DE19952738A1 - Improved suspensions of ultrasound contrast media - Google Patents
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Abstract
Description
Gegenstand der Erfindung sind verbesserte Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467.The invention relates to improved suspensions of Ultrasound contrast media, in particular from ultrasound contrast media Gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0 365 467.
Der Anmeldung liegen folgende Definitionen zugrunde:
gebrauchsfertige Suspension eines Ultraschallkontrastmittels oder
gebrauchsfertiges Ultraschallkontrastmittel:
ein durch Anschütteln mit einem physiologisch verträglichen Medium zur
Applikation fertiggestelltes Ultraschallkontrastmittel.The registration is based on the following definitions:
Ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium or ready-to-use ultrasound contrast medium:
an ultrasound contrast agent that is completed by shaking with a physiologically compatible medium for application.
Verdünnte gebrauchsfertige Suspension eines Ultraschallkontrastmittels
oder verdünntes gebrauchsfertiges Ultraschallkontrastmittel:
ein durch Anschütteln mit einem physiologisch verträglichen Medium zur
Applikation fertiggestelltes Ultraschallkontrastmittel, das nach dem Anschütteln
und vor der Applikation zusätzlich verdünnt wurde.Diluted ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium or diluted ready-to-use ultrasound contrast medium:
an ultrasound contrast medium which has been prepared for application by shaking with a physiologically compatible medium and which has additionally been diluted after shaking and before application.
Suspension eines Ultraschallkontrastmittels:
gebrauchsfertige Suspension oder verdünnte gebrauchsfertige Suspension
eines Ultraschallkontrastmittels.Suspension of an ultrasound contrast medium:
ready-to-use suspension or dilute ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium.
Zusatz eines physiologisch verträglichen Mediums zu einem Ultraschallkontrastmittel unter leichtem Schütteln.Addition of a physiologically compatible medium to one Ultrasound contrast medium with gentle shaking.
Medium zum Anschütteln eines Ultraschallkontrastmittels. Medium for shaking an ultrasound contrast medium.
Zusatz eines physiologisch verträglichen Mediums zu einem angeschüttelten Ultraschallkontrastmittel oder Zusatz eines angeschüttelten Ultraschallkontrastmittels zu einem physiologisch verträglichen Medium.Addition of a physiologically compatible medium to a shaken one Ultrasound contrast agent or Addition of a shaken ultrasound contrast agent to a physiological one compatible medium.
Medium zum Verdünnen eines angeschüttelten Ultraschallkontrastmittels.Medium for diluting a shaken Ultrasound contrast media.
Anzahl an Blasen (n) unmittelbar nach dem Anschütteln in gebrauchsfertiger Suspension.Number of bubbles (n) immediately after shaking in ready-to-use suspension.
Blasenanzahl pro Trockenmasse (n/m) Ultraschall kontrastmittel in gebrauchsfertiger oder verdünnter gebrauchsfertiger Suspension.Number of bubbles per dry matter (n / m) ultrasound contrast media in ready-to-use or diluted ready-to-use Suspension.
Blasenanzahl pro Trockenmasse (n/m) Ultraschallkontrastmittel unmittelbar nach dem Anschütteln in gebrauchsfertiger Suspension.Number of bubbles per dry matter (n / m) Ultrasound contrast medium immediately after shaking in ready-to-use Suspension.
Trockenmasse Ultraschallkontrastmittel pro Volumeneinheit (m/V) gebrauchsfertiger oder verdünnter gebrauchsfertiger SuspensionDry matter ultrasound contrast agent per unit volume (m / V) ready for use or diluted ready-to-use suspension
Zuckerkonzentration in Lösung größer als 20% (m/V).Sugar concentration in solution greater than 20% (m / V).
Zuckerkonzentration in Lösung kleiner als 10% (m/V). Sugar concentration in solution less than 10% (m / V).
Viele Ultraschallkontrastmittel, insbesondere Ultraschallkontrastmittel aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 werden vor der Applikation mit Wasser angeschüttelt. Die resultierende gebrauchsfertige Suspension enthält eine große Anzahl an Gasblasen von für die Ultraschalldiagnose geeigneter Größe.Many ultrasound contrast media, especially ultrasound contrast media Gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0 365 467 are shaken with water before application. The resulting ready-to-use suspension contains a large number of Gas bubbles of a size suitable for ultrasound diagnosis.
