DE19949237B4 - Precursor compound for radio diagnostics and process for their manufacture - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung einer Vorstufenverbindung für ein Radiodiagnostikum, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
ein Enolat eines chiralen Glycin-Auxiliars alkyliert,
wenn R3 ein Wasserstoffrest ist, im Alkylierungsprodukt diesen durch einen Jodrest substituiert und
anschließend dehalometalliert.Process for the preparation of a precursor compound for a radio diagnostic agent, characterized in that with a compound of the general formula
alkylating an enolate of a chiral glycine auxiliary,
if R 3 is a hydrogen radical, this is substituted by an iodine radical in the alkylation product and
then dehalometalated.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vorstufenverbindungen für Radiodiagnostika auf der Basis von Tyrosin und dessen Derivaten, die Vorstufenverbindungen und deren Umsetzung zu einem Radiodiagnostikum für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET).The invention relates to a method for the production of precursor compounds for radio diagnostics on the Basis of tyrosine and its derivatives, the precursor compounds and their implementation as a radio diagnostic for positron emission tomography (PET).
Die Positronen-Emissions-Tomographie ist ein nuklearmedizinisches Bildgebungsverfahren, das in der Arzneimittelforschung und der medizinischen Diagnostik eingesetzt wird. Hauptanwendungsgebiete sind die Tumordiagnostik, Nervenheilkunde und Kardiologie. Durch das Verfahren werden physiologische und biochemische Funktionen auf zellulärer Ebene sichtbar gemacht. Die Positronen-Emissions-Tomographie erlaubt die quantitative Messung physiologischer und pathologischer Körperfunktionen am lebenden Menschen. Als Radiodiagnostika zum Sichtbarmachen von Körperfunktionen im lebenden Menschen bedient sich dieses Verfahren sogenannter PET-Tracer, deren radioaktive Eigenschaften die Grundlage der Detektion mittels einer PET-Kamera sind. Die chemischen Eigenschaften des PET-Tracers bestimmen dessen Spezifität.Positron emission tomography is a nuclear medicine imaging technique used in drug discovery and medical diagnostics is used. Main applications are tumor diagnostics, neurology and cardiology. By the procedure will have physiological and biochemical functions on cellular Layer made visible. Positron emission tomography allows that quantitative measurement of physiological and pathological bodily functions on living people. As radio diagnostics to make visible body functions this method uses so-called PET tracers in living people, the radioactive properties of which are the basis of detection a PET camera. The chemical properties of the PET tracer determine its specificity.
Üblicherweise werden nicht die sogenannten PET-Tracer an PET-Zentren, die die Positronen-Emissions-Tomographie durchführen, geliefert, sondern Vorstufenverbindungen, die durch eine am PET-Zentrum durchzuführende einfache chemische Reaktion in den radioaktiven PET-Tracer überführt werden.Usually will not be the so-called PET tracers at PET centers that the Perform positron emission tomography, but delivered precursor compounds that through a simple chemical reaction to be carried out at the PET center be transferred to the radioactive PET tracer.
Als PET-Tracer werden mit Radionukliden von kurzer Halbwertszeit markierte Substanzen eingesetzt, die dem Körper zugeführt werden und beim Zerfall Positronen ausstrahlen. Diese reagieren mit den Elektronen des untersuchten Gewebes unter Aussendung einer energiereichen Gammastrahlung. Ihre je nach örtlicher Anreicherung unterschiedliche Intensitätsverteilung wird von mehreren tausend Kristalldetektoren ermittelt, die den Patienten ringförmig umgeben. Wie bei den übrigen Tomographieverfahren verarbeitet ein nachgeschalteter Computer die Signale zu einem Schichtbild, dem Positronen-Emissions-Tomogramm.Radionuclides are used as PET tracers substances marked by a short half-life are used, which the body supplied and emit positrons when they decay. These react with the electrons of the examined tissue, sending out a high energy gamma radiation. Your different depending on the local enrichment intensity distribution is detected by several thousand crystal detectors that detect the Patient ring-shaped surround. As with the rest A downstream computer processes the tomography process Signals to form a slice, the positron emission tomogram.
Bisher als PET-Radiodiagnostika in der Tumordiagnostik routinemäßig verwendete Verbindungen sind [18F]-Fluordesoxy-Glucose (FDG) und [11C]-Methionin. Das durch [18F]FDG erzeugte Meßsignal beruht auf der Messung einer fokal gesteigerten Stoffwechselaktivität. Eine gesteigerte Stoffwechselaktivität stellt jedoch nur einen unspezifischen Hinweis auf eine bösartige Erkrankung dar und kann auch gutartige Ursachen haben wie vermehrte funktionelle Belastung und Entzündungen. Das durch [11C]-Methionin erzeugte Meßsignal beruht aufgrund der kurzen Halbwertszeit von [11C] von etwa 20 min ganz überwiegend auf der Aufnahme der Aminosäuren in die Zellen.Compounds routinely used previously as PET radio diagnostics in tumor diagnostics are [ 18 F] -fluorodesoxy-glucose (FDG) and [ 11 C] -methionine. The measurement signal generated by [ 18 F] FDG is based on the measurement of a focal increased metabolic activity. However, an increased metabolic activity is only a non-specific indication of a malignant disease and can also have benign causes such as increased functional stress and inflammation. Due to the short half-life of [ 11 C] of around 20 min, the measurement signal generated by [ 11 C] methionine is based predominantly on the absorption of the amino acids into the cells.
Wünschenswert wäre daher ein Radiodiagnostikum, das unmittelbar die Zellteilung oder den pathologischen Vorgang selbst darstsellt. Während der Zellteilung kommt es zur Synthese von Nukleinsäuren und noch ausgeprägter von Proteinen. Von der Markierung neusynthetisierter Proteine kann daher eine sehr hohe Sensitivität beim Tumornachweis erwartet werden. Ein PET-Radiodiagnostikum, das analog der Aminosäuren in Proteine eingebaut wird, ohne die Zellphysiologie wesentlich zu stören, existiert bisher aber nicht.Desirable would therefore be a radio diagnostic that directly involves cell division or pathological process itself. It happens during cell division for the synthesis of nucleic acids and more pronounced of proteins. From the labeling of newly synthesized proteins can therefore a very high sensitivity are expected when the tumor is detected. A PET radio diagnostic that analogous to the amino acids in Protein is incorporated without significantly increasing cell physiology to disturb, does not yet exist.
