DE19945302A1 - Biphenyl derivatives as NHE-3 inhibitors - Google Patents

Biphenyl derivatives as NHE-3 inhibitors

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DE19945302A1
DE19945302A1 DE19945302A DE19945302A DE19945302A1 DE 19945302 A1 DE19945302 A1 DE 19945302A1 DE 19945302 A DE19945302 A DE 19945302A DE 19945302 A DE19945302 A DE 19945302A DE 19945302 A1 DE19945302 A1 DE 19945302A1
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Claudia Wilm
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Abstract

The invention relates to compounds of the formula (I), wherein X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> and R<5> have the meaning indicated in claim 1. The inventive compounds represent inhibitors of the subtype 3 sodium/proton exchanger (NHE-3).

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
The invention relates to compounds of the formula I.

worin
R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
wherein
R 1 , R 4 each independently of one another -C (= NH) -NH 2 , which is also simply by -COA, -CO- [C (R 6 ) 2 ] n -Ar, -COOA, -OH or by a conventional amino protecting group can be substituted
NH-C (= NH) -NH 2 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 ,

R2, R3, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA, S(O)nAr, -O-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -O-[C(R6)2]m- CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -O-[C(R6)2]m-CONHAr, oder -[C(R6)2]p CONHAr,
X -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-(C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6- oder -NR6CO-,
R6 H, A oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, OAr', N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6 oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
m 1 oder 2,
p 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren Salze und Solvate als NHE-3-Inhibitoren.R 2 , R 3 , R 5 each independently of one another H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO 2 A, NHSO 2 Ar, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONHAr, COR 6 , COAr, S (O) n A, S (O) n Ar, -O- [C (R 6 ) 2 ] m -COOR 6 , - [C (R 6 ) 2 ] p -COOR 6 , -O- [C (R 6 ) 2 ] m - CON (R 6 ) 2 , - [C (R 6 ) 2 ] p -CON (R 6 ) 2 , -O- [C (R 6 ) 2 ] m -CONHAr, or - [C (R 6 ) 2 ] p CONHAr,
X - [C (R 6 ) 2 ] n -, -CR 6 = CR 6 -, - [C (R 6 ) 2 ] n -O-, -O- (C (R 6 ) 2 ] n -, - COO-, -OOC-, -CONR 6 - or -NR 6 CO-,
R 6 H, A or benzyl,
A alkyl with 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms or by -CR 6 = CR 6 groups and / or 1-7 H atoms by F,
Ar unsubstituted or single, double or triple by A, Ar ', OR 6 , OAr', N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr ', NHSO 2 A, NHSO 2 Ar', COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONHAr ', COR 6 , COAr', S (O) n A or S (O) n Ar 'substituted phenyl or naphthyl,
Ar 'unsubstituted or single, double or triple by A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NHCOA, COOR 6 , CON (R 6 ) 2, COR 6 or S (O) n A substituted phenyl or naphthyl,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
m 1 or 2,
p means 1 or 2,
and their salts and solvates as NHE-3 inhibitors.

Andere Inhibitoren des Natrium/Protonen-Austauschers Subtyp 3 sind z. B. in der EP 0 825 178 beschrieben.Other inhibitors of the sodium / proton exchanger subtype 3 are e.g. B. in EP 0 825 178.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.The invention was based on the object, new compounds with valuable len properties to find, especially those that are used to manufacture of drugs can be used.

In der DE 198 19 548 ist beschrieben, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze Faktor Xa inhibierende Eigenschaften aufweisen und daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden können.DE 198 19 548 describes that the compounds of the formula I and their salts have factor Xa inhibitory properties and therefore to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication can be used intermittently.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit den Natrium/Protonen-Aus­ tauscher Subtyp 3 inhibieren.Surprisingly, it has been found that the compounds of the formula I and its salts with good tolerance the sodium / proton off inhibit exchanger subtype 3.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.The compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the Human and veterinary medicine are used.

Es ist bekannt, daß der Na+/H+-Austauscher eine Familie mit mindestens 6 unterschiedlichen Isoformen darstellt (NHE-1 bis NHE-6), die nun alle klo­ niert sind. Während der Subtyp NHE-1 ubiquitär im ganzen Körper in allen Geweben verteilt ist, werden die übrigen NHE-Subtypen selektiv in spezifi­ schen Organen wie in der Niere oder in der Lumenwand und Kontralumi­ nalwand des Dünndarms exprimiert. Diese Verteilung spiegelt die spezifi­ schen Funktionen wider, denen die verschiedenen Isoformen dienen, nämlich einerseits die Regulation des intrazellulären pH-Werts und des Zellvolumens durch den Subtyp NHE-1 und andererseits die Na+-Auf­ nahme und -Wiederaufnahme in Darm und Niere durch die Isoformen NHE-2 bzw. NHE-3. Die Isoform NHE-4 wurde hauptsächlich im Magen gefunden. Die Expression von NHE-5 beschränkt sich auf Gehirn und Neu­ ronengewebe. NHE-6 stellt diejenige Isoform dar, die den Natriumproto­ nenaustauscher in den Mitochondrien bildet.It is known that the Na + / H + exchanger is a family with at least 6 different isoforms (NHE-1 to NHE-6), all of which are now cloned. While the subtype NHE-1 is ubiquitously distributed throughout the body in all tissues, the remaining NHE subtypes are selectively expressed in specific organs such as in the kidney or in the lumen wall and contraluminal wall of the small intestine. This distribution reflects the specific functions that the various isoforms serve, namely on the one hand the regulation of the intracellular pH and cell volume by the subtype NHE-1 and on the other hand the Na + uptake and reuptake in the intestine and kidney by the Isoforms NHE-2 or NHE-3. The NHE-4 isoform was found mainly in the stomach. The expression of NHE-5 is limited to brain and neuron tissue. NHE-6 represents the isoform that forms the sodium proton exchanger in the mitochondria.

Die Isoform NHE-3 wird insbesondere in der Apicalmembran der proxima­ len Nierentubuli exprimiert; ein NHE-3-Hemmstoff übt daher u. a. eine Nie­ renschutzwirkung aus.The NHE-3 isoform is found particularly in the apical membrane of the proxima len kidney tubules expressed; an NHE-3 inhibitor therefore exercises u. a. a never protective effect.

Die therapeutische Verwendung eines selektiven Hemmstoffs für NHE-3- Isoformen ist vielseitig. NHE-3-Hemmstoffe hemmen oder verringern Ge­ webeschäden und Zellnekrosen nach pathophysiologischen hypoxischen und ischemischen Ereignissen, die zu einer Aktivierung der NHE-Aktivität führen, wie dies während Nierenischämie oder während der Entfernung, des Transports und der Reperfusion einer Niere bei der Nierenverpflan­ zung der Fall ist.The therapeutic use of a selective inhibitor for NHE-3 Isoforming is versatile. NHE-3 inhibitors inhibit or reduce Ge weave damage and cell necrosis after pathophysiological hypoxic and ischemic events leading to activation of NHE activity  cause like this during renal ischemia or during removal, the transport and reperfusion of a kidney during kidney transplantation is the case.

Die Verbindungen der Formel I wirken blutdrucksenkend und eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe zur Behandlung der Hypertonie. Weiterhin eig­ nen sie sich als Diuretika.The compounds of formula I have a hypotensive effect and are suitable as active pharmaceutical ingredients for the treatment of hypertension. Still own they are called diuretics.

Die Verbindungen der Formel 1 wirken alleine oder in Verbindung mit NHE- Inhibitoren anderer Subtypspezifität antiischämisch und können verwendet werden bei Thrombosen, Atherosklerose, Gefäßspasmen, zum Schutz von Organen, z. B. Niere und Leber, vor und während Operationen, sowie bei chronischem oder akutem Nierenversagen.The compounds of formula 1 act alone or in combination with NHE Inhibitors of other subtype specificity are anti-ischemic and can be used are used to protect against thrombosis, atherosclerosis, vascular spasms Organs, e.g. B. kidney and liver, before and during operations, as well as chronic or acute kidney failure.

Weiterhin können sie verwendet werden zur Behandlung von Schlaganfall, des Hirnödems, Ischämien des Nervensystems, verschiedenen Formen des Schocks sowie zur Verbesserung des Atemantriebs bei beispielsweise folgenden Zuständen: zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, post­ operative Hypoxie und anderen Atemstörungen.They can also be used to treat stroke, of brain edema, ischemia of the nervous system, various forms the shock as well as to improve the breath drive in, for example following conditions: central sleep apnea, sudden child death, post operative hypoxia and other breathing disorders.

Durch die Kombination mit einem Carboanhydrase-Hemmer kann die At­ mungstätigkeit weiter verbessert werden.By combining it with a carbonic anhydrase inhibitor, the At management activities can be further improved.

Die Verbindungen der Formel I wirken inhibierend auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Pro­ liferation der glatten Gefäßmuskelzellen und können daher zur Behand­ lung von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Zellproliferation ei­ ne primäre oder sekundäre Ursache darstellt.The compounds of formula I have an inhibitory effect on proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the Pro liferation of the smooth vascular muscle cells and can therefore be used for treatment tion of diseases are used in which the cell proliferation egg is a primary or secondary cause.

Die Verbindungen der Formel I können verwendet werden gegen diabeti­ sche Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen, endotheliale Disfunktion, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbe­ sondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie.The compounds of formula I can be used against diabetes late complications, cancer, fibrotic diseases, endothelial dysfunction, organ hypertrophy and hyperplasia, esp especially for prostate hyperplasia or prostate hypertrophy.

Ferner eignen sie sich als Diagnostika zur Bestimmung und Unterschei­ dung bestimmter Formen der Hypertonie, der Atherosklerose, des Diabe­ tes und proliferativer Erkrankungen.They are also suitable as diagnostics for determining and differentiating of certain forms of hypertension, atherosclerosis, diabetes tes and proliferative diseases.

