DE19922317A1 - Preparation of N-(Benzofuranyl-alkoxycarbonyl)-tryptophan ester derivative, used as tachykinin antagonist intermediate, comprises reacting tryptophan ester with carbon dioxide and carbonate, then with benzofuran derivative - Google Patents
Preparation of N-(Benzofuranyl-alkoxycarbonyl)-tryptophan ester derivative, used as tachykinin antagonist intermediate, comprises reacting tryptophan ester with carbon dioxide and carbonate, then with benzofuran derivativeInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)- alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylester-Verbindungen sowie deren Verwendung bei der Herstellung von in hohem Maße wirksamen Tachykininrezeptorantagonisten.The present invention relates to an improved one Process for the preparation of (R) -N - [(Benzo [b] furan-2-yl) - alkoxycarbonyl] tryptophan alkyl ester compounds and their use in the manufacture of highly effective tachykinin receptor antagonists.
(R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-
tryptophanalkylester der Formel (I)
(R) -N - [(Benzo [b] furan-2-yl) alkoxycarbonyl] tryptophan alkyl ester of the formula (I)
worin X für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en)
steht, Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en)
bedeutet und Z für eine Alkylengruppe mit 1 bis 10
Kohlenstoffatom(en) steht, sind ein wichtiges Zwi
schenprodukt für die Synthese von Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) (worin X und Z die oben angegebene
Bedeutung besitzen), die als in hohem Maße wirksame
Tachykininrezeptorantagonisten Verwendung finden (vgl.
beispielsweise US-A-5 594 022):
where X represents an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, Y represents an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms and Z represents an alkylene group with 1 to 10 carbon atoms are an important intermediate for synthesis of compounds of the general formula (II) (in which X and Z have the meaning given above) which are used as highly effective tachykinin receptor antagonists (see, for example, US Pat. No. 5,594,022):
So beschreibt die US-A-5 594 022 die Herstellung von (R)-N- [(Benzo[b]furan-2-yl)-methoxycarbonyl]-α-methyltryptophan methylester-Verbindungen aus 2-Hydroxymethylbenzo[b]furan (A) und (R)-α-Methyltryptophanmethylester (B). Die Reaktion der beiden Verbindungen erfolgt gemäß dem folgenden Schema 1 in einer ersten Stufe durch Aktivierung der Verbindung (A) mit 4-Nitrophenyl-chloroformat, worauf das Reaktionsprodukt in einer zweiten Stufe mit (R)-α-Methyltryptophanmethylester (B) zu dem gewünschten (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)- methoxycarbonyl]-α-methyltryptophanmethylesterprodukt zur Reaktion gebracht wird.US-A-5 594 022 describes the production of (R) -N- [(Benzo [b] furan-2-yl) methoxycarbonyl] -α-methyltryptophan methyl ester compounds from 2-hydroxymethylbenzo [b] furan (A) and (R) -α-methyltryptophan methyl ester (B). The reaction of the two connections takes place according to the following scheme 1 in a first stage by activating compound (A) with 4-nitrophenyl chloroformate, whereupon the reaction product in a second stage with (R) -α-methyltryptophan methyl ester (B) to the desired (R) -N - [(Benzo [b] furan-2-yl) - methoxycarbonyl] -α-methyltryptophan methyl ester product for Reaction is brought.
