DE19852903A1 - Catalytic antibodies and a process for the production of chromanes by cyclization with these antibodies - Google Patents

Catalytic antibodies and a process for the production of chromanes by cyclization with these antibodies

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Abstract

The invention relates to catalytic antibodies and the use thereof. The invention also relates to a method for producing chromanes of formula (I), which is characterized in that compounds of formula (II) are cyclized with a catalytic antibody or antibody fragments to yield compounds of formula (I).

Description

Die Erfindung betrifft katalytische Antikörper und ihre Verwen­ dung. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstel­ lung von Chromanen durch Zyklisierung von Chromanvorstufen mit den katalytischen Antikörpern.The invention relates to catalytic antibodies and their uses dung. The invention also relates to a method of manufacture development of chromanes by cyclization of chroman precursors the catalytic antibodies.

Chromane sind gesuchte Ausgangsverbindungen für die Synthese von Vitamin E und dessen Derivaten. Unter dem Begriff Vitamin E sind im folgenden die Tocopherole und Tocotrienole zusammengefaßt, für die Vitamin E-Wirksamkeit beschrieben worden sind (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Vol. A27, 1996 : 478-488, VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim). Vitamin E und Tocotrienole werden für die Herstellung von Pharmazeutika, Kosmetika, Nah­ rungsmitteln oder in der Tierernährung verwendet. Die in der Natur vorkommenden Tocopherole und Tocotrienole weisen an der 2-Stellung des Chromanringes eine R-Konfiguration auf. Es hat in der Vergangenheit nicht an Ansätzen zur Synthese optisch aktiver Chromane bzw. optisch aktiven Vitamin E gefehlt. Diese Synthe­ seansätze sind jedoch alle von nur geringem technischen Inter­ esse, da beispielsweise die Ausgangsmaterialien der Synthese oder die verwendeten Reagenzien teuer, nicht beliebig verfügbar, oder schwer handhabbar sind oder die Reaktionsbedingungen technisch nicht praktikabel sind. Deshalb stammt der überwiegende Teil des kommerziell erhältlichen natürlichen Vitamin E aus natürlichen Quellen, in der Regel wird es hauptsächlich aus dem sogenannten Dämpferkondensat oder aus Mikroorganismen wie Algen oder Pilzen aufgereinigt. Das begehrte RRR-α-Tocopherol ist auch aus natürli­ chen Quellen nur schwer zugänglich. Deshalb muß es durch umständ­ liche chemische Methylierungen aus RRR-γ-Tocopherol hergestellt werden, welches aus Nebenprodukten der Speiseölraffinierung erhalten werden kann.Chromans are sought starting compounds for the synthesis of Vitamin E and its derivatives. Under the term vitamin E are in the following the tocopherols and tocotrienols are summarized for the vitamin E activity has been described (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Vol. A27, 1996: 478-488, VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim). Vitamin E and tocotrienols are used for the manufacture of pharmaceuticals, cosmetics, Nah food or used in animal nutrition. The in the Naturally occurring tocopherols and tocotrienols point to the 2 position of the chrome ring on an R configuration. It has in in the past not visually more active in approaches to synthesis Chromane or optically active vitamin E missing. This synthesis However, approaches are all of little technical interest eat, for example, the starting materials of the synthesis or the reagents used are expensive, not freely available, or are difficult to handle or the reaction conditions are technical are not practical. That is why most of it comes from commercially available natural vitamin E from natural Sources, usually it is mainly from the so-called Damper condensate or from microorganisms such as algae or fungi cleaned up. The coveted RRR-α-tocopherol is also natural sources are difficult to access. Therefore it has to go through Liche chemical methylations made from RRR-γ-tocopherol be, which from by-products of edible oil refining can be obtained.

So wird beispielsweise in Synth. comm., Vol. 12, 1982 : 57 bzw. in US 3,947,473 die Herstellung von optisch aktiven Chromanen via Racematspaltung von Chromanessigsäure mit (S)-Phenethylamin be­ schrieben. Weitere Ansätze zur Racematspaltung sind beispiels­ weise J. Am. Chem. Soc., Vol. 101, 1979 : 6710 oder Helv. Chim. Acta, Vol. 62, 1979 : 2384 zu entnehmen. Nachteilig bei diesen Verfahren ist, daß für die Racematspaltung ein optisch aktives Spaltungsreagenz wie Phenethylamin benötigt wird. Dieses Reagenz muß aus Kostengründen rückgewonnen werden. Außerdem muß das fal­ sche Enantiomer rückgeführt und isomerisiert werden.For example, in Synth. comm., Vol. 12, 1982: 57 or in US 3,947,473 the production of optically active chromanes via Racemate resolution of chromanacetic acid with (S) -phenethylamine be wrote. Other approaches to racemate resolution are examples wise J. Am. Chem. Soc., Vol. 101, 1979: 6710 or Helv. Chim. Acta, Vol. 62, 1979: 2384. A disadvantage of these The method is that for the resolution of racemates an optically active Cleavage reagent such as phenethylamine is needed. This reagent  must be recovered for cost reasons. In addition, the fal enantiomer are recycled and isomerized.

Ein weiterer Syntheseweg über eine Sharpless-Epoxidierung der Seitenkette und anschließendem Ringschluß zum Chroman wird in EP-B-0 269 009 beansprucht. Für die Synthese werden Kaliumorgani­ sche Reagenzien benötigt. Die mehrstufige Synthese erfordert in den zentralen Reaktionsschritten tiefe Temperaturen. EP-B-0 129 252 beansprucht einen weiteren Syntheseweg unter Verwendung von durch Sharpless-Epoxidierung gewonnenen Epoxiden.Another synthetic route via a Sharpless epoxidation of the Side chain and subsequent ring closure to the Chroman is in EP-B-0 269 009 claims. Potassium organi are used for the synthesis reagent needed. The multi-stage synthesis requires in the central reaction steps low temperatures. EP-B-0 129 252 claims another synthetic route Use of epoxides obtained by Sharpless epoxidation.

In EP-A-0 392 389 wird die Synthese von Chromanen der Formel A
EP-A-0 392 389 describes the synthesis of chromanes of the formula A

unter Verwendung von chiralen, teuren Übergangsmetall-diphosphin­ komplexen beschrieben, die für diese Reaktion offensichtlich weniger geeignet sind, da große Mengen des Katalysators für die Reaktion verwendet werden müssen. Bei diesem Verfahren wird eine allylische Abgangsgruppe an den Substraten verwendet und ge­ braucht, um eine Zyklisierung zu erreichen. Dadurch ist die Va­ riation der Seitenkette und damit der Ausgangssubstanzen erheb­ lich eingeschränkt.using chiral, expensive transition metal diphosphine complex described that are obvious for this reaction are less suitable because large amounts of the catalyst for the Reaction must be used. In this procedure, a allylic leaving group on the substrates used and ge needs to achieve a cyclization. Thereby the Va Riation of the side chain and thus the starting substances limited.

Ein erstes biotechnologisches Verfahren zur Zyklisierung von Chromanderivaten ist EP-A-0 531 639 zu entnehmen. Mittels eines Enzyms ( = Tocopherol-Cyclase) aus Grünalgen wie Dunaliella salina oder Chlorella protothecoides oder aus Weizen lassen sich Phy­ thylhydrochinonderivate zu R,R,R-Tocopherol zyklisieren. Auch aus der blue-green algae Anabaena variabilis Kützing (Cyanobacte­ ria) wird das Enzym und die Herstellung von γ-Tocopherol aus Phy­ thyl-Hydroquinon beschrieben (A. Stocker, A. Rüttimann, W.-D. Woggon, Helv. Chim. Acta 1993, 46, 333). Allerdings handelt es sich hierbei um sehr substratspezifisches Enzyme, welche kaum eine Variationsmöglichkeit der Seitenkette und des Chromanringes sowie der Reaktionsbedingungen zulassen. α-Tocopherol, die Ver­ bindung mit der höchsten Vitamin E-Aktivität ist deshalb über eine Cyclisierung mit der Tocopherol-Cyclase nicht zugänglich. A first biotechnological process for the cyclization of Chroman derivatives can be found in EP-A-0 531 639. By means of a Enzyme (= tocopherol cyclase) from green algae such as Dunaliella salina or Chlorella protothecoides or from wheat Phy Cyclize thylhydroquinone derivatives to R, R, R-tocopherol. Also from the blue-green algae Anabaena variabilis Kützing (Cyanobacte ria) the enzyme and the production of γ-tocopherol from Phy thyl-hydroquinone (A. Stocker, A. Rüttimann, W.-D. Woggon, Helv. Chim. Acta 1993, 46, 333). However, acts these are very substrate-specific enzymes, which hardly a possibility of variation of the side chain and the chrome ring as well as the reaction conditions. α-tocopherol, the Ver bond with the highest vitamin E activity is therefore over a cyclization with the tocopherol cyclase is not accessible.  

Es bestand daher die Aufgabe ein Verfahren zur Synthese von Chro­ manen zur Verfügung zu stellen. Dieses Verfahren sollte vorteil­ haft die Synthese einer breiten Palette von Chromanen ermögli­ chen.It was therefore the task of a process for the synthesis of chro to make available. This procedure should be beneficial allows the synthesis of a wide range of chromanes chen.

Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren zur Herstellung von Chromanen der Formel I gelöst
This object was achieved by a process for the preparation of chromanes of the formula I.

