. 1

Pharmakologische Aktivitäten und ErgebnissePharmacological activities and results 1. Analgetische Aktivität1. Analgesic activity

Bei oraler Verabreichung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen zeigten sich bei Mäusen im herkömmlichen Wärmeplattentest nach G. Woolfe und A. D. MacDonald (vgl. "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)" in J. Pharmacol. Exp. Ther. 80 300-307 (1944)) zentral-analgetische Aktivitäten. Für jede der zu untersuchenden Verbindungen wurden Gruppen von 8 männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von jeweils 20-25 g verwendet. Eine Stunde nach oraler Verabreichung der Wirkstoffe oder ihrer Trägerstoffe (0,2% Agar) wurden die Tiere einzeln auf eine runde Kupferplatte mit einem Durchmesser von etwa 20 cm gesetzt, die auf 55 ± 0,1°C erhitzt war. Die Zeit bis zur Reaktion des Tieres durch Pfotenlecken oder Springen wurde mittels einer Stoppuhr festgehalten. Die maximale Dauer, die ein Tier auf der heißen Platte verbrachte, betrug 30 sec., und die Reaktionszeit derjenigen Tiere, die während dieser Zeitspanne nicht reagierten, wurde mit 30 sec. angenommen. Die mittleren Reaktionslatenzen der mit ver­ schiedenen Stoffen behandelten verschiedenen Gruppen ist jeweils in Tabelle 2 angegeben. With oral administration of various compounds according to the invention, Mice in the conventional hot plate test according to G. Woolfe and A. D. MacDonald (cf. "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)" in J. Pharmacol. Exp. Ther. 80 300-307 (1944)) central analgesic activities. For each of the too investigating compounds were groups of 8 male mice with one Body weight of 20-25 g each used. An hour after oral administration of the Active ingredients or their carriers (0.2% agar) were used individually on a round animal Copper plate set with a diameter of about 20 cm, which was heated to 55 ± 0.1 ° C. The time until the animal reacted by paw licking or jumping was measured using a Stopwatch held. The maximum amount of time an animal spent on the hot plate was 30 sec., and the response time of those animals that were not during this period reacted, was accepted with 30 sec. The mean reaction latencies of the ver Different groups treated with different substances are given in Table 2.  

2. Sedativ-analeptische, muskelrelaxierende und antiepileptische Aktivitäten2. Sedative-analeptic, muscle relaxant and anti-epileptic activities

Eine der pharmakologischen Eigenschaften, die allen bisher bekannt gewordenen Sedativa innewohnt, ist die Unterdrückung der motorischen Aktivität der Versuchstiere, welche zu Hypothermie führt. Die in Tabelle 3 zusammengestellten Daten zeigen, daß einige der erfindungsgemäßen Tetrahydrothiopyran-4-ol-Derivate ein solches Wirkungsprofil zeigen. Bei diesen Untersuchungen wurden die Auswirkungen der Wirkstoffe auf die Motilität der Mäuse quantifiziert, indem die behandelten Tiere in Motilitätsmessungsvorrichtungen gebracht wurden, die mit Infrarotstrahlern und Sensoren (Optovarimax, Columbus Instruments, Ohio, USA) ausgerüstet waren. Die Motilität von Gruppen von jeweils 6 Tieren, quantifiziert während eines Zeitraums von 20 min. 25 bis 45 min. nach oraler Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs, wurde jeweils mit derjenigen einer Kontrollgruppe verglichen, die nur mit dem Trägerstoff parallel zur Testgruppe behandelt worden war. Die Innentemperatur der Tiere wurde 60 min. nach der Behandlung gemessen.One of the pharmacological properties that all previously known sedatives inherent is the suppression of the motor activity of the test animals, which leads to Hypothermia leads. The data summarized in Table 3 show that some of the Tetrahydrothiopyran-4-ol derivatives according to the invention show such an activity profile. In these studies, the effects of the active substances on the motility of the Mice quantified by treating animals in motility measuring devices brought with infrared radiators and sensors (Optovarimax, Columbus Instruments, Ohio, USA). The motility of groups of 6 animals each, quantified over a period of 20 min. 25 to 45 min. after oral administration of the respective active ingredient was compared with that of a control group which had only been treated with the carrier in parallel to the test group. The inside temperature the animals were 60 min. measured after treatment.

