DE19851604A1 - Injection anesthetic with a hydrophilic phase - Google Patents

Abstract

The inventive injectable anesthetic contains a hydrophilic liquid comprising a lipophilic gas. Argon, krypton, xenon, nitrous oxide or mixtures of at least two of these gases are used as the lipophilic gas. The lipophilic gas is preferably contained in the liquid in the form of gas microbubbles. Examples of the hydrophilic liquid are protein solutions or polysaccharide solutions.

Description

Die Erfindung betrifft Anästhesiemittel zur Verabreichung durch Injekti­ on, die ein Edelgas enthalten, und Geräte zur Applikation dieser Anäs­ thesiemittel.The invention relates to anesthetic agents for administration by injection on, which contain a noble gas, and devices for the application of this Anäs thesis remedy.

Zu den Anästhesiemitteln zählen Inhalationsnarkotika, z. B. Diethyl­ ether, Lachgas, Cyclopropan und Halothan, und Injektionsnarkotika, z. B. Ketamin, Barbiturate.Anesthetics include inhalation anesthetics, e.g. B. Diethyl ether, nitrous oxide, cyclopropane and halothane, and injection anesthetics, e.g. B. Ketamine, barbiturates.

Xenon wird schon seit vielen Jahren als Inhalationsanästhesiemittel eingesetzt. Gegenüber dem heute üblichen Lachgas (N₂O) bieten sich eine Reihe von medizinischen Vorteilen. Der breiten Einführung von Xenon für die Anästhesie standen jedoch bisher die sehr viel höheren Stoffkosten entgegen.Xenon has been used as an inhalation anesthetic for many years. Compared to the laughing gas (N ₂ O) common today, there are a number of medical advantages. However, the widespread introduction of xenon for anesthesia has so far been offset by the much higher material costs.

Bei der Anwendung von Xenon als Inhalationsanästhetikum sind große Mengen für eine narkotische Wirkung erforderlich. Bei einer zweistündi­ gen Operation werden z. B. minimal 15 Liter Xenon im geschlossenen Beatmungssystem verbraucht. Die Konzentration von Xenon in einem Atemgas für die Narkose beträgt maximal 79 Vol.-% um einen Sauer­ stoffgehalt von mindestens 21 Vol.-% zu gewährleisten. Es wird eine Anästhesie erreicht, die aber allein nicht ausreicht. Es müssen zusätzli­ che Beruhigungsmittel (Sedativa), intravenöse Anästhetika und Analge­ tika ergänzend verabreicht werden. Bei bestimmten Eingriffen müssen Muskelrelaxanzien zusätzlich eingesetzt werden.When using xenon as an inhalation anesthetic are great Amounts required for a narcotic effect. With a two hour gene operation z. B. minimum 15 liters of xenon in the closed Ventilation system is exhausted. The concentration of xenon in one Breathing gas for anesthesia is a maximum of 79 vol .-% by one acid to ensure a content of at least 21% by volume. It will be one  Anesthesia achieved, but not enough on its own. There must be additional sedatives, intravenous anesthetics and analgesics tika can be administered in addition. For certain interventions Muscle relaxants can also be used.

Die bekannten Injektionsanästhesiemittel haben eine Reihe von Nach­ teilen. So haben diese Mittel nur eine geringe schmerzhemmende Wir­ kung, werden im Körper nur allmählich abgebaut oder über Leber und Niere ausgeschieden, haben in der Regel unerwünschte Nebenwirkun­ gen und sind schlecht steuerbar. Zur intravenösen Anästhesie müssen bisher immer Wirkstoffkombinationen eingesetzt.The known injection anesthetics have a number of after divide. So these remedies have only a slight pain-relieving we kung, are only gradually broken down in the body or via liver and Kidney excreted usually have undesirable side effects gene and are difficult to control. Need for intravenous anesthesia always used combinations of active ingredients.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel für die Anästhesie bereitzustellen, das die genannten Nachteile nicht aufweist.The invention has for its object a means for anesthesia to provide, which does not have the disadvantages mentioned.