Die bisher verfügbaren mit 11C-markierten Aminosäuren können aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 11C ausschließlich zur Darstellung des Transports von Aminosäuren, nicht aber zur Quantifizierung der Proteinsynthese genutzt werden. Zusätzlich tritt durch Metabotisierung ein weiterer Verlust der Signalstärke, beziehungsweise eine Verteilung des Signals auf verschiedene Metaboliten und damit im gesamten Körper auf. Erst die 18F-Markierung macht durch die längere Halbwertszeit von 110 Min. eine Darstellung der Proteinsynthese möglich. Bisher verwendete 18F-markierte Aminosäuren können aber entweder für die Quantifizierung nicht eingesetzt werden, weil, wie im Fall von 4-[18F]-Phenylalanin, das Signal durch Einbau in Proteine durch ein Signal aus anderen Stoffwechselprozessen überlagert wird, oder die Aminosäure, wie im Falle von DOPA oder m-Tyrosin, nicht oder nur in geringem Maße in Proteine eingebaut wird. Im Gegensatz dazu wurde für 2-[18F]-Tyrosin sowohl die Bildung der zugehörigen tRNA, als auch der Einbau in Proteine im Maussystem nachgewiesen (J. nucl. Med. (1989), 30, 1367–1372). Aufgrund dieser Daten kann erwartet werden, daß 2-[18F]-L-p-Tyrosin problemlos auch in humane Proteine eingebaut wird, so daß ein Sichtbarmachen der Proteinsynthese in Tumorzellen makroskopisch als räumliche Konzentration von proteingebundener Radioaktvität gemessen werden kann.Due to the short half-life of 11 C, the previously available 11 C-labeled amino acids can only be used to represent the transport of amino acids, but not to quantify protein synthesis. In addition, metabotization causes a further loss of signal strength, or a distribution of the signal to various metabolites and thus in the entire body. It is only the 18 F label that enables the protein synthesis to be shown due to the longer half-life of 110 minutes. However, previously used 18 F-labeled amino acids cannot either be used for the quantification because, as in the case of 4- [ 18 F] -phenylalanine, the signal is superimposed by a signal from other metabolic processes by incorporation into proteins, or the amino acid , as in the case of DOPA or m-tyrosine, is not or only to a small extent incorporated into proteins. In contrast, both the formation of the associated tRNA and the incorporation into proteins in the mouse system were detected for 2- [ 18 F] -tyrosine (J. nucl. Med. (1989), 30, 1367-1372). On the basis of these data, it can be expected that 2- [ 18 F] -Lp-tyrosine can also be incorporated into human proteins without problems, so that a visualization of protein synthesis in tumor cells can be measured macroscopically as a spatial concentration of protein-bound radioactivity.
2-[18F]-L-p-Tyrosin kann bislang nur durch aufwendige vielschrittige Synthesen hergestellt werden (Eur. J. Nucl. Med. (1997), 24, 1056), die eine routinemäßige Anwendung zu diagnostischen Zwecken ausschließen.So far, 2- [ 18 F] -Lp-tyrosine can only be produced by complex, multi-step syntheses (Eur. J. Nucl. Med. (1997), 24, 1056), which rule out routine use for diagnostic purposes.
6-[18F]-m-Tyrosin wird dagegen nicht oder nur selten in Proteine eingebaut. Es dient hauptsächlich dazu, den Transport aromatischer Aminosäuren durch die Blut-Hirn-Schranke, den Dopa-Metabolismus und die Dopamin-Rezeptor Verteilung darzustellen. Für m-Tyrosin ist keine enantioselektive Synthese beschrieben. Bisher wird L-m-Tyrosin durch enzymatische und physikalische Trennung des Racemats erhalten.In contrast, 6- [ 18 F] -m-tyrosine is not or only rarely incorporated into proteins. It mainly serves to illustrate the transport of aromatic amino acids through the blood-brain barrier, the dopa metabolism and the dopamine receptor distribution. No enantioselective synthesis has been described for m-tyrosine. So far, Lm-tyrosine has been obtained by enzymatic and physical separation of the racemate.
Die
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht darin, ein PET-Diagnostikum zur Anwendung in der Diagnostik, insbesondere Tumordiagnostik, bereitzustellen, das sich zellphysiologisch neutral verhält und mit hoher Sensitivität Orte erhöhter Proteinsynthese im lebenden Organismus zu lokalisieren erlaubt. Aufgabe der Erfindung ist ferner die Bereitstellung einer Vorstufenverbindung, aus der in einfacher Weise das PET-Diagnostikum gewonnen wird.The basis of the invention The task is to use a PET diagnostic agent in the To provide diagnostics, in particular tumor diagnostics, that behaves neutrally in terms of cell physiology and with high sensitivity Places elevated Localization of protein synthesis in the living organism allowed. Another object of the invention is to provide a precursor compound, from which the PET diagnostic is obtained in a simple manner.
Gelöst wird diese Aufgabe durch
ein Verfahren zur Herstellung einer Vorstufenverbindung für ein Radiodiagnostikum,
worin man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
In dem Fall, in dem die Halogenmethylgruppe in m-Stellung zur Gruppe OR steht, ist R4 ein Wasserstoffrest.In the case where the halomethyl group is in the m-position to the OR group, R 4 is a hydrogen radical.