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
characterized in that compounds of the formula II

mit einem katalytischen Antikörper oder Antikörperfragmenten zu Verbindungen der Formel I zyklisiert, wobei
die Substituenten und Variablen in den Formel I und II folgende Bedeutung haben:
- - - = eine Doppelbindung,
R1, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl-.
R2 = Wasserstoff oder -OR6,
R5 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C21-Alkyl-, C2-C21-Alkenyl-, C2-C21-Alki­ nyl-, -CH2-R7, -OR7, CN, Halogen oder OAc.
R6 = Wasserstoff, C1-C20-Alkyl-, C2-C20-Alkenyl-, C1-C20-Alkyl­ carbonyl-, C2-C20-Alkenylcarbonyl-, Aryl-, Hetaryl- oder eine abspaltbare Schutzgruppe.
R7 = C1-C20-Alkyl-, C2-C20-Alkenyl-, C2-C20-Alkinyl-, Aryl-, Hetaryl- -(CH2)n-XR6, wobei X = O, S oder N und n = 0, 1 oder 2 bedeutet.cyclized with a catalytic antibody or antibody fragments to compounds of formula I, wherein
the substituents and variables in the formulas I and II have the following meaning:
- - - = a double bond,
R 1 , R 3 , R 4 independently of one another are hydrogen or substituted or unsubstituted, branched or unbranched C 1 -C 10 -alkyl.
R 2 = hydrogen or -OR 6 ,
R 5 = substituted or unsubstituted, branched or unbranched C 1 -C 21 alkyl, C 2 -C 21 alkenyl, C 2 -C 21 alkynyl, -CH 2 -R 7 , -OR 7 , CN , Halogen or OAc.
R 6 = hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkyl carbonyl, C 2 -C 20 alkenylcarbonyl, aryl, hetaryl or a cleavable Protecting group.
R 7 = C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, aryl, hetaryl - - (CH 2 ) n -XR 6 , where X = O, S or N and n = 0, 1 or 2 means.

Unter Verbindungen der Formel II, die eine Doppelbindung (im For­ melbild II durch die gestrichelte Linie gekennzeichnet), sind die folgenden Verbindungen der Formeln IIa, IIb und IIc zu verstehen:
Compounds of the formula II which have a double bond (indicated by the dashed line in formula II) are to be understood as the following compounds of the formulas IIa, IIb and IIc:

wobei die Substituenten die oben genannte Bedeutung haben.where the substituents have the meaning given above.

R1, R3, R4 bezeichnen in den Verbindungen der Formeln I, II, IIa, IIb und IIc unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituier­ tes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10- Alkyl-.R 1 , R 3 , R 4 in the compounds of the formulas I, II, IIa, IIb and IIc independently of one another denote hydrogen or substituted or unsubstituted, branched or unbranched C 1 -C 10 -alkyl-.

Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver­ zweigte oder unverzweigte C1-C10--Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbu­ tyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl­ propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt.As alkyl radicals are substituted or unsubstituted ver branched or unbranched C 1 -C 10 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl , n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl , 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n -Decyl called.

Als Substituenten der genannten Reste von R1, R3 und R4 kommen prinzipiell ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, -OAcyl, -OAlkyl, Alkyl, Aryl, -OAryl, Alkoxy, -OAlkoxy oder Benzyloxy in Frage.In principle, one or more substituents such as halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxyl, -Oacyl, -Oalkyl, alkyl, aryl, -Oaryl, come as substituents of the radicals mentioned R 1 , R 3 and R 4 . Alkoxy, -Oalkoxy or benzyloxy in question.

Als bevorzugte Reste von R1, R3, R4 seien Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl genannt.Preferred residues of R 1 , R 3 , R 4 are hydrogen, methyl or hydroxymethyl.

R2 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I, II, IIa, IIb und IIc Wasserstoff oder -OR6. In the compounds of the formulas I, II, IIa, IIb and IIc, R 2 denotes hydrogen or -OR6.

R6 bezeichnet in den Formeln Wasserstoff, C1-C20-Alkyl-, C2-C20- Alkenyl-, C1-C20-Alkylcarbonyl-, C2-C20-Alkenylcarbonyl-, Aryl-, Hetaryl- oder eine abspaltbare Schutzgruppe.R 6 in the formulas denotes hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkylcarbonyl, C 2 -C 20 alkenylcarbonyl, aryl, hetaryl or a removable protective group.

Als Alkylreste seien verzweigte oder unverzweigte C1-C20-Alkyl­ ketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl­ pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethyl­ propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 2-Ethylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Penta­ decyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl oder n-Eicosyl genannt.As alkyl radicals are branched or unbranched C 1 -C 20 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl , 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methyl pentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethyl propyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 2-ethylhexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n -Decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, n-nonadecyl or n-eicosyl.

Als Alkenylreste seien verzweigte oder unverzweigte C2-C20-Alke­ nylketten wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1- propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl- 2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-1-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-1-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl- 2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2- propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, Nonenyl, Dekenyl, Undekenyl, Dodekenyl, Tridekenyl, Tetradekenyl, Pentadekenyl, Hexadekenyl, Heptadekenyl, Octadekenyl, Nonadekenyl oder Eicoxenyl genannt.As alkenyl radicals are branched or unbranched C 2 -C 20 -alkynyl chains such as, for example, ethenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4- Pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-dimethyl 2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2- Methyl-1-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl- 2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4- pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1, 2-dimethyl-2-butenyl, 1 , 2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-1-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2 , 3-dimethyl-1-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl-1-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1.1 , 2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl, 1-heptenyl, 2 -Heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octenyl, 7-octenyl, nonenyl, decenyl , Undekenyl, Dodekenyl, Tridekenyl, Tetradekenyl, Pentadekenyl, Hexadekenyl, Heptadekenyl, Octadekenyl, Nonadekenyl or Eicoxenyl.

Als Alkylcarbonylreste seien verzweigte oder unverzweigte C1-C20-Alkylketten wie beispielsweise Methylcarbonyl, Ethylcarbo­ nyl, n-Propylcarbonyl, 1-Methylethylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, 1-Methylpropylcarbonyl, 2-Methylpropylcarbonyl, 1,1-Dimethyle­ thylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, 1-Methylbutylcarbonyl, 2-Methyl­ butylcarbonyl, 3-Methylbutylcarbonyl, 2,2-Dimethylpropylcarbonyl, 1-Ethylpropylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, 1,1-Dimethylpropylcarbo­ nyl, 1,2-Dimethylpropylcarbonyl, 1-Methylpentylcarbonyl, 2-Methylpentylcarbonyl, 3-Methylpentylcarbonyl, 4-Methylpentyl­ carbonyl, 1,1-Dimethylbutylcarbonyl, 1,2-Dimethylbutylcarbonyl, 1,3-Dimethylbutylcarbonyl, 2,2-Dimethylbutylcarbonyl, 2,3-Dime­ thylbutylcarbonyl, 3,3-Dimethylbutylcarbonyl, 1-Ethylbutylcarbo­ nyl, 2-Ethylbutylcarbonyl, 1,1,2-Trimethylpropylcarbonyl, 1,2,2-Trimethylpropylcarbonyl, 1-Ethyl-1-methylpropylcarbonyl, 1-Ethyl-2-methylpropylcarbonyl, n-Heptylcarbonyl, 1-Ethylpentyl­ carbonyl, n-Octylcarbonyl, n-Nonylcarbonyl, n-Decylcarbonyl, n-Undecylcarbonyl, n-Dodecylcarbonyl, n-Tridecylcarbonyl, n-Tetradecylcarbonyl, n-Pentadecylcarbonyl, n-Hexadecylcarbonyl, n-Heptadecylcarbonyl, n-Octadecylcarbonyl, n-Nonadecylcarbonyl oder n-Eicosylcarbonyl genannt. Aber auch weitere funktionali­ sierte Reste wie Succinyl, Fumaryl oder Maleoyl seien beispiel­ haft genannt.As alkylcarbonyl radicals are branched or unbranched C 1 -C 20 alkyl chains such as methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, 1-methylethylcarbonyl, n-butylcarbonyl, 1-methylpropylcarbonyl, 2-methylpropylcarbonyl, 1,1-dimethylthylcarbonyl, n-pentylcarbonyl , 1-methylbutylcarbonyl, 2-methylbutylcarbonyl, 3-methylbutylcarbonyl, 2,2-dimethylpropylcarbonyl, 1-ethylpropylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, 1,1-dimethylpropylcarbonyl, 1,2-dimethylpropylcarbonyl, 1-methylpentylcarbonyl, 2-methylpentylcarbonyl, 3 -Methylpentylcarbonyl, 4-methylpentyl carbonyl, 1,1-dimethylbutylcarbonyl, 1,2-dimethylbutylcarbonyl, 1,3-dimethylbutylcarbonyl, 2,2-dimethylbutylcarbonyl, 2,3-dimethylbutylcarbonyl, 3,3-dimethylbutylcarbonyl, 1-ethylbutylcarbonyl, 2-ethylbutylcarbonyl, 1,1,2-trimethylpropylcarbonyl, 1,2,2-trimethylpropylcarbonyl, 1-ethyl-1-methylpropylcarbonyl, 1-ethyl-2-methylpropylcarbonyl, n-heptylcarbonyl, 1-ethylpentyl carbonyl, n-octylcarbonyl, n -Nonylcarbonyl, n-decylcarbony L, n-undecylcarbonyl, n-dodecylcarbonyl, n-tridecylcarbonyl, n-tetradecylcarbonyl, n-pentadecylcarbonyl, n-hexadecylcarbonyl, n-heptadecylcarbonyl, n-octadecylcarbonyl, n-nonadecylcarbonyl or n-eicosylcarbonyl. But other functionalized residues such as succinyl, fumaryl or maleoyl may also be mentioned by way of example.