Aufgrund einer begrenzten Blasenstabilität nimmt die Blasenanzahl und damit die Ultraschalleffektivität nach dem Anschütteln mit der Zeit ab. Die zulässige Standzeit einer gebrauchsfertigen Suspension eines Ultraschallkontrastmittels aus Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikeln (Levovist®) gemäß 0 365 467 beträgt beispielsweise etwa 20 Minuten.Due to limited bubble stability, the number of bubbles increases and thus the ultrasound effectiveness after shaking over time. The allowable Service life of a ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium from galactose and palmitic acid microparticles (Levovist®) according to 0 365 467 is about 20 minutes, for example.
Des Weiteren läßt sich die gebrauchsfertige Suspension von Ultraschall kontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 nur begrenzt verdünnen, da die Blasen in verdünnten Suspensionen weniger stabil sind. Lokal hohe Kontrastmittelkonzentrationen in einer Untersuchungsregion können zu unerwünschter Beeinträchtigung des Ultraschallbildes (Abschattung, Artefakte) führen. In diesen Fällen ist eine optimale Bildauswertung nicht während des Konzentrationsmaximums, sondern oft erst deutlich nach Durchschreiten des Konzentrationsmaximums in der Untersuchungsregion möglich. Die applizierte Ultraschallkontrastmitteldosis wird dadurch nicht optimal ausgenutzt und der Patient unter Umständen unnötig belastet.Furthermore, the ready-to-use suspension of ultrasound Contrast agents, in particular ultrasound contrast agents from gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0 365 467 only to a limited extent dilute as the bubbles are less stable in dilute suspensions. Locally high contrast agent concentrations in an examination region can to undesired impairment of the ultrasound image (shadowing, Artifacts). In these cases, optimal image evaluation is not during the maximum concentration, but often only after Passing through the concentration maximum in the examination region possible. The applied ultrasound contrast medium dose is therefore not optimal exploited and the patient may be unnecessarily burdened.
Eine Bildbeeinträchtigung kann durch eine Infusion der entsprechenden Ultraschallkontrastmittelzubereitung weitestgehend vermieden werden. An image can be impaired by an infusion of the appropriate Ultrasound contrast agent preparation can be largely avoided.
Zu diesem Zweck kann entweder die gebrauchsfertige Suspension verdünnt und nachfolgend ein bestimmtes Volumen pro Zeiteinheit appliziert werden, oder, wenn dieses nicht möglich ist, bei gegebener Ultraschallkontrast mittelkonzentration ein reduziertes Applikatonsvolumen pro Zeiteinheit infundiert werden.For this purpose, either the ready-to-use suspension can be diluted and subsequently a certain volume is applied per unit of time, or, if this is not possible, with a given ultrasound contrast medium concentration a reduced application volume per unit of time be infused.
Letzteres kann schlecht handhabbare und kontrollierbare Applikationsvolumina zur Folge haben.The latter can be difficult to handle and controllable application volumes have as a consequence.
Auf der einen Seite steht dem Anwender damit nur ein zeitlich begrenzter Untersuchungszeitraum nach dem Anschütteln zur Verfügung, so daß bei lang andauernden Untersuchungen unter Umständen das Anschütteln eines zweiten Vials erforderlich ist. Auf der anderen Seite bestehen aufgrund der vorhandenen Verdünnungsinstabilität nur begrenzte Freiheitsgrade bei der Dosisgestaltung von Infusionen derartiger Ultraschallkontrastmittel.On the one hand, the user only has a limited time Examination period available after shaking, so that at long ongoing investigations may involve shaking a second Vials is required. On the other hand, due to the existing dilution instability only limited degrees of freedom in the Dosing of infusions of such ultrasound contrast media.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 so zu verbessern, daß diese nicht die Nachteile des Standes der Technik aufweisen.The object of the present invention was to produce suspensions of Ultrasound contrast media, in particular from ultrasound contrast media Gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0 365 467 to improve so that this does not have the disadvantages of the prior art exhibit.