Das dabei als Aktivator verwendete nicht lagerstabile 4- Nitrophenyl-chloroformat ist jedoch eine sehr toxische Verbindung. Darüber hinaus läßt sich das in der zweiten Stufe als Nebenprodukt gebildete ebenfalls toxische 4- Nitrophenol nur schwer aus dem Reaktionsgemisch entfernen, so daß dieses Verfahren mit erheblichen Schwierigkeiten bei der Reaktionsaufarbeitung und Entsorgung behaftet ist.The non-storage stable 4- used as activator However, nitrophenyl chloroformate is a very toxic one Connection. In addition, this can be done in the second Stage also formed as a by-product toxic 4- Difficult to remove nitrophenol from the reaction mixture, so this procedure with considerable difficulty the reaction processing and disposal is fraught.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (R)-N- [(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylester- Verbindungen bereitzustellen, das die Verwendung von 4- Nitrophenylchloroformat vermeidet und darüber hinaus ökonomisch und großtechnisch in vorteilhafter Weise durchführbar ist.The object of the present invention is therefore a improved process for the production of (R) -N- [(Benzo [b] furan-2-yl) alkoxycarbonyl] tryptophan alkyl ester - To provide compounds that require the use of 4- Avoids nitrophenyl chloroformate and beyond economically and industrially in an advantageous manner is feasible.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe durch ein Verfahren gemäß beigefügtem Patentanspruch 1 gelöst werden kann.Surprisingly, it has now been found that this task by a method according to the attached patent claim 1 can be solved.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind in den Unteransprüchen 2 und 3 beschrieben.Further preferred embodiments of this method are described in subclaims 2 and 3.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die
Verwendung dieser gemäß Patentanspruch 1 hergestellten
Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel
(II):
The present invention furthermore relates to the use of these compounds prepared according to claim 1 in the preparation of compounds of the formula (II):
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß eine Aktivierung des (R)-Tryptophanalkylesters (III) mit einem Aktivator gemäß Patentanspruch 1 zu besseren Produkt ausbeuten bei Umsetzung mit einem 2-substituierten Benzo[b]furan (V) unter gleichzeitiger Vermeidung der bisherigen bei einer Aktivierung des Benzo[b]furans mit 4- Nitrophenol-chloroformat auftretenden Probleme führt.The present invention is based on the finding that an activation of the (R) -Tryptophanalkylesters (III) with an activator according to claim 1 to better product yield when reacted with a 2-substituted Benzo [b] furan (V) while avoiding the Previously when the benzo [b] furan was activated with 4- Nitrophenol chloroformate causes problems.
Bei dem erfindungsgemäß verwendbaren (R)-
Tryptophanalkylester handelt es sich um (R)-
Tryptophanalkylester der folgenden Formel (III):
The (R) - tryptophan alkyl ester which can be used according to the invention is (R) - tryptophan alkyl ester of the following formula (III):
worin X für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise Methyl, steht und Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise Methyl, bedeutet. Darüber hinaus kann der erfindungsgemäß verwendete (R)-Tryptophanalkylester an beliebigen Ring positionen substituiert sein, wobei gilt daß der (die) gegebenenfalls vorhandene(n) Substituent(en) die er findungsgemäße Umsetzung nicht in widriger Weise beein trächtigt (beeinträchtigen).wherein X is an alkyl radical with 1 to 10 Carbon atom (s), preferably methyl, and Y is one Alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, preferably Methyl means. In addition, the invention (R) -Tryptophanalkylylester used on any ring positions, whereby the any existing substituent (s) he implementation according to the invention not adversely affected pregnant (impair).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe einen (R)-Tryptophanalkylester (III) mit einem eine Carboxygruppe einführenden Aktivator, bei dem es sich um ein Alkalimetallcarbonat/CO2-Gemisch handelt, aktiviert und anschließend das Reaktionsprodukt (IV) mit einem 2-substituierten Benzo[b]furan (V) umsetzt. The process according to the invention is characterized in that, in a first stage, an (R) -tryptophan alkyl ester (III) is activated with an activator which introduces a carboxy group, which is an alkali metal carbonate / CO 2 mixture, and then the reaction product (IV ) with a 2-substituted benzo [b] furan (V).
worin M+ für ein Alkalimetallion, ausgewählt aus Li+, Na+, K+, Rb+ und Cs+ steht. Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Aktivator handelt es sich um ein beliebiges Alkalimetall carbonat/CO2-Gemisch.wherein M + is an alkali metal ion selected from Li + , Na + , K + , Rb + and Cs + . The activator used according to the invention is any alkali metal carbonate / CO 2 mixture.
Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Alkalimetall carbonate sind Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat und Cäsiumcarbonat, zweck mäßigerweise Kalium- oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise Cäsiumcarbonat. Das erfindungsgemäß eingesetzte CO2 wird üblicherweise als Gas, aus Gasflaschen oder durch Verdampfen von Trockeneis bei Raumtemperatur erzeugt, in das Reaktionsgemisch eingeleitet.Examples of alkali metal carbonates which can be used according to the invention are lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, rubidium carbonate and cesium carbonate, advantageously potassium or cesium carbonate, preferably cesium carbonate. The CO 2 used according to the invention is usually introduced into the reaction mixture as gas, from gas bottles or by evaporating dry ice at room temperature.
Die Verwendung eines Cäsiumcarbonat/CO2-Gemisches wurde bereits bereits von Butcher et al. (K. J. Butcher, Synlett 1994, 825) zur Herstellung von (S)-N-(Phenyl-methoxycar bonyl)phenylalanine-tert.butylester aus (S)-phenylalanine- tert.butylester, Cäsiumcarbonat, Kohlendioxid und Benzylbromid beschrieben.The use of a cesium carbonate / CO 2 mixture has already been described by Butcher et al. (KJ Butcher, Synlett 1994, 825) for the preparation of (S) -N- (phenyl-methoxycarbonyl) phenylalanine tert-butyl ester from (S) -phenylalanine tert-butyl ester, cesium carbonate, carbon dioxide and benzyl bromide.
Überraschenderweise wurde jedoch festgestellt, daß im Falle der Umsetzung des (R)-Tryptophanalkylesters (III) mit Alkalicarbonat/CO2 unter den angegebenen Reaktionsbedingungen die gewünschte Reaktion nicht, wie zu erwarten wäre, durch die im Indolring vorhandene NH-Gruppe gestört wird.Surprisingly, however, it was found that in the case of the reaction of the (R) -trypophane alkyl ester (III) with alkali carbonate / CO 2 under the specified reaction conditions the desired reaction is not, as would be expected, disturbed by the NH group present in the indole ring.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird (R)- Tryptophanalkylester der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem geeigneten Aktivator gemäß obiger Definition zur Reaktion gebracht, worauf das gebildete Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem 2-substituierten Benzo[b]furan der Formel (V) zum gewünschten Produkt der Formel (I) umgesetzt wird.In the process according to the invention, (R) - Tryptophan alkyl ester of formula (III) in a suitable Solvent with a suitable activator according to the above Definition reacted to what the formed Intermediate of formula (IV) with a 2-substituted Benzo [b] furan of formula (V) to the desired product of Formula (I) is implemented.
Als Lösungsmittel für die erste Reaktion des (R)- Tryptophanalkylesters mit einem geeigneten Aktivator eignen sich beliebige inerte organische Lösungsmittel, die nicht mit den Reaktionspartnern reagieren. Beispiele hierfür sind Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Toluol, N- Methylpyrrolidon und Acetonitril. Vorzugsweise wird DMF oder Acetonitril verwendet.As a solvent for the first reaction of (R) - Tryptophanalkylters are suitable with a suitable activator any inert organic solvents that are not react with the reactants. examples for this are Dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, toluene, N- Methyl pyrrolidone and acetonitrile. Preferably DMF or Acetonitrile used.
Die Umsetzung des (R)-Tryptophanalkylesters mit dem Aktivator kann bei Umgebungsdruck zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 10 bis 20°C beispielsweise unter Kühlung mit einem Eisbad, durchgeführt werden.The reaction of the (R) -Tryptophanalkylesters with the Activator can expediently at ambient pressure Temperatures from 0 to 50 ° C, preferably at temperatures from 10 to 20 ° C, for example with cooling with a Ice bath.