Da die Verbindungen der Formel I auch den Spiegel der Serumlipoprotei­ ne vorteilhaft beeinflussen, können sie zur Behandlung eines erhöhten Blutfettspiegels alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln ein­ gesetzt werden. Since the compounds of formula I also the level of serum lipoprotei ne beneficial influence, they can be used to treat an elevated Blood lipid levels alone or in combination with other medicines be set.  

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzu­ ständen.The invention relates to the use of compounds of Formula I according to claim 1 and its physiologically acceptable salts and / or Solvate for the manufacture of a medicament for the treatment of Thrombosis, ischemic conditions of the heart, peripheral and central nervous system and stroke, ischemic conditions peripheral organs and limbs and for the treatment of shockzu stands.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Sal­ ze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservie­ rung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.The invention further relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and its physiologically acceptable sal ze and / or solvates for the manufacture of a medicament for use in surgical operations and organ transplants and for preservation Storage and storage of grafts for surgical measures.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.The invention also relates to the use of compounds of Formula I according to claim 1 and its physiologically acceptable salts and / or Solvate for the manufacture of a medicament for the treatment of Diseases in which cell proliferation is primary or secondary Cause represents, for the treatment or prophylaxis of disorders of the Fat metabolism or disturbed respiratory drive.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Sal­ ze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Pro­ phylaxe von akutem oder chronischen Nierenerkrankungen.The invention also relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and its physiologically acceptable sal ze and / or solvate for the manufacture of a medicament for treatment from ischemic kidney, ischemic bowel disease or to pro prevention of acute or chronic kidney disease.

Methoden zur Identifizierung von Substanzen, die den Natrium/Protonen- Austauscher Substyp 3 inhibieren, sind z. B. in US 5,871,919 beschrieben.Methods for identifying substances that cause sodium / proton Inhibitor Substyp 3 inhibit, z. B. described in US 5,871,919.

Für alle Reste in den Verbindungen der Formel I, die mehrfach auftreten, wie z. B. R6, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.For all residues in the compounds of formula I that occur several times, such as. B. R 6 , applies that their meanings are independent of each other.

Unter Hydraten und Solvaten versteht man z. B. die Hemi-, Mono- oder Dihydrate, unter Solvaten z. B. Alkoholadditionsverbindungen wie z. B. mit Methanol oder Ethanol. Under hydrates and solvates one understands z. B. the hemi-, mono- or Dihydrates, among solvates e.g. B. alcohol addition compounds such. B. with Methanol or ethanol.  

In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso­ propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, He­ xyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl.
A bedeutet weiterhin z. B. Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.
COR6 ist Acyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.
COOR6 bedeutet vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Pro­ poxycarbonyl oder Butoxycarbonyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R2, R3 und R5 bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Acetamido, Sul­ fonamido, Methylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Cyan, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Car­ boxymethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Carboxymethyl, Methoxycar­ bonylmethyl, Aminocarbonylmethoxy, Aminocarbonylmethyl, N-Phenyl­ aminocarbonylmethoxy, N-Phenylaminocarbonylmethyl, ferner auch Acyl oder Benzoyl.
Insbesondere bedeuten R2, R5 H.
R3 bedeutet insbesondere z. B. H, COOA oder -OCH2COOR6, wobei R6 H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet.
R6 bedeutet H, A oder Benzyl, insbesondere jedoch H oder Alkyl mit 1-4 C- Atomen.
X bedeutet vorzugsweise z. B. -CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -O-CH2-, -COO-, -OOC-, -CONH- oder -NHCO-; ganz besonders bevorzugt ist -CH2O-, -O- CH2- oder -CH2-CH2-.In the above formulas, A means alkyl, is linear or branched, and has 1 to 20, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms. A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl, Nonyl or decyl.
A also means z. B. trifluoromethyl, pentafluoroethyl, allyl or crotyl.
COR 6 is acyl and preferably means formyl, acetyl, propionyl, but also butyryl, pentanoyl or hexanoyl.
COOR 6 preferably means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl or butoxycarbonyl.
Hal is preferably F, Cl or Br, but also I.
R 2 , R 3 and R 5 each, independently of one another, preferably H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy, nitro, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, acetamido, sulphonamido, methylsulfonamido, phenylsulfonamido, methylthio, ethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, cyano, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Car boxymethoxy, bonylmethyl methoxycarbonylmethoxy, carboxymethyl, Methoxycar, aminocarbonylmethoxy, aminocarbonylmethyl, N-phenyl aminocarbonylmethoxy, N-phenylaminocarbonylmethyl , also acyl or benzoyl.
In particular, R 2 , R 5 mean H.
R 3 especially means z. B. H, COOA or -OCH 2 COOR 6 , where R 6 is H or alkyl having 1-4 C atoms.
R 6 denotes H, A or benzyl, but in particular H or alkyl with 1-4 C atoms.
X is preferably z. B. -CH 2 -, -CH = CH-, -CH 2 O-, -O-CH 2 -, -COO-, -OOC-, -CONH- or -NHCO-; -CH 2 O-, -O- CH 2 - or -CH 2 -CH 2 - is very particularly preferred.

Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethyl­ sulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethyl­ amino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionyl­ amino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfon­ amido, Butylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfon­ amido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Me­ thoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyan, Phenylaminocarbonyl, Acyl oder Benzoyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, ferner auch Biphenyl.Ar is preferably unsubstituted phenyl or naphthyl, furthermore preferably z. B. by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, Ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, benzyloxy, phenethyloxy, Methylthio, ethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl, ethyl sulfonyl, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, nitro, amino, methylamino, ethyl amino, dimethylamino, diethylamino, formamido, acetamido, propionyl amino, butyrylamino, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfone amido, butylsulfonamido, phenylsulfonamido, (4-methylphenyl) sulfone amido, carboxymethoxy, carboxyethoxy, methoxycarbonylmethoxy, Me thoxycarbonylethoxy, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy, methoxyethoxy, Carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, cyan, phenylaminocarbonyl, Acyl or benzoyl mono-, di- or tri-substituted phenyl or naphthyl, also biphenyl.

Ar bedeutet daher bevorzugt z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl­ phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro­ phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycar­ bonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N- Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methyl­ sulfonylphenyl, o-, m- oder p-(Phenylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p- (Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Methylthiophenyl, weiter bevor­ zugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrom­ phenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethyl­ amino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxy­ phenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-amino­ phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom­ phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.Ar therefore preferably means z. B. o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethyl phenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitro phenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-carboxyphenyl, o-, m- or p-methoxycar bonylphenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N- Ethylamino) phenyl, o-, m- or p- (N, N-diethylamino) phenyl, o-, m- or p-acetylphenyl, o-, m- or p-formylphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methyl sulfonylphenyl, o-, m- or p- (phenylsulfonamido) phenyl, o-, m- or p- (Methylsulfonamido) phenyl, o-, m- or p-methylthiophenyl, before adds 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6 -, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromo phenyl, 2,4- or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorophenyl, 3-amino-4-chloro, 2-amino-3-chloro, 2-amino-4-chloro, 2-amino-5-chloro or 2-amino-6-chlorophenyl, 2-nitro-4-N, N-dimethyl amino- or 3-nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxy  phenyl, 2-hydroxy-3,5-dichlorophenyl, p-iodophenyl, 3,6-dichloro-4-amino phenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromo phenyl, 3-bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3-chloro-4- acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl, 3- Chloro-4-acetamidophenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl.

Ar' bedeutet insbesondere z. B. Phenyl oder Naphthyl, ferner bevorzugt z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propyl­ phenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Amino­ phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamido­ phenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl oder o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl.Ar 'means in particular z. As phenyl or naphthyl, further preferred e.g. B. o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propyl phenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-amino phenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p-acetamido phenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-carboxyphenyl, o-, m- or p-methoxycarbonylphenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylamino) phenyl, o-, m- or p- (N-ethylamino) phenyl, o-, m- or p- (N, N-diethylamino) phenyl, o-, m- or p-acetylphenyl, o-, m- or p-formylphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl or o-, m- or p-methylsulfonylphenyl.

Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung insbesondere die Ver­ wendung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens ei­ ner der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der For­ mel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C(NH2)2 bedeuten;
in Ib R2, R5 H bedeuten;
in Ic R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C(NH2)2,
R2, R5 H und
R3 H oder COOR6, bedeuten;
in Id R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C(NH2)2,
R2, R5 H und
R3 H, COOR6 oder -O-(CH2)COOR6, bedeuten;
in Ie X -CH2-O- oder -O-CH2- bedeuten;
in If R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C(NH2)2,
R2, R5 H,
R3 H oder COOR6 und
X -CH2-O- oder -O-CH2- bedeuten;
in Ig R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C(NH2)2,
R2, R5 H,
R3 H, COOR6 oder -O-(CH2)COOR6, und
X -CH2-O-, -O-CH2- oder -CH2-CH2- bedeuten;
in Ih R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C(NH2)2,
R2, R5 H,
R3 H, COOR6, -O-CH2-COOR6, CH2-COOR6, -O-CH2- CON(R6)2, CH2-CON(R6)2, -O-CH2-CONHAr oder CH2-CONHAr,
X -CH2-O-, -O-CH2- oder -CH2-CH2-,
R6 H oder A,
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen, bedeuten;
in Ii R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C(NH2)2,
R2, R5 H,
R3 H, COOR6, -O-CH2-COOR6, CH2-COOR6, -O-CH2- CON(R6)2, oder CH2-CON(R6)2,
X -CH2-O-, -O-CH2- oder -CH2-CH2-,
R6 H oder A,
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen, bedeuten.Accordingly, the invention relates in particular to the use of those compounds of the formula I in which at least one of the said radicals has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ii, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in Ia R 1 , R 4 each independently of one another —C (= NH) —NH 2 , which can also be simply substituted by OH or —CO — N = C (NH 2 ) 2 ;
in Ib R 2 , R 5 are H;
in Ic R 1 , R 4 each independently of one another —C (= NH) —NH 2 , which can also be simply substituted by OH or —CO-N = C (NH 2 ) 2 ,
R 2 , R 5 H and
R 3 is H or COOR 6 ;
in Id R 1 , R 4 each independently of one another —C (= NH) —NH 2 , which can also be simply substituted by OH or —CO-N = C (NH 2 ) 2 ,
R 2 , R 5 H and
R 3 is H, COOR 6 or -O- (CH 2 ) COOR 6 ;
in Ie X is -CH 2 -O- or -O-CH 2 -;
in If R 1 , R 4 each independently of one another —C (= NH) —NH 2 , which can also be simply substituted by OH or —CO-N = C (NH 2 ) 2 ,
R 2 , R 5 H,
R 3 H or COOR 6 and
X represents -CH 2 -O- or -O-CH 2 -;
in Ig R 1 , R 4 each independently of one another —C (= NH) —NH 2 , which can also be simply substituted by OH or —CO-N = C (NH 2 ) 2 ,
R 2 , R 5 H,
R 3 H, COOR 6 or -O- (CH 2 ) COOR 6 , and
X represents -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -;
in Ih R 1 , R 4 each independently of one another —C (= NH) —NH 2 , which can also be simply substituted by OH or —CO-N = C (NH 2 ) 2 ,
R 2 , R 5 H,
R 3 H, COOR 6 , -O-CH 2 -COOR 6 , CH 2 -COOR 6 , -O-CH 2 - CON (R 6 ) 2 , CH 2 -CON (R 6 ) 2 , -O-CH 2 -CONHAr or CH 2 -CONHAr,
X -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -,
R 6 H or A,
A is alkyl with 1-4 C atoms;
in Ii R 1 , R 4 each independently of one another —C (= NH) —NH 2 , which can also be simply substituted by OH or —CO-N = C (NH 2 ) 2 ,
R 2 , R 5 H,
R 3 H, COOR 6 , -O-CH 2 -COOR 6 , CH 2 -COOR 6 , -O-CH 2 - CON (R 6 ) 2 , or CH 2 -CON (R 6 ) 2 ,
X -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -,
R 6 H or A,
A is alkyl with 1-4 carbon atoms.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be­ schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan­ nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma­ chen.The compounds of formula I and also the starting materials for their manufacture position are otherwise produced by methods known per se, as described in literature (e.g. in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be are written, namely under reaction conditions that are genan Implementations are known and suitable. You can also from known variants not mentioned here in detail use ma chen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt. Compounds of formula I can preferably be obtained by compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing Set the means free.  

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh­ rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an­ stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami­ noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe be­ deutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entspre­ chen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those that otherwise correspond to formula I, but instead of one or more protected free amino and / or hydroxyl groups Contain amino and / or hydroxyl groups, preferably those which are place an H atom connected to an N atom, an Ami wear protective group, especially those that replace an HN Group carry an R'-N group, wherein R 'be an amino protecting group indicates, and / or those instead of the H atom of a hydroxy group carry a hydroxy protecting group, e.g. B. those that correspond to formula I. chen, but instead of a group -COOH carry a group -COOR ", wherein R "represents a hydroxy protecting group.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which are in the corresponding amidino compounds can be transferred.

Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dial­ kylcarbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Ace­ tanhydrid.The introduction of the oxadiazole group succeeds, for. B. by implementing the Cyan compounds with hydroxylamine and reaction with phosgene, dial kylcarbonate, chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole or Ace tanhydride.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.Several - identical or different - protected amino and / or hydroxyl groups present in the molecule of the starting material his. If the existing protecting groups are different from each other, they can be split off selectively in many cases.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um­ setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe­ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson­ dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um­ schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero­ cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so­ wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral­ koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben­ zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy­ carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl­ oxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo­ benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be­ vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben­ zyl und Acetyl.The term "amino protecting group" is well known and refers to on groups that are suitable, an amino group before chemical order to protect (block) settlements that are easily removable, after the desired chemical reaction elsewhere in the Molecule has been carried out. Typical of such groups are esp special unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the amino protecting groups according to the desired Reaction (or sequence of reactions) to be removed is their type and size the rest not critical; however, those with 1-20 are preferred, in particular their 1-8 C atoms. The term "acyl group" is related to to understand the present procedure in the broadest sense. He around includes aliphatic, araliphatic, aromatic or hetero  cyclic carboxylic acids or sulfonic acids derived acyl groups so such as especially alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aral koxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl like Ben zoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyl oxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("Carbo benzoxy "), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; arylsulfonyl such as Mtr. Be preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, also CBZ, Fmoc, Ben zyl and acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor che­ mischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nach­ dem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Mole­ küls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acyl­ gruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy­ schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy­ schutzgruppen sind u. a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.The term "hydroxy protecting group" is also well known and refers to groups that are suitable for a hydroxyl group before che protect mixes that are easily removable, however the desired chemical reaction at other points on the mole küls has been carried out. Typical of such groups are those above mentioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, also alkyl groups. The nature and size of the hydroxy Protecting groups are not critical as they are chemical-based Reaction or sequence of reactions are removed again; are preferred Groups with 1-20, especially 1-10 carbon atoms. Examples of hydroxy protecting groups are a. Benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert.- Butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel­ len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit star­ ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an­ deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu­ ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli­ chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer­ ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungs­ mittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu­ re und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperatu­ ren für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).The liberation of the compounds of formula I from their functional len derivatives succeed - depending on the protective group used - e.g. B. with star ken acids, suitably with TFA or perchloric acid, but also with their strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acid ren such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional Chen inert solvent is possible, but not always necessary. As Inert solvents are preferably organic, for example Carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, Amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, fer ner also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA  is preferably in excess without the addition of another solution means used, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid right and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1. The reaction temperature ren for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably one works between 15 and 30 ° (room temperature).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di­ chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.The groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in Di chloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 ° be the FMOC group with an approximately 5 to 50% solution of Dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle oder wie feuchtes Raney-Nickel unter Zusatz von z. B. Essigsäu­ re) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben an­ gegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, be­ vorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.Hydrogenolytically removable protective groups (e.g. CBZ, benzyl or the Release of the amidino group from its oxadiazole derivative) can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support like coal or like wet Raney nickel with the addition of e.g. B. acetic acid re) be split off. The above are suitable as solvents given, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or Amides like DMF. Hydrogenolysis is usually done at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, be preferably carried out at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of CBZ Group succeeds e.g. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with Ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.

Verbindungen der Formel I, worin R1 und R4 -C(=NH)-NH2 bedeuten, kön­ nen vorzugsweise aus der entsprechenden Cyanverbindung erhalten wer­ den.Compounds of the formula I in which R 1 and R 4 are -C (= NH) -NH 2 can preferably be obtained from the corresponding cyano compound.

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C oder Raney-Nickel.The conversion of a cyano group into an amidino group is carried out by Implementation with z. B. hydroxylamine and subsequent reduction of the N- Hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as e.g. B. Pd / C or Raney nickel.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R1= -C(=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R1=CN) auch Ammoniak anlagern. Die Anlage­ rung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylie­ rungsmittel, z. B. CH3l, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester über­ geführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entspre­ chenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.To produce an amidine of the formula I (R 1 = -C (= NH) -NH 2 ), ammonia can also be added to a nitrile of the formula I (R 1 = CN). The plant tion is preferably carried out in several stages by a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide in a manner known per se. B. CH 3 l, is passed into the corresponding S-alkyl imidothioester, which in turn reacts with NH 3 to give the amidine, b) the nitrile with an alcohol, for. B. ethanol in the presence of HCl in the corre sponding imidoester and treated with ammonia, or c) reacting the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) amide and then hydrolyzing the product.

Herstellung der Cyanverbindungen erfolgt nach an sich bekannten Metho­ den.The cyan compounds are prepared by known metho the.

Verbindungen der Formel I, worin R1 und R4 -CON(=NH)-NH2 bedeuten, können vorzugsweise aus den entsprechenden Alkoxycarbonylverbindun­ gen erhalten werden, indem man mit Guanidin umsetzt.Compounds of the formula I in which R 1 and R 4 are -CON (= NH) -NH 2 can preferably be obtained from the corresponding alkoxycarbonyl compounds by reacting with guanidine.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver­ bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e), R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.It is also possible to convert a compound of the formula I into another compound of the formula I by one or more radicals, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and / or R 5 in one or more Rest (s) converts R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and / or R 5 , e.g. B. by acylating an amino group or reducing nitro groups (for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol) to amino groups.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.Esters can e.g. B. with acetic acid or with NaOH or KOH in water, Water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 ° be saponified.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure­ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder sub­ stituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.You can also free amino groups in the usual way with an acid acylate chloride or anhydride or with an unsubstituted or sub alkylate substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent solvents such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a Base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge­ genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Er­ dalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugs­ weise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reak­ tionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.The reaction is usually carried out in an inert solvent, in Ge presence of an acid-binding agent, preferably an alkali or Er dalkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another  Salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium. Also the addition an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or Quinoline or an excess of the amine component of formula II or the alkylation derivative of the formula III can be favorable. The Reak tion time is between a few depending on the conditions used Minutes and 14 days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, usually between 20 ° and 130 °.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te­ trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dime­ thylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Es­ sigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are, for. B. hydrocarbons such as hexane, Petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as Trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or Dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Te trahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol mono methyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dime thylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulfide; Carboxylic acids such as formic acid or Es acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters like Ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal­ ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas­ serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei­ sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor­ binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel­ säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For­ mel I verwendet werden.A base of formula I can with an acid in the associated acid addition salt can be transferred, for example by reaction equi valent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this implementation men in particular acids, the physiologically acceptable Sal ze deliver. So inorganic acids can be used, e.g. B. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as chlorwas hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as ortho phosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. B. Amei sensic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, Malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid,  Lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, Ascor bic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, Ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfur acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. B. picrates, can for the isolation and / or purification of the compounds of For mel I can be used.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.On the other hand, compounds of the formula I with bases (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) in the corresponding metal, ins special alkali metal or alkaline earth metal, or in the corresponding Ammonium salts are converted.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol­ amin können verwendet werden.Also physiologically acceptable organic bases, such as. B. ethanol amine can be used.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-Inhibitoren und/oder ihrer physiologisch unbedenk­ lichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbeson­ dere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit min­ destens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfs­ stoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weite­ ren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The invention further relates to the use of the compounds of the formula I as NHE-3 inhibitors and / or their physiologically harmless Lichen salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular the non-chemical way. Here you can together with min at least a solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary fabric and possibly in combination with one or more width ren active ingredients are brought into a suitable dosage form.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen NHE-3-Inhibitor der Formel I und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.The invention furthermore relates to pharmaceutical preparations, containing at least one NHE-3 inhibitor of the formula I and / or one its physiologically acceptable salts and solvates.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs­ weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder, oder transdermal in Patches.These preparations can be used as medicinal products in human or veteri used in medicine. Organic or inorganic substances in question that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and with the new compound not react, e.g. water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, coated tablets, Capsules, powder, granules, syrups, juices or drops, for rectal application  application suppositories, for parenteral application solutions, preferred wise oily or aqueous solutions, also suspensions, emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or powder, or transdermally in patches.

Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo­ philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs­ stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer­ substanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.The new compounds can also be lyophilized and the Lyo obtained philisate z. B. can be used for the production of injectables. The specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, Emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, buffers substances, colors, flavors and / or several other active ingredients included, e.g. B. one or more vitamins.

Als pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung in Form von Aero­ solen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emul­ sionen des Wirkstoffs der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenkli­ chen Lösungsmittel.As a pharmaceutical preparation for administration in the form of aero brines or sprays are suitable e.g. B. solutions, suspensions or emul Sions of the active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable Chen solvent.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben beschrieben Krankheiten oder Krankheitszuständen verwendet werden.The compounds of formula I and their physiologically acceptable Salts and solvates can be used to treat and / or prevent the above described diseases or disease states can be used.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 100 mg, insbesondere zwi­ schen 1 und 10 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosie­ rung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschieden­ sten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesund­ heitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances according to the invention are generally preferred as in dosages between about 0.1 and 100 mg, in particular between between 1 and 10 mg per dosage unit. The daily dose tion is preferably between about 0.001 and 10 mg / kg body weight. However, the specific dose for each patient depends on the different most factors, for example the effectiveness of the used special connection, age, body weight, general health condition, gender, diet, time of administration and away from the rate of excretion, drug combination and Severity of the respective disease to which the therapy applies. The oral Application is preferred.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla­ cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+ All temperatures above and below are given in ° C. In the following examples, "customary work-up" means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, to a pH between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
Mass spectrometry (MS): EI (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +

Beispiel 1example 1

Eine Lösung von 2,06 g 3-Brombenzonitril und 1,50 g 3-Tolylboronsäure in 50 ml Dimethoxyethan wird mit 247 mg Palladium(II)acetat, 335 mg Tri-o­ tolyl-phosphin, 20 ml Wasser und 954 mg wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und unter Rühren 18 Stunden bei 100°C erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf, chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat 9 : 1 und erhält 3'-Methylbiphenyl-3-carbonitril als farblosen Feststoff ("A"), EI 193.A solution of 2.06 g of 3-bromobenzonitrile and 1.50 g of 3-tolylboronic acid in 50 ml of dimethoxyethane is mixed with 247 mg palladium (II) acetate, 335 mg tri-o tolyl-phosphine, 20 ml water and 954 mg anhydrous sodium carbonate added and heated with stirring at 100 ° C for 18 hours. You work like usual, chromatograph the residue on a silica gel column Petroleum ether / ethyl acetate 9: 1 and receives 3'-methylbiphenyl-3-carbonitrile as colorless solid ("A"), EI 193.

Eine Lösung von 1,17 g "A" in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 1,09 g N-Bromsuccinimid (NBS) und 60 mg Azobisisobutyronitril versetzt und 18 Stunden bei 70°C erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf, chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat 9 : 1 und erhält 3'-Brommethylbiphenyl-3-carbonitril als farblosen Feststoff ("B"). Eine Lösung von 500 mg "B" und 238 mg 3-Hydroxybenzonitril in 10 ml Acetonitril wird mit 652 mg Cäsiumcarbonat versetzt und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachüblicher Aufarbeitung wird der Rückstand an einer reversed-phase-Säule mit Acetonitril/Wasser 65 : 35 chromatogra­ phiert. Man erhält als farblosen Feststoff 3'-(3-Cyanphenoxymethyl)- biphenyl-3-carbonitril ("C"), FAB 311.A solution of 1.17 g "A" in 10 ml carbon tetrachloride is made with 1.09 g N-bromosuccinimide (NBS) and 60 mg azobisisobutyronitrile were added and 18 Heated at 70 ° C for hours. One works up as usual, chromatographed the residue on a silica gel column with petroleum ether / ethyl acetate 9: 1 and receives 3'-bromomethylbiphenyl-3-carbonitrile as a colorless solid ("B"). A solution of 500 mg "B" and 238 mg of 3-hydroxybenzonitrile in 10 ml Acetonitrile is mixed with 652 mg of cesium carbonate and at 40 hours Room temperature stirred. The residue is worked up as usual on a reversed-phase column with acetonitrile / water 65:35 chromatogra phiert. 3 '- (3-Cyanphenoxymethyl) - is obtained as a colorless solid. biphenyl-3-carbonitrile ("C"), FAB 311.

Eine Lösung von 90 mg "C" und 125 mg Hydroxylammoniumchlorid in 10 ml Ethanol wird mit 1,2 g polymergebundenem Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält N-Hydroxy-3'-[3-(N-hydroxy­ carbamimidoyl)-phenoxymethyl]-biphenyl-3-carboxamidin ("D") als farblo­ sen Feststoff, FAB 377.A solution of 90 mg "C" and 125 mg hydroxylammonium chloride in 10 ml of ethanol is mixed with 1.2 g of polymer-bound dimethylaminopyridine (DMAP) were added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. It is filtered , removes the solvent and obtains N-hydroxy-3 '- [3- (N-hydroxy carbamimidoyl) -phenoxymethyl] -biphenyl-3-carboxamidine ("D") as colorless solid, FAB 377.

Eine Lösung von 76 mg "D" in 10 ml Methanol wird mit 100 mg wasser­ feuchtem Raney-Nickel und 30 mg Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Man filtriert ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 3'-(3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)- biphenyl-3-carboxamidin, Acetat, EI 327 (M+ - NH3), 310 (M+ - 2NH3)
A solution of 76 mg "D" in 10 ml of methanol is mixed with 100 mg of water-moist Raney nickel and 30 mg of acetic acid and hydrogenated for 18 hours at room temperature and normal pressure. It is filtered off, the solvent is removed and 3 '- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) - biphenyl-3-carboxamidine, acetate, EI 327 (M + - NH 3 ), 310 (M + - 2NH 3 )

Analog erhält man die Verbindungen
3'-(3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin, Di­ acetat, FAB 345;
3'-(4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin, Di­ acetat, FAB 345;
3'-(4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin, Di­ acetat, FAB 345;
4'-(4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin,
4'-(4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin,
4'-(3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin und
4'-(3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin.The connections are obtained analogously
3 '- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-4-carboxamidine, di-acetate, FAB 345;
3 '- (4-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-4-carboxamidine, di-acetate, FAB 345;
3 '- (4-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxamidine, di-acetate, FAB 345;
4 '- (4-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-4-carboxamidine,
4 '- (4-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxamidine,
4 '- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxamidine and
4 '- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-4-carboxamidine.

Beispiel 2Example 2

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Brombenzonitril mit 3-Methoxyphenylboronsäure die Verbindung 3'-Methoxybiphenyl-3- carbonitril.Analogously to Example 1, 3-bromobenzonitrile is also used to react 3-methoxyphenylboronic acid the compound 3'-methoxybiphenyl-3- carbonitrile.

Durch anschließende Etherspaltung mit Aluminiumtriiodid in Acetonitril und Umsetzung mit 3-Brommethyl-benzonitril erhält man 3'-(3-Cyan­ benzyloxy)-biphenyl-3-carbonitril.Subsequent ether cleavage with aluminum triiodide in acetonitrile and Reaction with 3-bromomethyl-benzonitrile gives 3 '- (3-cyan benzyloxy) biphenyl-3-carbonitrile.

Durch Umsetzung mit Hydroxylamin und Reduktion mit Wasserstoff unter Ra-Ni-Katalyse erhält man 3'-(3-Carbamimidoyl-benzyloxy)-biphenyl-3- carboxamidin
Reaction with hydroxylamine and reduction with hydrogen with Ra-Ni catalysis gives 3 '- (3-carbamimidoyl-benzyloxy) biphenyl-3-carboxamidine

Analog erhält man
4'-(4-Carbamimidoyl-benzyloxy)-biphenyl-4-carboxamidin, Diacetat, FAB 345;
4'-(3-Carbamimidoyl-benzyloxy)-biphenyl-4-carboxamidin, Diacetat, FAB 345.You get analog
4 '- (4-carbamimidoyl-benzyloxy) biphenyl-4-carboxamidine, diacetate, FAB 345;
4 '- (3-carbamimidoyl-benzyloxy) biphenyl-4-carboxamidine, diacetate, FAB 345.