Einerseits sollte die initiale Blasenkonzentration und andererseits die Stabilität der Gasblasen nach dem Anschütteln und bei Verdünnung erhöht werden.On the one hand the initial bladder concentration and on the other hand the stability the gas bubbles after being shaken and diluted.
Durch eine Erhöhung der initialen Blasenkonzentration sollte die Effektivität derartiger Ultraschallkontrastmittel unmittelbar nach dem Anschütteln erhöht werden.The effectiveness should be increased by increasing the initial bladder concentration such ultrasound contrast medium increased immediately after shaking become.
Die Stabilisierung der Gasblasen sollte zudem eine Verlängerung der zulässigen Standzeit des angeschüttelten Ultraschallkontrastmittels zulassen. Dem Anwender sollte dadurch ein größeres Zeitfenster für die Ultraschalluntersuchung zur Verfügung gestellt werden. The stabilization of the gas bubbles should also extend the allow the admissible service life of the shaken ultrasound contrast medium. This should give the user a larger time window for the Ultrasound examination can be made available.
Außerdem sollte durch eine Gasblasenstabilisierung eine höhere Verdünnungsstabilität der gebrauchsfertigen Suspension erreicht werden. Dies sollte vor allem zu Infusionszwecken die Möglichkeit eröffnen, die Dosis pro Zeiteinheit eines derartigen Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln sowohl durch Variation des Applikationsvolumens, als auch durch Variation der Kontrastmittelkonzentration einzustellen.In addition, a higher level should be achieved by stabilizing the gas bubble Dilution stability of the ready-to-use suspension can be achieved. This should open up the possibility, especially for infusion purposes, of the dose per time unit of such an ultrasound contrast medium made of gas bubbles and Fatty acid-containing microparticles both by varying the Application volume, as well as by varying the contrast agent concentration adjust.
Die Aufgabe der Erfindung wird überraschend gelöst durch ein Absenken der Anschütteltemperatur, durch Verwendung einer Zuckerlösung als Anschüttelmedium und/oder durch die Verwendung von phosphatgepufferten Verdünnungsmedien zur Infusion.The object of the invention is surprisingly achieved by lowering the Shaking temperature, by using a sugar solution as Shaking medium and / or by using phosphate buffered Dilution media for infusion.
Die Ultraschalleigenschaften gebrauchsfertiger Ultraschallkontrastmittel, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-ent haltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 hängen im wesentlichen von der initialen Blasenkonzentration, der Blasengrößenverteilung, sowie der zeitabhängigen Stabilität der Blasenpopulation ab.The ultrasound properties of ready-to-use ultrasound contrast media, especially of ultrasound contrast agents from gas bubbles and fatty acid ent Microparticles according to EP 0 365 467 essentially depend on the initial bladder concentration, the bladder size distribution, and the time-dependent stability of the bubble population.
Eine Verbesserung derartiger gebrauchsfertiger Ultraschallkontrastmittel kann daher durch eine Steigerung der initialen Blasenkonzentration und/oder durch eine Stabilisierung der Gasblasen erreicht werden.An improvement of such ready-to-use ultrasound contrast media can therefore by increasing the initial bladder concentration and / or stabilization of the gas bubbles can be achieved.
Es wurde gefunden, daß überraschenderweise ein Absenken der Anschüttel temperatur die initiale Blasenanzahl pro Trockenmasse Ultraschallkontrastmittel erhöht.It has been found that, surprisingly, the shaking is lowered temperature the initial number of bubbles per dry matter ultrasound contrast medium elevated.
Im einfachsten Fall wird das Anschüttelmedium bei entsprechend kühlen Temperaturen gelagert und nachfolgend das Ultraschallkontrastmittel, insbesondere ein Ultraschallkontrastmittel aus Gasbläschen und Fettsäure-ent haltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467, mit dem gekühlten Medium angeschüttelt. In the simplest case, the shaking medium will cool accordingly Stored temperatures and then the ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast agent made from gas bubbles and fatty acid ent holding microparticles according to EP 0 365 467, with the cooled medium shaken.
Die Erhöhung der Blasenkonzentration ist überraschenderweise auch noch deutlich erkennbar, nachdem sich die Temperatur der gebrauchsfertigen Suspension der Raumtemperatur angeglichen hat.Surprisingly, the increase in bladder concentration is also still clearly recognizable after the temperature of the ready to use Suspension has adjusted to room temperature.
