DE19911680A1 - New extracts and compounds from Ganoderma pfeifferi , useful e.g. as antibacterial and antiviral agents, preservatives, cosmetic, pharmaceutical and food additives and in fish farming, are protease inhibitors - Google Patents

New extracts and compounds from Ganoderma pfeifferi , useful e.g. as antibacterial and antiviral agents, preservatives, cosmetic, pharmaceutical and food additives and in fish farming, are protease inhibitors

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Ulrike Lindequist
Wolf-Dieter Juelich
Ramzi Mothana
Rolf Jansen
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Ganomycin Gesellschaft fuer Biomedizinische Forschung mbH
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Abstract

Biologically active extracts obtained from Ganoderma pfeifferi DMS 13239 by solvent extraction are new. Independent claims are also included for: (A) 3,26-Dihydroxy-lanosta-8,24-dien-7-one (I); (B) hydroquinone derivatives of formulae (II), (III) and (IV) and hydroquinone derivatives of formula (V) as well as their preparation; and (C) hydroquinone-antibiotic conjugates of formula (VI) and their preparation. R<1> - R<3> = H, halo, alkyl, or alkoxy; COOR<4> = COOH (optionally in the form of a salt, acid halide, amide or ester with an aliphatic or aromatic alcohol); R<5> = -CH2-aryl, -CH2-alkyl, -CH2-O-aryl, -CH2-O-alkyl, -CH2N3, -CH2-COOH, -CH2-CHO, -CH2-OH, -CH2-NR<9>2, -CX3, -CHX2, -CH2X, or -CH3, or a carbohydrate group bonded via a hetero atom; R<51> = group derived from an acid anhydride, especially phthalic anhydride; R<6> = alkyl or aryl; R<7> = H, alkyl or aryl; R<9> = H, alkyl or aryl; X = F, Cl or Br; n = 1-10; and A = group of formula (a)-(g).

Description

Die Erfindung betrifft neue Hydrochinone und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin zur Bekämpfung von Infektionen, als Mittel mit antimikrobieller Wirksamkeit sowie in der Konservierungstechnologie. Sie eignen sich ferner für pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen sowie zum Einsatz in der Fischzucht.The invention relates to new hydroquinones and their derivatives, processes for their preparation and their use in human and veterinary medicine to fight infections, as an antimicrobial agent and in preservation technology. she are also suitable for pharmaceutical and cosmetic preparations and for use in fish farming.

Antibiotika sind von Pilzen oder Bakterien gebildete Stoffe, die schon in geringer Konzentration das Wachstum von anderen Mikroorganismen hemmen oder diese abtöten, sowie halbsynthetisch oder synthetisch gewonnene Substanzen mit antimikrobieller Wirkung, die intrasomatisch angewandt werden können. Die vor allen in den letzten Jahren starke Resistenzentwicklung, die bei vielen Keimen beobachtet wird und die zu gefährlichem Hospitalismus führt, zwingt zu einer ständigen Weiterentwicklung der antibiotischen Therapie. Weltweit ist das Interesse an antimikrobiell wirksamen Verbindungen aus bisher nicht zur antibiotischen Therapie eingesetzten Stoffgruppen ungebrochen, da man sich davon eine Wirksamkeit bei resistent gewordenen Keimen verspricht. Keine bis jetzt vorliegende Substanz kann den oft sehr unterschiedlichen Anforderungen nach möglichst breitem Wirkungsspektrum, geringen Nebenwirkungen, kostengünstiger Herstellung und bequemer Handhabung sowie geringer Resistenzentwicklung genügen.Antibiotics are substances formed by fungi or bacteria that are already in low levels Concentration inhibit the growth of other microorganisms or kill them, as well as semi-synthetic or synthetic substances with antimicrobial activity, which can be used intrasomatically. The strongest one in recent years Development of resistance that is observed in many germs and that is too dangerous Hospitalism leads to constant development of antibiotic Therapy. Worldwide there is interest in antimicrobial compounds from so far groups of substances not used for antibiotic therapy are unbroken, since one gets away from it promises effectiveness in germs that have become resistant. None so far Substance can meet the often very different requirements for the broadest possible Spectrum of activity, low side effects, inexpensive production and more convenient Handling and low resistance development are sufficient.

Das gleiche gilt für die Anwendung von Antibiotika in der Veterinärmedizin, insbesondere auch für die Anwendung antimikrobiell wirksamer Substanzen in der Fischzucht. Bei den zunehmend eingesetzten Aufzuchtanlagen ist die Beherrschung infektiös bedingter Fischerkrankungen ein großes Problem.The same applies to the use of antibiotics in veterinary medicine, in particular also for the use of antimicrobial substances in fish farming. Both Control of growing systems is increasingly infectious Fish diseases are a big problem.

Auch für verschiedene andere Einsatzgebiete besteht ein hoher Bedarf an neuen Wirkstoffen. Zum Beispiel schränken Sensibilisierungen das Spektrum der verfügbaren Konservierungsmittel zunehmend ein, so daß auch hier ein großer Bedarf an neuen bisher nicht für die Konservierung eingesetzten Strukturen besteht.There is also a high demand for new active ingredients for various other areas of application. For example, sensitizations limit the range of available ones Preservatives are increasing so that here too there is a great need for new ones structures not used for conservation.

Radikalfänger werden in der Pharmazie eingesetzt, um die schädigende Wirkung freier Radikale auf zelluläre Strukturen zu minimieren.Radical scavengers are used in pharmacy to release the damaging effects Minimize radicals on cellular structures.

Verbindungen, die antimikrobielle Aktivität und Radikalfängereigenschaften miteinander verknüpfen, sind besonders aussichtsreich, wurden bisher aber noch nicht als antibiotische Wirkstoffe eingesetzt. Compounds that have antimicrobial activity and radical scavenging properties link, are particularly promising, but have not yet been considered antibiotic Active ingredients used.  

Zum bekannten Stand gehört die arzneiliche Verwendung von Pilzen der Gattung Ganoderma. Diese werden in der chinesischen und japanischen Volksmedizin seit ca. 4000 Jahren verwendet, besonders in der Behandlung von Hepatopathien, chronischer Hepatitis, Hypertonie, Arthritis, Insomnia, Bronchitis, Asthma und Magenulcera.The well-known state includes the medicinal use of mushrooms of the Ganoderma genus. These have been used in Chinese and Japanese folk medicine for around 4000 years used, especially in the treatment of hepatopathies, chronic hepatitis, Hypertension, arthritis, insomnia, bronchitis, asthma and gastric ulcers.