Die erfindungsgemäßen Vorstufenverbindungen sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) 
Die Schutzgruppe R ist insbesondere eine Schutzgruppe, die üblicherweise als Schutzgruppe für Hydroxygruppen verwendet wird. Dies sind beispielsweise Alkylgruppen oder Alkenylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe.The protective group R is in particular a protecting group, usually as a protecting group for Hydroxy groups is used. These are, for example, alkyl groups or alkenyl groups with 1 to 6 carbon atoms, in particular a methyl group.
Die Schutzgruppen R1 und R2 sind übliche Schutzgruppen für die Aminogruppe von Aminosäuren, insbesondere hydroxyaromatischen Aminosäuren. Dies sind beispielsweise Benzylreste und deren Abkömmlinge in beliebiger Form, Alkenylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkylidenreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. R1 und R2 können insbesondere Methyliden, Ethyliden, 2-Methylpropyliden, 2,2-Dimethylpropyliden, Vinyl, Allyl, Benzyl und substituiertes Benzyl, insbesondere Nitrobenzyl, sein. Die Aminoschutzgruppe kann ferner eine BOC-Gruppe, Benzyloxycarbonyl (BZ), Formiat, Acetat oder Trifluormethylsulfonyl sein.The protective groups R 1 and R 2 are customary protective groups for the amino group of amino acids, in particular hydroxyaromatic amino acids. These are, for example, benzyl radicals and their derivatives in any form, alkenyl radicals with 2 to 8 carbon atoms, allyl radicals with 3 to 8 carbon atoms or alkylidene radicals with 1 to 8 carbon atoms. R 1 and R 2 can in particular be methylidene, ethylidene, 2-methylpropylidene, 2,2-dimethylpropylidene, vinyl, allyl, benzyl and substituted benzyl, in particular nitrobenzyl. The amino protecting group can also be a BOC group, benzyloxycarbonyl (BZ), formate, acetate or trifluoromethylsulfonyl.
Die eine Hydroxylgruppe liefernden Gruppen X sind übliche Schutzgruppen an Carbonylgruppen, beispielsweise Ester, Amide und Hydroxylamide, die leicht abspaltbar sind und unter Abspaltung eine Hydroxyfunktion liefern. Die eine Hydroxylgruppe liefernde Schutzgruppe X kann ferner eine bereits als Aminoschutzgruppe beschriebene Gruppe sein.Which provide a hydroxyl group Groups X are common Protecting groups on carbonyl groups, for example esters, amides and Hydroxylamides, which are easy to split off and which release one Deliver hydroxy function. The protecting group providing a hydroxyl group X can also be a group already described as an amino protecting group his.
Besonders bevorzugte Vorstufenverbindungen
sind 
Die so erhaltenen Verbindungen können in einfacher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Acetylhypofluorit, fluoriert werden. Ferner kann die Fluorierung durch alle Fluorverbindungen erfolgen, die ein Fluorkation abspalten können. Gleichzeitig oder anschließend wird durch Schutzgruppenabspaltung das PET-Diagnostikum 2[18F]-L-p-Tyrosin gemäß Reaktionschema 1 erhalten.The compounds thus obtained can be fluorinated in a simple manner, for example by reaction with acetyl hypofluorite. In addition, the fluorination can take place through all fluorine compounds which can split off a fluorine cation. Simultaneously or subsequently, the PET diagnostic 2 [ 18 F] -Lp-tyrosine according to reaction scheme 1 is obtained by deprotection.
Reaktionsschema
1 
Erfindungsgemäß zu erhaltende Radiodiagnostika sind mithin beispielsweise [18F]-L-p-Tyrosin, [F]-L-p-Tyrosin, [18F]-L-m-Tyrosin, [F]-L-m-Tyrosin, [18F]-L-Dopa und [F]-L-Dopa Durch den Einsatz des jeweils anderen Enantiomers des chiralen Glycin-Auxiliars können ebenso die entsprechenden Enantiomere, also fluorierte D-Aminosäuren hergestellt werden.Radiodiagnostics to be obtained according to the invention are therefore, for example, [ 18 F] -Lp-tyrosine, [F] -Lp-tyrosine, [ 18 F] -Lm-tyrosine, [F] -Lm-tyrosine, [ 18 F] -L-dopa and [F] -L-Dopa By using the other enantiomer of the chiral glycine auxiliary, the corresponding enantiomers, ie fluorinated D-amino acids, can also be produced.
Das folgende Reaktionsschema 2 erläutert beispielhaft das erfindungsgemäße Verfahren.The following reaction scheme 2 explains an example the inventive method.
Zur Synthese der in 2-Stellung stannylierten [18F]-Tyrosin-Vorstufenverbindung wurde zunächst 3-Iodanisol 2 zum entsprechenden Benzylhalogenid 3 halomethyliert. Die Halomethylierung kann beispielsweise durch einen Chlormethylmethylether oder auch einen Brommethylmethylether erfolgen. Bei der Chlormethylierung werden vorzugsweise 1 Mol 3-Jodanisol mit 1,95 bis 2,2 Mol Chlormethylmethylether umgesetzt. Bei der Brommethylierung werden vorzugsweise etwa 1 Mol 3-Jodanisol mit 1 bis 2 Mol Brommethylmethylether zur Reaktion gebracht. Diese Halomethylierung ist beschrieben in Tex. J. Sci. (1978), 30, 357. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, entgegen dieser Vorschrift nach dem Quenchen der Reaktion mit Eis eine Extraktion mit Essigsäureethylester vorzunehmen, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung zu waschen und eine Blitzchromatographie über ein Kieselgel mit Petrolether/Essigester etwa im Verhältnis 96:4 durchzuführen. Dabei werden Ausbeuten von etwa 62 erhalten.For the synthesis of the [ 18 F] -tyrosine precursor compound stannylated in the 2-position, 3-iodoanisole 2 was first halomethylated to the corresponding benzyl halide 3. Halomethylation can be carried out, for example, using a chloromethyl methyl ether or a bromomethyl methyl ether. In the chloromethylation, 1 mol of 3-iodoanisole is preferably reacted with 1.95 to 2.2 mol of chloromethyl methyl ether. In the case of bromomethylation, preferably about 1 mol of 3-iodoanisole is reacted with 1 to 2 mol of bromomethyl methyl ether. This halomethylation is described in Tex. J. Sci. (1978), 30, 357. However, it has proven advantageous, contrary to this rule, to carry out extraction with ethyl acetate after quenching the reaction with ice, washing the organic phase with saturated sodium hydrogen carbonate solution and sodium chloride solution and flash chromatography on silica gel with petroleum ether / Ethyl acetate in a ratio of approximately 96: 4. Yields of about 62 are obtained.