Im Gegensatz zu den Barbituraten rief jedoch keines der untersuchten Tetrahydrothiopyran-4- ol-Derivate Schlaf hervor, selbst in höheren Dosen, was mittels des Righting-Reflexes der behandelten Tiere beurteilt wurde. Obwohl einige der neu synthetisierten Wirkstoffe kurzzeitige klonische Anfälle nach Gabe höherer Dosen hervorriefen, klangen diese Anfälle innerhalb einiger Minuten wieder ab, und es zeigten sich keine tonischen Krämpfe oder gar Todesfälle bei den behandelten Tieren. Ein derartiges Wirkungsprofil der Stoffe zeigt, daß einige der neuen Tetrahydrothiopyran-4-ol-Derivate nicht-hypnotische Sedativa sind, während andere sedative Analeptika sind. Keine der Verbindungen ist ein Hypnotikum.In contrast to the barbiturates, none of the investigated tetrahydrothiopyran-4- ol derivatives produce sleep, even in higher doses, which is due to the righting reflex of treated animals was assessed. Although some of the newly synthesized active ingredients Short-term clonic seizures after higher doses gave rise to these seizures within a few minutes and there were no tonic cramps or at all Deaths in the treated animals. Such an activity profile of the substances shows that while some of the new tetrahydrothiopyran-4-ol derivatives are non-hypnotic sedatives other sedative analeptics are. None of the compounds is a hypnotic.

Das antiepileptische Potential und die muskelrelaxierende Wirksamkeit der Verbindungen wurden mittels des maximalen Elektroschocks (MES, vgl. E. A. Swinyard, W. C. Brown, L. S. Goodman, "Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats", in J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330 (1952)) und mittels der "Inverted Screen"-Methode nach L. L. Coughenour, J. R. McLean, R. B. Parker (vgl. "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice", Pharmacol. Biochem. Behav. 6, 351-353 (1977)) untersucht. Die Ergebnisse dieser Tests, die in Tabelle 3 wiedergegeben sind, zeigen, daß bei einigen Thiopyran-4-ol-Derivaten, abhängig vom jeweiligen Substitutionsmuster, muskel­ relaxierende und antiepileptische Aktivitäten festgestellt werden. The antiepileptic potential and muscle relaxant activity of the compounds were measured using the maximum electric shock (MES, see E. A. Swinyard, W. C. Brown, L. S. Goodman, "Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats," in J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330 (1952)) and by means of the "inverted screen" method according to L. L. Coughenour, J.R. McLean, R.B. Parker (see "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice ", Pharmacol. Biochem. Behav. 6, 351-353 (1977)) examined. The results of these tests, shown in Table 3, show that at some thiopyran-4-ol derivatives, depending on the substitution pattern, muscle relaxing and anti-epileptic activities are noted.  

3. Handling-Stress-induzierte Hyperthermie bei Mäusen3. Handling stress-induced hyperthermia in mice

Sanftes Anfassen und Herausnehmen eines Versuchstiers aus seinem Käfig, in dem die Tiere einige Tage lang zusammen in einer Gruppe gehalten werden, führt zu leichter Hyperthermie. Diese sogenannte Handling-Stress-induzierte Hyperthermie (vgl. A. Lecci, F. Borsini, G. Volterra, A. Meli, "Pharmacological validation of a novel animal model of anticipatory anxiety in mice", Psychopharmacol. 101, 255-261 (1990)) wird durch verschiedene Klassen von ZNS-aktiven Arzneimitteln, einschließlich der Anxiolytika, Antidepressiva und der sogenannten Anti-Stress-Mittel, wirksam verhindert bzw. unterdrückt. Einige der synthetisierten Thiopyran-4-ol-Derivate zeigten ebenfalls derartige Wirkungen, wobei die Verbindung gemäß Beispiel 3 die wirksamste war.Gently touch and remove a test animal from its cage, in which the animals Holding together in a group for a few days leads to mild hyperthermia. This so-called handling-stress-induced hyperthermia (see A. Lecci, F. Borsini, G. Volterra, A. Meli, "Pharmacological validation of a novel animal model of anticipatory anxiety in mice ", Psychopharmacol. 101, 255-261 (1990)) is characterized by different classes of CNS active drugs, including anxiolytics, antidepressants and the so-called anti-stress agents, effectively prevented or suppressed. Some of the Synthesized thiopyran-4-ol derivatives also showed such effects, the Compound according to Example 3 was the most effective.