Beispiel 3Example 3

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Cyanphenylboron­ säure mit 3-Brom-5-methyl-benzoesäuremethylester die Verbindung 3'- Cyan-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäuremethylester. Durch Bromierung mit NBS und Umsetzung mit 3-Hydroxybenzonitril erhält man 3'-Cyan-5-(3- Cyan-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carbonsäuremethylester.Analogously to Example 1, 3-cyanophenylboron is obtained acid with 3-bromo-5-methyl-benzoic acid methyl ester the compound 3'- Cyan-5-methyl-biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester. By bromination with NBS and reaction with 3-hydroxybenzonitrile gives 3'-cyan-5- (3- Cyanophenoxymethyl) biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester.

Reaktion mit Hydroxylamin und Reduktion mit H2/Ra-Ni ergibt die Verbin­ dung 3'-Carbamimidoyl-5-(3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3- carbonsäuremethylester.Reaction with hydroxylamine and reduction with H 2 / Ra-Ni gives the compound 3'-carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) -biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester.

Durch Verseifung des Esters mit wässriger NaOH erhält man daraus 3'- Carbamimidoyl-5-(3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3- carbonsäure.Saponification of the ester with aqueous NaOH gives 3'- Carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) -biphenyl-3- carboxylic acid.

Durch Chromatographie an reversed-phase-Säule mit Acetoni­ tril/Wasser/TFA-Gemisch erhält man 3'-Carbamimidoyl-5-(3- carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carbonsäure, Bistrifluoracetat.By chromatography on a reversed-phase column with Acetoni tril / water / TFA mixture gives 3'-carbamimidoyl-5- (3- carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxylic acid, bistrifluoroacetate.

Analog erhält man die Verbindungen
4'-Carbamimidoyl-4-(4-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3- carbonsäuremethylester, FAB 403;
4'-Carbamimidoyl-4-(3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-2- carbonsäuremethylester, FAB 403;
3'-Carbamimidoyl-4-(4-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-2- carbonsäuremethylester, FAB 403;
3'-Carbamimidoyl-4-(3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-2- carbonsäuremethylester, FAB 403;
4'-Carbamimidoyl-5-(3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4- carbonsäuremethylester, FAB 403;
3'-Carbamimidoyl-5-(3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4- carbonsäuremethylester, FAB 403.The connections are obtained analogously
4'-Carbamimidoyl-4- (4-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester, FAB 403;
4'-Carbamimidoyl-4- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, FAB 403;
3'-Carbamimidoyl-4- (4-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, FAB 403;
3'-Carbamimidoyl-4- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, FAB 403;
4'-Carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-4-carboxylic acid methyl ester, FAB 403;
3'-Carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-4-carboxylic acid methyl ester, FAB 403.

Beispiel 4Example 4

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Brombenzoesäure­ methylester mit 3-Tolylboronsäure 3'-Methylbiphenyl-3-carbonsäuremethyl­ ester. Durch Bromierung mit NBS und Umsetzung mit 3-Hydroxybenzoe­ säuremethylester erhält man daraus 3'-(3-Methoxycarbonyl-phenoxy­ methyl)-biphenyl-3-carbonsäuremethylester. Durch Umsetzung mit Guani­ dinhydrochlorid in methanolischer Natriummethanolatlösung erhält man daraus N-[3'-(3-Guanidinocarbonyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carbonyl]- guanidin
Analogously to Example 1, 3'-methylbiphenyl-3-carboxylic acid methyl ester is obtained by reacting methyl 3-bromobenzoate with 3-tolylboronic acid. By bromination with NBS and reaction with 3-hydroxybenzoic acid methyl ester, 3 '- (3-methoxycarbonyl-phenoxy methyl) -biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester is obtained therefrom. Reaction with guanine hydrochloride in methanolic sodium methoxide solution gives N- [3 '- (3-guanidinocarbonylphenoxymethyl) biphenyl-3-carbonyl] guanidine

Analog erhält man die Verbindung N-[4'-(4-Guanidinocarbonyl­ phenoxymethyl)-biphenyl-4-carbonyl]-guanidin.The compound N- [4 '- (4-guanidinocarbonyl phenoxymethyl) biphenyl-4-carbonyl] guanidine.

Beispiel 5Example 5

Eine Lösung von 7,0 g 3-Brom-5-methylphenol und 5,97 g Bromessigsäu­ remethylester sowie 13 g Cäsiumcarbonat in 100 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 9,70 g (3-Brom-5-methylphenoxy)-essigsäuremethylester ("AB"). Eine Suspension von 2,0 g "AB", 100 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- Palladium und 0,85 g Natriumcarbonat in 50 ml Toluol wird zum Sieden erhitzt. Dann wird eine Lösung von 2,94 g 3-Cyanphenylboronsäure in 30 ml Methanol zugetropft und 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbei­ tet wie üblich auf und erhält 2,17 g (3'-Cyan-5-methyl-biphenyl-3-yloxy)- essigsäuremethylester ("AC").A solution of 7.0 g of 3-bromo-5-methylphenol and 5.97 g of bromoacetic acid remethyl ester and 13 g of cesium carbonate in 100 ml of acetonitrile Room temperature stirred overnight. After usual work-up 9.70 g of (3-bromo-5-methylphenoxy) methyl acetate ("AB"). A suspension of 2.0 g "AB", 100 mg tetrakis (triphenylphosphine) - Palladium and 0.85 g sodium carbonate in 50 ml toluene become boiling heated. Then a solution of 2.94 g of 3-cyanophenylboronic acid in 30 ml of methanol was added dropwise and the mixture was heated under reflux for 14 hours. You work tet as usual and receives 2.17 g (3'-cyano-5-methyl-biphenyl-3-yloxy) - methyl acetate ("AC").

Eine Lösung von 1,2 g "AC" und 0,765 g NBS in 50 ml Tetrachlorkohlen­ stoff wird bei Raumtemperatur mit UV-Licht bestrahlt. Nach üblicher Aufar­ beitung erhält man 1,54 g (3'-Cyan-5-brommethyl-biphenyl-3-yloxy)- essigsäuremethylester,("AD").A solution of 1.2 g "AC" and 0.765 g NBS in 50 ml carbon tetrachloride fabric is irradiated with UV light at room temperature. According to the usual procedure processing gives 1.54 g (3'-cyano-5-bromomethyl-biphenyl-3-yloxy) - methyl acetate, ("AD").

Eine Lösung von 185 mg "AD", 63,1 mg 4-Hydroxybenzonitril und 172,7 mg Cäsiumcarbonat in 10 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man [3'-Cyan-5-(4- cyanphenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]-essigsäuremethylester ("AE"). Eine Lösung von 60 mg "AE", 69,5 mg Hydroxylammoniumchlorid und 101 mg Triethylamin in 10 ml Methanol wird 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen. Man trennt ab und erhält 70 mg [3'-N-Hydroxyamidino-5-(4-N-hydroxyamidino­ phenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]-essigsäuremethylester ("AF"). Durch Reduktion mit H2/Raney-Nickel erhält man daraus [3'-Amidino-5-(4- amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]-essigsäuremethylester, FAB 433
A solution of 185 mg of "AD", 63.1 mg of 4-hydroxybenzonitrile and 172.7 mg of cesium carbonate in 10 ml of acetonitrile is stirred at room temperature for 4 days. After customary working up, [3'-cyan-5- (4-cyanophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid methyl ester ("AE") is obtained. A solution of 60 mg "AE", 69.5 mg hydroxylammonium chloride and 101 mg triethylamine in 10 ml methanol is heated under reflux for 14 hours. After removing the solvent, it is taken up in water. It is separated off and 70 mg of [3'-N-hydroxyamidino-5- (4-N-hydroxyamidino phenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid methyl ester ("AF") is obtained. Reduction with H 2 / Raney nickel gives methyl [3'-amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid, FAB 433

Analog erhält man die Verbindungen
[4'-Amidino-5-(4-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäuremethylester, FAB 433
[3'-Amidino-5-(3-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäuremethylester, FAB 433
[4'-Amidino-5-(3-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäuremethylester, FAB 433.The connections are obtained analogously
[4'-Amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] methyl acetate, FAB 433
[3'-Amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] methyl acetate, FAB 433
[4'-Amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] methyl acetate, FAB 433.

Ersetzt man in der ersten Stufe Bromessigsäuremethylester durch Brom­ essigsäure-tert.-butylester so können die in der letzten Stufe erhaltenen tert-Butylester mit Trifluoressigsäure gespalten werden und man erhält die entsprechenden Carbonsäuren
[3'-Amidino-5-(4-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäure, Bistrifluoracetat, FAB 419;
[4'-Amidino-5-(4-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäure;
[3'-Amidino-5-(3-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäure;
[4'-Amidino-5-(3-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäure.If methyl bromoacetate is replaced by tert-butyl bromoacetate in the first stage, the tert-butyl esters obtained in the last stage can be cleaved with trifluoroacetic acid and the corresponding carboxylic acids are obtained
[3'-Amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid, bistrifluoroacetate, FAB 419;
[4'-Amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid;
[3'-Amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid;
[4'-Amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid.

Beispiel 6Example 6

Eine Lösung von 5,0 g 3'-Brommethyl-biphenyl-3-carbonitril und 5 ml Tri­ ethylphosphit werden zusammengegeben und langsam auf 150° erhitzt. Man rührt 6 h bei 150° nach und erhält nach üblicher Aufarbeitung 6,05 g (3'-Cyan-biphenyl-3-ylmethyl)-phosphonsäurediethylester ("BA").A solution of 5.0 g of 3'-bromomethyl-biphenyl-3-carbonitrile and 5 ml of tri ethyl phosphite are combined and slowly heated to 150 °. The mixture is stirred at 150 ° for 6 h and, after customary working up, 6.05 g are obtained (3'-Cyano-biphenyl-3-ylmethyl) -phosphonic acid diethyl ester ("BA").