Als Alkenylcarbonylreste seien verzweigte oder unverzweigte C2-C20-Alkenylketten wie beispielsweise Ethenylcarbonyl, Propenyl­ carbonyl, 1-Butenylcarbonyl, 2-Butenylcarbonyl, 3-Butenylcarbo­ nyl, 2-Methylpropenylcarbonyl, 1-Pentenylcarbonyl, 2-Pentenylcar­ bonyl, 3-Pentenylcarbonyl, 4-Pentenylcarbonyl, 1-Methyl-1-bute­ nylcarbonyl, 2-Methyl-1-butenylcarbonyl, 3-Methyl-1-butenylcarbo­ nyl, 1-Methyl-2-butenylcarbonyl, 2-Methyl-2-butenylcarbonyl, 3-Methyl-2-butenylcarbonyl, 1-Methyl-3-butenylcarbonyl, 2-Methyl-3-butenylcarbonyl, 3-Methyl-3-butenylcarbonyl, 1,1-Dimethyl-2-propenylcarbonyl, 1,2-Dimethyl-1-propenylcarbonyl, 1,2-Dimethyl-2-propenylcarbonyl, 1-Ethyl-1-propenylcarbonyl, 1-Ethyl-2-propenylcarbonyl, 1-Pentenylcarbonyl, 1-Hexenylcarbo­ nyl, 2-Hexenylcarbonyl, 3-Hexenylcarbonyl, 4-Hexenylcarbonyl, 5-Hexenylcarbonyl, 1-Methyl-1-pentenylcarbonyl, 2-Methyl-1-pente­ nylcarbonyl, 3-Methyl-1-pentenylcarbonyl, 4-Methyl-1-pentenylcar­ bonyl, 1-Methyl-2-pentenylcarbonyl, 2-Methyl-2-pentenylcarbonyl, 3-Methyl-2-pentenylcarbonyl, 4-Methyl-2-pentenylcarbonyl, 1-Methyl-3-pentenylcarbonyl, 2-Methyl-3-pentenylcarbonyl, 3-Methyl-3-pentenylcarbonyl, 4-Methyl-3-pentenylcarbonyl, 1-Methyl-4-pentenylcarbonyl, 2-Methyl-4-pentenylcarbonyl, 3-Methyl-4-pentenylcarbonyl, 4-Methyl-4-pentenylcarbonyl, Pent-1,3-dienyl-carbonyl, 1,1-Dimethyl-2-butenylcarbonyl, 1,1-Dimethyl-3-butenylcarbonyl, 1,2-Dimethyl-1-butenylcarbonyl, 1,2-Dimethyl-2-butenylcarbonyl, 1,2-Dimethyl-3-butenylcarbonyl, 1,3-Dimethyl-1-butenylcarbonyl, 1,3-Dimethyl-2-butenylcarbonyl, 1,3-Dimethyl-3-butenylcarbonyl, 2,2-Dimethyl-3-butenylcarbonyl, 2,3-Dimethyl-1-butenylcarbonyl, 2,3-Dimethyl-2-butenylcarbonyl, 2,3-Dimethyl-3-butenylcarbonyl, 3,3-Dimethyl-1-butenylcarbonyl, 3,3-Dimethyl-2-butenylcarbonyl, 1-Ethyl-1-butenylcarbonyl, 1-Ethyl-2-butenylcarbonyl, 1-Ethyl-3-butenylcarbonyl, 2-Ethyl-1-butenylcarbonyl, 2-Ethyl-2-butenylcarbonyl, 2-Ethyl-3-butenylcarbonyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenylcarbonyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenylcarbonyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl­ carbonyl, 1-Ethyl-2-methyl-2-propenylcarbonyl, 1-Heptenylcarbo­ nyl, 2-Heptenylcarbonyl, 3-Heptenylcarbonyl, 4-Heptenylcarbonyl, 5-Heptenylcarbonyl, 6-Heptenylcarbonyl, 1-Octenylcarbonyl, 2-Octenylcarbonyl, 3-Octenylcarbonyl, 4-Octenylcarbonyl, 5-Octe­ nylcarbonyl, 6-Octenylcarbonyl, 7-Octenylcarbonyl, Nonenylcarbo­ nyl, Dekenylcarbonyl, Undekenylcarbonyl, Dodekenylcarbonyl, Tridekenylcarbonyl, Tetradekenylcarbonyl, Pentadekenylcarbonyl, Hexadekenylcarbonyl, Heptadekenylcarbonyl, Octadekenylcarbonyl, Nonadekenylcarbonyl oder Eicoxenylcarbonyl genannt.Alkenylcarbonyl radicals are branched or unbranched C 2 -C 20 alkenyl chains such as, for example, ethenylcarbonyl, propenyl carbonyl, 1-butenylcarbonyl, 2-butenylcarbonyl, 3-butenylcarbonyl, 2-methylpropenylcarbonyl, 1-pentenylcarbonyl, 2-pentenylcarbonyl, 3-pentenylcarbonyl 4-pentenylcarbonyl, 1-methyl-1-butenylcarbonyl, 2-methyl-1-butenylcarbonyl, 3-methyl-1-butenylcarbonyl, 1-methyl-2-butenylcarbonyl, 2-methyl-2-butenylcarbonyl, 3-methyl- 2-butenylcarbonyl, 1-methyl-3-butenylcarbonyl, 2-methyl-3-butenylcarbonyl, 3-methyl-3-butenylcarbonyl, 1,1-dimethyl-2-propenylcarbonyl, 1,2-dimethyl-1-propenylcarbonyl, 1, 2-dimethyl-2-propenylcarbonyl, 1-ethyl-1-propenylcarbonyl, 1-ethyl-2-propenylcarbonyl, 1-pentenylcarbonyl, 1-hexenylcarbonyl, 2-hexenylcarbonyl, 3-hexenylcarbonyl, 4-hexenylcarbonyl, 5-hexenylcarbonyl, 1 -Methyl-1-pentenylcarbonyl, 2-methyl-1-pentenylcarbonyl, 3-methyl-1-pentenylcarbonyl, 4-methyl-1-pentenylcarbonyl, 1-methyl-2-pentenylcarbonyl, 2-methyl-2-pentenylcarb onyl, 3-methyl-2-pentenylcarbonyl, 4-methyl-2-pentenylcarbonyl, 1-methyl-3-pentenylcarbonyl, 2-methyl-3-pentenylcarbonyl, 3-methyl-3-pentenylcarbonyl, 4-methyl-3-pentenylcarbonyl, 1-methyl-4-pentenylcarbonyl, 2-methyl-4-pentenylcarbonyl, 3-methyl-4-pentenylcarbonyl, 4-methyl-4-pentenylcarbonyl, pent-1,3-dienylcarbonyl, 1,1-dimethyl-2- butenylcarbonyl, 1,1-dimethyl-3-butenylcarbonyl, 1,2-dimethyl-1-butenylcarbonyl, 1,2-dimethyl-2-butenylcarbonyl, 1,2-dimethyl-3-butenylcarbonyl, 1,3-dimethyl-1- butenylcarbonyl, 1,3-dimethyl-2-butenylcarbonyl, 1,3-dimethyl-3-butenylcarbonyl, 2,2-dimethyl-3-butenylcarbonyl, 2,3-dimethyl-1-butenylcarbonyl, 2,3-dimethyl-2- butenylcarbonyl, 2,3-dimethyl-3-butenylcarbonyl, 3,3-dimethyl-1-butenylcarbonyl, 3,3-dimethyl-2-butenylcarbonyl, 1-ethyl-1-butenylcarbonyl, 1-ethyl-2-butenylcarbonyl, 1- Ethyl-3-butenylcarbonyl, 2-ethyl-1-butenylcarbonyl, 2-ethyl-2-butenylcarbonyl, 2-ethyl-3-butenylcarbonyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenylcarbonyl, 1-ethyl-1-methyl- 2-propenylcarbo nyl, 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl carbonyl, 1-ethyl-2-methyl-2-propenylcarbonyl, 1-heptenylcarbonyl, 2-heptenylcarbonyl, 3-heptenylcarbonyl, 4-heptenylcarbonyl, 5-heptenylcarbonyl, 6- Heptenylcarbonyl, 1-Octenylcarbonyl, 2-Octenylcarbonyl, 3-Octenylcarbonyl, 4-Octenylcarbonyl, 5-OCTE nylcarbonyl, 6-Octenylcarbonyl, 7-Octenylcarbonyl, Nonenylcarbo nyl, Dekenylcarbonyl, Undekenylcarbonyl, Dodekenylcarbonyl, Tridekenylcarbonyl, Tetradekenylcarbonyl, Pentadekenylcarbonyl, Hexadekenylcarbonyl, Heptadekenylcarbonyl, Octadekenylcarbonyl, Nonadekenylcarbonyl or Eicoxenylcarbonyl called.

Als Arylreste seien beispielsweise Phenyl, Methoxyphenyl oder Naphthyl, oder aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen im Ringsystem sowie bis zu 24 weiteren C-Ato­ men, die weitere nicht aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring bilden können, zu verstehen, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein können, genannt. Bevorzugt sind ggf. substituierte Phenyl, Methoxyphenyl und Naphthyl.Examples of aryl radicals are phenyl, methoxyphenyl or Naphthyl, or aromatic rings or ring systems with 6 to 18 Carbon atoms in the ring system and up to 24 other C-atoms men who have other non-aromatic rings or ring systems with 3 can form up to 8 carbon atoms in the ring, which may include one or more residues such as halogen such as fluorine, chlorine or Bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy or others Residues can be substituted, called. Are preferred if necessary substituted phenyl, methoxyphenyl and naphthyl.

Als Hetarylreste seien einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7gliedrigen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome wie N, O oder S enthalten können, und die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder weiteren aromatischen oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können, genannt.As hetaryl residues are simple or condensed aromatic Ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 7-membered rings containing one or more heteroatoms such as N, O or S can contain, and possibly with one or more Residues such as halogen such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, Amino, hydroxy, thio, alkyl, alkoxy or other aromatic or other saturated or unsaturated non-aromatic Rings or ring systems can be substituted.

Als Substituenten der vorgenannten Reste kommen prinzipiell ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Carboxy, Acyl, -OAcyl, -OAl­ kyl, Halogenalkyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Formyl, -OAlkenyl, Ha­ logenalkenyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkenyl-, -OAlkinyl, Halogenalki­ nyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkinyl-, Aryl-, -OAryl, Alkoxy-, -OAlkoxy oder Benzyloxy in Frage.In principle, substituents of the abovementioned radicals are used or several substituents such as halogen such as fluorine, chlorine or Bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, carboxy, acyl, -Oacyl, -OAl kyl, haloalkyl, alkyl, hydroxyalkyl, formyl, -Oalkenyl, Ha logenalkenyl, alkenyl, hydroxyalkenyl, -Oalkynyl, haloalki  nyl, alkynyl, hydroxyalkynyl, aryl, O aryl, alkoxy, O alkoxy or benzyloxy in question.

Die für R6 genannten Reste können direkt über ein Kohlenstoffatom oder in Form ihrer Ether oder Ester an das Grundgerüst gebunden sein.The radicals mentioned for R 6 can be bonded to the basic structure directly via a carbon atom or in the form of their ether or ester.