Von den Ganoderma-Arten wurden insbesondere Ganoderma lucidum und Ganoderma applanatum intensiv auf pharmakologisch relevante Aktivitäten untersucht. Die wichtigsten bis jetzt bekannten Wirkstoffgruppen aus Pilzen der Gattung Ganoderma sind Triterpene, Steroide und Polysaccharide. Bis jetzt konnten mehr als 100 Triterpenoide im Fruchtkörper und Mycel z. B. des Pilzes G. lucidum isoliert werden (Literaturstellen 1, 2 und 3 hinter den Ausführungsbeispielen).Of the Ganoderma species, Ganoderma lucidum and Ganoderma in particular applanatum intensively examined for pharmacologically relevant activities. The most important Active ingredient groups from fungi of the genus Ganoderma known to date are triterpenes, Steroids and polysaccharides. So far, more than 100 triterpenoids have been found in the fruiting body and mycelium e.g. B. the fungus G. lucidum isolated (references 1, 2 and 3 behind the Embodiments).

Trotz der intensiven Suche nach für pharmazeutische Zwecke verwertbaren Wirkstoffen ist eine Isolierung von Verbindungen, die antimikrobielle Wirksamkeit und Radikalfängereigenschaften in ihrem Molekül vereinigen, aus Pilzen der Gattung Ganoderma bisher nicht bekannt. Aus dem Pilz Ganoderma pfeifferi sind bisher keine biologisch aktiven Verbindungen bekannt.Despite the intensive search for active ingredients that can be used for pharmaceutical purposes isolation of compounds that have antimicrobial activity and Combine radical scavenger properties in their molecule, from mushrooms of the genus Ganoderma not yet known. So far, none of the mushrooms Ganoderma pfeifferi are biologically active Connections known.

Zum Stand der Technik gehören andererseits eine Vielzahl biologisch aktiver Hydrochinone. Hydrochinone sind u. a. Bestandteil der Atmungskette und der Photosynthese. Sie sind als effektive Hemmer von Radikalkettenmechanismen bekannt und verfügen über reduzierende Eigenschaften.On the other hand, the prior art includes a large number of biologically active hydroquinones. Hydroquinones are u. a. Part of the respiratory chain and photosynthesis. You are as effective inhibitors of radical chain mechanisms known and have reducing Characteristics.

Mono- und Di-Hydrochinonether leiten sich durch Alkylierung bzw. Arylierung vom Hydrochinon ab. Hydrochinonbenzylether z. B. werden in der Medizin gegen Hyperpigmentierungen der Haut (Leberflecke, Sommersprossen) eingesetzt (RÖMPP - Chemie-Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 9. Aufl., 1995).Mono- and di-hydroquinone ethers are derived from alkylation or arylation Hydroquinone. Hydroquinone benzyl ether e.g. B. are used in medicine against Hyperpigmentation of the skin (liver spots, freckles) used (RÖMPP - Chemistry lexicon, Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 9th ed., 1995).

1,4-Hydrochinon läßt sich leicht zu 1,4-Benzochinon oxidieren. Häufig findet man bei substituierten Hydrochinonen die gleiche Sauerstoffempfindlichkeit wie bei Hydrochinon selbst (RÖMPP, ibid.).1,4-hydroquinone can easily be oxidized to 1,4-benzoquinone. One often finds at substituted hydroquinones the same sensitivity to oxygen as hydroquinone itself (RÖMPP, ibid.).

Zum bekannten Stand gehört ferner die Kombination mehrerer Antibiotika. Aufgrund ihrer chemischen Struktur lassen sich Antibiotika in verschiedenen Gruppen einteilen. Antibiotika der gleichen Gruppe (z. B. β-Laktarn-Antibiotika, Aminoglykoside oder Gyrasehemmer) ähneln sich in ihrem Wirkungsmechanismus und haben oft ein ähnliches Wirkungsspektrum. Bei Antibiotika, die selektiv gegen bestimmte Erreger wirken, ist eine breite antimikrobielle Wirkung durch eine geeignete Kombination zu erreichen. In einigen Fällen machen dabei auftretende synergistische Effekte die Anwendung eines Antibiotikums erst möglich. Dabei ist oft schwer sicherzustellen, daß unterschiedliche Antibiotika im optimalen Verhältnis am Zielort einwirken, da sie jeweils über eine unterschiedliche Wirkungskinetik verfügen. Nicht beschrieben wurde bisher, eine Kombination unterschiedlicher Angriffsorte und Wirkungsmechanismen in einem Molekül durch kovalente Verknüpfung von Antibiotika aus unterschiedlichen Stoffklassen zu erreichen.The combination of several antibiotics also belongs to the known state of the art. Because of your Chemical structure, antibiotics can be divided into different groups. Antibiotics the same group (e.g. β-lactarn antibiotics, aminoglycosides or gyrase inhibitors) are similar in their mechanism of action and often have a similar spectrum of activity. Antibiotics that are selective against certain pathogens are a broad antimicrobial To achieve effect through a suitable combination. In some cases doing so occurring synergistic effects the use of an antibiotic possible. It is often difficult to ensure that different antibiotics in the optimal ratio on  Act on the destination because they each have a different kinetic effect. Not So far, a combination of different attack sites and Mechanisms of action in a molecule by covalently linking antibiotics to achieve different substance classes.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, den durch die zunehmende Resistenzentwicklung von Bakterien gegenüber herkömmlichen Antibiotika bestehenden Handlungsbedarf, insbesondere bei der Therapie von Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärmedizin, zu decken. Die Aufgabe wurde durch Hydrochinon-Derivate der allgemeinen Formel 1 mit den Resten R1-R5 gelöst,
The object of the invention is to cover the need for action due to the increasing development of resistance of bacteria to conventional antibiotics, particularly in the treatment of infectious diseases in human and veterinary medicine. The object was achieved by hydroquinone derivatives of the general formula 1 with the radicals R 1 -R 5 ,

wobei R1, R2 und R3 als Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoyxgruppe vorliegen, R5 als Aryl-, Alkyl-, Carbonsäure-, Aldehyd- oder Alkoholgruppe bzw. Wasserstoff vorliegt, R4 so gewählt wird, daß die freie Säure, ein Salz oder ein Ester der Verbindung vorliegt und n eine Zahl von 1 bis 40 annimmt. Hydrochinone mit dieser Seitenkette waren bisher nicht bekannt. Die Substituenten können im einzelnen wie folgt aussehen:
R1, R2 und R3 = H, F, Cl, Br, I oder O-n-Alkyl;
R4 = MeI, MeII, Ammonium, Alkylammonium, Aryl oder Alkyl
R5 = Alkyl-, Alkyl-, Aryl-, R'OH, CHO, R'CHO, COOH oder R'COOH (R' = Aryl oder Alkyl).where R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy group, R 5 is aryl, alkyl, carboxylic acid, aldehyde or alcohol group or hydrogen, R 4 is chosen so that the free one Acid, a salt or an ester of the compound is present and n assumes a number from 1 to 40. Hydroquinones with this side chain were previously unknown. The individual substituents can look like this:
R 1 , R 2 and R 3 = H, F, Cl, Br, I or on-alkyl;
R 4 = Me I , Me II , ammonium, alkylammonium, aryl or alkyl
R 5 = alkyl, alkyl, aryl, R'OH, CHO, R'CHO, COOH or R'COOH (R '= aryl or alkyl).