Die initiale Blasenkonzentration und damit die Ultraschalleffektivität ist um so größer, je stärker das Anschüttelmedium gekühlt wird.The initial bladder concentration and thus the ultrasound effectiveness is all the more larger, the more the shaking medium is cooled.
Die Erhöhung der initialen Blasenkonzentration pro Grad Temperatursenkung des Anschüttelmediums ist besonders groß zwischen 25°C und 15°C, schwächer, aber deutlich erkennbar zwischen 15°C und 10°C.The increase in the initial bladder concentration per degree of temperature decrease the shaking medium is particularly large between 25 ° C and 15 ° C, weaker, but clearly recognizable between 15 ° C and 10 ° C.
Unterhalb von 10°C kann die Blasenanzahl pro Trockenmasse Ultraschallkontrastmittel aber durch eine Temperatursenkung des Anschüttelmediums nur noch geringfügig gesteigert werden.The number of bubbles per dry matter can be below 10 ° C Ultrasound contrast agents but by lowering the temperature Shaking medium can only be increased slightly.
Für eine optimale Ausnutzung des überraschenden Effektes sollte die Anschütteltemperatur demnach mindestens unter 15°C, besser unter 10°C liegen.For optimal use of the surprising effect, the Shake temperature accordingly at least below 15 ° C, better below 10 ° C lie.
Die Erfindung kann daher sehr einfach durch Kühlung des Anschüttelmediums in einem handelsüblichen Kühlschrank realisiert werden. Übliche Kühlschrank temperaturen liegen unter 15°C, so daß eine vorteilhafte Kühlung des Anschüttelmediums ohne großen Aufwand durch den Anwender selbst durchgeführt werden kann.The invention can therefore be very simply by cooling the shaking medium can be realized in a commercially available refrigerator. Usual refrigerator temperatures are below 15 ° C, so that an advantageous cooling of the Shaking medium without much effort by the user himself can be carried out.
Erfindungsgemäß einsetzbare Anschüttelmedien sind alle physiologisch verträglichen Medien. Besonders bevorzugt sind Wasser und wäßrige Anschüttelmedien wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösung oder Phosphatpuffer.Shaking media which can be used according to the invention are all physiological compatible media. Water and aqueous are particularly preferred Shake-up media such as physiological saline or Phosphate buffer.
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft daher gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467, erhältlich dadurch, daß die gebrauchsfertige Suspension mit einem Anschüttelmedium hergestellt wird, das eine Temperatur unter 15°C, insbesondere unter 10°C, aufweist. One object of the invention therefore relates to ready-to-use suspensions an ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast medium from gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0 365 467, obtainable in that the ready-to-use suspension with a Shaking medium is produced that has a temperature below 15 ° C, in particular below 10 ° C.
Des Weiteren wurde gefunden, daß überraschenderweise ein Anschütteln des Ultraschallkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 mit einer Zuckerlösung anstelle von Wasser die initiale Blasenkonzentration erhöht.Furthermore, it was found that surprisingly shaking the Ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast medium Gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0 365 467 the initial bladder concentration with a sugar solution instead of water elevated.
Die initiale Blasenkonzentration wird dabei unabhängig von der Ultraschallkontrastmittelkonzentration erhöht und ist um so höher je konzentrierter die Zuckerlösung ist.The initial bladder concentration is independent of the Ultrasound contrast agent concentration increases and is the higher the more the sugar solution is more concentrated.
Die Sättigungskonzentration des Zuckers limitiert die Ausnutzung des Effektes. Des Weiteren muß berücksichtigt werden, daß hoch konzentrierte Zuckerlösungen auf der einen Seite aufwendiger herzustellen sind als gering konzentrierte und daß auf der anderen Seite diese aufgrund ihres osmotischen Druckes zu Irritationen an der Injektionsstelle führen können.The saturation concentration of the sugar limits the exploitation of the effect. Furthermore, it must be taken into account that highly concentrated On the one hand, sugar solutions are more difficult to manufacture than low concentrated and that on the other hand this due to its osmotic Pressure can lead to irritation at the injection site.
