DE19851675A1 - Menschliche Interleukin-10 Mutantenproteine - Google Patents

Menschliche Interleukin-10 Mutantenproteine

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DE19851675A1
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    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/5428—IL-10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Muteine vom humanen Interleukin 10 und dessen Verwendung als Arzneimittel.

Description

Infektionen gehören zu den häufigsten Todesursachen bei Traumapatienten. Neuro­ endokrine Mechanismen führen zu einer Immundepression, die mit einer erhöhten Infektionsinzidenz einhergeht. Über eine Stimulation des sympathischen Nerven­ systems und der Hypothalamus-Nebennieren-Achse werden Neurotransmifter, wie Catecholamine freigesetzt, die Monozyten und Makrophagen zur Produktion und Sekretion von Interleukin-10 (IL-10) stimulieren können. IL-10, als eines der wich­ tigsten immunsuppressiven und antiinflammatorischen Cytokine, führt zur Immun­ depression. IL-10 Antagonisten können folglich eingesetzt werden, um Trauma-in­ duzierte Immundepression zu inhibieren.
Die Aminosäuresequenz des reifen humanen IL-10 besteht aus 160 Resten, wenn man die klonierte cDNA zugrundelegt (Moore et al. Annu. Rev. Immunol. 11, 165-190, 1993; Accession Number M57627).
Die Erfindung betrifft Antagonisten des humanen Interleukin-10, ihre Zusammen­ setzung, Methoden zu ihrer Herstellung und ihrem Nutzen. Humanes IL-10 und IL-10 Antagonisten können in E. coli, Hefen, Insektenzellen und Säugetierzellen exprimiert werden. Die Antagonisten werden durch Einführung von Aminosäuresub­ stitutionen in das reife humane IL-10 hergestellt. Die cDNA, die für das humane IL-10 kodiert, wird hierfür einer gezielten Oligonukleotid-Mutagenese (Deng und Nickoloff, Anal. Biochem. 200, 81-88, 1992) oder einer PCR-Reaktion mit gezielt modifizierten Primern unterzogen, so daß an der oder den gewünschten Position(en) eine ausgewählte Aminosäure exprimiert wird.
Die Antagonisten eignen sich zur Behandlung von:
  • - Trauma-induzierter Immundepression
  • - Infektionen, die mit einem durch IL-10 induzierten Fehlen einer THl-Im munantwort einhergehen.
  • - B-Zell-Lymphomen.
Folgende Austausche des maturen humanen IL-10 sind hierfür geeignet:
  • - Position 89
  • - Position 109
  • - Position 110
  • - Position 153
  • - Position 156.
Besonders bevorzugt sind folgende Austausche:
  • - Ala89Asp (Glu)
  • - His109Asp (Glu)
  • - Arg110Glu (Asp)
  • - Tyr153Asp (Glu)
  • - Met156Glu (Asp),
sowie Kombinationen dieser Austausche.

Claims (5)

1. Muteine vom humanen IL-10 mit Austauschen der natürlichen Aminosäuren in der Position 89, Position 109, Position 110, Position 153 und/oder Position 156.
2. Mutein gemäß Anspruch 1 mit den Austauschen Ala89Asp, His109Asp, Arg110Glu, Tyr153Asp und/oder Met156Glu.
3. Mutein gemäß Anspruch 1 mit den Austauschen Ala89Glu, His109Glu, Arg110Asp, Tyr153Glu und/oder Met156Asp.
4. Arzneimittel enthaltend eins oder mehrere der Muteine gemäß den An­ sprüchen 1 bis 3.
5. Verwendung der Muteine gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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