Ferner kann R6 eine Schutzgruppe darstellen. Das erfindungsgemäße Verfahrens wird durch die Anwesenheit einer Schutzgruppe nicht negativ beeinflußt. Prinzipiell kann jede Schutzgruppe verwendet werden. Bevorzugte Schutzgruppen sind die in der Literatur bekannten Schutzgruppen für Hydroxylgruppen (T. W. Greene, Pro­ tective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons New York, 1981, Seite 14-71; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994, Seite 21-94). Beispielhaft seien folgende Schutzgruppen erwähnt:R 6 can furthermore represent a protective group. The process according to the invention is not adversely affected by the presence of a protective group. In principle, any protective group can be used. Preferred protective groups are the protective groups for hydroxyl groups known in the literature (TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons New York, 1981, pages 14-71; PJ Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994, page 21-94). The following protective groups are mentioned as examples:

Ester, wie Acetat (Ac), Monochlor- bis Trichloracetate, Trifluo­ racetat, Phenylacetate, Triphenylmethoxyacetat, Phenoxyacetate, Halogenphenoxyacetate, Halogenalkylphenoxyacetate, Formiat, Benzoylformiat, 3-Phenylpropionat, Isobutyrat, Pivaloat (Pv), Adamantoat, Crotonate, Benzoate; Sulfonsäureester wie z. B. p-Toluolsulfonat, Methansulfonat; Silylether wie Trimethylsilyle (TMS), Triethylsilyle (TES), Methyldi-t-butylsilyl, tert-Butyldi­ methylsilyl (TBS oder TBDMS), tert-Butyldiphenylsilyl (TBDPS), Triphenylsilyl, Triisopropylsilyle (TIPS), Diethylisopropylsilyl (DEIPS), Isopropyldimethylsilyl (IPDMS), Thexyldimethylsilyl (TDS); aliphatische und aromatische Ether, wie Methyl (Me), Benzyle (Bn), o-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl (PMB), 3,4-Dimethoxy­ benzylether, Trityle (Trt oder Tr), p-methoxyphenyldiphenylmethyl (MMTr), 4, 4', 4" -tris(benzoyloxy)trityl (TBTr), di(p-Methoxy­ phenyl)phenylmethyl (DMTr), tert-Butyle, 9-Phenyl-9-xanthenyl (pixyl), Allyle, 2-(Trimethylsilyl)ethyl (TMSE); Acetale (Alko­ xyalkylether, Aryloxyalkylether oder Alkykloxyarylether), wie Methoxymethyl (MOM), Methylthiomethyl (MTM), 2-Methoxyethoxyme­ thyl (MEM), 1-methoxy-1-methylethyl, 2-Ethoxyethyl (EE), 4-Metho­ xytetrahydropyran-4-yl (MTHP), Tetrahydropyran-2-yl, 2-(Trime­ thylsilyl)ethoxymethyl (SEM), 3,4-dimethoxybenzyl (DMB), Benzylo­ xymethyl, p-Methoxybenzyloxymethyl (PMBM) und Methoxycarbonyle und Allyloxycarbonyle (Alloc), sowie davon abgeleitete, gegebe­ nenfalls alkylierte oder halogenierte Schutzgruppen um nur einige der möglichen Schutzgruppen zu nennen.Esters such as acetate (Ac), monochloro to trichloroacetates, trifluo racetate, phenylacetate, triphenylmethoxyacetate, phenoxyacetate, Halophenoxyacetates, haloalkylphenoxyacetates, formate, Benzoyl formate, 3-phenylpropionate, isobutyrate, pivaloate (Pv), Adamantoat, Crotonate, Benzoate; Sulfonic acid esters such as B. p-toluenesulfonate, methanesulfonate; Silyl ethers such as trimethylsilyle (TMS), triethylsilyle (TES), methyldi-t-butylsilyl, tert-butyldi methylsilyl (TBS or TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS), Triphenylsilyl, triisopropylsilyl (TIPS), diethylisopropylsilyl (DEIPS), isopropyldimethylsilyl (IPDMS), thexyldimethylsilyl (TDS); aliphatic and aromatic ethers, such as methyl (Me), Benzyls (Bn), o-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl (PMB), 3,4-dimethoxy benzyl ether, trityle (Trt or Tr), p-methoxyphenyldiphenylmethyl (MMTr), 4, 4 ', 4 "tris (benzoyloxy) trityl (TBTr), di (p-methoxy phenyl) phenylmethyl (DMTr), tert-butyl, 9-phenyl-9-xanthenyl (pixyl), allyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl (TMSE); Acetale (Alko xyalkyl ether, aryloxyalkyl ether or alkyloxyaryl ether), such as Methoxymethyl (MOM), methylthiomethyl (MTM), 2-methoxyethoxyme thyl (MEM), 1-methoxy-1-methylethyl, 2-ethoxyethyl (EE), 4-metho xytetrahydropyran-4-yl (MTHP), tetrahydropyran-2-yl, 2- (trime thylsilyl) ethoxymethyl (SEM), 3,4-dimethoxybenzyl (DMB), benzylo xymethyl, p-methoxybenzyloxymethyl (PMBM) and methoxycarbonyls and allyloxycarbonyls (Alloc), as well as derived therefrom if necessary, alkylated or halogenated protective groups by only a few the possible protective groups.

Unter Schutzgruppen sind auch Vitamine zu verstehen, die über den Sauerstoff im Rest -OR6 an das Chroman oder direkt gebunden sind wie Vitamin A, Vitamin B2, Vitamin C, Vitamin C-Phosphat, Biotin, Folsäure, Nicotinsäure oder Pantothensäure oder Zucker, oder nie­ dere Mono- oder Dicarbonsäuren wie die vorteilhaften Acetate oder Succinate.Protecting groups are also to be understood as vitamins which are bound to the chroman or directly via the oxygen in the -OR 6 radical, such as vitamin A, vitamin B2, vitamin C, vitamin C phosphate, biotin, folic acid, nicotinic acid or pantothenic acid or sugar, or never mono- or dicarboxylic acids like the beneficial acetates or succinates.

R5 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I, II, IIa, IIb und IIc substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unver­ zweigtes C1-C21-Alkyl-, C2-C21-Alkenyl-, C2-C21-Alkinyl- oder -CH2-R7, -OR7, CN, Halogen oder OAc.In the compounds of the formulas I, II, IIa, IIb and IIc, R 5 denotes substituted or unsubstituted, branched or unbranched C 1 -C 21 -alkyl-, C 2 -C 21 -alkenyl, C 2 -C 21 -alkynyl - or -CH 2 -R 7 , -OR 7 , CN, halogen or OAc.

Als Alkylreste seien verzweigte oder unverzweigte C1-C21-Alkyl­ ketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n = Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl­ pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethyl­ propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl oder n-Eico­ syl genannt.As alkyl radicals are branched or unbranched C 1 -C 21 alkyl chains such as methyl, ethyl, n = propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl , 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methyl pentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethyl propyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n -Undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, n-nonadecyl or n-eico syl.

Als Alkenylreste seien verzweigte oder unverzweigte C2-C21-Alke­ nylketten wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1- propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl- 2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-1-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-1-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl- 2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2- propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, Nonenyl, Dekenyl, Undekenyl, Dodekenyl, Tridekenyl, Tetradekenyl, Pentadekenyl, Hexadekenyl, Heptadekenyl, Octadekenyl, Nonadekenyl oder Eicoxenyl genannt.As alkenyl radicals are branched or unbranched C 2 -C 21 -alkynyl chains such as, for example, ethenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4- Pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-dimethyl 2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2- Methyl-1-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl- 2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4- pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1, 2-dimethyl-2-butenyl, 1 , 2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-1-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2 , 3-dimethyl-1-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl-1-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1.1 , 2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl, 1-heptenyl, 2 -Heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octenyl, 7-octenyl, nonenyl, decenyl , Undekenyl, Dodekenyl, Tridekenyl, Tetradekenyl, Pentadekenyl, Hexadekenyl, Heptadekenyl, Octadekenyl, Nonadekenyl or Eicoxenyl.

Als Alkinylreste seien verzweigte oder unverzweigte C2-C21-Alki­ nylketten, wie beispielsweise Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in-1-yl, n-But-1-in-3-yl, n- But-1-in-4-yl, n-But-2-in-1-yl, n-Pent-1-in-1-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-1-in-4-yl, n-Pent-1-in-5-yl, n-Pent-2-in-1-yl, n-Pent-2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-1-yl, n-Hex-1-in-3-yl, n-Hex-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-5-yl, n-Hex-1-in-6-yl, n-Hex-2-in-1-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-1-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-1-in-1-yl, 3-Methyl- pent-1-in-3-yl, 3-Methyl-pent-1-in-4-yl, 3-Methyl-pent-1-in-5-yl, 4-Methyl-pent-1-in-1-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl oder 4-Methyl-pent-2-in-5-yl genannt.As alkynyl radicals are branched or unbranched C 2 -C 21 -alkyl chains, such as, for example, ethynyl, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, n-but-1-yn-1-yl , n-but-1-in-3-yl, n-but-1-in-4-yl, n-but-2-in-1-yl, n-pent-1-in-1-yl, n Pent-1-in-3-yl, n-pent-1-in-4-yl, n-pent-1-in-5-yl, n-pent-2-in-1-yl, n-pent -2-in-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-methyl-but-1-yn-3-yl, 3-methyl-but-1-yn-4-yl, n -Hex-1-in-1-yl, n-hex-1-in-3-yl, n-hex-1-in-4-yl, n-hex-1-in-5-yl, n-hex -1-in-6-yl, n-hex-2-in-1-yl, n-hex-2-in-4-yl, n-hex-2-in-5-yl, n-hex-2 -in-6-yl, n-hex-3-in-1-yl, n-hex-3-in-2-yl, 3-methyl-pent-1-in-1-yl, 3-methyl-pent -1-in-3-yl, 3-methyl-pent-1-in-4-yl, 3-methyl-pent-1-in-5-yl, 4-methyl-pent-1-in-1-yl , 4-methyl-pent-2-yn-4-yl or 4-methyl-pent-2-yn-5-yl called.

Als Substituenten des genannten Restes R5 kommen prinzipiell ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Carboxy, Acyl, -OAcyl, -OAl­ kyl, Halogenalkyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Formyl, -OAlkenyl, Halogenalkenyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkenyl-, -OAlkinyl, Halogenal­ kinyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkinyl-, Aryl-, -OAryl, Alkoxy-, -OAl­ koxy, Benzyloxy oder Triphenylphosphin.As substituents of the said group R 5 are in principle one or more substituents such as halogen such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxyl, carboxyl, acyl, -OAcyl, -OAl alkyl, haloalkyl, alkyl, hydroxyalkyl, Formyl, -OAlkenyl, haloalkenyl, alkenyl, hydroxyalkenyl, -Oalkynyl, haloalkynyl, alkynyl, hydroxyalkynyl, aryl, -Oaryl, alkoxy, -Oalkoxy, benzyloxy or triphenylphosphine.