Insgesamt muß daher eine Abwägung zwischen dem Herstellaufwand, der Ultraschalleffektivität und der Verträglichkeit erfolgen.Overall, therefore, there has to be a trade-off between the manufacturing costs Ultrasound effectiveness and compatibility are done.
Dies leisten Zuckerlösungen mit einer Konzentration zwischen 10 und 20% (m/V).This is achieved by sugar solutions with a concentration between 10 and 20% (m / v).
Zur Herstellung der Zuckerlösung können erfindungsgemäß ein oder mehrere
der folgenden Zucker verwendet werden:
Glukose, Galaktose, Mannose, Fructose, Arabinose, Xylose, Ribose und/oder
2-Desoxy-ribose.According to the invention, one or more of the following sugars can be used to prepare the sugar solution:
Glucose, galactose, mannose, fructose, arabinose, xylose, ribose and / or 2-deoxy-ribose.
Besonders vorteilhaft einsetzbar ist Galaktose.Galactose can be used particularly advantageously.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind wäßrige Zuckerlösungen.Aqueous sugar solutions are preferred according to the invention.
Es ist ebenso besonders vorteilhaft, einen Zucker zu verwenden, der Bestandteil des Ultraschallkontrastmittels ist. Ein Ultraschallkontrastmittel aus Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikeln (Levovist®) kann beispielsweise besonders vorteilhaft mit einer Galaktoselösung angeschüttelt werden. It is also particularly advantageous to use a sugar that Is part of the ultrasound contrast medium. An ultrasound contrast agent For example, galactose and palmitic acid microparticles (Levovist®) be particularly advantageously shaken with a galactose solution.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467, erhältlich dadurch, daß die gebrauchsfertige Suspension mit einer Zuckerlösung, insbesondere mit einer Zuckerlösung, die einen Zucker enthält, der Bestandteil des Ultraschallkontrastmittels ist, hergestellt wird.Another object of the invention therefore relates to ready-to-use Suspensions of an ultrasound contrast medium, in particular one Ultrasound contrast agent from gas bubbles and fatty acid-containing Microparticles according to EP 0 365 467, obtainable in that the ready-to-use suspension with a sugar solution, especially with a Sugar solution containing a sugar that is part of the Ultrasound contrast medium is produced.
Darüber hinaus wurde gefunden, daß überraschenderweise gebrauchsfertige Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 vorteilhaft mit phosphatgepufferten Medien verdünnt werden können.In addition, it was found that, surprisingly, ready to use Suspensions of ultrasound contrast media, especially of Ultrasound contrast agents from gas bubbles and fatty acid-containing Microparticles according to EP 0 365 467 advantageously with phosphate-buffered media can be diluted.
Im Vergleich zu Verdünnungsmedien wie Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung sind Phosphatpuffer, beispielsweise Phosphatpuffer pH 7,4 in der Lage, freigesetzte Gasblasen in einem stärkeren Ausmaß zu stabilisieren. Gebrauchsfertige Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 lassen sich daher mit Phosphatpuffer verdünnen, ohne daß die Ultraschalleffektivität deutlich negativ beeinflußt wird.Compared to dilution media such as water or physiological Saline are phosphate buffers, for example phosphate buffers pH 7.4 in able to stabilize released gas bubbles to a greater extent. Ready-to-use suspensions of ultrasound contrast media, in particular of ultrasound contrast agents from gas bubbles and fatty acid-containing Microparticles according to EP 0 365 467 can therefore be used with phosphate buffer dilute without significantly affecting the ultrasound effectiveness.
Erfindungsgemäß einsetzbare Phosphatpuffer besitzen einen pH-Wert
zwischen 6,8 und 7,8 und enthalten ein oder mehrere der folgenden
Substanzen:
Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat,
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und/oder
Phosphorsäure.Phosphate buffers which can be used according to the invention have a pH between 6.8 and 7.8 and contain one or more of the following substances:
Potassium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate and / or phosphoric acid.