Überraschend wurde gefunden, daß bei einer direkten Verabreichung von flüssigen Präparationen, die ein lipophiles Gas wie Xenon in einer hydrophilen, vorzugsweise viskosen Flüssigkeit enthalten, in die Blut­ bahn von Säugetieren, insbesondere in die Blutbahn des Menschen, ei­ ne Anästhesie eingeleitet und unterhalten werden kann, wobei schon geringe Mengen von lipophilem Gas, insbesondere Xenon, eine deutli­ che Anästhesie und Analgesie bewirken.Surprisingly, it was found that when administered directly of liquid preparations containing a lipophilic gas such as xenon in a Contain hydrophilic, preferably viscous liquid in the blood pathway of mammals, especially in the human bloodstream, ei ne anesthesia can be initiated and maintained, but yes small amounts of lipophilic gas, especially xenon, clearly cause anesthesia and analgesia.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Injektionsanästhesiemittel, das eine hydrophile Flüssigkeit mit einem lipohilen Gas enthält.The invention thus relates to an injection anesthetic contains a hydrophilic liquid with a lipophilic gas.

Das lipophile Gas ist ein reines Gas oder ein Gasgemisch, das ein oder mehrere lipophile Gase enthält. Lipophile Gase sind beispielsweise Lachgas (N₂O) oder lipophile Edelgase wie Argon, Krypton und Xenon. The lipophilic gas is a pure gas or a gas mixture that contains one or more lipophilic gases. Lipophilic gases are, for example, laughing gas (N ₂ O) or lipophilic noble gases such as argon, krypton and xenon.

Hydrophile Flüssigkeiten sind beispielsweise Proteinlösungen, Polysac­ charidlösungen oder Gemische, die vorzugsweise viskos sind.Hydrophilic liquids are, for example, protein solutions, Polysac charide solutions or mixtures, which are preferably viscous.

Die lipophilen Gase sind in der hydrophilen Flüssigkeit dispergiert und/oder gelöst. Vorzugsweise sind die lipophilen Gase als Mikrobläs­ chen in der hydrophilen Flüssigkeit enthalten.The lipophilic gases are dispersed in the hydrophilic liquid and / or solved. The lipophilic gases are preferably in the form of microblows Chen contained in the hydrophilic liquid.

Als Bestandteil eines Injektionsanästhesiemittels eignen sich vorzugs­ weise Argon, Krypton oder Xenon, insbesondere Xenon.As part of an injection anesthetic are preferred as argon, krypton or xenon, especially xenon.

Das Injektionsanästhesiemittel enthält vorzugsweise keine lipophile Flüssigkeit.The injection anesthetic preferably contains no lipophilic Liquid.

Die Flüssigkeiten enthalten z. B. Glykole oder Polyglykole wie Polyethylengly­ kol (PEG). Die Polyglykole haben in der Regel ein Molekulargewicht unter 100.000 dalton, vorzugsweise unter 40.000 dalton.The liquids contain e.g. B. glycols or polyglycols such as polyethylene glycol col (PEG). The polyglycols usually have a molecular weight below 100,000 daltons, preferably below 40,000 daltons.

Zur Applikation werden vorteilhaft in sterile wäßrige Systeme mit Zusätzen zur Einstellung der Viskosität, Oberflächenspannung, pH-Wert und osmotischem Druck eingesetzt. Als hydrophile Flüssigkeit eignet sich beispielsweise ein wäßriges System mit folgender Zusammensetzung: 1% Gelatinelösung, 1% Albuminlösung, 10% Glycerinlösung, 15% Propylenglykollösung, 1% Methyl­ cellulose, 1-2% Dextranlösung, 1% Agarlösung, 2% Tweenlösung (Tween 80) und 1% Gummi arabicum.For application, it is advantageous to use sterile aqueous systems with additives for Adjustment of viscosity, surface tension, pH and osmotic Pressure applied. For example, a is suitable as the hydrophilic liquid aqueous system with the following composition: 1% gelatin solution, 1% Albumin solution, 10% glycerol solution, 15% propylene glycol solution, 1% methyl cellulose, 1-2% dextran solution, 1% agar solution, 2% tween solution (Tween 80) and 1% gum arabic.