Zu einer Lösung von 1,0 g "BA" und 3-Cyanbenzaldehyd in 20 ml Ethy­ lenglycoldimethylether gibt man unter Eiskühlung und Stickstoff 150 mg Natriumhydrid. Man rührt 4 Stunden nach, arbeitet wie üblichauf und erhält 0,93 g 3'-[2-(3-Cyanphenyl)-vinyl]-biphenyl-3-carbonitril ("BB").To a solution of 1.0 g of "BA" and 3-cyanobenzaldehyde in 20 ml of ethyl Lenglycoldimethylether is given 150 mg under ice cooling and nitrogen Sodium hydride. The mixture is stirred for 4 hours, worked up as usual and obtained 0.93 g of 3 '- [2- (3-cyanophenyl) vinyl] biphenyl-3-carbonitrile ("BB").

Nach Hydrierung von 360 mg "BB" mit Pd-C-5% in Methanol erhält man 360 mg 3'-[2-(3-Cyanphenyl)-ethyl]-biphenyl-3-carbonitril ("BC"). Nach Umsetzung mit Hydroxylammmoniumchlorid und Hydrierung mit Raney- Nickel erhält man analog Beispiel 1 die Verbindung 3'-[2-(3-Amidino­ phenyl)-ethyl]-biphenyl-3-carboxamidin, FAB 343
After hydrogenation of 360 mg "BB" with Pd-C-5% in methanol, 360 mg of 3 '- [2- (3-cyanophenyl) ethyl] biphenyl-3-carbonitrile ("BC") are obtained. After reaction with hydroxylammmonium chloride and hydrogenation with Raney nickel, the compound 3 '- [2- (3-amidino phenyl) ethyl] biphenyl-3-carboxamidine, FAB 343 is obtained analogously to Example 1

Analog erhält man die Verbindung 3'-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-biphenyl- 3-carboxamidin, FAB 343. The compound 3 '- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] biphenyl is obtained analogously 3-carboxamidine, FAB 343.  

Pharmakologische TestsPharmacological tests

Im folgenden ist die Methodik dargestellt, die zur Charakterisierung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-Inhibitoren verwendet wurde.The following describes the methodology used to characterize the Compounds of formula I was used as NHE-3 inhibitors.

Die Verbindungen der Formel I wurden in bezug auf ihre Selektivität ge­ genüber den Isoformen NHE-1 bis NHE-3 charakterisiert. Die drei Isofor­ men wurden in Maus-Fibroblastenzellinien stabil exprimiert. Die Hemmwir­ kung der Verbindungen wurde durch Bestimmung der EIPA-empfindlichen 22Na+-Aufnahme in die Zellen nach intrazellulärer Acidose beurteilt. Zur Charakterisierung der Na+/H+-Austauschhemmstoffe in bezug auf ihre Isoformselektivität untersuchten wir die Verbindungen auf ihre Hemmung der NHE-Isoformen NHE-1, -2 und -3, die in einer Maus- Fibroblastenzellinie stabil exprimiert wurden (siehe Verfahrensteil), da­ durch, daß die EIPA-empfindliche 22Na+-Aufnahme in die Zellen nach in­ trazellulärer Acidose bestimmt wurde.The compounds of formula I were characterized in terms of their selectivity against the isoforms NHE-1 to NHE-3. The three isoforms were stably expressed in mouse fibroblast cell lines. The inhibitory effect of the compounds was assessed by determining the EIPA-sensitive 22 Na + uptake into the cells after intracellular acidosis. To characterize the Na + / H + exchange inhibitors with regard to their isoform selectivity, we examined the compounds for their inhibition of the NHE isoforms NHE-1, -2 and -3, which were stably expressed in a mouse fibroblast cell line (see process part), since by that the EIPA-sensitive 22 Na + uptake into the cells was determined after in tracellular acidosis.

Material und Methodenmaterial and methods LAP1-Zellinien, die die unterschiedlichen NHE-Isoformen exprimierenLAP1 cell lines that express the different NHE isoforms

Die LAP1-Zellinien, die die Isoformen NHE-1, -2 und -3 exprimieren (eine Maus-Fibroblastenzellinie), wurden von Prof. J. Pouysségur (Nice, Frank­ reich) erhalten. Die Transfektionen wurden nach dem Verfahren von Fran­ chi et al. (1986) durchgeführt. Die Zellen wurden in Dulbeccos modifizier­ tem Eagle-Medium (DMEM) mit 10% inaktiviertem fötalem Kälberserum (FKS) kultiviert. Zur Selektion der NHE-exprimierenden Zellen wurde das sogenannte "Säureabtötungsverfahren" von Sardet et al. (1989) verwen­ det. Die Zellen wurden zuerst 30 Minuten in einem NH4Cl-haltigen bicar­ bonat- und natriumfreien Puffer durch Waschen mit einem bicarbonat-, NH4Cl- und natriumfreien Puffer entfernt und es wurde mit einem bicarbo­ natfreien NaCl-haltigen Puffer inkubiert. Nur diejenigen zellen, die NHE funktionell exprimieren, konnten in der intrazellulären Ansäuerung, der sie ausgesetzt wurden, überleben. The LAP1 cell lines expressing the isoforms NHE-1, -2 and -3 (a mouse fibroblast cell line) were obtained from Prof. J. Pouysségur (Nice, Frank Reich). The transfections were carried out according to the method of Fran chi et al. (1986). The cells were cultured in Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) with 10% inactivated fetal calf serum (FCS). For the selection of the NHE-expressing cells, the so-called "acid killing method" by Sardet et al. (1989) used. The cells were first removed in a NH 4 Cl-containing bicarbonate and sodium-free buffer by washing with a bicarbonate, NH 4 Cl and sodium-free buffer and incubated with a bicarbonate-free NaCl-containing buffer. Only those cells that functionally express NHE were able to survive in the intracellular acidification to which they were exposed.

Charakterisierung von NHE-Hemmstoffen in bezug auf ihre Isoformselekti­ vitätCharacterization of NHE inhibitors in relation to their isoform selects vity

Mit den obengenannten Maus-Fibroblastenzellinien, die die Isoformen NHE-1, NHE-2 und NHE-3 exprimieren, wurden Verbindungen nach der von Counillon et al. (1993) und Scholz et al. (1995) beschriebenen Vorge­ hensweise auf Selektivität gegnüber den Isoformen geprüft. Die Zellen wurden intrazellulär nach dem NH4Cl-Prepulse-Verfahren und anschlie­ ßend durch Inkubation in einem bicarbonatfreien 22Na+-haltigen Puffer an­ gesäuert. Aufgrund der intrazellulären Ansäuerung wurde NHE aktiviert und Natrium wurde in die zellen aufgenommen. Die Auswirkung der Prüfverbindung wurde als Hemmung der EIPA (Ethyl-isopropylamilorid)- empfindlichen 22Na+-Aufnahme ausgedrückt.With the above mouse fibroblast cell lines expressing the isoforms NHE-1, NHE-2 and NHE-3, compounds according to the method described by Counillon et al. (1993) and Scholz et al. (1995) described procedure for selectivity compared to the isoforms. The cells were acidified intracellularly using the NH 4 Cl prepulse method and then by incubation in a bicarbonate-free 22 Na + -containing buffer. Due to the intracellular acidification, NHE was activated and sodium was absorbed into the cells. The effect of the test compound was expressed as an inhibition of EIPA (ethyl isopropylamiloride) sensitive 22 Na + uptake.

Die Zellen, die NHE-1, NHE-2 und NHE-3 exprimierten, wurden in einer Dichte von 5-7,5 × 104 Zellen/Näpfchen in Mikrotiterplatten mit 24 Näpf­ chen überimpft und 24 bis 48 Stunden bis zur Konfluenz gezüchtet. Das Medium wurde abgesaugt und die Zellen wurden 60 Minuten bei 37°C im NH4Cl-Puffer (50 mM NH4Cl, 70 mM Cholinchlorid, 15 mM MOPS, pH 7,0) inkubiert. Anschließend wurde der Puffer entfernt und die Zellen wurden rasch zweimal mit dem Cholinchlorid-Waschpuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Ouabain, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH 7,4) überschichtet; in diesem Puffer wurden die Zellen 6 Minuten inkubiert. Nach Ablaufen der Inkubationszeit wurde der Inkubationspuffer abgesaugt. Zwecks Entfernung extrazellulärer Radioaktivität wurden die Zeilen viermal rasch mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Danach wurden die Zellen durch Zusatz von 0,3 ml 0,1 N NaOH pro Näpf­ chen solubilisiert. Die zellfragmenthaltigen Lösungen wurden in Szintillati­ onsröhrchen überführt. Jedes Näpfchen wurde noch zweimal mit 0,3 ml 0,1 N NaOH gewaschen und die Waschlösungen wurden ebenfalls in die entsprechenden Szintillationsröhrchen gegeben. Die das Zellysat enthal­ tenden Röhrchen wurden mit Szintillationscocktail versetzt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität wurde durch Bestimmung der β- Strahlung bestimmt. The cells expressing NHE-1, NHE-2 and NHE-3 were inoculated at a density of 5-7.5 x 10 4 cells / well in microtiter plates with 24 wells and grown to confluence for 24 to 48 hours. The medium was aspirated and the cells were incubated for 60 minutes at 37 ° C. in NH 4 Cl buffer (50 mM NH 4 Cl, 70 mM choline chloride, 15 mM MOPS, pH 7.0). The buffer was then removed and the cells were quickly overlaid twice with the choline chloride washing buffer (120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM ouabain, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 , pH 7.4); the cells were incubated in this buffer for 6 minutes. After the incubation period had elapsed, the incubation buffer was aspirated. To remove extracellular radioactivity, the lines were quickly washed four times with ice-cold phosphate-buffered saline (PBS). The cells were then solubilized by adding 0.3 ml of 0.1 N NaOH per well. The cell fragment-containing solutions were transferred to scintillation tubes. Each well was washed twice more with 0.3 ml of 0.1 N NaOH and the washing solutions were also added to the corresponding scintillation tubes. The tubes containing the cell lysate were mixed with scintillation cocktail and the radioactivity absorbed into the cells was determined by determining the β radiation.