Als Beispiel sei die Verbindung Ganomycin B (Formel 1 mit R1,2,3 = H, R4 = H, R5 = CH3, n = 1) genannt (Formel 2).The compound ganomycin B (formula 1 with R 1,2,3 = H, R 4 = H, R 5 = CH 3 , n = 1) may be mentioned as an example (formula 2).

Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß Verbindungen der Formel 1 nicht nur eine allgemein hohe antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen, sondern auch gegen vielfachresistente grampositive und gramnegative Keime, insbesondere gegen multiresistente Staphylokokken und Enterokokken, wirksam sind. Die Hydrochinone der Formel 1 sind nicht nur selbst antibiotisch wirksam, sondern auch als Bausteine für weitere Umsetzungen zu verwenden. Dabei können sie mit Antibiotika aus verschiedenen chemischen Stoffklassen vorteilhaft zu neuen Derivaten umgesetzt werden. Die auf diese Weise gewonnenen Antibiotika vertilgen in einem Molekül über unterschiedliche Wirkungsmechanismen, so daß die Ausbildung resistenter Keime erschwert wird.Surprisingly, it has been found that compounds of the formula 1 are not only one generally have high antimicrobial activity, but also against multi-resistant gram-positive and gram-negative germs, especially against multi-resistant ones  Staphylococci and Enterococci, are effective. The hydroquinones of Formula 1 are not only antibiotic itself, but also as building blocks for further implementation use. You can use antibiotics from different chemical classes be advantageously implemented to new derivatives. The so obtained Antibiotics in a molecule have different mechanisms of action, so that the formation of resistant germs is difficult.

Mit der erfinderischen Lösung ist es überraschenderweise gelungen, eine Kombination unterschiedlicher Angriffsorte und Wirkungsmechanismen in einem Molekül durch kovalente Verknüpfung von Antibiotika aus unterschiedlichen Stoffklassen zu erreichen.The inventive solution surprisingly succeeded in combining different attack sites and mechanisms of action in a molecule through covalent To link antibiotics from different classes of substances.

Ausgangsstoffe sind die als Ganomycine bezeichneten Verbindungen, die vorteilhaft aus Pilzen der Gattung Ganoderma (G:), insbesondere aus G. pfeifferi, isoliert werden können.
Formel 1: R1,2,3 = H, R4 = H, R5 = CH2OH, n = 1.The starting materials are the compounds known as ganomycins, which can advantageously be isolated from fungi of the genus Ganoderma (G :), in particular from G. pfeifferi.
Formula 1: R 1,2,3 = H, R 4 = H, R 5 = CH 2 OH, n = 1.

Durch Veresterung der aus G. pfeifferi gewonnenen oder synthetisch hergestellten Hydrochinone der Formel 1 (R5 = CH2OH) mit cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure (Fosfomycin) läßt sich z. B. eine Bindung an die UDP-N-Acetyl-D-Glucosaminyl-3- enolpyrovyltransferase erreichen. Damit wird einerseits die bakterielle Zellwandsynthese gestört, andererseits wird durch die besonderen Eigenschaften des Hydrochinons das Redoxpotential in der Umgebung der Zelle beeinflußt und damit die Aktivität extrazellulärer Enzyme herabgesetzt:By esterifying the hydroquinones of formula 1 (R 5 = CH 2 OH) obtained from G. pfeifferi or synthetically produced with cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid (fosfomycin), z. B. achieve a binding to the UDP-N-acetyl-D-glucosaminyl-3-enolpyrovyltransferase. On the one hand, this disrupts the bacterial cell wall synthesis, on the other hand, the special properties of hydroquinone influence the redox potential in the cell's environment and thus reduce the activity of extracellular enzymes:

Durch Kopplung der aus G. pfeifferi gewonnenen oder synthetisch hergestellten Hydrochinone der Formel 1 (R5 = CH2OH) mit dem synthetisch herstellbaren Inhibitor der Zellwandsynthese Fosfonochlorin wird eine Störung der bakteriellen Zellwand erreicht. Durch Bindung der aus G. pfeifferi gewonnenen oder synthetisch hergestellten Hydrochinone der Formel 1 (R5 = CH2OH) an Liposidomycin kann hochselektiv in die bakterielle Peptidoglucansynthese eingegriffen und eine Verringerung der eventuellen Säugetiertoxizität erreicht werden.By coupling the hydroquinones of formula 1 (R 5 = CH 2 OH) obtained or synthesized from G. pfeifferi with the synthetically producible inhibitor of cell wall synthesis fosfonochlorin, a disturbance in the bacterial cell wall is achieved. By binding the hydroquinones of formula 1 (R 5 = CH 2 OH) obtained or synthesized from G. pfeifferi to liposidomycin, bacterial peptidoglucan synthesis can be interfered with in a highly selective manner and a reduction in the possible mammalian toxicity can be achieved.

Eine Veresterung der aus G. pfeifferi gewonnenen oder synthetisch hergestellten Hydrochinone der Formel 1 (R5 = CH2OH) mit β-Lactamantibiotika, z. B. Penicillin G oder Cephalosporin C, führt zu einer Inaktivierung der bakteriellen Penicillinasen.An esterification of the hydroquinones of formula 1 (R 5 = CH 2 OH) obtained or synthesized from G. pfeifferi with β-lactam antibiotics, e.g. B. Penicillin G or Cephalosporin C, leads to inactivation of the bacterial penicillinases.

Eine Veresterung der aus G. pfeifferi gewonnenen oder synthetisch hergestellten Hydrochinone der Formel 1 (R5 = CH2OH) mit Fusidinsäure bewirkt eine Erhöhung der Oberflächenaktivität und eine Verstärkung der lipophilen Eigenschaften.Esterification of the hydroquinones of formula 1 (R 5 = CH 2 OH) obtained from G. pfeifferi or synthetically produced with fusidic acid causes an increase in the surface activity and an increase in the lipophilic properties.

Eine Veresterung mit Gyrasehemmern, z. B. Ciprofloxacin bewirkt eine Erweiterung des Wirkungsspektrums. Esterification with gyrase inhibitors, e.g. B. Ciprofloxacin causes an expansion of Spectrum of action.  

Die erfindungsgemäßen substituierten Hydrochinone lassen sich leicht zu Hydrochinon- Derivaten - z. B. mit Cobalt-Komplexen oder Cer-IV-Verbindungen zu Chinonen - oxidieren (Formel 3) oder zu den entsprechenden Ethern alkylieren oder arylieren (Formel 4 und 5).The substituted hydroquinones according to the invention can easily be converted into hydroquinone Derivatives - e.g. B. with cobalt complexes or cerium IV compounds to quinones - oxidize (Formula 3) or alkylating or arylating to the corresponding ethers (Formula 4 and 5).