Die verwendeten Dosen der hier beschriebenen neuen Arzneistoffe liegen weit unter ihren toxischen Dosen. Obwohl verschiedene ZNS-Effekte nach Gaben von bis zu 100 mg/kg der Substanzen eintraten, konnte weder eine Sterblichkeit noch eine Organtoxizität bei irgendeiner der Verbindungen nach Gabe dieser Dosis festgestellt werden.The doses of the new drugs described here are far below theirs toxic doses. Although various CNS effects after administration of up to 100 mg / kg of Substances entered could not result in mortality or organ toxicity any of the compounds are found after administration of this dose.

Tabelle 2 Table 2

Analgetische Aktivität einiger Thiopyran-4-ol-Derivate beim Wärmplattentest Analgesic activity of some thiopyran-4-ol derivatives in the hot plate test

Tabelle 3Table 3

Wirkungsprofil von Thiopyran-4-ol-Derivaten in Maus-Modellen für ZNS-wirk­ same Stoffe. Alle Verbindungen wurden nach oraler Gabe von 100 mg/kg untersucht und jede Substanz wurde für jeden Parameter in einer Gruppe von 6 Tieren getestet. Wie bei den Kontrollgruppen, wurde bei keiner der behandelten Gruppen ein Verlust des Righting-Reflexes oder ein Todesfall beobachtet.
Activity profile of thiopyran-4-ol derivatives in mouse models for CNS-active substances. All compounds were examined after oral administration of 100 mg / kg and each substance was tested for each parameter in a group of 6 animals. As with the control groups, loss of the righting reflex or death was not observed in any of the treated groups.

Claims (11)