Besonders vorteilhaft sind Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4. Phosphate buffers with a pH of 7.4 are particularly advantageous.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467, erhältlich dadurch, daß die gebrauchsfertige Suspension mit Phosphatpuffer, insbesondere mit Phosphatpuffer pH 7,4 verdünnt wird.Another object of the invention therefore relates to dilute ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast agent made of gas bubbles and fatty acid-containing Microparticles according to EP 0 365 467, obtainable in that the ready-to-use suspension with phosphate buffer, especially with Phosphate buffer pH 7.4 is diluted.
Eine besonders vorteilhafte Kombination besteht darin, das Ultraschallkontrastmittel, insbesondere ein Ultraschallkontrastmittel aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 mit einem gekühlten Anschüttelmedium, vorzugsweise einer möglichst konzentrierten Zuckerlösung, anzuschütteln und zu Infusionszwecken diese gebrauchsfertige Suspension in Phosphatpuffer zu verdünnen.A particularly advantageous combination is that Ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast medium Gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0 365 467 with a cooled shaking medium, preferably one if possible concentrated sugar solution, shake and infuse this Dilute ready-to-use suspension in phosphate buffer.
In diesem Fall kann durch das Absenken der Anschütteltemperatur und durch die Zuckerlösung die initiale Blasenanzahl pro Trockenmasse Ultraschallkontrastmittel erhöht werden, und die Gasblasen werden durch den Phosphatpuffer ausreichend stabilisiert, so daß das Verdünnen ohne deutlich negativen Einfluß auf die Ultraschalleffektivität möglich ist. In this case, by lowering the shaking temperature and by the sugar solution is the initial number of bubbles per dry matter Ultrasound contrast agents are increased, and the gas bubbles are caused by the Phosphate buffer sufficiently stabilized so that the dilution is clear without negative influence on the ultrasound effectiveness is possible.
Es wurde die Ultraschalldämpfung einer verdünnten gebrauchsfertigen Suspension eines Ultraschallkontrastmittels aus Galaktose und Palmitinsäure- Mikropartikeln (Levovist®) mit Hilfe einer akustischen Rückstreuapparatur untersucht.It was the ultrasonic attenuation of a diluted ready-to-use Suspension of an ultrasound contrast agent from galactose and palmitic acid Microparticles (Levovist®) using an acoustic backscattering device examined.
Zur Untersuchung der Ultraschalldämpfung wurde eine selbstentwickelte Ultraschallrückstreutechnik eingesetzt. Ein schematischer Aufbau ist in Abb. 1 dargestellt. Ein Sender/Empfänger der Firma Panametrics liefert Signale für einen Ultraschall-Transducer, der bei 5 MHz betrieben wird. Die Ausgangsleitung beträgt 50 µJ, die Repetitionsrate 100 Hz.A self-developed ultrasonic backscattering technique was used to investigate the ultrasonic damping. A schematic structure is shown in Fig. 1. A transmitter / receiver from Panametrics supplies signals for an ultrasonic transducer that is operated at 5 MHz. The output line is 50 µJ, the repetition rate 100 Hz.
Ein 2.5 g Vial Levovist® wird mit 7 ml vollentsalztem Millipore-Wasser, das durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurde, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen.A 2.5 g Vial Levovist® is mixed with 7 ml deionized Millipore water air was saturated for one day, mixed, shaken for 10 s and then left for 110 s.
1 ml dieser Suspension wird entnommen und zu 52 ml Phosphatpufferlösung pH 7.4 in die Meßküvette gegeben. Die Messung wird mit einer zyklischen Meßfolge durchgeführt. Die Probe wird ca. 3 s zur Aufnahme des Dämpfungssignals beschallt, darauf folgt eine Pause von ca. 30 s, bevor das neue Signal aufgenommen wird. Durch diese Art der Messung wird eine zu starke Veränderung der Blasen durch das Ultraschallfeld vermieden. 1 ml of this suspension is removed and 52 ml of phosphate buffer solution pH 7.4 added to the measuring cell. The measurement is made with a cyclic Measurement sequence carried out. The sample is taken for approx. 3 s to record the Damping signal sonicated, followed by a pause of approx. 30 s before that new signal is recorded. This type of measurement makes one too strong changes in the bubbles avoided by the ultrasonic field.