Die erreichten Vorteile bestehen insbesondere darin, daß die Auswahl von antimikrobiell wirksamen Verbindungen, die zum Einsatz bei multiresistenten Keimen geeignet sind, erweitert wird. Es wird nicht nur eine neue Stoffklasse, die bisher noch nicht zur antibiotischen Therapie eingesetzt wurde und gegen die deshalb auch noch keine Resistenzentwicklung eingesetzt hat, nutzbar gemacht, sondern durch die vielfältigen Umsetzungsmöglichkeiten werden ganz neue Möglichkeiten für die antibiotische Therapie eröffnet. Die gefundene breite Wirksamkeit sowohl gegen humanpathogene als auch gegen fischpathogene Keime zeigt die vielfältigen Einsatzmöglichkeiten auf. Die Radikalfängerfunktion der neuen Verbindungen erweitert die Möglichkeiten für eine arzneiliche Verwendung.The advantages achieved are in particular that the selection of antimicrobial effective compounds that are suitable for use with multi-resistant germs, is expanded. It will not only be a new class of substance that has not yet been added antibiotic therapy was used and therefore against none Resistance development has made usable, but through the diverse Possibilities for implementation become completely new possibilities for antibiotic therapy opened. The broad effectiveness found against both human pathogens and Fish pathogenic germs shows the diverse application possibilities. The Radical scavenger function of the new compounds extends the possibilities for one medicinal use.

Das Wesen der Erfindung liegt in einer Kombination neuer und bekannter Elemente, die sich gegenseitig beeinflussen und in ihrer neuen Gesamtwirkung einen synergistischen Effekt und den erstrebten Erfolg ergeben, der darin liegt, daß erstens eine neue Stoffklasse zur antibiotischen Therapie eingesetzt wird, zweitens durch die vielfältigen Umsetzungsmöglichkeiten dieser neuen Stoffklasse mit bekannten Stoffen ganz neue Möglichkeiten für die antibiotische Therapie eröffnet werden und drittens die Radikalfängerfunktion mit der antibiotischen Therapie kombiniert werden kann.The essence of the invention lies in a combination of new and known elements that stand out influence each other and in their new overall effect a synergistic effect and the desired success, which lies in the fact that, firstly, a new class of substances for  antibiotic therapy is used, secondly due to the varied Possibilities for implementing this new class of substances with known substances are completely new Opportunities for antibiotic therapy are opened and thirdly the Radical scavenger function can be combined with antibiotic therapy.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich als alleiniger Wirkstoff sowie in Form von Kombinationspräparaten in der Human- und Veterinärmedizin verwenden. Sie können auch als Konservierungsmittel sowie für pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen eingesetzt werden.The compounds according to the invention can be used as the sole active ingredient and in the form of Use combination products in human and veterinary medicine. You can also as a preservative and for pharmaceutical and cosmetic preparations be used.

Die gefundene antimikrobielle wirksame Grundstruktur läßt sich durch geeignete Substitution an den Stellen R1 bis R3 weiter abwandeln und an unterschiedliche Erfordernisse anpassen. Eine besondere Wirkungsverstärkung wird durch die Einführung von Halogenen als Substituenten, insbesondere von Fluor, erreicht, auch durch die Einführung von Methoxygruppen am Ringsystem entstehen biologisch aktive Derivate. Verlängerung der Seitenketten (n = 10-40) bewirkt, daß die Aufnahme der Verbindungen in die Zelle erschwert wird. Die funktionellen Gruppen am C 21 sind essentiell.The found antimicrobial active basic structure can be further modified by suitable substitution at positions R 1 to R 3 and adapted to different requirements. A particular increase in activity is achieved by introducing halogens as substituents, in particular fluorine, and biologically active derivatives are also formed by introducing methoxy groups on the ring system. Lengthening the side chains (n = 10-40) makes it more difficult for the compounds to enter the cell. The functional groups at C 21 are essential.

Die -OH-Gruppe von (R5) läßt sich mit Substituenten versehen. Durch Veresterung mit anderen biologisch aktiven Verbindungen wird eine Bindung an Rezeptoren der Zellmembran verstärkt bzw. überhaupt erst möglich. Je nachdem, welcher Molekülteil zur Bindung an den Rezeptor vorgesehen ist, wird eine Schädigung von grampositiven und gramnegativen Bakterien erzielt. Durch eine Veresterung mit Carbonsäureanhydriden, z. B. Phthalsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid, läßt sich die Hydrophilie der Verbindungen verbessern.The -OH group of (R 5 ) can be provided with substituents. By esterification with other biologically active compounds, binding to receptors in the cell membrane is strengthened or even possible in the first place. Depending on which part of the molecule is intended to bind to the receptor, damage to gram-positive and gram-negative bacteria is achieved. By esterification with carboxylic acid anhydrides, e.g. B. phthalic anhydride or succinic anhydride, the hydrophilicity of the compounds can be improved.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein. The invention is described in more detail in the following examples without referring to these examples to be limited.  

AusführungsbeispieleEmbodiments Beispiel 1example 1 Bakteriostatische Wirksamkeit der Substanz Ganomycin A (Formel 1 mit R1,2,3 = H, R4 = H, R5 = CH2OH, n = 1) im AgardiffusionstestBacteriostatic activity of the substance ganomycin A (formula 1 with R 1,2,3 = H, R 4 = H, R 5 = CH 2 OH, n = 1) in an agar diffusion test Methodik des AgardiffusionstestesMethodology of the agar diffusion test

1 mg Ganomycin A wurden in 0,1 ml Lösungsmitteln (Dichlormethan, Methanol und Wasser) gelöst und je 0,001 bis 0,01 ml auf Filterpapierblättchen aufgetragen. Zur Kontrolle dienten Vergleichsblättchen, die mit 25 µl des entsprechenden Lösungsmittels durchtränkt wurden. Als Referenzsubstanz wurde Ampicillin (10 µg/Blättchen) eingesetzt. Die getrockneten Filterpapierblättchen wurden anschließend auf beimpfte Agarplatten aufgelegt. Dazu wurde mit einer Impföse eine stecknadelkopfgroße Menge an Testkeimkultur in 3 ml einer sterilen 0,9%igen NaCl-Lösung suspendiert. Anschließend wurden 200 µl der Keimsuspension zu 20 ml sterilen, verflüssigten und wenig warmen Nähragar zugesetzt und in Petrischalen mit einem Durchmesser von 10 cm ausgegossen. Nach Auflegung der Blättchen auf dem festen Agar wurden die Platten für ca. 2 bis 3 Stunden bei 8°C vorinkubiert. Danach erfolgte eine Inkubation der Platten im Inkubationsschrank bei 37°C für 24 Stunden. Micrococcus flavus bildete eine. Ausnahme. Diese Kultur wurde nur bei Raumtemperatur gelagert, da der Keim sein Wachstumsoptimum bei 20°C erreicht. Die Auswertung der Platten erfolgte durch Ausmessen der Durchmesser der Hemmhöfe. Sämtliche Arbeiten erfolgten unter aseptischen Bedingungen (4).1 mg ganomycin A was dissolved in 0.1 ml solvents (dichloromethane, methanol and water) dissolved and applied 0.001 to 0.01 ml each on filter paper. Served as a control Comparison papers, which were soaked with 25 µl of the appropriate solvent. Ampicillin (10 µg / leaflet) was used as the reference substance. The dried ones Filter paper sheets were then placed on inoculated agar plates. This was done with an inoculation loop, a pinhead-sized amount of test germ culture in 3 ml of a sterile Suspended 0.9% NaCl solution. Then 200 .mu.l of the germ suspension became 20 ml of sterile, liquefied and slightly warm nutrient agar added and in Petri dishes poured out a diameter of 10 cm. After placing the papers on the solid The plates were preincubated at 8 ° C. for about 2 to 3 hours in agar. Then there was a Incubate the plates in the incubation cabinet at 37 ° C for 24 hours. Micrococcus flavus formed one. Exception. This culture was only stored at room temperature since the germ reached its optimum growth at 20 ° C. The plates were evaluated by Measure the diameter of the inhibition zones. All work was carried out under aseptic Conditions (4).