Hemmung der 22Na+-Aufnahme in Kaninchen-ErythrozytenInhibition of 22 Na + uptake in rabbit erythrocytes

Die Na+/H+-Austauschaktivität wurde auch durch Beobachtung der Auf­ nahme von 22Na+-Ionen in sauergestellte Kaninchen-Erythrozyten be­ stimmt. Kaninchen-Erythrozyten haben bei Untersuchungen zur Na+/H+- Austauschaktivität breite Anwendung gefunden (Escobales & Fugueroa, 1991; Morgan & Canessa, 1990). Der EIPA-empfindliche Anteil der 22Na+- Aufnahme in sauergestellte Erythrozyten wurde als Na+/H+-abhängige 22Na+-Aufnahme angesehen.Na + / H + exchange activity was also determined by observing the uptake of 22 Na + ions in acidified rabbit erythrocytes. Rabbit erythrocytes have found widespread use in studies of Na + / H + exchange activity (Escobales & Fugueroa, 1991; Morgan & Canessa, 1990). The EIPA-sensitive portion of the 22 Na + uptake in acidified erythrocytes was regarded as Na + / H + -dependent 22 Na + uptake.

ZellpräparationCell preparation

Die Präparation der roten Blutkörperchen sowie die interne Ansäuerung der roten Blutkörperchen wurden in starker Anlehnung an die Verfahren von Morgan und Canessa (1990) durchgeführt.Red blood cell preparation and internal acidification The red blood cells were strongly based on the procedures by Morgan and Canessa (1990).

Das Blut wurde von Kaninchen erhalten (z. B. New Zealand White). Es wurde in 50-ml-Falcon-Zentrifugenröhrchen aufgefangen, die 5 ml Natri­ umheparinlösung (250 U/ml) enthielten. Das Blut und die Heparinlösung wurden gut vermischt. Die roten Blutkörperchen wurden durch Zentrifuga­ tion bei 2000 × g bei 4°C gewonnen; Plasma und Leukozytenmanschette wurden entfernt. Die verbleibende Lösung wurde durch 200-µm-Gaze fil­ triert. Das Filtrat wurde mit Waschpuffer wieder auf das ursprüngliche Vo­ lumen suspendiert (140 mM KCl, 0,15 mM MgCl2, 10 mM TRIS/MOPS, pH 7,4). Die roten Blutkörperchen wurden wiederum durch Zentrifugation ge­ wonnen (2000 × g, 4°C). Der Waschvorgang wurde zweimal wiederholt.The blood was obtained from rabbits (e.g. New Zealand White). It was collected in 50 ml Falcon centrifuge tubes containing 5 ml of sodium heparin solution (250 U / ml). The blood and heparin solution were mixed well. The red blood cells were obtained by centrifugation at 2000 × g at 4 ° C; Plasma and white blood cell cuff were removed. The remaining solution was filtered through 200 µm gauze. The filtrate was resuspended with wash buffer to the original volume (140 mM KCl, 0.15 mM MgCl 2 , 10 mM TRIS / MOPS, pH 7.4). The red blood cells were again obtained by centrifugation (2000 × g, 4 ° C.). The washing process was repeated twice.

Intrazelluläre AnsäuerungIntracellular acidification

Zur intrazellulären Ansäuerung wurden 5 ml der abgesetzten gesammelten roten Blutkörperchen wiederum mit 45 ml Ansäuerungspuffer suspendiert (170 mM KCl, 0,15 mM MgCl2, 0,1 mM Ouabain, 10 mM Glucose, 10 mM Saccharose, 20 mM Tris/Mes, pH 6,2). Die Suspension der roten Blutkör­ perchen wurde 10 Minuten bei 37°C inkubiert (unter gelegentlichem Mi­ schen). Um den internen pH zu fixieren, versetzt man mit bis zu 200 µM und 1 mM DIDS bzw. DIAMOX (acetazolamid). Man inkubierte noch 30 Mi­ nuten bei 37°C.For intracellular acidification, 5 ml of the deposited collected red blood cells were again suspended with 45 ml acidification buffer (170 mM KCl, 0.15 mM MgCl 2 , 0.1 mM ouabain, 10 mM glucose, 10 mM sucrose, 20 mM Tris / Mes, pH 6.2). The red blood cell suspension was incubated for 10 minutes at 37 ° C (with occasional mixing). To fix the internal pH, up to 200 µM and 1 mM DIDS or DIAMOX (acetazolamide) are added. Incubation was continued for 30 minutes at 37 ° C.

Die roten Blutkörperchen wurden anschließend durch Zentrifugation ge­ wonnen (4 Minuten bei 2000 × g, 4°C); sie wurden wiederum mit eiskalter ungepufferter Waschlösung (170 mM KCl, 40 mM Saccharose, 0,15 mM MgCl2) suspendiert und damit viermal gewaschen.The red blood cells were then collected by centrifugation (4 minutes at 2000 × g, 4 ° C); they were again suspended with ice-cold unbuffered washing solution (170 mM KCl, 40 mM sucrose, 0.15 mM MgCl 2 ) and thus washed four times.

Inkubation sowie Messung der 22Na+-AufnahmeIncubation and measurement of the 22 Na + uptake

Die Inkubation wurde in Macrowell-Tube-Streifen in einem Format von 8 × 12 durchgeführt. Mit der Inkubation wurde dadurch begonnen, daß man 200 µl Inkubationspuffer (160 mM KCl, 22NaCl (37 MBq/Näpfchen), 10 mM NaCl, 0,15 mM MgCl2, 0,1 mM Ouabain, 10 mM Glucose, 40 mM Saccha­ rose, 10 mM Tris/MOPS, ph 8,0, 0,5 mM Diamox, 1% DMSO) mit 20 µl der (vorgewärmten) angesäuerten Lösung der roten Blutkörperchen versetzte. Die Prüfsubstanzen wurden zuerst mit 100% DMSO gelöst und die Lösung wurde anschließend mit Inkubationspuffer auf die entsprechenden Kon­ zentrationen verdünnt. Man inkubierte 5 Minuten bei 37°C. (In Vorversu­ chen wurde gezeigt, daß unter diesen Inkubationsbedingungen die 22Na- Aufnahmerate während der 5-minütigen Inkubationsdauer linear war). Die Inkubation wurd edurch Zugabe von 800 µl eiskalter Stopplösung (112 mM MgCl2, 0,1 mM Ouabain) gestoppt. Die Röhrchen wurden kurzfristig auf Eis aufbewahrt. Anschließend wurden die Röhrchen mit Parafilm ab­ gedeckt und die roten Blutkörperchen wurden durch 7-minütige Zentrifuga­ tion bei 2000 × g und 4°C gewonnen. Der Überstand wurde mit einem selbstgemachten Absaugegerät abgesaugt, mit dem man 4 nebeneinan­ derliegende Röhrchen gleichzeitig absaugen konnte; Abstandhalterringe an den weiteren Enden der Spitzen verhinderten, daß die Spitzen zu tief in die Röhrchen eintauchten und man das Pellet der roten Blutkörperchen absaugte. Alle 22Na-haltigen Überstände sowie Waschlösungen wurden aufbewahrt und als radioaktiver Abfall entsorgt.The incubation was carried out in Macrowell tube strips in a format of 8 × 12. The incubation was started by adding 200 .mu.l incubation buffer (160 mM KCl, 22 NaCl (37 MBq / well), 10 mM NaCl, 0.15 mM MgCl 2 , 0.1 mM ouabain, 10 mM glucose, 40 mM Saccha rose, 10 mM Tris / MOPS, pH 8.0, 0.5 mM Diamox, 1% DMSO) with 20 μl of the (preheated) acidified solution of the red blood cells. The test substances were first dissolved with 100% DMSO and the solution was then diluted to the appropriate concentrations with incubation buffer. The mixture was incubated at 37 ° C. for 5 minutes. (Preliminary experiments showed that under these incubation conditions the 22 Na uptake rate was linear over the 5 minute incubation period). The incubation was stopped by adding 800 µl ice-cold stop solution (112 mM MgCl 2 , 0.1 mM ouabain). The tubes were kept on ice for a short time. The tubes were then covered with parafilm and the red blood cells were obtained by centrifugation at 2000 × g and 4 ° C. for 7 minutes. The supernatant was aspirated with a self-made suction device, with which one could aspirate 4 adjacent tubes at the same time; Spacer rings on the further ends of the tips prevented the tips from penetrating too deeply into the tubes and the pellet of the red blood cells from being aspirated. All 22 Na-containing supernatants and washing solutions were kept and disposed of as radioactive waste.

Die roten Blutkörperchen wurden dreimal mit 900 µl eiskalter Stopplösung gewaschen, und zwar dadurch, daß man den oben beschriebenen Sus­ pendierungs-/Zentrifugationsschritt wiederholte. Nach dem letzten Wa­ schen wurde das Pellet der roten Blutkörperchen mit 200 µl Wasser ver­ setzt. Anschließend wurden die Röhrchen 2 × 30 Minuten mit Ultraschall behandelt. Anschließend wurden die Macrowell-Tube-Streifen auseinan­ dergenommen und jedes Röhrchen wurde kopfüber in ein eigenes Szintil­ lationsröhrchen gegeben; durch leichtes Schütteln entleerte sich die hä­ molysierte Lösung der roten Blutkörperchen in das Szintillationsgläschen. Jedes Gläschen wurde mit 3 ml der Szintillationsflüssigkeit Aquasafe 300 PS versetzt, und die Gläschen wurden mit Verschlüssen versehen und gut gemischt.The red blood cells were three times with 900 ul ice-cold stop solution washed, and that by the Sus oscillation / centrifugation step repeated. After the last wa The pellet of the red blood cells was washed with 200 µl water puts. The tubes were then sonicated 2 × 30 minutes  treated. The Macrowell tube strips were then separated and each tube was turned upside down into its own scintile given lation tubes; the shake emptied by gentle shaking Molysed solution of the red blood cells in the scintillation vial. Each vial was washed with 3 ml of Aquasafe 300 scintillation fluid PS offset, and the jars were sealed and good mixed.