1. Verwendung von Tetrahydrothiopyran-4-olen der allgemeinen Formel I
worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und der Rest R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit jeweils 2 bis 6 C-Atomen oder einen Phenyl- Rest, der eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Halogen- oder Trifluormethyl-Reste tragen kann, bedeuten, als pharmakologisch aktive Wirkstoffe zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.1. Use of tetrahydrothiopyran-4-ols of the general formula I
where n is an integer from 0 to 2 and the radical R is a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group each having 2 to 6 carbon atoms or a phenyl radical which contains one or more lower alkyl, lower alkoxy, Hydroxy, halogen or trifluoromethyl radicals can mean pharmacologically active substances for the prophylaxis and treatment of diseases of the central nervous system. 2. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Antiepileptika, Anticonvulsiva, Analgetica, Sedativa, Tranquillizer, Anxiolytika, Antidepressiva, Analeptika, Antistressmittel oder Muskelrelaxantien.2. Use of the compounds according to claim 1 as antiepileptics, anticonvulsants, Analgesics, sedatives, tranquillizers, anxiolytics, antidepressants, analeptics, Antistress agents or muscle relaxants. 3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.3. Use of the compounds according to claim 1 or 2 for the manufacture of medicaments. 4. Tetrahydrothiopyran-4-ole der allgemeinen Formel I
worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und der Rest R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen oder einen Vinyl-Rest bedeuten. 4. tetrahydrothiopyran-4-ols of the general formula I
wherein n is an integer from 0 to 2 and the radical R is a branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms or a vinyl radical. 5. Tetrahydrothiopyran-4-ole der allgemeinen Formel I
worin n die Zahl 1 oder 2 und der Rest R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit jeweils 2 bis 6 C-Atomen oder einen Phenyl-Rest bedeuten, mit Ausnahme derjenigen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der n = 2 und R = n-Butyl ist.5. tetrahydrothiopyran-4-ols of the general formula I
wherein n is the number 1 or 2 and the radical R is a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group each having 2 to 6 carbon atoms or a phenyl radical, with the exception of that compound of the general formula I in which n = 2 and R = n-butyl. 6. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrothiopyran-4-olen der allgemeinen Formel I
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit jeweils 2 bis 6 C-Atomen oder einen Phenyl-Rest, der eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Halogen- oder Trifiuormethyl-Reste tragen kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Tetrahydrothiopyran-4-on in einem aprotischen Lösungs­ mittel, wie niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Ethern oder Diethern, mit einem Lithiumorganischen Reagenz der allgemeinen Formel R-Li oder einem Magnesium­ organischen Reagenz der allgemeinen Formel R-Mg-X, worin R die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt und X einen Chlor-, Brom- oder Jod-Rest bedeutet, zu den entsprechenden 4-substituierten Tetrahydrothiopyran-4-olen der allgemeinen Formel I mit n = 0 umgesetzt wird. 6. Process for the preparation of tetrahydrothiopyran-4-ols of the general formula I
wherein R is a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group each having 2 to 6 carbon atoms or a phenyl radical which can carry one or more lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl, halogen or trifluoromethyl radicals , means, characterized in that tetrahydrothiopyran-4-one in an aprotic solvent, such as lower aliphatic or cycloaliphatic ethers or diethers, with an organolithium reagent of the general formula R-Li or a magnesium organic reagent of the general formula R-Mg-X, in which R has the abovementioned meanings and X is a chlorine, bromine or iodine radical, is converted to the corresponding 4-substituted tetrahydrothiopyran-4-ols of the general formula I with n = 0. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung je nach Emp­ findlichkeit und Reaktivität des metallorganischen Reagenz bei einer Temperatur zwischen -80°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Schutzgas wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt wird.7. The method according to claim 6, characterized in that the implementation depending on Emp sensitivity and reactivity of the organometallic reagent at a temperature between -80 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably below Shielding gas such as argon or nitrogen is carried out. 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit n = 0 mit Hilfe eines geeigneten Oxidationsmittels, vorzugsweise NaJO4 in Methanol/Wasser, bei einer Temperatur von -20°C bis 100°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit n = 1 oxidiert wird.8. The method according to claim 6 or 7, characterized in that the compound of general formula I obtained with n = 0 using a suitable oxidizing agent, preferably NaJO 4 in methanol / water, at a temperature of -20 ° C to 100 ° C is oxidized to a compound of general formula I with n = 1. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Oxidation gebildete Isomeren-Gemisch anschließend in die trans- und cis-Hydroxysulfoxide mittels Chromato­ graphie, fraktionierter Kristallisation oder Destillation aufgetrennt werden.9. The method according to claim 8, characterized in that the formed in the oxidation Isomer mixture then in the trans and cis hydroxysulfoxides using Chromato graphie, fractional crystallization or distillation can be separated. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit n = 0 oder 1 mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise Wasserstoffperoxid, Persäuren oder NaJO4 in Methanol/­ Wasser, bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit n = 2 übergeführt werden.10. The method according to any one of claims 6 to 9, characterized in that the compounds of general formula I with n = 0 or 1 with a suitable oxidizing agent, preferably hydrogen peroxide, peracids or NaJO 4 in methanol / water, at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, are converted into the compounds of general formula I with n = 2. 11. Pharmazeutische Zubereitung bzw. Arzneimittel, enthaltend eines oder mehrere der gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 verwendeten oder gemäß einem der Ansprüche 6 bis 10 hergestellten Tetrahydrothiopyran-4-ole.11. Pharmaceutical preparation or medicament containing one or more of the according one of claims 1 to 3 used or according to one of claims 6 to 10 prepared tetrahydrothiopyran-4-ole.
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