ErgebnisseResults

Ganomycin A zeigte in der Konzentration von 100 µg folgende Hemmhöfe (Tab. 1).Ganomycin A showed the following inhibitory zones in the concentration of 100 µg (Tab. 1).

Tabelle 1 Table 1

Ergebnisse des Agardiffusionstes Results of the agar diffusion test

Beispiel 2Example 2 Bestimmung der Wirksamkeit der Substanz Ganomycin B (Formel 1 mit R1,2,3 = H, R4 = H, R5 = CH3 n = 1) im ReihenverdünnungstestDetermination of the effectiveness of the substance ganomycin B (formula 1 with R 1,2,3 = H, R 4 = H, R 5 = CH 3 n = 1) in a serial dilution test Methodik des ReihenverdünnungstestsSerial dilution test methodology

Die minimale Hemmkonzentration ist als die niedrigste Konzentration einer antibiotischen Substanz definiert, die das Keimwachstum hemmt. Für die Testung wurden folgende Testsubstanzverdünnungen in PBS hergestellt:
S1 = 2 mg/ml, S2 = 1,5 mg/ml, 53 = 1,0 mg/ml und 54 = 0,5 mg/ml.The minimum inhibitory concentration is defined as the lowest concentration of an antibiotic substance that inhibits germ growth. The following test substance dilutions were made in PBS for testing:
S1 = 2 mg / ml, S2 = 1.5 mg / ml, 53 = 1.0 mg / ml and 54 = 0.5 mg / ml.

Anschließend wurden Keimsuspensionen hergestellt, indem mittels einer Impföse eine stecknadelkopfgroße Bakterienkultur M. flavus in 3,0 ml Nährbouillon suspendiert, 100 µl dieser Keimsuspension in weitere 10,0 ml Nährbouillon überimpft und diese über Nacht im Schüttelwasserbad bei 120 U/min und 25°C aufbewahrt wurde. Die so hergestellte Keimsuspension wurde dann zur Testung 1 : 1000 mit weiterer Nährbouillon (100,0 µl auf 10,0 ml) verdünnt. Als Kontrollen wurde das ungehemmte Wachstum ohne Substanzzugabe und evtl. Veränderungen durch die Substanz ohne Keimzugabe beurteilt. Sämtliche Arbeitsschritte wurden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt. Abschließend wurden die Mikrotiterplatten auf einer Schüttelmaschine geschüttelt und über Nacht im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Danach erfolgte eine Messung der Extinktion bei 620 nm. Zur Auswertung wurden die niedrigste Konzentration an Testsubstanz, in dem noch eine Hemmung des Bakterienwachstums zu sehen war, sowie die Verdünnung mit beginnendem Bakterienwachstum ermittelt. Die Konzentration der Testsubstanz zwischen den beiden Vertiefungen wurde als minimale Hemmkonzentration (MIC) betrachtet.Germ suspensions were then prepared by using an inoculation loop Bacteria-sized bacterial culture M. flavus suspended in 3.0 ml broth, 100 µl this germ suspension in another 10.0 ml nutrient broth and inoculated overnight in Shake water bath was kept at 120 rpm and 25 ° C. The so made Germ suspension was then tested 1: 1000 with further nutrient broth (100.0 µl to 10.0 ml) diluted. The uninhibited growth without addition of substance and any changes caused by the substance are assessed without the addition of germs. All work steps were performed under aseptic conditions. In conclusion, the Microtiter plates shaken on a shaker and added to the incubator overnight Incubated at 37 ° C. The absorbance was then measured at 620 nm. For evaluation were the lowest concentration of test substance in which an inhibition of the Bacterial growth was seen, as well as the dilution with the beginning Bacterial growth determined. The concentration of the test substance between the two Wells were considered the minimum inhibitory concentration (MIC).

ErgebnisseResults

Ganomycin B hemmt M. flavus in einer Konzentration von 2,5 µg/ml.Ganomycin B inhibits M. flavus in a concentration of 2.5 µg / ml.

Beispiel 3Example 3 Prüfung auf bakteriostatische Wirksamkeit gegenüber aus Patientenmaterialien isolierten multiresistenten Koagulase-negativen StaphylokokkenstämmenTesting for bacteriostatic effectiveness against from patient materials isolated multi-resistant coagulase negative staphylococcal strains

Die Prüfung erfolgte im Agardiffusionstest (siehe Beispiel 1).The test was carried out in the agar diffusion test (see example 1).

ErgebnisseResults

Ganomycin B ist gegen grampositive Erreger wirksam, bei denen eine weitgehende Resistenz gegen Antibiotika aus verschiedenen chemischen Stoffklassen besteht.Ganomycin B is effective against gram-positive pathogens, which are largely resistant against antibiotics consists of different chemical classes.

Tabelle 3 Table 3

Ergebnisse des Agardiffusionstestes Results of the agar diffusion test

Beispiel 4Example 4 Prüfung auf bakteriostatische Wirksamkeit gegenüber multiresistenten Staphylokokkus aureus Stämmen (MRSA-Stämmen)Testing for bacteriostatic effectiveness against multi-resistant Staphylococcus aureus strains (MRSA strains)

Die Prüfung erfolgte im Agardiffusionstest (siehe Beispiel 1).The test was carried out in the agar diffusion test (see example 1).

ErgebnisseResults

Multirestistente S. aureus-Stämme sind als Erreger, die zu einem infektiösen Hospitalismus führen können, sehr gefürchtet. Ihre Bekämpfung gestaltet sich auf Grund der ausgeprägten Resistenz oft schwierig. Ganomycin B (100 µg) bewirkt eine Hemmung aller untersuchten MRSA-Stämme (Tab. 4).Multi-resistant S. aureus strains are considered pathogens leading to infectious hospitalism can lead, very feared. Their fight is based on the pronounced Resistance is often difficult. Ganomycin B (100 µg) inhibits all examined MRSA strains (Tab. 4).