Die in die roten Blutkörperchen aufgenommene Radioaktivität wurde in ei­ nem Szintillationszähler durch Verfolgen des β-Zerfalls bestimmt. Pro Substanzkonzentration wurde die bestimmung in dreifacher Wieder­ holung durchgeführt. Von jedem Wert wurde das Mittel der Zählungsbe­ stimmung in gegenwart von 10 µM EIPA subtrahiert, um die nicht-Na+/H+- abhängige 22Na+-Aufnahme in die Erythrozyten einzubeziehen. Das Mittel der verbleibenden Zählungen in Abwesenheit einer Substanz wurde als 100-%-Kontrolle verwendet; die Mittelwerte in Gegenwart der Prüfverbin­ dungen wurden als Prozentsatz dieses Kontrollwerts ausgedrückt. Die pro­ zentmäßigen Aufnahmedaten wurden semilogarithmisch aufgetragen; IC50-Werte wurden dadurch erzielt, daß man unter Verwendung der Glei­ chung f(x) = 100/(1 + (IC50/x)**n) die Werte an eine nichtlineare Kurve an­ passte.The radioactivity absorbed into the red blood cells was determined in a scintillation counter by monitoring the β-decay. The determination was carried out in triplicate for each substance concentration. The mean of the count was presently subtracted from each value from 10 µM EIPA to include the non-Na + / H + -dependent 22 Na + uptake in the erythrocytes. The mean of the remaining counts in the absence of a substance was used as a 100% control; the mean values in the presence of the test compounds were expressed as a percentage of this control value. The percentages of the recording data were recorded semi-logarithmically; IC50 values were obtained by fitting the values to a nonlinear curve using the equation f (x) = 100 / (1 + (IC50 / x) ** n).

Literaturliterature

Counillon et al. (1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041-1045
Escobales und Figueroa (1991) J. Membrane Biol. 120, 41-49
Franchi et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 9388-9392
Morgan und Canessa (1990) J. Membrane Biol. 118, 193-214
Sardet et al. (1989) Cell 56: 271-280
Scholz et al. (1995) Cardiovasc. Res. 29: 260-268 Counillon et al. (1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041-1045
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Testergebnisse Test results

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The following examples relate to pharmaceutical preparations:

Beispiel AExample A InjektionsgläserInjection glasses

Eine Lösung von 100 g eines NHE-3-Inhibitors der Formel I und 5 g Dina­ triumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an NHE-3 inhibitor of formula I and 5 g of Dina trium hydrogen phosphate is in 3 l of double distilled water with 2 n Hydrochloric acid adjusted to pH 6.5, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Every In jection glass contains 5 mg of active ingredient.

Beispiel BExample B SuppositorienSuppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines NHE-3-Inhibitors der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.A mixture of 20 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I is melted with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and leave cool down. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel CExample C Lösungsolution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines NHE-3-Inhibitors der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 . 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 . 12H2O und 0,1 g Benzalko­ niumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 . 2H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 . 12H 2 O and 0.1 g benzalkonium chloride in 940 ml double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel DExample D Salbeointment

Man mischt 500 mg eines NHE-3-Inhibitors der Formel I mit 99,5 g Vaseli­ ne unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an NHE-3 inhibitor of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseli ne under aseptic conditions.

Beispiel EExample E TablettenTablets

Ein Gemisch von 1 kg eines NHE-3-Inhibitors der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. A mixture of 1 kg of an NHE-3 inhibitor of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in Compressed into tablets in the usual way, such that each tablet 10 mg Contains active ingredient.  

Beispiel FExample F DrageesDragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then made in the usual manner Wise with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye are coated.

Beispiel GExample G KapselnCapsules

2 kg eines NHE-3-Inhibitors der Formel I werden in üblicher Weise in Hart­ gelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of an NHE-3 inhibitor of the formula I are hard in the usual way filled gelatin capsules so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.

Beispiel HExample H AmpullenAmpoules

Eine Lösung von 1 kg NHE-3-Inhibitor der Formel I in 60 l zweifach destil­ liertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Be­ dingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of NHE-3 inhibitor of the formula I in 60 l of double distillation filtered water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile loading conditions lyophilized and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Claims (7)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
R2, R3, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA, S(O)nAr, -O-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -O-[C(R6)2]m- CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -O-[C(R6)2]m-CONHAr, oder -[C(R6)2]p-CONHAr,
X -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-[C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6- oder -NR6CO-,
R6 H, A oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, OAr', N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr' substitu­ iertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6 oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
m 1 oder 2,
p 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren Salze und Solvate als NHE-3-Inhibitoren.1. Compounds of formula I.
wherein
R 1 , R 4 each independently of one another -C (= NH) -NH 2 , which is also simply by -COA, -CO- [C (R 6 ) 2 ] n -Ar, -COOA, -OH or by a conventional amino protecting group can be substituted
NH-C (= NH) -NH 2 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 ,
R 2 , R 3 , R 5 each independently of one another H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO 2 A, NHSO 2 Ar, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONHAr, COR 6 , COAr, S (O) n A CON (R 6 ) 2 , CONHAr, COR 6 , COAr, S (O) n A, S (O) n Ar, -O- [C (R 6 ) 2 ] m -COOR 6 , - [C (R 6 ) 2 ] p -COOR 6 , -O- [C (R 6 ) 2 ] m - CON (R 6 ) 2 , - [C (R 6 ) 2 ] p -CON (R 6 ) 2 , -O- [C (R 6 ) 2 ] m -CONHAr, or - [C (R 6 ) 2 ] p -CONHAr,
X - [C (R 6 ) 2 ] n -, -CR 6 = CR 6 -, - [C (R 6 ) 2 ] n -O-, -O- [C (R 6 ) 2 ] n -, - COO-, -OOC-, -CONR 6 - or -NR 6 CO-,
R 6 H, A or benzyl,
A alkyl with 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms or by -CR 6 = CR 6 groups and / or 1-7 H atoms by F,
Ar unsubstituted or single, double or triple by A, Ar ', OR 6 , OAr', N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr ', NHSO 2 A, NHSO 2 Ar', COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONHAr ', COR 6 , COAr', S (O) n A or S (O) n Ar 'substituted phenyl or naphthyl,
Ar 'unsubstituted or single, double or triple by A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NHCOA, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , COR 6 or S (O) n A substituted phenyl or naphthyl,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
m 1 or 2,
p means 1 or 2,
and their salts and solvates as NHE-3 inhibitors. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
  • a) 3'-(3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3- carboxamidin;
  • b) 3'-(3-Carbamimidoyl-benzyloxy)-biphenyl-3-carboxamidin;
  • c) 3'-Carbamimidoyl-5-(3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)- biphenyl-3-carbonsäure;
  • d) N-[3'-(3-Guanidinocarbonyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3- carbonyl]-guanidin;
  • e) [3'-Amidino-5-(4-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäuremethylester;
  • f) [3'-Amidino-5-(4-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäure
sowie deren Salze und Solvate als NHE-3-Inhibitoren.2. Compounds according to claim 1
  • a) 3 '- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxamidine;
  • b) 3 '- (3-carbamimidoyl-benzyloxy) biphenyl-3-carboxamidine;
  • c) 3'-carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxylic acid;
  • d) N- [3 '- (3-guanidinocarbonylphenoxymethyl) biphenyl-3-carbonyl] guanidine;
  • e) [3'-Amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] methyl acetate;
  • f) [3'-Amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid
and their salts and solvates as NHE-3 inhibitors. 3. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ih­ re physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen pe­ ripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schock­ zuständen.3. Use of compounds of formula I according to claim 1 and ih re physiologically acceptable salts and / or solvates provision of a medicinal product for the treatment of thrombosis, ischemic conditions of the heart, peripheral and central Nervous system and stroke, ischemic conditions pe peripheral organs and limbs and for the treatment of shock states. 4. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ih­ re physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Her­ stellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operatio­ nen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lage­ rung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.4. Use of compounds of formula I according to claim 1 and ih re physiologically acceptable salts and / or solvates Provision of a drug for use in surgical operations organ transplants and for preservation and location grafts for surgical measures. 5. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ih­ re physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei de­ nen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache dar­ stellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoff­ wechsels oder gestörtem Atemantrieb.5. Use of compounds of formula I according to claim 1 and ih re physiologically acceptable salts and / or solvates provision of a medicinal product for the treatment of diseases in which de cell proliferation is a primary or secondary cause provides, for the treatment or prophylaxis of disorders of the fatty substance alternating or disturbed breathing drive. 6. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ih­ re physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akutem oder chronischen Nierenerkrankungen.6. Use of compounds of formula I according to claim 1 and ih re physiologically acceptable salts and / or solvates provision of a medicinal product for the treatment of ischemic kidney,  ischemic bowel diseases or for the prophylaxis of acute or chronic kidney disease. 7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens eines NHE-3-Inhibitors nach Anspruch 1 und/oder einem shrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.7. Pharmaceutical preparation, characterized by a content at least one NHE-3 inhibitor according to claim 1 and / or one shrer physiologically acceptable salts and / or solvates.
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