Bevorzugte Reste sind für R5 Tabelle I zu entnehmen.Preferred radicals for R 5 are shown in Table I.

Tabelle I Table I

Reste für R5 Residues for R 5

R' bezeichnet in den Resten der Tabelle I einen substituierten oder unsubstituierten, verzweigten oder unverzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder eine Schutzgruppe wie oben be­ zeichnet.R 'in the residues of Table I denotes a substituted one or unsubstituted, branched or unbranched alkyl, Alkenyl or alkynyl or a protecting group as above draws.

R7 bezeichnet in den Formeln C1-C20-Alkyl-, C2-C20-Alkenyl-, C2-C20- Alkinyl-, Aryl-, Hetaryl- oder -(CH2)n-XR6, wobei X = O, S oder N und n = 0,1 oder 2 bedeutet und wobei R6, die oben genannte Bedeu­ tung hat. Bevorzugt bedeutet n = 1 oder 2.R 7 in the formulas denotes C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, aryl, hetaryl or - (CH 2 ) n -XR 6 , where X = O, S or N and n = 0, 1 or 2 and where R 6 has the meaning given above. N is preferably 1 or 2.

Als Alkylreste seien verzweigte oder unverzweigte C1-C20-Alkyl­ ketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl­ pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethyl­ propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl oder n-Eico­ syl genannt.As alkyl radicals are branched or unbranched C 1 -C 20 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl , 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methyl pentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethyl propyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n -Undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, n-nonadecyl or n-eico syl.

Als Alkenylreste seien verzweigte oder unverzweigte C2-C20-Alke­ nylketten wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1- propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl- 2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-1-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-1-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl- 2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2- propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, Nonenyl, Dekenyl, Undekenyl, Dodekenyl, Tridekenyl, Tetradekenyl, Pentadekenyl, Hexadekenyl, Heptadekenyl, Octadekenyl, Nonadekenyl oder Eicoxenyl genannt.As alkenyl radicals are branched or unbranched C 2 -C 20 -alkynyl chains such as, for example, ethenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4- Pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-dimethyl 2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2- Methyl-1-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl- 2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4- pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1, 2-dimethyl-2-butenyl, 1 , 2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-1-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2 , 3-dimethyl-1-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl-1-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1.1 , 2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl, 1-heptenyl, 2 -Heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octenyl, 7-octenyl, nonenyl, decenyl , Undekenyl, Dodekenyl, Tridekenyl, Tetradekenyl, Pentadekenyl, Hexadekenyl, Heptadekenyl, Octadekenyl, Nonadekenyl or Eicoxenyl.

Als Alkinylreste seien verzweigte oder unverzweigte C3-C20-Alki­ nylketten, wie beispielsweise Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in-1-yl, n-But-1-in-3-yl, n-But-1-in-4-yl, n-But-2-in-1-yl, n-Pent-1-in-1-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-1-in-4-yl, n-Pent-1-in-5-yl, n-Pent-2-in-1-yl, n-Pent-2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-1-yl, n-Hex-1-in-3-yl, n- Hex-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-5-yl, n-Hex-1-in-6-yl, n-Hex-2-in-1-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-1-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-1-in-1-yl, 3-Methyl-pent-1-in-3-yl, 3-Methyl-pent-1-in-4-yl, 3-Methyl­ pent-1-in-5-yl, 4-Methyl-pent-1-in-1-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl oder 4-Methyl-pent-2-in-5-yl genannt.As alkynyl radicals are branched or unbranched C 3 -C 20 -alkyl chains, such as, for example, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, n-but-1-yn-1-yl, n But-1-in-3-yl, n-but-1-in-4-yl, n-but-2-in-1-yl, n-pent-1-in-1-yl, n-pent -1-in-3-yl, n-pent-1-in-4-yl, n-pent-1-in-5-yl, n-pent-2-in-1-yl, n-pent-2 -in-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-methyl-but-1-yn-3-yl, 3-methyl-but-1-yn-4-yl, n-hex -1-in-1-yl, n-hex-1-in-3-yl, n-hex-1-in-4-yl, n-hex-1-in-5-yl, n-hex-1 -in-6-yl, n-hex-2-in-1-yl, n-hex-2-in-4-yl, n-hex-2-in-5-yl, n-hex-2-in -6-yl, n-hex-3-in-1-yl, n-hex-3-in-2-yl, 3-methyl-pent-1-in-1-yl, 3-methyl-pent-1 -in-3-yl, 3-methyl-pent-1-in-4-yl, 3-methyl-pent-1-in-5-yl, 4-methyl-pent-1-in-1-yl, 4- Called methyl-pent-2-in-4-yl or 4-methyl-pent-2-in-5-yl.

Als Arylrste seien beispielsweise Phenyl, Methoxyphenyl oder Naphthyl, oder aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen im Ringsystem sowie bis zu 24 weiteren C-Ato­ men, die weitere nicht aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring bilden können, zu verstehen, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein können, genannt. Bevorzugt sind ggf. substituierte Phenyl, Methoxyphenyl und Naphthyl.Examples of aryl radicals are phenyl, methoxyphenyl or Naphthyl, or aromatic rings or ring systems with 6 to 18 Carbon atoms in the ring system and up to 24 other C-atoms men who have other non-aromatic rings or ring systems with 3 can form up to 8 carbon atoms in the ring, which may include one or more residues such as halogen such as fluorine, chlorine or Bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy or others  Residues can be substituted, called. Are preferred if necessary substituted phenyl, methoxyphenyl and naphthyl.

Als Hetarylreste seien einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7gliedrigen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome wie N, O oder S enthalten können, und die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder weiteren aromatischen oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können, genannt.As hetaryl residues are simple or condensed aromatic Ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 7-membered rings containing one or more heteroatoms such as N, O or S can contain, and possibly with one or more Residues such as halogen such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, Amino, hydroxy, thio, alkyl, alkoxy or other aromatic or other saturated or unsaturated non-aromatic Rings or ring systems can be substituted.

Als Substituenten der vorgenannten Reste kommen prinzipiell ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Carboxy, Acyl, -OAcyl, -OAl­ kyl, Halogenalkyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Formyl, -OAlkenyl, Halogenalkenyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkenyl-, -OAlkinyl, Halogen­ alkinyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkinyl-, Aryl-, -OAryl, Alkoxy-, -OAlkoxy oder Benzyloxy in Frage.In principle, substituents of the abovementioned radicals are used or several substituents such as halogen such as fluorine, chlorine or Bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, carboxy, acyl, -Oacyl, -OAl kyl, haloalkyl, alkyl, hydroxyalkyl, formyl, -Oalkenyl, Haloalkenyl, alkenyl, hydroxyalkenyl, -Oalkynyl, halogen alkynyl, alkynyl, hydroxyalkynyl, aryl, aryl, alkoxy, -Oalkoxy or benzyloxy in question.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Chromansyste­ men beinhaltet vorteilhaft die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln A:
The process according to the invention for the preparation of chroman systems advantageously includes the preparation of the compounds of the general formulas A:

worin R Wasserstoff oder eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt, R1, R3, R4 Wasserstoff oder Methyl und R5 eine verzweigte C16- Kohlenstoffkette bedeutet.wherein R represents hydrogen or a removable protective group, R 1 , R 3 , R 4 is hydrogen or methyl and R 5 is a branched C 16 carbon chain.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt so zu den vorteilhaften Ver­ bindungen wie Vitamin E ( = α-Tocopherol, siehe Formel B), (3-Toco­ pherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol, α-Tocotrienol, β-Tocotrienol, γ-Tocotrienol oder δ-Tocotrienol oder deren Derivaten.
The process according to the invention thus leads to the advantageous compounds such as vitamin E (= α-tocopherol, see formula B), (3-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, α-tocotrienol, β-tocotrienol, γ-tocotrienol or δ-tocotrienol or its derivatives.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden Antikörper oder Antikörper­ fragmente wie beispielsweise polyklonale Antikörper, monoklonale Antikörper, Fab-Fragmente, F(ab)II-Fragmente, Fv-Fragmente, scFv- Fragmente oder andere Fragmente der variablen Region einzelner oder mehrer Ketten der Antikörper, die die katalytische Domäne enthalten, verwendet. Das Bindungsrepertoire des Immunsystems wurde dazu genutzt, um einen enzymähnlichen Katalysator zu ent­ werfen, der mit hoher Selektivität an Substrate der allgemeinen Struktur II bindet und diese zyklisiert.In the method according to the invention, antibodies or antibodies fragments such as polyclonal antibodies, monoclonal Antibodies, Fab fragments, F (ab) II fragments, Fv fragments, scFv- Fragments or other fragments of the variable region of individual or more chains of antibodies that represent the catalytic domain included, used. The binding repertoire of the immune system was used to remove an enzyme-like catalyst throw that with high selectivity to substrates of general Structure II binds and cyclizes them.

Diese Antikörper oder Antikörperfragmente katalysieren, die in Schema I dargestellte Reaktion ( = Reaktion Ia). Durch die Anti­ körperkatalyse werden optisch aktive Chromane zugänglich. Die dem Stand der Technik entsprechende, säurekatalysierte Cyclisierung von Verbindungen der Struktur I führt nur zu racemischen Chroma­ nen (II).Catalyze these antibodies or antibody fragments, which in Reaction shown in Scheme I (= Reaction Ia). By the anti Body catalysis becomes accessible to optically active chromanes. The one State-of-the-art acid-catalyzed cyclization of compounds of structure I only leads to racemic chroma nen (II).