Die freigesetzte Blasenanzahl pro Trockenmasse eines Ultraschallkontrast mittels aus Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikel (Levovist®) wird mit Hilfe eines CIS Licht Abschattungsgerätes (Galai CIS 1) bestimmt. Es werden dabei Blasen mit einem Durchmesser zwischen 1 und 150 µm erfaßt. Als Meßergebnis wird eine Blasenanzahl pro ml Meßvolumen und Minute Meßdauer erhalten. Das Meßergebnis wird auf die Trockenmasse des Ultraschallkontrastmittels in der Verdünnung bezogen.The number of bubbles released per dry matter of an ultrasound contrast means from galactose and palmitic acid microparticles (Levovist®) with help a CIS light shading device (Galai CIS 1). It will be there Bubbles with a diameter between 1 and 150 microns detected. As The measurement result is a number of bubbles per ml of measurement volume and minute Get measurement time. The measurement result is based on the dry mass of the Ultrasound contrast agent in the dilution.
Ein 2.5 g Vial Levovist® wird mit 7 ml vollentsalztem Millipore-Wasser, das durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurde, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen.A 2.5 g Vial Levovist® is mixed with 7 ml deionized Millipore water air was saturated for one day, mixed, shaken for 10 s and then left for 110 s.
Ca. 25 µl der gebrauchsfertigen Suspension werden mit einer Eppendorf Pipette entnommen und in eine mit 3 ml Phosphatpuffer, pH = 7.4 gefüllte Kunststoffküvette gegeben. Der LDU-Wert (Lichtdurchlässigkeit unkalibriert) des Gerätes muß im Bereich zwischen 600 und 3500 liegen. Anschließend wird die Messung gestartet. Die Messungen werden dreimal wiederholt. Approx. 25 µl of the ready-to-use suspension are mixed with an Eppendorf Pipette removed and filled into a 3 ml phosphate buffer, pH = 7.4 Given plastic cuvette. The LDU value (light transmission uncalibrated) of the device must be in the range between 600 and 3500. Then will the measurement started. The measurements are repeated three times.
Es wurde die Blasenanzahl pro Trockenmasse eines Ultraschallkontrastmittels aus Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikeln (Levovist®) in Abhängigkeit von der Anschütteltemperatur bei 4, 10, 15 und 20 gemäß Beispiel 2 bestimmt. Die Messung der Dämpfung und der Blasenanzahl erfolgt in jedem Fall bei 25°C. In Abb. 2 sind Dämpfungs-Messungen und parallel dazu Messungen der Blasenkonzentration in Abhängigkeit der Temperatur für Levovist® gegenübergestellt.The number of bubbles per dry matter of an ultrasound contrast agent made from galactose and palmitic acid microparticles (Levovist®) was determined as a function of the shaking temperature at 4, 10, 15 and 20 according to Example 2. The damping and the number of bubbles are measured in any case at 25 ° C. Fig. 2 compares damping measurements and, in parallel, measurements of the bubble concentration as a function of temperature for Levovist®.
Bei niedriger Temperatur finden sich initial deutlich mehr Blasen als bei der Zubereitung der gebrauchsfertigen Suspension bei höherer Temperatur. Die Meßtemperatur für alle Proben betrug 25°C. Es wurden für Zubereitungen, die bei 4°C angeschüttelt wurden, Dämpfungen von 22 dB/cm, für Anschütteltemperaturen von 20°C lediglich Dämpfungswerte von ca. 4 dB/cm gefunden. At low temperature there are initially significantly more bubbles than in the Preparation of the ready-to-use suspension at a higher temperature. The Measurement temperature for all samples was 25 ° C. It was for preparations that were shaken at 4 ° C, attenuation of 22 dB / cm, for Shaking temperatures of 20 ° C only attenuation values of approx. 4 dB / cm found.
Es wurde die Dämpfung einer gebrauchsfertigen Suspension eines Ultraschallkontrastmittels aus Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikeln (Levovist®) in Abhängigkeit der Ultraschallkontrastmittelkonzentration für 15- prozentigige Galaktoselösung und Wasser als Anschüttelmedium gemessen.It was the damping of a ready-to-use suspension of a Ultrasound contrast agent made from galactose and palmitic acid microparticles (Levovist®) depending on the ultrasound contrast medium concentration for 15- percent galactose solution and water measured as shaking medium.