Zur Erhöhung der Reaktivität des durch Halomethylierung erhaltenen Benzylhalogenids wird 3-Jodanisol 2 vorzugsweise mit einem Brommethylmethylether anstatt mit Chlormethylmethylether zum entsprechenden Benzylbromid 10 umgesetzt. Die Ausbeute beträgt etwa 67%. Da das Benzylbromid vergleichsweise instabil ist und sich etwa eine Stunde nach Trocknung zu zersetzen beginnt, wird empfohlen, das Benzylbromid nach der Aufreinigung in THF zu lösen und direkt weiter umzusetzen.To increase the reactivity of the Halomethylation obtained benzyl halide is 3-iodoanisole 2 preferably with a bromomethyl methyl ether instead of with chloromethyl methyl ether converted to the corresponding benzyl bromide 10. The yield is approximately 67%. Since the benzyl bromide is comparatively unstable and about starts to decompose an hour after drying, it is recommended dissolve the benzyl bromide in THF after purification and to implement directly further.
Das Benzylhalogenid wird in einer folgenden Reaktion zur Alkylierung chiraler Glycin-Auxiliare eingesetzt. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, mit den Glycin-Auxiliaren (2R,3S)-(–)-2,3-Diphenyl-6-oxomorpholin-4-carbonsäure-tert.-butylester 11 oder (2S)-1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-tert.-butyl-3-methyl-4-oxo-imidazolidin (BocBMI) 12 zu arbeiten. Vergleichbare Umsetzungen unter den gleichen Reaktionsbedingungen sind aber ebenso mit den zugehörigen enantiomeren chiralen Glycin-Auxiliaren durchführbar und führen dann zum jeweils anderen Enantiomer des Produkts.The benzyl halide is used in a subsequent reaction to alkylate chiral glycine auxiliaries. It has proven particularly advantageous to use the glycine auxiliaries (2R, 3S) - (-) - 2,3-diphenyl-6-oxo morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl ester 11 or (2S) -1-tert-butyloxycarbonyl-2-tert-butyl-3-methyl-4-oxo-imidazolidine (BocBMI) 12. Comparable reactions under the same reaction conditions can also be carried out with the corresponding enantiomeric chiral glycine auxiliaries and then lead to the respective other enantiomer of the product.
Die Verbindungen 4 und 8 des Reaktionsschemas 2 und Verbindung 24 des Reaktionsschemas 2a werden anschließend dehalometalliert. Bei dieser Reaktion wird der Jodrest im Aromaten durch eine Organometallgruppe ersetzt. Die Dehalometallierung kann eine Stannylierungsreaktion unter Verwendung von Hexaalkyldizinn sein, wobei der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen kann. Als Katalysatoren für diese Reaktion können Palladiumkatalysatoren eingesetzt werden. Bevorzugte Katalysatoren sind PdBr2 (PPh3)2, PdCl2 (PPh3)2, Pd(PPh3)4 und solche Verbindungen oder Verfahren, aus denen die zuvor genannten Katalysatoren in situ bereitgestellt werden.Compounds 4 and 8 of Reaction Scheme 2 and Compound 24 of Reaction Scheme 2a are then dehalometalated. In this reaction, the iodine residue in the aromatic system is replaced by an organometallic group. The dehalometalation can be a stannylation reaction using hexaalkylditine, and the alkyl radical can have 1 to 5 carbon atoms. Palladium catalysts can be used as catalysts for this reaction. Preferred catalysts are PdBr 2 (PPh 3 ) 2 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 and those compounds or processes from which the aforementioned catalysts are provided in situ.
Zur Substitution des Jodrests sind ferner solche Verbindungen geeignet, die sich in einer anschließenden Reaktion leicht durch einen Fluorrest ersetzen lassen. Solche Verbindungen umfassen beispielsweise Alkylquecksilberverbindungen, worin der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, Verbindungen der allgemeinen Formel Alk3Si-SiAlk3, worin der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und Alk3Ge-GeAlk3, worin der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Die erhaltenen Arylalkyl-Quecksilber-Derivate, Silanderivate oder Germananderivate lassen sich leicht einem Metall/Fluor-Austausch mit Fluorkationen unterziehen. Diese Reaktionen sind beschrieben in J. Fluorine Chem. (1984), 25, 533; Chem. Comm. (1984), 655; J. org. Chem. (1986), 51, 1886; J. organomet. Chem. (1981), 215, 49–58; U.S. 3 772 347.Also suitable for substitution of the iodine residue are those compounds which can easily be replaced by a fluorine residue in a subsequent reaction. Such compounds include, for example, alkyl mercury compounds in which the alkyl radical contains 1 to 5 carbon atoms, compounds of the general formula Alk 3 Si-SiAlk 3 in which the alkyl radical contains 1 to 5 carbon atoms and Alk 3 Ge-GeAlk 3 in which the alkyl radical contains 1 to 5 carbon atoms , The arylalkyl mercury derivatives, silane derivatives or germanane derivatives obtained can easily be subjected to a metal / fluorine exchange with fluorine cations. These reactions are described in J. Fluorine Chem. (1984), 25, 533; Chem. Comm. (1984), 655; J. org. Chem. (1986), 51, 1886; J. organomet. Chem. (1981), 215, 49-58; US 3,772,347.