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Antikörper oder Anti­ körperfragmente ist, daß damit säurelabile Substrate des Strukturtyps I zu Chromanen umsetzbar sind. So lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Tocotrienole aus den offen­ kettigen Vorläufermolekülen herstellen, was bei säurekatalysier­ ter Cyclisierungen nach dem Stand der Technik wegen der säure­ labilen, ungesättigten Seitenkette nicht möglich ist. (Matsui et al., Nihon Yukayakkaishi, 45, 1996 : 821-831; Karrer et al., Helv. Chim. Acta 27, 1944: 1297; Schudel et al., Helv. Chim. Acta 46, 1963: 2517). Andere säurelabile Substrate, z. B. wie der in Schema I dargestellte Allylalkohol lassen sich ebenfalls mit dem katalytischen monoklonalen Antikörper cyclisieren; während die Cyclisierung unter konventioneller Säurekatalyse zu einem Elimi­ nierungsprodukt führt (Schema Ib).Another advantage of the antibodies or anti according to the invention Body fragments is that acid-labile substrates of the Structure type I can be converted into chromanes. So let yourself go the process according to the invention tocotrienols from the open produce chain precursor molecules, which in the case of acid catalysis Ter cyclizations according to the prior art because of the acid unstable, unsaturated side chain is not possible. (Matsui et al., Nihon Yukayakkaishi, 45, 1996: 821-831; Karrer et al., Helv. Chim. Acta 27, 1944: 1297; Schudel et al., Helv. Chim. Acta 46, 1963: 2517). Other acid labile substrates, e.g. B. as in Scheme I shown allyl alcohol can also with the cyclize catalytic monoclonal antibodies; while the Cyclization under conventional acid catalysis to an Elimi product leads (Scheme Ib).

Schema I Scheme I

Antikörperkatalysierte Zyklisierung bzw. chemische Zyklisierung Antibody-catalyzed cyclization or chemical cyclization

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Antikörper oder Antikörperfragmente sind die ersten Antikörper, die für eine derartige Reaktion Zylisierungsreaktion beschrieben wurden. Bis­ lang existieren nur wenige Beispiele insgesamt zur Katalyse mit katalytischen Antikörpern. Die meisten dieser bisher beschriebe­ nen katalytischen Antikörper katalysieren Hydrolysereaktion wie die Hydrolyse von Estern, Amiden oder Epoxiden. Daneben wurden katalytische Antikörper beschrieben, die als Mutase, Transferase, Ligase oder Decarboxylase fungieren (siehe Chem. Rev., Vol.97, No.5, 1997: 1281-1301, TIBTech, Vol.15, 1997: 385-386 oder J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1998: 157-169).The antibodies used for the method according to the invention or antibody fragments are the first antibodies to be used for a such reaction cylation reaction have been described. See you For a long time, there are only a few examples of catalysis catalytic antibodies. Most of these so far have been described A catalytic antibody catalyzes a hydrolysis reaction such as the hydrolysis of esters, amides or epoxides. Beside that catalytic antibodies described as mutase, transferase, Ligase or decarboxylase act (see Chem. Rev., Vol. 97, No.5, 1997: 1281-1301, TIBTech, Vol.15, 1997: 385-386 or J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1998: 157-169).

Die erfindungsgemäßen katalytischen Antikörper oder Antikörper­ fragmente lassen sich nach dem Fachmann bekannten Methoden bei­ spielsweise nach der von Köhler und Milstein beschriebenen Methode, modifiziert nach Peters und Baumgarten, herstellen. Hierzu werden Tiere wie Pferd, Schaf, Kaninchen oder Maus mit einem Antigen behandelt und nach einiger Zeit die Antikörperpro­ duzierenden Zellen aus dem Thymus der Tiere isoliert und mit Myelomzellen fusioniert oder die Antikörper aus dem Blut iso­ liert. Eine kurze Übersicht über die Immunologie und die Herstel­ lung von Antikörpern ist dem Lehrbuch von Lubert Stryer "Bioche­ mie" (Spektrum Akademischer Verlag GmbH, 1994, Seiten 925-956, ISBN 3-86025-005-1) und der darin zitierten Literatur zu entneh­ men.The catalytic antibodies or antibodies according to the invention fragments can be added using methods known to those skilled in the art for example after that described by Köhler and Milstein Manufacture method modified according to Peters and Baumgarten. For this, animals such as horse, sheep, rabbit or mouse are included treated with an antigen and after some time the Antibodypro inducing cells from the thymus of the animals isolated and with Myeloma cells fused or the antibodies from the blood iso liert. A brief overview of immunology and its manufacture Antibody development is the textbook by Lubert Stryer "Bioche mie "(Spectrum Akademischer Verlag GmbH, 1994, pages 925-956, ISBN 3-86025-005-1) and the literature cited therein men.

Alternativ dazu kann direkt aus Milzgewebe immunisierter Tiere mRNA gewonnen werden und in eine cDNA-Bank zur Präsentation einer Bibliothek von sc-Fv-Fragmenten auf filamentösen Phagen überführt werden. Phagen mit selektiver Bindung des Haptens werden aus der gemischten Population durch Panning angereichert und danach klo­ niert (S. A. Lesley, P. A. Patten, P. G. Schultz, Proc. Natl. Acad. Sci., 90, 1993: 1160, G. M. Blackburn, A. S. Kang, G. A. Kingsbury, D. R. Burton, Biochem. K., 262, 1989: 381).Alternatively, animals immunized directly from spleen tissue mRNA can be obtained and placed in a cDNA library for presentation Library of sc-Fv fragments transferred to filamentous phages become. Phages with selective binding of the hapten are generated from the  mixed population enriched by panning and then loo niert (S.A. Lesley, P.A. Patten, P.G. Schultz, Proc. Natl. Acad. Sci., 90, 1993: 1160, G.M. Blackburn, A.S. Kang, G.A. Kingsbury, D.R. Burton, Biochem. K., 262, 1989: 381).

Vorteilhaft geeignet sind Mäuse, die leicht eine Autoimmunerkran­ kung entwickeln, wie SJL oder MRL-Mäuse.Mice that are easily an autoimmune crane are advantageous development such as SJL or MRL mice.

Unter erfindungsgemäßen katalytischen Antikörpern oder deren Fragmente sind prinzipiell alle Immunoglobulinklassen wie IgM, IgG, IgD, IgE, IgA oder ihre Subklassen wie die Subklassen des IgG oder deren Mischungen zu verstehen. Bevorzugt sind IgA, IgG und/oder seine Subklassen wie beispielsweise IgG1, IgG2, IgG2a, IgG2b, IgG3 oder IgGM. Besonders bevorzugt sind die IgG Subtypen IgG1/κ oder IgG2b/κ. Als Fragmente seien alle verkürzten oder ver­ änderten Antikörperfragmente mit einer oder zwei dem Antigen-kom­ plementären Bindungsstellen, die eine hohe katalytische Aktivität aufweisen wie Antikörperteile mit einer den Antikörper entspre­ chenden von leichter und schwerer Kette gebildeten Bindungsstelle wie Fv-, Fab- oder F(ab')2-Fragmente oder Einzelstrangfragmente, genannt. Bevorzugt sind verkürzte Doppelstrangfragmente wie Fv-, Fab- oder F(ab')2. Diese Fragmente können beispielsweise auf enzy­ matischem Wege durch Abspaltung des Fc-Teils der Antikörper mit Enzymen wie Papain oder Pepsin, durch chemische Oxidation oder durch gentechnische Manipulation der Antikörpergene erhalten wer­ den. Auch genmanipulierte nichtverkürzte Fragmente können vor­ teilhaft verwendet werden.In principle, catalytic antibodies according to the invention or their fragments are to be understood as meaning all immunoglobulin classes such as IgM, IgG, IgD, IgE, IgA or their subclasses such as the subclasses of IgG or their mixtures. IgA, IgG and / or its subclasses such as IgG 1 , IgG 2 , IgG 2a , IgG 2b , IgG 3 or IgG M are preferred. The IgG subtypes IgG 1 / κ or IgG 2b / κ are particularly preferred. Fragments include all shortened or modified antibody fragments with one or two binding sites complementary to the antigen, which have a high catalytic activity, such as antibody parts with a binding site formed by light and heavy chain corresponding to the antibody, such as Fv, Fab or F ( ab ') 2 fragments or single-strand fragments. Shortened double-stranded fragments such as Fv, Fab or F (ab ') 2 are preferred . These fragments can be obtained, for example, by enzymatic means by splitting off the Fc part of the antibodies with enzymes such as papain or pepsin, by chemical oxidation or by genetic engineering manipulation of the antibody genes get who. Genetically manipulated, unabridged fragments can also be used before.

Die Gene der erfindungsgemäßen Antikörper lassen sich in dem Fachmann bekannterweise für die gentechnischen Manipulationen beispielsweise aus den Hybridomzellen isolieren. Dazu werden An­ tikörperproduzierende Zellen angezogen und die mRNA bei ausrei­ chender optischer Dichte der Zellen über Zellyse mit Guanidinium­ thiocyanat, Ansäuern mit Natriumacetat, Extraktion mit Phenol, Chloroform/Isoamylalkohol, Fällungen mit Isopropanol und Waschen mit Ethanol aus den Zellen in bekannterweise isoliert. Anschlie­ ßend wird mit Hilfe der Reversen Transcriptase cDNA aus der mRNA synthetisiert. Die synthetisierte cDNA kann direkt oder nach ge­ netischer Manipulation beispielsweise durch "site directed muta­ genesis", Einführung von Insertionen, Inversionen, Deletionen oder Basenaustausche in geeignete tierische, pflanzliche, pilzli­ che, bakterielle oder virale Vektoren inseriert und in den ent­ sprechenden Wirtsorganismen exprimiert werden. Bevorzugt werden bakterielle oder Hefe Vektoren wie pBR322, pUCl8/19, pACYC184, Lambda oder Hefe-mu-Vektoren zur Klonierung der Gene und die Ex­ pression in Bakterien wie E. coli bzw. in der Hefe wie Saccharo­ myces cerevisiae. Vorteilhaft für die Expression in Pflanzen sind Plasmide des Bakteriums Agrobacterium tumefaciens oder deren Derivate oder verschiedene Pflanzenviren.The genes of the antibodies according to the invention can be found in the Expertly known for the genetic engineering manipulations isolate for example from the hybridoma cells. To do this antibody-producing cells are attracted and the mRNA is sufficient The optical density of the cells via cell lysis with guanidinium thiocyanate, acidification with sodium acetate, extraction with phenol, Chloroform / isoamyl alcohol, precipitation with isopropanol and washing known to be isolated from the cells with ethanol. Then The reverse transcriptase cDNA from the mRNA synthesized. The synthesized cDNA can be used directly or according to ge netic manipulation, for example through "site directed muta genesis ", introduction of insertions, inversions, deletions or base exchanges in suitable animal, vegetable, mushroom che, bacterial or viral vectors inserted and in the ent speaking host organisms are expressed. To be favoured bacterial or yeast vectors such as pBR322, pUCl8 / 19, pACYC184, Lambda or yeast mu vectors for cloning the genes and the ex pression in bacteria like E. coli or in yeast like Saccharo myces cerevisiae. Are advantageous for expression in plants  Plasmids of the bacterium Agrobacterium tumefaciens or their Derivatives or various plant viruses.

Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand sind Zellen oder Orga­ nismen wie Bakterien, Pilze, Tiere, Pflanzen oder Hefen, die die erfindungsgemäßen Antikörper synthetisieren. Dies können nach Transformation wie oben erwähnt tierische, pflanzliche, pilzli­ che, bakterielle Zellen oder Hefezellen sein. Vorteilhafterweise handelt es sich um Hybridomzellen oder Triomazellen, bevorzugt um durch Fusion hergestellte Hybridomazellinien, besonders bevorzugt werden Maus-Hybridomazellinien, ganz besonders bevorzugt wird die Hybridomazellinie, die den Antikörper Doro-1 sezerniert und die bei der DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkul­ turen GmbH, Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Bundesrepu­ blik Deutschland) unter der Nummern DSM ACC2372 hinterlegt wurde.Another object of the invention are cells or organization nisms such as bacteria, fungi, animals, plants or yeasts that Synthesize antibodies according to the invention. This can be done after Transformation as mentioned above animal, vegetable, mushroom be bacterial cells or yeast cells. Advantageously are hybridoma cells or trioma cells, preferably Hybridoma cell lines produced by fusion, particularly preferred are mouse hybridoma cell lines, the Hybridoma cell line that secretes the Doro-1 antibody and that at the DSMZ (German Collection of Microorganisms and Cell Culture turen GmbH, Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Federal Repu blik Germany) under the numbers DSM ACC2372.

Die oben genannte Hybridomazellinie sezerniert besonders bevor­ zugte Antikörper vom IgA-Typ.The above-mentioned hybridoma cell line secretes particularly before raised antibodies of the IgA type.

Üblicherweise werden in der Regel zur Herstellung der oben ge­ nannten oder anderen in der Literatur beschriebenen katalytischen Antikörper Antigene bzw. Haptene verwendet, die den theoretisch postulierten Übergangszuständen entsprechen.Usually are used to produce the above ge named or other catalytic described in the literature Antibodies antigens or haptens used that theoretically postulated transition states.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Antikörper oder Antikörper­ fragmente wurden Mäuse mit folgenden Antigenen bzw. Haptenen der Formeln C und D immunisiert:
To produce the antibodies or antibody fragments according to the invention, mice were immunized with the following antigens or haptens of the formulas C and D:

Beispiele weiterer vorteilhafter Naptene sind dem folgenden Schema A zu entnehmen:
Examples of further advantageous naptenes can be found in the following scheme A:

Der Substituent R in den Formeln des Schemas A bedeutet Wasser­ stoff oder Methyl und R' eine abspaltbare Schutzgruppe, wie sie beispielhaft oben beschrieben wurde.The substituent R in the formulas of scheme A means water substance or methyl and R 'a removable protective group, such as was described above by way of example.

Bei diesen Haptenen handelt es sich nicht um Verbindungen, die den theoretischen übergangszuständen entsprechen.These haptens are not compounds that correspond to the theoretical transition states.

Zur Immunisierung wurde das Hapten vorteilhafterweise an ein Trä­ germolekül gekoppelt. Zur Immunisierung wurde das Hapten an KLH (keyhole limpet hemocyanin) gekoppelt, aber auch andere Trägermo­ leküle, die das Immunsystem stimulieren, wie Proteine wie Albu­ mine oder Thyroglobin, Polymere wie Polylysin oder Polyglutamat, Lipide wie Pam3Cys oder anorganische Träger wie Aluminiumoxid sind denkbar. Zusätzlich werden weitere Substanzen wie beispielsweise Lipopolysaccharide zur Stimulierung des Immunsystems zugegeben. Zunächst wurde ein sogenanntes Priming durchgeführt, wobei das Antigen mit einem Adjuvanz verabreicht wurde. Anschließend wurden zwei Auffrischungen durchgeführt einmal mit und einmal ohne Adju­ vanz. Als vorteilhaftes Adjuvanz erwies sich auch das von Prof. W.G. Bessler entwickelte Lipopeptid-Adjuvanz (siehe Formel E, Hoffmann et al., FEMS Immunology and Medical Microbiology, 17, 1997: 225-234)).
For immunization, the hapten was advantageously coupled to a carrier molecule. For immunization, the hapten was coupled to KLH (keyhole limpet hemocyanin), but also other carrier molecules that stimulate the immune system, such as proteins such as albumin or thyroglobin, polymers such as polylysine or polyglutamate, lipids such as Pam 3 Cys or inorganic carriers such as aluminum oxide conceivable. In addition, other substances such as lipopolysaccharides are added to stimulate the immune system. First, a so-called priming was carried out, the antigen being administered with an adjuvant. Two refreshments were then carried out, one with and one without adjuvant. The lipopeptide adjuvant developed by Prof. WG Bessler also proved to be an advantageous adjuvant (see Formula E, Hoffmann et al., FEMS Immunology and Medical Microbiology, 17, 1997: 225-234).

Nach der Immunisierung wurden die aktivierten B-Zellen isoliert, mit Myelomzellen fusioniert, selektioniert, rekloniert und zur Herstellung der erfindungsgemäßen Antikörper verwendet. Eine schematische Übersicht der Vorgehensweise ist beispielsweise aus dem oben genannten Lehrbuch auf Seite 2 zu entnehmen.After the immunization, the activated B cells were isolated, fused with myeloma cells, selected, recloned and Production of the antibodies according to the invention used. A schematic overview of the procedure is for example from can be found in the above textbook on page 2.

Die reklonierten Hybridoma-Zellen wurden in RPMI-1640 oder in 80% RPMI-Medium 1640 + 20% Medium 199/Zellkulturmedium mit 10% FCS und Penicillin/Streptamycin als Zusatzfaktor kultiviert.The cloned hybridoma cells were in RPMI-1640 or in 80% RPMI medium 1640 + 20% medium 199 / cell culture medium with 10% FCS and penicillin / streptamycin cultivated as an additional factor.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft in einem wäßrigen Medium durchgeführt. Bevorzugt wird die Katalyse in Gegenwart eines organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Dime­ thylsulfoxid durchgeführt. Das Verfahren kann aber auch in einem reinen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Wobei als organisches Lösungsmittel prinzipiell alle Lösungsmittel in Be­ tracht kommen wie protische oder aprotische Lösungmittel wie He­ xan, Toluol, Benzol, MTB oder Essigester.The process according to the invention is advantageously carried out in an aqueous Medium performed. Catalysis in the presence is preferred an organic solvent such as methanol, ethanol or dime carried out thylsulfoxide. However, the process can also be carried out in one pure organic solvents. Where as organic solvent basically all solvents in Be come like protic or aprotic solvents like He xane, toluene, benzene, MTB or ethyl acetate.

Vorteilhafterweise wird das Verfahren bei einer Temperatur zwi­ schen 0°C bis 100°C, bevorzugt zwischen 20°C bis 60°C, beson­ ders bevorzugt zwischen 40°C bis 50°C durchgeführt. Die Reaktion ist in der Regel innerhalb von 12 bis 24 Stunden beendet.The method is advantageously carried out at a temperature between 's 0 ° C to 100 ° C, preferably between 20 ° C to 60 ° C, esp preferably carried out between 40 ° C to 50 ° C. The reaction is usually completed within 12 to 24 hours.

Die katalytischen Antikörper bewirken eine gegenüber der nicht katalysierten Reaktion deutliche gesteigerte Reaktion. Die Reak­ tion wird dabei um mindestens den Faktor 2, bevorzugt um minde­ stens den Faktor 10 gegenüber der nicht katalysierten Reaktion gesteigerten Reaktion.The catalytic antibodies do not cause one against the catalyzed reaction significantly increased reaction. The Reak tion is at least a factor of 2, preferably at least least a factor of 10 compared to the uncatalyzed reaction increased response.

Die erfindungsgemäßen Antikörper oder Antikörperfragmente zeigen eine deutlich breitere Substratspezifität als die beschriebene Tocopherol-Cyclase. The antibodies or antibody fragments according to the invention show a significantly broader substrate specificity than that described Tocopherol cyclase.  

Die erfindungsgemäßen Antikörper oder Antikörperfragmente eignen sich vorteilhaft zur Synthese von Tocopherolen, Tocotrienolen und deren Derivaten, die in der Kosmetik, der Pharmazie, der Lebens­ mittelindustrie oder der Tierernährung Anwendung finden.The antibodies or antibody fragments according to the invention are suitable advantageous for the synthesis of tocopherols, tocotrienols and their derivatives, which are used in cosmetics, pharmacy, life medium-sized industry or animal nutrition.

Mit den katalytischen Antikörpern lassen sich im erfindungsgemä­ ßen Verfahren vorteilhaft Enantiomerenreinheiten von mindestens 20%ee, bevorzugt von mindestens 30%ee erreichen.With the catalytic antibodies in the ß process advantageous enantiomeric purities of at least Reach 20% ee, preferably at least 30% ee.