Das Aktivierungsprodukt (IV) wird ohne Isolierung in-situ mit dem 2-substituierten Benzo[b]furan (V) in einer zweiten Reaktionsstufe umgesetzt werden. Vorzugsweise wird das Zwischenprodukt (IV) in-situ ohne Isolierung mit dem 2- substituierten Benzo[b]furan (V) in einer zweiten Reaktion umgesetzt.The activation product (IV) is in situ without isolation with the 2-substituted benzo [b] furan (V) in a second Reaction stage are implemented. Preferably that is Intermediate (IV) in-situ without isolation with the 2- substituted benzo [b] furan (V) in a second reaction implemented.
Bei dem erfindungsgemäß Verwendeten 2-substituierten
Benzo[b]furan handelt es sich um Benzo[b]furane der
folgenden allgemeinen Formel (V)
The 2-substituted benzo [b] furan used according to the invention is benzo [b] furane of the following general formula (V)
Beispiele für geeignete Substituenten Z-A in 2-Stellung in dem erfindungsgemäß verwendeten 2-substituierten Benzo[b]furan sind eine endständige nucleofuge Gruppe A aufweisende Alkylgruppen Z mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en). Beispiele für geeignete Substituenten Z-A in 2-Stellung sind somit 4-Methylbenzolsulfonyl, Tosyloxymethyl-, Tosyloxyethyl-, Chlormethyl-, Chlorethyl-, Chlorpropyl-, Brommethyl-, Bromethyl-, Brompropylgruppen, Jodmethyl-, Jodethyl und Jodpropyl, vorzugsweise Chlormethylgruppen. Darüber hinaus kann das verwendete Benzo[b]furan beliebige weitere Substituenten am Ring aufweisen, sofern die Umsetzung mit dem aktivierten (R)-Tryptophanalkylester nicht beeinträchtigt wird.Examples of suitable substituents Z-A in the 2-position in the 2-substituted used according to the invention Benzo [b] furan are a terminal nucleofugic group A. having alkyl groups Z with 1 to 10 carbon atoms. Examples of suitable substituents Z-A in the 2-position are thus 4-methylbenzenesulfonyl, tosyloxymethyl, Tosyloxyethyl, chloromethyl, chloroethyl, chloropropyl, Bromomethyl, bromethyl, bromopropyl groups, iodomethyl, Iodoethyl and iodopropyl, preferably chloromethyl groups. In addition, the benzo [b] furan used can be any have further substituents on the ring, provided that Reaction with the activated (R) -Tryptophanalkylester not is affected.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit dem 2- substituierten Benzo[b]furan erfolgt üblicherweise bei Umgebungsbedingungen, sie kann jedoch auch zur Beschleuni gung der Reaktion bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.The implementation of the intermediate (IV) with the 2- Substituted benzo [b] furan usually takes place at Environmental conditions, but it can also accelerate reaction at elevated temperature and / or elevated Pressure.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit dem 2- substituierten Benzo[b]furan (V) erfolgt üblicherweise in 24 h bis 100 h bei Raumtemperatur. Zur Beschleunigung der Reaktion kann die Umsetzung jedoch auch bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck durchgeführt werden.The implementation of the intermediate (IV) with the 2- Substituted benzo [b] furan (V) usually takes place in 24 h to 100 h at room temperature. To speed up the However, the reaction can also be increased Temperature and increased pressure can be carried out.
Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und das gebildete Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Hierzu eignen sich insbesondere Essigsäureethylester, Diethylether oder Dichlormethan.After the reaction, the reaction solution with water added and the product formed with a water immiscible organic solvent extracted. In particular, ethyl acetate is suitable for this, Diethyl ether or dichloromethane.
Die organische Phase wird dann mit Zitronensäurelösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend kann das Produkt in üblicher bekannter Weise durch Säulenchromatographie oder Umkristallisieren oder andere dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannte Maßnahmen weiter gereinigt werden.The organic phase is then washed with citric acid solution, Sodium bicarbonate solution and water washed and over Dried sodium sulfate or magnesium sulfate. Subsequently can by the product in the usual known manner Column chromatography or recrystallization or others Measures known to those skilled in the relevant field to be cleaned further.