Im folgenden wird die Erfindung am Beispiel von Xenon und xenonhalti­ gen Gasen erläutert, woraus keine Beschränkung auf Xenon oder xe­ nonhaltige Gase abzuleiten ist und wobei die Angaben auf lipophile Edelgase übertragen werden können. In the following the invention using the example of xenon and xenonhalti Gen gases explained, from which no limitation to xenon or xe non-containing gases can be derived and the information on lipophilic Noble gases can be transferred.  

Das eingesetzte Xenon-Gas hat im allgemeinen die natürliche Isotopen­ zusammensetzung. Die Isotopenzusammensetzung des Xenons kann sich von der natürlichen Isotopenzusammensetzung unterscheiden. Das Xenon-Gas wird vorzugsweise in hoher Reinheit, wie für medizini­ sche Gase üblich, eingesetzt. Das Xenon-Gas dient als reines Gas oder im Gemisch mit anderen Gasen in dem Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel. Im Unterschied zu Xenon als Inhalationsnarko­ semittel, das immer im Gemisch mit Sauerstoff eingesetzt werden muß, kann das Injektionsnarkosemittel mit dem reinen Gas in die Blutbahn appliziert werden.The xenon gas used generally has the natural isotopes composition. The xenon isotope composition can differ from the natural isotope composition. The xenon gas is preferably in high purity, as for medicinal products typical gases used. The xenon gas serves as a pure gas or in a mixture with other gases in the injection anesthetic or Injection anesthetic. In contrast to xenon as an inhalation anesthetic means that must always be used in a mixture with oxygen, the anesthetic with the pure gas can enter the bloodstream be applied.

Xenonhaltige Gase sind Gasgemische die Xenon enthalten. Vorzugs­ weise enthalten die Gasgemische mehr als 50 Vol.% Xenon, besonders bevorzugt mehr als 70 Vol.-% Xenon, insbesondere mehr als 80 Vol.-% Xenon. Die Gasgemische können neben Xenon ein oder mehrere Gase oder bei Körpertemperatur und Normaldruck gasförmige Stoffe enthal­ ten.Gases containing xenon are gas mixtures containing xenon. Preferential the gas mixtures contain more than 50% by volume xenon, especially preferably more than 70% by volume xenon, in particular more than 80% by volume Xenon. In addition to xenon, the gas mixtures can contain one or more gases or contain gaseous substances at body temperature and normal pressure ten.

Zur Herstellung von Injektionsanästhetika mit kleinen Gasblasen, insbe­ sondere Mikrobläschen, aus Xenon oder xenonhaltigem Gas in einer Flüssigkeit werden vorzugsweise Flüssigkeiten mit kleiner oder geringer Lipophilie verwendet, beispielsweise dickflüssige, vorzugsweise wäßrige Lösungen von makromolekularen Substanzen wie Polysacchariden, Peptiden oder Proteinen. Die Herstellung erfolgt vorteilhaft durch teil­ weise oder vollständige Lösung von Xenon oder xenonhaltigem Gas in der Flüssigkeit unter hyperbaren Bedingungen, das heißt unter Druck bei einer vorzugsweise abgesenkten Temperatur (z. B. 10°C bis minus 10°C, vorzugsweise um 0°C). Bei einer Entspannung des Drucks kommt es zur Ausbildung von kleinen und kleinsten Gasblasen. Die Flüssigkeiten enthalten in der Regel Zusätze, die die Flüssigkeiten kör­ perverträglich machen. For the production of injection anesthetics with small gas bubbles, esp special microbubbles, made of xenon or xenon-containing gas in one Liquid is preferably liquid with less or less Lipophilia is used, for example viscous, preferably aqueous Solutions of macromolecular substances such as polysaccharides, Peptides or proteins. The production is advantageously carried out by part wise or complete solution of xenon or gas containing xenon in the fluid under hyperbaric conditions, that is, under pressure at a preferably lowered temperature (e.g. 10 ° C to minus 10 ° C, preferably around 0 ° C). When the pressure is released small and very small gas bubbles form. The Liquids usually contain additives that the liquids make it tolerable.  