Vorzugsweise ist die Dehalometallierung jedoch eine Stannylierung. Diese Reaktion ist beschrieben in J. organomet. Chem. (1981), 215, 49–58. Die Dehalometallierung kann in neutralen aprotischen Lösungsmitteln wie Dioxan erfolgen. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 110 bis 120°C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.Dehalometalation is preferred however, a stannylation. This reaction is described in J. Organomet. Chem. (1981), 215, 49-58. The dehalometalation can be used in neutral aprotic solvents like dioxane. The reaction can take place at temperatures of about 110 to 120 ° C under an inert gas atmosphere carried out become.
Das folgende Reaktionsschema 2a zeigt beispielhaft die Herstellung einer erfindungsgemäßen Vorstufenverbindung in Form eines m-Tyrosinderivats. Dieser Reaktionsverlauf zeigt ferner einen Reaktionsweg zur Gewinnung von m-Tyrosin 25.The following reaction scheme 2a shows for example the preparation of a precursor compound according to the invention in Form of an m-tyrosine derivative. This course of the reaction also shows a reaction pathway to obtain m-tyrosine 25.
Die Halomethylverbindung 21 wird in Gegenwart von Diisopropylamin und Butyllithium mit chiralen Glycin-Auxiliaren umgesetzt. Im vorliegenden Fall ist dies das (2S)-1-tert.-Butyloxycarbonyl-3-methyl-4-oxo-imidazolin (Boc-BMI) 12. Die erhaltene Verbindung 23 kann durch Behandlung mit Jodwasserstoffsäure in das m-Tyrosin überführt werden. Sie kann durch Behandlung mit Jod in Gegenwart eines Trifluoressigsäure-Silbersalzes in die Verbindung 24 überführt werden. Die jodierte Verbindung 24 wird anschließend einer Stannylierungreaktion unterzogen und die Verbindung 26 erhalten. Die Verbindung 26 ist eine erfindungsgemäß erhaltene Vorstufenverbindung. Sie kann beispielsweise durch Acetylhypofluorit fluoriert werden. Die Schutzgruppen der Verbindung 27 können durch Jodwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur abgespalten werden, wodurch das Radiodiagnostikum entsteht.The halomethyl compound 21 is in the presence of diisopropylamine and butyllithium with chiral glycine auxiliaries. In the present case, this is (2S) -1-tert-butyloxycarbonyl-3-methyl-4-oxo-imidazoline (Boc-BMI) 12. Compound 23 obtained can be treated with hydroiodic acid be converted into the m-tyrosine. It can be treated with iodine in the presence of a silver trifluoroacetic acid salt be transferred into connection 24. The iodinated compound 24 then undergoes a stannylation reaction subjected and obtained the compound 26. The connection 26 is one obtained according to the invention Precursor. You can, for example, by acetyl hypofluorite be fluorinated. The protective groups of the compound 27 can by hydriodic with increased Temperature are split off, which creates the radio diagnostic.
Im übrigen wird auf die Beschreibung des Reaktionsschemas 2 und die anschließende detaillierte Beschreibung der einzelnen Reaktionen verwiesen.Otherwise, the description of Reaction Scheme 2 and the subsequent detailed description of the individual reactions.
Die Fluorierung zu 15 kann mit dem Fachmann bekannten Fluorierungsmitteln durchgeführt werden. Als besonders vorteilhaft hat sich die Fluorierung mit Acetylhypofluorit erwiesen. Die Fluorierung sollte quantitativ ablaufen. Die Fluorierung kann mit radioaktivem oder nicht radioaktivem Fluor durchgeführt werden. Anschließend werden die Schutzgruppen abgespalten und der PET-Tracer erhalten.The fluorination to 15 can be carried out using fluorinating agents known to those skilled in the art. Fluorination with acetyl hypofluorite has proven to be particularly advantageous. The fluorination should be quantitative. The fluorination can be carried out with radioactive or non-radioactive fluorine. On the protective groups are then split off and the PET tracer is retained.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann die Schutzgruppenabspaltung mit HJ (etwa 57%ig) durch Wärmebehandlung bei etwa 200°C über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten erfolgen. Ferner können die Schutzgruppen durch Behandlung mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure vorgenommen werden. Die Konzentration beider Säuren im Reaktionsmedium ist dann etwa 6N.According to a preferred embodiment can deprotection with HJ (about 57%) by heat treatment at about 200 ° C over a Period of about 20 minutes. The protective groups can furthermore by Treatment with hydrochloric or hydrobromic acid. The Concentration of both acids the reaction medium is then about 6N.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend beispielhaft anhand bevorzugter Ausführungsformen mit Bezugnahme auf Reaktionsschema 2 erläutert. Die Erläuterung gilt in gleicher Weise für die Reaktionschritte von Reaktionsschema 2a.The method according to the invention is as follows by way of example using preferred embodiments with reference explained on reaction scheme 2. The explanation applies in the same way to the reaction steps of Reaction Scheme 2a.
HalomethylierungHalo methylation
Eine Lösung von 3-Iodansiol 2 in Essigsäure wurde gemäß einer in der Literatur beschriebenen Reaktion mittels Chlormethylmethylether bei 55°C innerhalb von 48 Stunden zum Benzylderivat 9 chlormethyliert. Zur Aufreinigung wurde entgegen der Vorschrift in Tex. J. Sci. (1978), 30, 357 nach Quenchen der Reaktion mit Eis mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen und über Kieselgel mit Petrolether/Essigester 96:4 blitzchromatographiert. Die Ausbeute lag bei 62%. Da sich das Benzylchlorid 9 in den nachfolgenden Alkylierungsreaktionen als nicht reaktiv genug erwies, wurde eine analoge Reaktion ausgearbeitet, bei der eine Lösung von 3-Iodanisol 2 in Essigsäure bei 35°C innerhalb 48 Stunden unter Argon-Atmosphäre mit Brommethylmethylether zum entsprechenden Benzylbromid 10 umgesetzt wurde. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen und über Kieselgel mit Petrolether/Essigester 97:3 blitzchromatographiert. Die Ausbeute lag bei 67%. Das Benzylbromid 10 wurde sofort nach Aufreinigung in absolutem THF gelöst und weiter umgesetzt.A solution of 3-iodosiol 2 in acetic acid was added according to one reaction described in the literature using chloromethyl methyl ether at 55 ° C chloromethylated to benzyl derivative 9 within 48 hours. to Purification was contrary to the regulation in Tex. J. Sci. (1978) 30, 357 after quenching the reaction with ice with ethyl acetate extracted, the organic phase washed with saturated sodium bicarbonate and sodium chloride solution and over Silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 96: 4 flash chromatographed. The yield was 62%. Since the benzyl chloride 9 in the following Alkylation reactions proved not to be reactive enough Analogous reaction worked out in which a solution of 3-iodoanisole 2 in acetic acid 35 ° C inside 48 hours in an argon atmosphere reacted with bromomethyl methyl ether to give the corresponding benzyl bromide 10 has been. After dilution with water was extracted with dichloromethane, the organic phase with saturated Sodium bicarbonate and sodium chloride solution washed and over silica gel flash chromatographed with petroleum ether / ethyl acetate 97: 3. The yield was 67%. The benzyl bromide 10 was immediately after purification dissolved in absolute THF and implemented further.