Das nach wäßriger Aufarbeitung und gegebenenfalls weiterer Reinigung erhaltene gewünschte Produkt der Formel (I) kann, wie beschrieben, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden.That after aqueous work-up and optionally further Desired product of formula (I) obtained in purification can as described, to the compounds of the general formula (II) are implemented.
Die Erfindung wird durch das nachfolgende Ausführungsbeispiel weiter veranschaulicht und erläutert:The invention is illustrated by the following Exemplary embodiment further illustrated and explained:
10,0 g (R)-α-Methyltryptophanmethylester wurden in einer Suspension von 28,0 g fein gepulvertem Cäsiumcarbonat in 250 ml DMF gelöst. Unter gutem Rühren wurde bei Raumtemperatur während 6 Std. CO2-Gas durch das Reaktionsgemisch geleitet (der CO2-Gasstrom wurde durch Verdampfen von Trockeneis bei Raumtemperatur erzeugt). Eine Lösung von 8,0 g 2-Chlorme thyl-benzo[b]furan in 25 ml DMF wurde innerhalb von 5 min. zugegeben. Nachdem während weiteren 2 Std. weiteres CO2-Gas durch das Reaktionsgemisch geleitet worden war, wurde das Reaktionsgefäß verschlossen und die Reaktionsmischung 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt.10.0 g of (R) -α-methyltryptophan methyl ester were dissolved in 250 ml of DMF in a suspension of 28.0 g of finely powdered cesium carbonate. With good stirring, CO 2 gas was passed through the reaction mixture at room temperature for 6 hours (the CO 2 gas stream was generated by evaporating dry ice at room temperature). A solution of 8.0 g of 2-chloromethyl-benzo [b] furan in 25 ml of DMF was added within 5 min. admitted. After further CO 2 gas had been passed through the reaction mixture for a further 2 hours, the reaction vessel was closed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 6 days.
Nach der Zugabe von 500 ml Wasser wurde die Mischung 4 mal mit jeweils 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der viskose Rückstand wurde zweimal über Kieselgel chromatographiert (Eluent: Toluol/Ethanol 10 + 2 bzw. Dichlormethan). Nach dem Einengen der substanzhaltigen Fraktionen wurden 9,63 g Produkt erhalten.After the addition of 500 ml of water, the mixture was extracted 4 times with 250 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The viscous residue was chromatographed twice over silica gel (eluent: toluene / ethanol 10 + 2 or dichloromethane). After concentration of the substance-containing fractions, 9.63 g of product were obtained.
Claims (4)
dadurch gekennzeichnet, daß man einen (R)-Tryptophanalkylester der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Aktivator, der aus Alkalimetallcarbonaten/CO2 ausgewählt ist, zur Reaktion bringt und das gebildete Zwischenprodukt (IV) mit einem 2-substituierten Benzo[b]furan der Formel (V) zum gewünschten Produkt der Formel (I) umsetzt:
worin M+ für ein Alkalimetallion, ausgewählt aus Li+, Na+, K+, Rb+ und Cs+ steht.1. Process for the preparation of (R) -Tryptophanalkylester of formula (I)
characterized in that a (R) -tryptophan alkyl ester of the formula (III) is reacted in a suitable solvent with an activator selected from alkali metal carbonates / CO 2 , and the intermediate (IV) formed is reacted with a 2-substituted benzo [ b] furan of the formula (V) is converted into the desired product of the formula (I):
wherein M + is an alkali metal ion selected from Li + , Na + , K + , Rb + and Cs + .
4. Use of a tryptophan alkyl ester of the formula (I) according to one of the above claims (R) -N - [(benzo [b] furan-2-yl) alkoxycarbonyl] for the preparation of a compound of the following formula (II):
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