Ein 2.5 g Vial Levovist® wird mit x ml vollentsalztem Millipore-Wasser bzw. 15prozentiger Galaktoselösung (m/V), die jeweils durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurden, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen. Die Volumen des Anschüttelmediums wurde so gewählt, daß Levovist®konzentrationen von 50 mg/ml, 100 mg/ml, 200 mg/ml sowie 300 mg/ml resultieren.A 2.5 g Vial Levovist® is mixed with x ml deionized Millipore water or 15 percent galactose solution (m / V), each by one day Were left to stand with air, mixed, shaken for 10 s and then left for 110 s. The volume of the shaking medium was selected so that Levovist® concentrations of 50 mg / ml, 100 mg / ml, 200 mg / ml and 300 mg / ml result.
Die Messung folgt dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen zur Bestimmung der Dämpfung. Die Messungen werden bei 25°C durchgeführt.The measurement follows the procedure for determination described in Example 1 damping. The measurements are carried out at 25 ° C.
Das Ergebnis der Dämpfungs-Messungen ist in Abb. 3 dargestellt. Bei Verwendung von Galaktoselösung anstelle von Wasser als Anschüttelmedium sind deutlich höhere Dämpfungswerte bei gleicher Ultraschallkontrastmittelkonzentration zu beobachten. Für Zubereitungen bei Verwendung von Wasser finden sich bei einer Konzentration von 200 mg/ml Levovist® Dämpfungen von 7 dB/cm, während bei der Verwendung der Galaktoselösung Dämpfungswerte von ca. 14 dB/cm gefunden werden. The result of the damping measurements is shown in Fig. 3. When using galactose solution instead of water as the shaking medium, significantly higher attenuation values can be observed with the same ultrasound contrast medium concentration. At 200 mg / ml Levovist®, attenuations of 7 dB / cm are found for preparations using water, while attenuation values of approx. 14 dB / cm are found when using the galactose solution.
Es wurde der Einfluß von verschieden Verdünnungsmedien (Phosphatpuffer pH 7.4, physiologische Kochsalzlösung, Wasser) auf die Blasenstabilität untersucht.The influence of different dilution media (phosphate buffer pH 7.4, physiological saline, water) on the bladder stability examined.
Hierzu wurde ein 2.5 g Vial Levovist® mit 7 ml vollentsalztem Millipore-Wasser von 4°C, das durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurde, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen.A 2.5 g Vial Levovist® with 7 ml deionized Millipore water was used of 4 ° C, which was saturated with air by standing for one day, Shaken for 10 s and then left to stand for 110 s.
Die entstandene gebrauchsfertige Suspension (Konzentration 300 mg/ml) wurde mit den unterschiedlichen auf 25°C temperierten Medien verdünnt. Anschließend wurde die Dämpfung mit Hilfe des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens gemessen (Abb. 4).The resulting ready-to-use suspension (concentration 300 mg / ml) was diluted with the different media heated to 25 ° C. The damping was then measured using the method described in Example 2 ( Fig. 4).
Die mit Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung verdünnten gebrauchs fertigen Suspensionen verhalten sich ähnlich und zeigen initiale Dämpfungs werte im Bereich von ca. 5 dB/cm. Deutlich höhere Werte finden sich bei Verwendung von Phosphatpufferlösungen als Verdünnungsmedium.Use diluted with water or physiological saline finished suspensions behave similarly and show initial damping values in the range of approx. 5 dB / cm. Significantly higher values can be found at Use of phosphate buffer solutions as a dilution medium.
Darüber hinaus fällt die Dämpfung in Abhängigkeit von der Zeit weniger schnell ab, wenn Pufferlösungen zum Verdünnen verwendet werden. Es wird ein weitgehend stabiles Niveau erreicht. Dies demonstriert, daß nicht nur die initiale Blasenkonzentration erhöht werden kann, sondern auch die freigesetzten Gasblasen durch den Puffer stabilisierbar sind.In addition, the damping falls less quickly depending on the time if buffer solutions are used for dilution. It will be a largely stable level reached. This demonstrates that not only the initial Bladder concentration can be increased, but also the released ones Gas bubbles can be stabilized by the buffer.
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