Überraschend war, daß trotz des Jodsubstituenten am Tyrosinaromaten oder Dopaaromaten die Halomethylierung nur in geringem Umfang zu Nebenprodukten führte.Surprised was that despite halomethylation of the iodine substituent on the tyrosine aromatic or dopa aromatic only led to by-products to a small extent.
Reaktionsschema
3 
Alkylierungsreaktion chiraler Glycin-Auxiliarealkylation chiral glycine auxiliaries
Es wurde mit zwei chiralen Glycinauxiliaren gearbeitet, (2R,3S)-(–)-2,3-Diphenyl-6-oxomorpholin-4-carbonsäure-tert-butylester 11 und (2S)-1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-tert.-butyl-3-methyl-4-oxo-imidazolidin (Boc-BMI) 12.It was made with two chiral glycine auxiliaries worked, (2R, 3S) - (-) - 2,3-diphenyl-6-oxomorpholine-4-carboxylic acid tert-butyl ester 11 and (2S) -1-tert-butyloxycarbonyl-2-tert-butyl-3-methyl-4-oxo-imidazolidine (Boc-BMI) 12.
In der Enolatchemie wird meist bei Temperaturen von etwa -78°C gearbeitet. Es war überraschend, daß die erfindungsgemäße Alkylierung glatt bei Temperaturen von -40°C bis Raumtemperatur verlief. Vermutlich ist die abschirmende Wirkung des Jodrest dafür verantwortlich.In enolate chemistry is mostly used Temperatures of around -78 ° C worked. It was surprising that the alkylation according to the invention smooth at temperatures of -40 ° C to room temperature. The shielding effect is presumably the iodine residue for it responsible.
Alkylierungsreaktion mit (2R,3S)-(–)-2,3-Diphenyl-6-oxomorpholin-4-carbonsäure-tert.-butylesterAlkylation reaction with (2R, 3S) - (-) - 2,3-diphenyl-6-oxomorpholine-4-carboxylic acid tert-butyl ester
Eine Lösung von 11 in THF (abs.) wurde bei -40°C unter Argonatmosphäre mit 1 Äquivalent einer 1 M Lösung von Natriumhexamethyldisilazid in THF versetzt. Es wurden 2 Äquivalente DMPU zugetropft und schließlich mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Iod-4-methoxybenzylchlorid in THF (abs.) versetzt. Es wurde 24 Stunden bei -40°C gerührt, dann auf -20°C aufgetaut und mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase mit gesättigter NaHCO3- und NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Anschließend wurde über Kieselgel mit Petrolether/Essigester 7:3 chromatographisch gereinigt. Die Ausbeute von Produkt 17 lag bei 34%. Zur Analytik wurden NMR-Spektren und HPLC-Chromatogramme aufgenommen. Die absolute Konfiguration des benzylischen Substituenten konnte bisher noch nicht aufgeklärt werden. Das ebenfalls von uns ausgearbeitete Produkt der Methylierung mit Methyliodid hat an der gleichen Stelle S-Konfiguration, so daß auch bei 17 die S-Konfiguration angenommen werden kann. Das andere Diastereomer konnte bisher nicht gefunden werden.A solution of 11 in THF (abs.) Was mixed at -40 ° C under an argon atmosphere with 1 equivalent of a 1 M solution of sodium hexamethyldisilazide in THF. 2 equivalents of DMPU were added dropwise and a solution of 1.5 equivalents of 2-iodo-4-methoxybenzyl chloride in THF (abs.) Was finally added. It was stirred for 24 hours at -40 ° C, then thawed to -20 ° C and quenched with saturated NH 4 Cl solution. It was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phase was washed with saturated NaHCO 3 and NaCl solution and dried over Na 2 SO 4 . The mixture was then purified chromatographically on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 7: 3. The yield of product 17 was 34%. NMR spectra and HPLC chromatograms were recorded for analysis. The absolute configuration of the benzylic substituent has not yet been elucidated. The product of methylation with methyl iodide, which we also worked out, has the S configuration at the same point, so that the S configuration can also be assumed at 17. The other diastereomer has not yet been found.