Tabelle 4 Table 4

Ergebnisse des Agrardiffusionstestes Results of the agricultural diffusion test

Beispiel 5Example 5 Prüfung auf bakteriostatische Wirksamkeit gegenüber multiresistenten EnterokokkenTesting for bacteriostatic effectiveness against multi-resistant Enterococci

Die Prüfung erfolgte im Agardiffusionstest (siehe Beispiel 1).The test was carried out in the agar diffusion test (see example 1).

ErgebnisseResults

Auch gegen Enterokokken sind Ganomycine wirksam (Tab. 5, Ergebnisse mit Ganomycin B, 100 µg)).Ganomycins are also effective against enterococci (Table 5, results with Ganomycin B, 100 µg)).

Tabelle 5 Table 5

Ergebnisse des Agardiffusionstestes Results of the agar diffusion test

Beispiel 6Example 6 Bestimmung der Radikalfängereigenschaft mittels Chemilumineszenz MethodikDetermination of the radical scavenging property by means of chemiluminescence methodology

A: 30 ml humanes Blut wurden mit 170 ml PBS + Luminol (0,33 mM final) 20 min bei 37°C vorinkubiert.
B: 30 µl humanes Blut wurden mit 170 ml PBS + Luminol (0,33 mM final) und 20 ml Substanzverdünnung 20 min bei 37°C vorinkubiert.
Zu A wurden 20 µl von Ganomycin A (10 µg/ml) und 20 µl Zymosan (10 mg/ml) pipettiert.
Zu B wurden 20 µl Zymosan (10 mg/ml) pipettiert.A: 30 ml of human blood was preincubated with 170 ml of PBS + luminol (0.33 mM final) for 20 min at 37 ° C.
B: 30 μl of human blood were preincubated with 170 ml of PBS + luminol (0.33 mM final) and 20 ml of substance dilution at 37 ° C. for 20 min.
20 μl of ganomycin A (10 μg / ml) and 20 μl zymosan (10 mg / ml) were pipetted into A.
20 μl of zymosan (10 mg / ml) were pipetted into B.

Als Kontrolle verwendeten wir PBS statt Zymosan als Stimulator mit und ohne Substanz in den Ansätzen A und B. Nach intensivem Mischen wurde die Kinetik der Lumineszenz über 60 min gemessen. Die Untersuchungen erfolgten an zwei unterschiedlichen Tagen mit Blut von zwei verschiedenen Blutspendern.As a control, we used PBS instead of Zymosan as a stimulator with and without substance in the Batches A and B. After intensive mixing, the kinetics of the luminescence over 60 min measured. The examinations were carried out on two different days with blood from two different blood donors.

ErgebnisseResults

Es konnte festgestellt werden, daß Ganomycin bei einer Konzentration von 10 µg/ml eindeutig die durch Luminol induzierte und die spontane Sauerstoffradikalfreisetzung hemmt oder die freigesetzten Radikale fängt. Dieser Effekt ist konzentrationsabhängig.It was found that ganomycin was unique at a concentration of 10 µg / ml which is induced by luminol and which inhibits spontaneous oxygen radical release or which released radicals. This effect depends on the concentration.

Beispiel 7Example 7 Herstellung von GanomycinManufacture of ganomycin

Ganomycine können aus Naturmaterialien isoliert werden. Als Beispiel sei die Isolierung der Grundkörper aus Pilzen der Gattung Ganoderma aufgeführt. Ganomycins can be isolated from natural materials. The insulation of the Basic body made of mushrooms of the genus Ganoderma listed.  

Pulverisierte Fruchtkörper oder Mycel des Pilzes Ganoderma pfeifferi werden in entsprechende Extraktionshülsen eingefüllt und mit der doppelten in den Soxhlet passenden Menge von Dichlormethan (DCM) solange, bis keine Färbung mehr auftritt, extrahiert (in der Regel 24 h).Powdered fruiting bodies or mycelium of the Ganoderma pfeifferi mushroom are in Appropriate extraction sleeves are filled in and double fitted into the Soxhlet Extract the amount of dichloromethane (DCM) until no more color appears (in the Rule 24 h).

Der Dichlormethan-Extrakt wird mittels säulenchromatographischer Verfahren an Sephadex LH 20 mit folgenden Trennsystemen fraktioniert.The dichloromethane extract is by means of column chromatography on Sephadex LH 20 fractionated with the following separation systems.

Säulenchromatographie (SC)Column chromatography (SC) SC 1SC 1

  • - Probenauftrag: 500 mg DCM-Extrakt.- Sample application: 500 mg DCM extract.
  • - stationäre Phase: Sephadex LH-20 (LKB Pharmazia, Uppsala, S)- stationary phase: Sephadex LH-20 (LKB Pharmazia, Uppsala, S)
  • - mobile Phase: 1) n-Hexan: DCM (2 : 7) 2) zum Schluß Spülen mit MeOH- mobile phase: 1) n-hexane: DCM (2: 7) 2) finally rinsing with MeOH
  • - Säulenmaße: Säule mit Kühlmantel, 3 cm × 35 cm- Column dimensions: column with cooling jacket, 3 cm × 35 cm
  • - Flußrate: 24 ml/h.- Flow rate: 24 ml / h.
SC 2SC 2

  • - Probenauftrag: 350 mg der MeOH-Fraktion aus SC 1- Sample application: 350 mg of the MeOH fraction from SC 1
  • - stationäre Phase: Sephadex LH-20 (LKB Pharmazia, Uppsala, S)- stationary phase: Sephadex LH-20 (LKB Pharmazia, Uppsala, S)
  • - mobile Phase: MeOH: H2O (2.1)- mobile phase: MeOH: H 2 O (2.1)
  • - Säulenmaße: 2 cm × 35 cm- Column dimensions: 2 cm × 35 cm
  • - Flußrate: 20 ml/h- Flow rate: 20 ml / h
SC 3SC 3

  • - Probenauftrag: 30 mg der Fraktion 8 bzw. Fraktion 11 aus SC 2- Sample application: 30 mg of fraction 8 or fraction 11 from SC 2
  • - stationäre Phase: Sephadex LH-20 (LKB Pharmazia, Uppsala, S)- stationary phase: Sephadex LH-20 (LKB Pharmazia, Uppsala, S)
  • - mobile Phase: DCM: MeOH (4 : 1) bzw. DCM: Aceton (1 : 2)- Mobile phase: DCM: MeOH (4: 1) or DCM: acetone (1: 2)
  • - Säulenmaße: Säule mit Kühlmantel, 1,5 cm × 60 cm- Column dimensions: column with cooling jacket, 1.5 cm × 60 cm
  • - Flußrate: 12 ml/h- Flow rate: 12 ml / h
  • - Ergebnis: vorgereinigte Ganomycine A und B (je 12 mg)- Result: pre-cleaned Ganomycine A and B (12 mg each)
SC 4SC 4