BeispieleExamples a) Herstellung und Vorbereitung des Antigensa) Preparation and preparation of the antigen

Es wurden Hapten III (7 mg, 15 µmol) und 2 mg Maleimid-aktivier­ tes Hämocyanin der Schlüsselloch-Schnecke ( = KLH, Imject®, Pierce) in PBS-Puffer (2 ml) gelöst und für 2 h bei Raumtempera­ tur (ca. 23°C) inkubiert.Hapten III (7 mg, 15 µmol) and 2 mg maleimide were activated keyhole worm hemocyanin (= KLH, Imject®, Pierce) dissolved in PBS buffer (2 ml) and for 2 h at room temperature incubated (approx. 23 ° C).

b) Immunisierungb) immunization

MRLlpr/lpr-Mäuse (8 Wochen alt) wurden intraperitoneal ( = i.p.) mit dem KLH-Hapten-III-Konjugat nach folgendem Ablauf immuni­ siert:
1. Tag 100 µg KLH-Hapten III + 100 µl TiterMax™-Adjuvans
36. Tag 75 µg KLH-Hapten III + 75 µl TiterMax™-Adjuvans
43. Tag 75 µg KLH-Hapten III + 75 µl TiterMax™-AdjuvansMRLlpr / lpr mice (8 weeks old) were immunized intraperitoneally (= ip) with the KLH-hapten-III conjugate according to the following procedure:
Day 1 100 µg KLH-Hapten III + 100 µl TiterMax ™ adjuvant
36th day 75 µg KLH hapten III + 75 µl TiterMax ™ adjuvant
43. Day 75 µg KLH-Hapten III + 75 µl TiterMax ™ adjuvant

Am 50., 51. und 52. Tag wurden die Tiere mit jeweils 75 µg KLH-Hap­ ten III immunisiert. 24 Stunden nach der letzten Auffrischung er­ folgte die Organentnahme.On the 50th, 51st and 52nd day, the animals were each treated with 75 µg KLH-Hap immunized ten III. 24 hours after the last refresh followed the organ removal.

Die Fusion, Selektion und Kultur wurde nach dem modifizierten Köhler-Milstein-Protokoll (Peters und Baumgarten, Monoclonal An­ tibodies, Springer Verlag, 1992) durchgeführt. Als Fusionspartner wurden HGPRT(-)P3 × 63Ag8.653 Maus-Myeloma-Zellen (ATCC CRL 1580) eingesetzt. Die Fusionate wurden im Selektionsmedium in 96 well- Mikrotiterplatten ausplattiert. Das Selektionsmedium bestand aus RPMI-1640 mit folgenden Zusätzen: 10% fötales Kälberserum ( = FCS), Penicillin/Streptamycin, HAT-Az ( = Hypoxanthin, Aminopte­ rin, Thymidin-Supplement + Azaserin).The fusion, selection and culture was carried out according to the modified Köhler-Milstein protocol (Peters and Baumgarten, Monoclonal Antibodies, Springer Verlag, 1992). HGPRT (-) P3 × 63Ag8.653 mouse myeloma cells (ATCC CRL 1580) were used as fusion partners. The fusions were plated in the selection medium in 96 well microtiter plates. The selection medium consisted of RPMI-1640 with the following additives: 10% fetal calf serum (= FCS), penicillin / streptamycin, HAT-Az (= hypoxanthine, aminopterin, thymidine supplement + azaserine).

Nach einer Woche wurden die Klone vereinzelt und in weitere Mi­ krotiterplatten überführt. Die Antikörper-Produktion wurde durch Ig-ELISA und die Spezifität der Antikörper ( = Ak) an BSA-Hapten- Konjugat (BSA = Rinderserumalbumin) im ELISA getestet. Klone, die Bindungsaffinität zeigten, wurden der Reklonierung unterzogen.After a week, the clones were isolated and in further Wed. transferred to titer plates. Antibody production was stopped by Ig ELISA and the specificity of the antibodies (= Ak) on BSA hapten  Conjugate (BSA = bovine serum albumin) tested in the ELISA. Clones that Binding affinity showed were subjected to the recloning.

c) Zyklisierungsreaktionen mit monoklonalen Antikörpernc) Cyclization reactions with monoclonal antibodies

Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität der Ak wurden die Näpfe einer Mikrotiterplatte (ELISA-Platte) mit Kaninchen anti- Maus-Ak beschichtet. Anschließend wurden die katalytischen Ak für die Reaktion inkubiert. Die Platte wurde mehrfach mit ELISA- Waschpuffer (PBS-Puffer + 0,05% Tween 20) gewaschen. Das Sub­ strat II wurde in Methanol oder DMSO gelöst (1 bis 2 mg/ml) und auf die Platte pipettiert (100-200 µl). Die Platte wurde für 3 Tage bei 50°C inkubiert.To determine the enzymatic activity of the Ab Wells of a microtiter plate (ELISA plate) with rabbits anti Mouse Ak coated. Subsequently, the catalytic Ak for the reaction is incubated. The plate was washed several times with ELISA Wash buffer (PBS buffer + 0.05% Tween 20) washed. The sub strat II was dissolved in methanol or DMSO (1 to 2 mg / ml) and pipetted onto the plate (100-200 µl). The record was made for Incubated for 3 days at 50 ° C.

Der Nachweis der Zyklisierungsprodukte erfolgte sowohl dünn­ schichtchromatographisch als auch mittels HPLC (Säule: Chiralcel OD-R, Daicel). Schema II gibt die Reaktion wieder. Das Substrat ( = Edukt, II) läßt sich zum Produkt (I), je nach Antikörper mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 30%ee, umsetzen (siehe Tabelle II).
The cyclization products were detected both by thin layer chromatography and by means of HPLC (column: Chiralcel OD-R, Daicel). Scheme II shows the reaction. The substrate (= educt, II) can be converted into product (I), depending on the antibody with an enantiomeric purity of at least 30% ee (see Table II).

Tabelle II Table II

Umsetzungen mit verschiedenen katalytischen Anti­ körpern Reactions with various catalytic antibodies

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von Chromanen der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
mit einem katalytischen Antikörper oder Antikörperfragmenten zu Verbindungen der Formel I zyklisiert, wobei
die Substituenten und Variablen in den Formel I und II folgende Bedeutung haben:
- - - = eine Doppelbindung,
R1, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder substi­ tuiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unver­ zweigtes C1-C10-Alkyl-.
R2 = Wasserstoff oder -OR6,
R5 = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C21-Alkyl-, C2-C21-Alkenyl-, C2-C21-Alki­ nyl-, -CH2-R7, -OR7 , CN, Halogen oder OAc,
R6 = Wasserstoff, C1-C20-Alkyl-, C2-C20-Alkenyl-, C1-C20-Alkyl­ carbonyl-, C2-C20-Alkenylcarbonyl-, Aryl-, Hetaryl- oder eine abspaltbare Schutzgruppe.
R7 = C1-C20-Alkyl-, C2-C20-Alkenyl-, C2-C20-Alkinyl-, Aryl-, Hetaryl- oder -(CH2)n-XR6, wobei X = O, S oder N und n = 0,1 oder 2 bedeutet.1. Process for the preparation of chromanes of the formula I,
characterized in that compounds of the formula II
cyclized with a catalytic antibody or antibody fragments to compounds of formula I, wherein
the substituents and variables in the formulas I and II have the following meaning:
- - - = a double bond,
R 1 , R 3 , R 4 independently of one another hydrogen or substituted or unsubstituted, branched or unbranched C 1 -C 10 alkyl.
R 2 = hydrogen or -OR 6 ,
R 5 = substituted or unsubstituted, branched or unbranched C 1 -C 21 alkyl, C 2 -C 21 alkenyl, C 2 -C 21 alkynyl, -CH 2 -R 7 , -OR 7 , CN , Halogen or OAc,
R 6 = hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkyl carbonyl, C 2 -C 20 alkenylcarbonyl, aryl, hetaryl or a cleavable Protecting group.
R 7 = C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, aryl, hetaryl or - (CH 2 ) n -XR 6 , where X = O , S or N and n = 0.1 or 2 means. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung der Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 1 zu folgenden, stereoselektiven Verbindungen der Formel Ia führt:
2. The method according to claim 1, characterized in that the cyclization of the compounds of formula II according to claim 1 leads to the following stereoselective compounds of formula Ia:
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den Formeln I und II R5 die gemäß Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und die weiteren Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1, R3, R4 = Methyl oder H
R2 = OR6.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that in the formulas I and II R 5 has the meaning given in claim 1 and the further substituents have the following meaning:
R 1 , R 3 , R 4 = methyl or H
R 2 = OR 6 . 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeich­ net, daß in den Formeln I und II die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1, R3, R4 = Methyl oder H
R2 = OR6 und R5
4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that in the formulas I and II, the substituents have the following meaning:
R 1 , R 3 , R 4 = methyl or H
R 2 = OR 6 and R 5
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeich­ net, daß die Cyclisierung in einem wäßrigen Lösungsmittel durchgeführt wird. 5. The method according to claims 1 to 4, characterized in net that the cyclization in an aqueous solvent is carried out.   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeich­ net, daß die Cyclisierung in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.6. The method according to claims 1 to 5, characterized in net that the cyclization in the presence of an organic Solvent is carried out. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeich­ net, daß Antikörper oder Antikörperfragmente verwendet wer­ den, die eine gegenüber der unkatalysierten Reaktion um den Faktor 2 gesteigerte Katalyse zeigen.7. The method according to claims 1 to 6, characterized in net that antibodies or antibody fragments are used the one compared to the uncatalyzed reaction around the Show factor 2 increased catalysis. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeich­ net, daß Antikörper oder Antikörperfragmente ausgewählt aus der Gruppe polyklonale Antikörper, monoklonale Antikörper, Fab-Fragmente, F(ab)II-Fragmente, Fv-Fragmente, scFv-Frag­ mente verwendet werden.8. The method according to claims 1 to 7, characterized in net that antibodies or antibody fragments selected from from the group polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, Fab fragments, F (ab) II fragments, Fv fragments, scFv frag elements can be used. 9. Antikörper oder Antikörperfragmente, die Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I zyklisieren.9. Antibodies or antibody fragments, the compounds of the Cyclize formula II to compounds of formula I. 10. Organismen enthaltend Antikörper oder Antikörperfragmente nach Anspruch 9.10. Organisms containing antibodies or antibody fragments according to claim 9. 11. Zellen enthaltend Antikörper oder Antikörperfragemente nach Anspruch 9.11. Cells containing antibodies or antibody fragments after Claim 9. 12. Zellen nach Anspruch 11, wobei es sich um eine Hybridomazel­ linie handelt.12. The cells of claim 11, which is a hybridoma line acts. 13. Hybridomazellinie nach Anspruch 12, wobei es sich um die Hybridomazellinie DSM ACC2372 handelt.13. Hybridoma cell line according to claim 12, which is the Hybridoma cell line DSM ACC2372. 14. Verwendung von Antikörpern oder Antikörperfragmenten gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Vitamin E, Tocopherolen, Toco­ trienolen und deren Derivaten.14. Use of antibodies or antibody fragments according to Claim 9 for the production of vitamin E, tocopherols, toco trienols and their derivatives.
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