Reaktionsschema
4 
Alkylierung mit Boc-BMIAlkylation with Boc-BMI
Eine Lösung von 1,1 Äquivalenten Diisopropylamin in THF (abs.) wurde bei -40°C und unter Argon Atmosphäre mit 1,1 Äquivalenten einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 1 Äquivalent Boc-BMI 12 in THF (abs.) zugetropft. Es wurde 30 Min. bei -40°C gerührt, dann wurde eine Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Iod-4-methoxybenzylhalogenid in THF zugetropft. Es wurde 1 bis 2 Stunden bei -40°C weitergerührt, dann über Nacht auftauen lassen. Es wurde mit gesättigter NH9Cl-Lösung gequencht, mit Ether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter NaHCO3- und NaCl-Lösung gewaschen. Anschließend wurde über NaSO4 getrocknet und über Kieselgel mit Petrolether/ Essigester 70:30 blitzchromatographiert. Bei der Umsetzung mit dem Benzylchlorid als Alkylierungsreagenz entstand Produkt 14 in einer Ausbeute von 6%, bei der Umsetzung mit dem Benzylbromid in einer Ausbeute von 67%. Das zweite Diastereomer konnte bisher nicht gefunden werden. Zur Analytik wurden NMR-Spektren, HPLC-Chromatogramme und eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt, die die S-Konfiguration am benzylisch substituierten Kohlenstoffatom bestätigte.A solution of 1.1 equivalents of diisopropylamine in THF (abs.) Was added at -40 ° C and under an argon atmosphere with 1.1 equivalents of a 2.5 M solution of butyllithium in hexane. A solution of 1 equivalent of Boc-BMI 12 in THF (abs.) Was then added dropwise. The mixture was stirred at -40 ° C. for 30 min, then a solution of 1.5 equivalents of 2-iodo-4-methoxybenzyl halide in THF was added dropwise. The stirring was continued for 1 to 2 hours at -40 ° C, then thawed overnight. It was quenched with saturated NH 9 Cl solution, extracted with ether and the organic phase washed with saturated NaHCO 3 and NaCl solution. The mixture was then dried over NaSO 4 and flash chromatographed over silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 70:30. In the reaction with the benzyl chloride as alkylation reagent, product 14 was obtained in a yield of 6%, in the reaction with the benzyl bromide in a yield of 67%. The second diastereomer has not yet been found. For analysis, NMR spectra, HPLC chromatograms and an X-ray structure analysis were prepared, which confirmed the S configuration on the benzylic substituted carbon atom.
Reaktionsschema
5 
Dehalometallierungs-/StannylierungsreaktionDehalometallierungs- / Stannylierungsreaktion
Zur Stannylierung wurde eine Lösung von 14 in Dioxan (abs.) mit etwa 4,5 Mol % Pd(PPh3)4 und etwa 1,9 Äquivalenten Hexamethyldizinn versetzt und unter Argonatmosphäre bei 115°C Ölbadtemperatur 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dann wurde über Kieselgel mit Petrolether/Essigester 85:15 blitzchormatographiert. Das Produkt 1 entstand in 74% Ausbeute. Zur Analytik wurden NMR-Spektren und HPLC-Chromatogramme aufgenommen.For the stannylation, a solution of 14 in dioxane (abs.) Was mixed with about 4.5 mol% Pd (PPh 3 ) 4 and about 1.9 equivalents of hexamethylditin and heated to boiling under an argon atmosphere at an oil bath temperature of 115 ° C. for 10 hours. The solvent was distilled off. The mixture was then flash chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 85:15. Product 1 was obtained in 74% yield. NMR spectra and HPLC chromatograms were recorded for analysis.
Schema
6 
Fluorierungsreaktionfluorination
Die Fluorierung zu 15 wird entsprechend den in der PET-Chemie ausgearbeiteten Methoden mit Acetylhypofluorit durchgeführt. Sie sollte quantitativ ablaufen. Die Fluorierung mit 18F wird in PET-Zentren vorgenommen.The fluorination to 15 is carried out using acetyl hypofluorite according to the methods developed in PET chemistry. It should run quantitatively. The fluorination with 18 F is carried out in PET centers.
Reaktionsschema
7 
SchutzgruppenabspaltungDeprotection
Zur Schutzgruppenabspaltung gemäß Reaktionsschema 8 wurde die Verbindung 15 mit HJ (57%ig) versetzt und 90 Min. unter Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die HJ-Lösung abdestilliert, dreimal mit Wasser versetzt und abdestilliert und dreimal mit Toluol versetzt, abdestilliert und schließlich am Ölpumpenvakuum getrocknet. Anschließend wurde in H2O aufgenommen und auf Dowex® 50 W×8-400 aufgetragen. Es wurde mit Wasser gewaschen und mit wäßriger 10%ige NH3-Lösung eluiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, es wurde zweimal mit Wasser versetzt und abdestilliert.For deprotection according to reaction scheme 8, compound 15 was mixed with HJ (57%) and heated under reflux for 90 min under an argon atmosphere. The HJ solution was then distilled off, water was added three times and distilled off, and toluene was added three times, distilled off and finally dried under an oil pump vacuum. The mixture was then taken up in H 2 O and applied to Dowex ® 50 W x 8-400. It was washed with water and eluted with an aqueous 10% NH 3 solution. The solvent was distilled off, water was added twice and distilled off.
Reaktionsschema
8 
Die
Abb.
1 – (2S,3R,5R)-2,3-Diphenyl-5-(2-trimethylstannyl-4-methoxybenzyl)-6-oxo-morpholin-4-carbonsäure-tert.-butylester 1H-NMR (in CDCl3) 
- d: 0.34 (9H, s, SnMe3), 0.96 (9H, s, H-8) , 1.37 (9H, s, H-11) , 2.81 (3H, s, H-6), 3.30 (1H, dd, J12a,12b = 15.1 Hz, J12a,5 = 3.0 Hz, H-12a), 3.58 (1H, dd, J12b,12a = 15.3 Hz, J12b,5 = 5.1 Hz, H-12b), 3.76 (3H, s, OCH3) , 4 .32 (1H, m, H-5), 4.89 (1H, s, H-2), 6.70 (1H, dd, J5',6' = 8.7 Hz, J5',3' = 2.8 Hz, H-5'), 6.84 (1H, d, J6',5' = 8.5 Hz, H-6'), 6.93 (1H, d, J3',5' = 2.7 Hz, H-3').d: 0.34 (9H, s, SnMe 3 ), 0.96 (9H, s, H-8), 1.37 (9H, s, H-11), 2.81 (3H, s, H-6), 3.30 (1H, dd , J 12a, 12b = 15.1 Hz, J 12a, 5 = 3.0 Hz, H-12a), 3.58 (1H, dd, J 12b, 12a = 15.3 Hz, J 12b, 5 = 5.1 Hz, H-12b), 3.76 (3H, s, OCH 3 ), 4.32 (1H, m, H-5), 4.89 (1H, s, H-2), 6.70 (1H, dd, J 5 ', 6 ' = 8.7 Hz, J 5 ', 3' = 2.8 Hz, H-5 '), 6.84 (1H, d, J 6', 5 ' = 8.5 Hz, H-6'), 6.93 (1H, d, J 3 ', 5' = 2.7 Hz, H-3 ').