  • - Probenauftrag: je 12 mg der vorgereinigten Substanz aus SC 3 in MeOH gelöst.- Sample application: 12 mg each of the pre-cleaned substance from SC 3 dissolved in MeOH.
  • - stationäre Phase: Sephadex LH-20 (LKB Pharmazia, Uppsala, S) - stationary phase: Sephadex LH-20 (LKB Pharmazia, Uppsala, S)  
  • - mobile Phase: MeOH- mobile phase: MeOH
  • - Säulenmaße: 1 cm × 65 cm- Column dimensions: 1 cm × 65 cm
  • - Flußrate: 12 ml/h- Flow rate: 12 ml / h
  • - Ergebnis: 8 mg Substanz (Formel 1 mit R1,2,3 = H, R4 = H, R5 = CH2OH, n = 1) oder 6 mg Substanz (Formel 1 mit R1,2,3 = H, R4 = H, R5 =CH3 n = 1)- Result: 8 mg substance (Formula 1 with R 1,2,3 = H, R 4 = H, R 5 = CH 2 OH, n = 1) or 6 mg substance (Formula 1 with R 1,2,3 = H, R 4 = H, R 5 = CH 3 n = 1)

Die auf diese Art gewonnenen Substanzen können in an sich bekannter Weise durch Umsetzungen modifiziert werden.The substances obtained in this way can be carried out in a manner known per se Implementations are modified.

Beispiel 8Example 8 Alkylierung der substituierten HydrochinoneAlkylation of the substituted hydroquinones Beispiel 9Example 9 Oxidation der Hydrochinone zu ChinonenOxidation of the hydroquinones to quinones

0,01 mMol Ganomycin B in 10 ml Methylenchlorid werden mit 0,02 mMol Cer-IV- ammonium-nitrat (Ammoniumhexanitratocerat(IV) = (NH4)2Ce(NO3)6, MG 548,23) 3 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt, der Ansatz in 20 ml Wasser gegeben, im Scheidetrichter geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt.0.01 mmol of ganomycin B in 10 ml of methylene chloride are mixed with 0.02 mmol of cerium IV ammonium nitrate (ammonium hexanitrate cerate (IV) = (NH 4 ) 2 Ce (NO 3 ) 6 , MW 548.23) for 3 hours while stirring reacted at room temperature, the mixture was poured into 20 ml of water, shaken in a separating funnel, the organic phase was separated off and the solvent was removed.

Beispiel 10Example 10 Veresterung an R5 (R5 = CH2OH)Esterification at R 5 (R 5 = CH 2 OH) Beispiel 10aExample 10a

Veresterung mit Fosfomycin Esterification with fosfomycin

Beispiel 10bExample 10b

Veresterung mit Cephalosporin Esterification with cephalosporin

Beispiel 10cExample 10c

Veresterung mit Fusidinsäure Esterification with fusidic acid

Beispiel 10dExample 10d

Veresterung mit Penicillin G Esterification with Penicillin G

Beispiel 10eExample 10e

Veresterung mit Liposidomycin A Esterification with Liposidomycin A

Beispiel 10fExample 10f

Veresterung mit Fosfonochlorin Esterification with fosfonochlorin

Beispiel 10gExample 10g

Veresterung mit dem Gyrasehemmer Ofloxacin Esterification with the gyrase inhibitor ofloxacin

Beispiel 10hExample 10h

Veresterung mit Phthalsäureanhydrid Esterification with phthalic anhydride

Literatur:Literature:

  • 1. Lindequist, U.: Monographie Ganoderma in: HAGERs Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Hrsg.: W. Blaschek, R. Hänsel, K. Keller, J. Reichling, H. Rimpler, G. Schneider; 5. Aufl., Folgeband 2, S. 750-761, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York 19981. Lindequist, U .: Monograph Ganoderma in: HAGER's Handbook of Pharmaceuticals Praxis, ed .: W. Blaschek, R. Hänsel, K. Keller, J. Reichling, H. Rimpler, G. Schneider; 5th ed., Volume 2, pp. 750-761, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1998
  • 2. Mizuno, T., Kim, B. K.: Ganoderma lucidum. Il-Yang Pharm. Co., Seoul; 19962. Mizuno, T., Kim, B.K .: Ganoderma lucidum. Il-Yang Pharm. Co., Seoul; 1996
  • 3. Buckingham, J. (Hrsg.): Dictionary of Natural Products. Chapmann & Hall, London, Bd. 7, S. 574-575, 19943. Buckingham, J. (ed.): Dictionary of Natural Products. Chapmann & Hall, London, Vol. 7, Pp. 574-575, 1994

Claims (22)