Flüssige Injektionsanästhetika lassen sich beispielsweise mittels peri­ staltischer Pumpen oder konventioneller Infusionspumpen dosiert verab­ reichen, wobei der Xenon-Gehalt und/oder die Infusionsrate, vorzugs­ weise gesteuert, variiert werden können. Die Verabreichung der flüssi­ gen Injektionsanästhetika kann auch einfach mittels Infusionsbeu­ tel/Infusionsleitung/Katheter oder mittels einer Spritze in die Blutbahn erfolgen. Die Abgabe des flüssigen Injektionsanästhetikums aus einem Infusionsbeutel kann beispielsweise anhand eines Regelventils in der Schlauchleitung und einer Steuerung gesteuert werden.Liquid injection anesthetics can be used, for example, using peri daltic pumps or conventional infusion pumps range, with the xenon content and / or the infusion rate preferred can be controlled, varied. The administration of the liquid Injectable anesthetics can also be simply administered using an infusion bag tel / infusion line / catheter or into the bloodstream using a syringe respectively. The delivery of the liquid injection anesthetic from one Infusion bags can for example use a control valve in the Hose line and a controller can be controlled.

Das Injektionsanästhesiemittel kann dem Blut auch außerhalb des Kör­ pers zugeführt werden und das mit dem Injektionsanästhesiemittel bela­ dene Blut in den Körper injiziert oder infundiert werden.The anesthetic can also be given to the blood outside the body pers are fed and loaded with the injection anesthetic whose blood is injected or infused into the body.

Das in den Körper injizierte Xenon wird nach derzeitigen Erkenntnissen über die Lunge ausgeatmet. Besonders vorteilhaft wird das ausgeat­ mete Gas (Exspirationsgas) des Patienten während der Narkose analy­ siert und der gemessene Xenon-Gehalt im Exspirationsgas oder ein entsprechendes Meßsignal zur Überwachung der Narkose oder zur Steuerung der Dosierung von Injektionsanästhesiemittel oder Injektions­ narkosemittel genutzt werden.The xenon injected into the body is based on current knowledge exhaled through the lungs. The exhale is particularly advantageous mete gas (expiratory gas) of the patient during anesthesia analy and the measured xenon content in the expiratory gas or Corresponding measurement signal for monitoring anesthesia or for Control the dosage of injection anesthetic or injection anesthetics are used.

Vorteilhaft wird die Zusammensetzung des Exspirationsgases mit Hilfe eines Analysegerätes wie einem Massenspektrometer online verfolgt, wobei das Meßsignal des Massenspektrometers, das dem Xenon- Gehalt oder dem Gehalt eines anderen Gases im Exspirationsgas ent­ spricht, einem Steuergerät zugeführt wird, das die Dosierung des Injek­ tionsanästhesiemittels mittels des Gasdosiergerätes oder eines anderen Dosiergerätes steuert. Der Einsatz des Massenspektrometers und die Steuerung der Anästhesiemittelmittelzufuhr erfolgt beispielsweise ana­ log zu dem für die Inhalationsnarkose in WO 97/20591 (interne Be­ zeichnung MG 1970) beschriebenen Verfahren, worauf hiermit Bezug genommen wird.The composition of the expiratory gas with the help is advantageous tracked an analyzer such as a mass spectrometer online, where the measurement signal of the mass spectrometer, which the xenon Content or the content of another gas in the expiratory gas speaks, a control unit is fed, which doses the Injek tion anesthetic by means of the gas dosing device or another Dosing device controls. The use of the mass spectrometer and the The anesthetic agent supply is controlled, for example, by ana log to that for inhalation anesthesia in WO 97/20591 (internal Be  drawing MG 1970) described method, to which reference is taken.