Abb.
2 – (2S,3R,5R)-2,3-Diphenyl-5-(2-tributylstannyl-4-methoxybenzyl)-6-oxo-morpholin-4-carbonsäure-tert.-butylester 1H-NMR (in CDCl3) 
- d: 0.88 (9H, t, J10',9' = 7.4 Hz, H-10'), 0.97 (9H, s, H-8), 1.07–1.14 (6H, m, H-9'), 1.28–1.39 (6H, m, H-8'), 1.35 (9H, s, H-11), 1.47–1.61 (6H, m, H-7'), 2.85 (3H, s, H-6), 3.27 (1H, dd, J12a,12b = 15.5 Hz, J12a,5 = 3.1 Hz, H-12a), 3.54 (1H, dd, J12b,12a = 15.3 Hz, J12b,5 = 5.0 Hz, H-12b), 3.75 (3H, s, OCH3), 4.32 (1H, m, H-5), 4.93 (1H, s, H-2), 6.68 (1H, dd, J5',6' = 8.5 Hz, J5',3' = 2.8 Hz, H-5'), 6.81 (1H, d, J6',5' = 8.6 Hz, H-6'), 6.91 (1H, d, J3',5' = 2.7 Hz, H-3').d: 0.88 (9H, t, J 10 ', 9' = 7.4 Hz, H-10 '), 0.97 (9H, s, H-8), 1.07-1.14 (6H, m, H-9'), 1.28 -1.39 (6H, m, H-8 '), 1.35 (9H, s, H-11), 1.47-1.61 (6H, m, H-7'), 2.85 (3H, s, H-6 '), 3.27 (1H, dd, J 12a, 12b = 15.5 Hz, J 12a, 5 = 3.1 Hz, H-12a), 3.54 (1H, dd, J 12b, 12a = 15.3 Hz, J 12b, 5 = 5.0 Hz, H- 12b), 3.75 (3H, s, OCH 3 ), 4.32 (1H, m, H-5), 4.93 (1H, s, H-2), 6.68 (1H, dd, J 5 ', 6' = 8.5 Hz , J 5 ', 3' = 2.8 Hz, H-5 '), 6.81 (1H, d, J 6', 5 ' = 8.6 Hz, H-6'), 6.91 (1H, d, J 3 ', 5 ' = 2.7 Hz, H-3').
Abb.
3 – (2S,3R,5R)-2,3-Diphenyl-5-(3-methoxybenzyl)-6-oxo-morpholin-4-carbonsäure-tert.-butylester 1H-NMR 
- d: 0.90 (9H, s, H-8), 1.47 (9H, bs, H-11), 2.78 (3H, bs, H-6) , 3.15 (1H, dd, J12a,12b = 14.0 Hz, J12a,5 = 2,2 Hz, H-12a), 3.71–3.79 (1H, dd, J12b,5 ≅ 6.2 Hz, H-12b), 3.73 (3H, s, OCH3), 4.28 (1H, bm, H-5), 4,58 (1H, bs, H-2), 6.65–6.75 (3H, m, H-2', H-4', H-6'), 7.08 (1H, dd, J5',4' = 8.0 Hz, J5',6' = 8.0 Hz, H-5').d: 0.90 (9H, s, H-8), 1.47 (9H, bs, H-11), 2.78 (3H, bs, H-6), 3.15 (1H, dd, J 12a, 12b = 14.0 Hz, J 12a, 5 = 2.2 Hz, H-12a), 3.71-3.79 (1H, dd, J 12b, 5 ≅ 6.2 Hz, H-12b), 3.73 (3H, s, OCH 3 ), 4.28 (1H, bm , H-5), 4.58 (1H, bs, H-2), 6.65-6.75 (3H, m, H-2 ', H-4', H-6 '), 7.08 (1H, dd, J 5 ', 4' = 8.0 Hz, J 5 ', 6' = 8.0 Hz, H-5 ').
Abb.
4 – m-Tyrosin 1H-NMR (in D2O/DCl) 
- d: 3.04 (1H, dd, J3a,3b = 14.8 Hz, J3a,2 = 7.8 Hz, H-3a), 3.18 (1H, dd, J3b,2 = 14.4 Hz, J3b,2 = 5.5 Hz, H-3b), 4.20 (1H, dd, J2,3a = 7.6 Hz, J2,3b = 5.6 Hz, H-2), 6.68 (1H, m, H-2'), 6.71–6.78 (2H, m, H-4', H-6'), 7.17 (1H, dd, J5',4' = 7.9 Hz, J5',6' = 7.9 Hz, H-5').d: 3.04 (1H, dd, J 3a, 3b = 14.8 Hz, J 3a, 2 = 7.8 Hz, H-3a), 3.18 (1H, dd, J 3b, 2 = 14.4 Hz, J 3b, 2 = 5.5 Hz , H-3b), 4.20 (1H, dd, J 2.3a = 7.6 Hz, J 2.3b = 5.6 Hz, H-2), 6.68 (1H, m, H-2 '), 6.71-6.78 (2H , m, H-4 ', H-6'), 7.17 (1H, dd, J 5 ', 4' = 7.9 Hz, J 5 ', 6' = 7.9 Hz, H-5 ').
Claims (5)
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19949237A DE19949237B4 (en) | 1999-10-13 | 1999-10-13 | Precursor compound for radio diagnostics and process for their manufacture |
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