1. Neue Hydrochinone der Formel 1
mit den Resten R1-R5, wobei R1, R2 und R3 als Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoyxgruppe vorliegen, R5 als Aryl-, Alkyl-, Carbonsäure-, Aldehyd- oder Alkoholgruppe bzw. Wasserstoff vorliegt, R4 so gewählt wird, daß die freie Säure, ein Salz oder ein Ester der Verbindung vorliegt und n eine Zahl von 1 bis 40 annimmt.1. New hydroquinones of formula 1
with the radicals R 1 -R 5 , where R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy group, R 5 is an aryl, alkyl, carboxylic acid, aldehyde or alcohol group or hydrogen, R 4 is chosen so that the free acid, a salt or an ester of the compound is present and n assumes a number from 1 to 40. 2. Hydrochinone nach Anspruch 1, die in der Formel 1 mit folgenden Substituenten versehen sind:
R1, R2 und R3 = H, F, Cl, Br, I oder O-n-Alkyl;
R4 = MeI, MeII, Ammonium, Alkylammonium, Aryl oder Alkyl
R5 = H, Alkyl-, Aryl-, R'OH, CHO, R'CHO, COOH oder R'COOH (R' = Aryl oder Alkyl).2. Hydroquinones according to claim 1, which are provided in formula 1 with the following substituents:
R 1 , R 2 and R 3 = H, F, Cl, Br, I or on-alkyl;
R 4 = Me I , Me II , ammonium, alkylammonium, aryl or alkyl
R 5 = H, alkyl, aryl, R'OH, CHO, R'CHO, COOH or R'COOH (R '= aryl or alkyl). 3. Mono- und Dihydrochinonether, die sich aus der Formel 1 ableiten.
3. Mono- and dihydroquinone ethers, which are derived from Formula 1.
4. Hydrochinone nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ihrer Derivate vorliegen, die durch Oxidation der Hydrochinone in die Chinone überführt werden.
4. Hydroquinones according to claim 1 and 2, characterized in that they are present in the form of their derivatives which are converted into the quinones by oxidation of the hydroquinones.
5. Neue Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Substituenten am C-Atom 18 an sich bekannte Stoffe, insbesondere Antibiotika, aus unterschiedlichen chemischen Stoffklassen eingeführt werden.5. New compounds according to claim 1 to 4, characterized in that as substituents substances known per se at the C atom 18, in particular antibiotics, from different chemical classes are introduced. 6. Neue Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verknüpfung mit Antibiotika aus unterschiedlichen chemischen Stoffklassen durch Veresterung erfolgt.6. New connections according to claim 5, characterized in that the link with Antibiotics from different chemical classes are made by esterification. 7. Neue Verbindungen nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verknüpfung
  • a) mit Fosfomycin
  • b) mit Cephalosporin
  • c) mit Fusidinsäure
  • d) mit Penicillin
  • e) mit Liposidomycin A
  • f) mit Fosfonochlorin
  • g) mit Gyrasehemmern erfolgt
7. New compounds according to claim 5 and 6, characterized in that the link
  • a) with fosfomycin
  • b) with cephalosporin
  • c) with fusidic acid
  • d) with penicillin
  • e) with liposidomycin A
  • f) with fosfonochlorin
  • g) with gyrase inhibitors
8. Neue Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Substituenten am C-Atom 18 Säureanhydride eingeführt werden.8. New compounds according to claim 5, characterized in that as the substituent on C atom 18 acid anhydrides are introduced. 9. Neue Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verknüpfung mit Antibiotika aus unterschiedlichen chemischen Stoffklassen über bifunktionelle Brücken erfolgt. 9. New connections according to claim 5, characterized in that the link with Antibiotics from different chemical classes across bifunctional bridges he follows.   10. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrochinonen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Pilzen der Gattung Ganoderma, insbesondere Ganoderma pfeifferi, gewonnen werden.10. A process for the preparation of new substituted hydroquinones according to claim 1 and 2, characterized in that they are from mushrooms of the genus Ganoderma, in particular Ganoderma pfeifferi. 11. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrochinonen und deren Derivaten nach Anspruch 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß sie halbsynthetisch oder synthetisch gewonnen werden.11. Process for the preparation of new substituted hydroquinones and their derivatives according to claims 1-9, characterized in that they are semi-synthetic or synthetic be won. 12. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß an sich bekannte Stoffe, insbesondere Antibiotika, am C-Atom 18 eingeführt werden.12. A process for the preparation of new compounds according to claim 5, characterized characterized in that substances known per se, in particular antibiotics, on the C atom 18 be introduced. 13. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Hydrochinonether nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Alkylierung oder Arylierung der entsprechenden Hydrochinone gewonnen werden.13. A process for the preparation of new substituted hydroquinone ethers according to claim 3, characterized in that they are obtained by alkylation or arylation of the corresponding Hydroquinones are obtained. 14. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Hydrochinon-Derivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Chinonen durch Oxidation der entsprechenden Hydrochinone gewonnen werden.14. A process for the preparation of new substituted hydroquinone derivatives according to claim 4, characterized in that they are in the form of quinones by oxidation of the corresponding Hydroquinones are obtained. 15. Verwendung der substituierten Hydrochinone oder deren Derivate nach Anspruch 1 bis 14 in der Human- und Veterinärmedizin sowie in der Konservierungstechnologie als alleiniger Wirkstoff sowie in Form von Kombinationspräparaten.15. Use of the substituted hydroquinones or their derivatives according to claim 1 to 14 in human and veterinary medicine as well as in preservation technology as the only one Active ingredient as well as in the form of combination preparations. 16. Verwendung nach Anspruch 15 als Mittel mit antimikrobieller Wirkung.16. Use according to claim 15 as an agent with an antimicrobial effect. 17. Verwendung nach Anspruch 15 als Antibiotka.17. Use according to claim 15 as an antibiotic. 18. Verwendung nach Anspruch 15 bis 17 bei multiresistenten grampositiven Keimen.18. Use according to claim 15 to 17 in multi-resistant gram-positive germs. 19. Verwendung nach Anspruch 15 und 16 als Mittel gegen fischpathogene Bakterien.19. Use according to claim 15 and 16 as an agent against fish pathogenic bacteria. 20. Verwendung nach Anspruch 15 als Radikalfänger. 20. Use according to claim 15 as a radical scavenger.   21. Verwendung nach Anspruch 15 bis 20 als Mittel mit antimikrobieller Wirkung und als Radikalfänger.21. Use according to claim 15 to 20 as an agent with an antimicrobial effect and as Radical scavenger. 22. Verwendung nach Anspruch 15 als Konservierungsmittel sowie für pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen.22. Use according to claim 15 as a preservative and for pharmaceutical and cosmetic preparations.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2006100496A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Syntopix Limited Antimicrobial agents
WO2007096601A2 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Syntopix Limited Antimicrobial formulations comprising a quinone and a copper salt

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61225649A (en) * 1985-03-29 1986-10-07 Zenichi Ogita Quality test of reishi (ganoderma)
JPH04304890A (en) * 1991-04-01 1992-10-28 Nitto Denko Corp Production of ganoderic acids
JPH06320384A (en) * 1993-05-13 1994-11-22 Genichi Sato Work processing method
JPH09124690A (en) * 1995-10-30 1997-05-13 Fuji Chem Ind Co Ltd Triterpene derivative and inhibitor of dna polymerase containing the same compound as active ingredient
DE69318921T2 (en) * 1992-10-06 1998-12-10 Toyo Seiyaku K K An antimicrobial agent against Staphylococcus Ganoderme Lucidum extract

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61225649A (en) * 1985-03-29 1986-10-07 Zenichi Ogita Quality test of reishi (ganoderma)
JPH04304890A (en) * 1991-04-01 1992-10-28 Nitto Denko Corp Production of ganoderic acids
DE69318921T2 (en) * 1992-10-06 1998-12-10 Toyo Seiyaku K K An antimicrobial agent against Staphylococcus Ganoderme Lucidum extract
JPH06320384A (en) * 1993-05-13 1994-11-22 Genichi Sato Work processing method
JPH09124690A (en) * 1995-10-30 1997-05-13 Fuji Chem Ind Co Ltd Triterpene derivative and inhibitor of dna polymerase containing the same compound as active ingredient

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem.Abstr. 113(1990)91423f *
Datenbank BIOSIS AN 1995:405308 (Archives of Pharmacal Research (Seoul) 17(1994)438-442 *
Datenbank BIOSIS AN 1999:146145 (Critical Reviews in Immunology 19(1999), Heft 1, 65-96 *
Liebigs Ann./Recueil 1997, 313-316 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006100496A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Syntopix Limited Antimicrobial agents
GB2424582B (en) * 2005-03-23 2007-12-19 Syntopix Ltd Antimicrobial agents
WO2007096601A2 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Syntopix Limited Antimicrobial formulations comprising a quinone and a copper salt
WO2007096601A3 (en) * 2006-02-21 2007-11-08 Syntopix Ltd Antimicrobial formulations comprising a quinone and a copper salt

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