Die Verabreichung des Injektionsanästhesiemittels kann in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen pharmakologisch wirksamen Mitteln erfolgen, und zwar als Bestandteil des Injektionsanästhesiemit­ tels und/oder durch getrennte Verabreichung von Injektionsanästhesie­ mittel und pharmakologisch wirksamem Mittel.The administration of the injection anesthetic can be in combination with one or more additional pharmacologically active Agents, as part of the injection anesthesia means and / or by separate administration of injection anesthesia agent and pharmacologically active agent.

Es wurde gefunden, daß die flüssigen Präparationen mit vorzugsweise Xenon oder xenonhaltigen Gasen sedierend, analgetisch, antiinflam­ matorisch und muskelrelaxierend sind. Demgemäß können insbesonde­ re xenonhaltige flüssige Präparationen als Injektionssedierungsmittel (Sedativum), als Injektionsanalgetikum, als Injektionsantiinflammations­ mittel oder als Injektionsmuskelrelaxans eingesetzt werden. Die Mittel werden in pharmakologisch wirksamer Menge verabreicht.It has been found that the liquid preparations are preferred with Xenon or xenon-containing gases sedative, analgesic, anti-inflammatory are matorical and muscle relaxant. Accordingly, in particular Liquid preparations containing xenon as sedative for injection (Sedative), as an injection analgesic, as an injection anti-inflammatory medium or as an injection muscle relaxant. The means are administered in pharmacologically effective amounts.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit ein Arzneimittel, ent­ haltend eine hydrophile Flüssigkeit und ein lipophiles Gas.Another object of the invention is thus a medicament holding a hydrophilic liquid and a lipophilic gas.

Im Gegensatz zu einer Inhalationsanästhesie mit Xenon kann mit xe­ nonhaltigen Injektionsanästhesiemitteln eine komplette Anästhesie und Analgesie erzielt werden.In contrast to inhalation anesthesia with xenon, xe a complete anesthesia and non-containing injection anesthetics Analgesia can be achieved.

Claims (7)

1. Injektionsanästhesiemittel, das eine hydrophile Flüssigkeit mit einem lipohilen Gas enthält.1. Injection anesthetic that contains a hydrophilic liquid contains lipophilic gas. 2. Injektionsanästhesiemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase als lipophiles Gas eingesetzt werden.2. injection anesthetic according to claim 1, characterized in that argon, krypton, xenon, nitrous oxide or mixtures of at least two of these gases can be used as lipophilic gas. 3. Injektionsanästhesiemittel nach nach Anspruch 1 oder, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das lipophiles Gas in Form von Mikrogasbläschen in der Flüssigkeit enthalten ist.3. injection anesthetic according to claim 1 or, thereby ge indicates that the lipophilic gas in the form of micro gas bubbles in the liquid is contained. 4. Injektionsanästhesiemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da­ durch gekennzeichnet, daß als hydrophile Flüssigkeit eine Proteinlö­ sung, eine Polysaccharidlösung oder deren Gemisch eingesetzt wird.4. injection anesthetic according to one of claims 1 to 3, because characterized in that a protein sol solution, a polysaccharide solution or a mixture thereof. 5. Verwendung eines Injektionsanästhesiemittels nach einem der An­ sprüche 1 bis 4 zur Narkose.5. Use of an injection anesthetic according to one of the An say 1 to 4 for anesthesia. 6. Verwendung von flüssigen Präparationen mit einem lipophilen Gas zur Herstellung eines Injektionsanästhetikums, Injektionssedativums, Injektionsanalgetikums, Injektionsantiinflammationsmittels oder Injektions­ muskelrelaxans.6. Use of liquid preparations with a lipophilic gas for the production of an injection anesthetic, injection sedative, Injection analgesic, anti-inflammatory or injection muscle relaxant. 7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase als lipophiles Gas eingesetzt werden.7. Use according to claim 6, characterized in that argon, Krypton, Xenon, laughing gas or mixtures of at least two of these Gases can be used as lipophilic gas.