DE19850233A1 - Probensortier-, Übergabe- und Aufnahmevorrichtung für kleine Mikroperlen und Verfahren zu deren Betrieb - Google Patents

Probensortier-, Übergabe- und Aufnahmevorrichtung für kleine Mikroperlen und Verfahren zu deren Betrieb

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung für kleine Mikroperlen. Die Aufgabe der Erfindung, eine solche Vorrichtung und ein Verfahren zu deren Betrieb anzugeben, die anpaßbar an verfügbare Probenaufnahmevorrichtungen, wie Mikro- und Nanotiterplatten, die gleichzeitige Bestückung jeder einzelnen Probenkammer mit nur einer Mikroperle als auch deren gezielte Entnahme ermöglicht, wird dadurch gelöst, daß ein erstes Modul vorgesehen ist, das wenigstens einen Mikroperlenaufnahmebereich (12) beinhaltet, dem Mikroperlenaufnahmebereich (12), in Abhängigkeit von den geometrischen Gegebenheiten eines aufsetzbaren Probenaufnahmeträgers (2) bezüglich der Anzahl, Lage und Ausdehnung einzelner in ihm befindlicher Probenkammern (21), mehrere Mikroperlenaufnahmeunterbereiche (121) gegeben sind, die so angeordnet sind, daß deren Mittenachsen (X-X) mit den Mittenachsen (Y-Y) der zu beschickenden oder zu entleerenden einzelnen Probenkammern (21) des Probenaufnahmeträgers (2) korrespondieren, wobei jeder der Mikroperlenaufnahmeunterbereiche (121) eine Ausnehmung (122) zur Aufnahme einer Mikroperle (3) aufweist, der eine solche Tiefe (t) gegeben ist, daß die Mikroperle (3) im eingebrachten Zustand im wesentlichen bündig mit einer ersten Oberfläche (123) des Mikroperlenaufnahmebereichs (12) abschließt, jeder Ausnehmung (122) in ihrem Bodenbereich eine Öffnung (125) gegeben ist, deren Durchmesser kleiner als der Durchmesser einer Mikroperle (3) festgelegt ...

Description

Die Erfindung betrifft eine Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung für kleine Mikroperlen, die als Festphasenträger für Synthese- oder Analysenzwecke dienen, welche insbesondere im automatisierten Laborbetrieb im Bereich der kombinatorischen Chemie und molekularen Biotechnologie zum Einsatz gelangt. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Betrieb einer solchen Vorrichtung.
Seit längerem sind Reaktionsgefäße bekannt, bei denen Probenpartikel in Form von Perlen für die Separation und Synthese im labortechnischen Bereich eingesetzt werden. Bei den zum Einsatz gelangenden Perlen handelt es sich um Glas- oder Polymerkügelchen, welche Durchmesser von 1 µm bis 1 mm aufweisen, die als loses Schüttgut in ein Reaktionsgefäß gefüllt und dann mit Flüssigkeit umspült werden, wobei zwischen der Festphasenoberfläche der Perlen und der sie umgebenden Flüssigkeit ein Adsorptions- oder Reaktionsprozeß abläuft (vgl. z. B. US-PS 5,437,979). Verfahren der Säulenchromatographie, z. B. Gelflitration, der Säulenextraktion, der Immundiagnostik, der Biomolekülreinigung, z. B. DNA-Reinigung, sowie der homogenen und heterogenen Synthese, z. B. von Oligonukleotiden, Peptiden oder kombinatorischen Substanzbibliotheken, nutzen diese Technik aus.
Aufgrund der in der Regel teuren Ausgangssubstanzen und deren nicht beliebigen Verfügbarkeit in großen Mengen, geht der Trend seit jüngster Zeit hin zu einer Miniaturisierung der Labortechniken. So existieren z. B. Mikro- und Nanofiterplatten, die über eine Vielzahl geordnet verteilter, einzelner Probenkammern verfügen, deren Einzelkammervolumen noch in einer praktikablen Größenordnung von 20 nl festlegbar ist. Die Abmessungen der Probenkammern dieser Probenträger richten sich dabei nach den mit handelsüblichen Pipettiervorrichtungen verläßlich dosierbaren Volumina und unterliegen mit dem Fortschreiten der Dosiertechnologie einer kontinuierlichen Miniaturisierung. In WO 95/01559 ist ein Beispiel für einen solchen Probenträger beschrieben, bei dem pro Probenkammer eine der genannten Mikroperlen einzubringen ist. Der Prozeß der Bestückung dieser Kammern von Hand ist in einem vertretbaren Zeitaufwand praktisch im großtechnischen Maßstab nicht mehr realisierbar. Werden Mikroperlen eingesetzt, wie z. B. solche aus Polystyrol, treten zusätzliche Probleme durch deren elektrostatische Aufladbarkeit auf. Zur Bestückung der Probenkammern mit genannten Mikroperlen und zu deren Entnahme nach abgelaufenen Reaktionsprozessen sind aufwendige miniaturisierte Automaten erforderlich. Ein besonderes Problem, insbesondere bei reaktionskinetisch sensiblen Umsetzungen und exakt einzuhaltenden Reaktionszeiten, bereitet die gleichzeitige Entnahme aller oder einer vorgegebenen Anzahl definiert ausgewählter Mikroperlen zu einem vorgegebenen Zeitpunkt. Dies ist mit den bekannten Technologien und Vorrichtungen nahezu ausgeschlossen. Um wenigstens einen exakten Reaktionsabbruch zu bewerkstelligen, ist dazu in z. B. WO 95/01559 vorgeschlagen worden, die Böden der einzelnen Reaktionskammern als Siebböden auszubilden, durch die die Reaktionsflüssigkeit definiert abgesaugt werden kann.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung für kleine Mikroperlen und ein Verfahren zu deren Betrieb anzugeben, die anpaßbar an verfügbare Probenaufnahmevorrichtungen, wie Mikro- und Nanotiterplatten, die gleichzeitige Bestückung jeder einzelnen Probenkammer mit nur einer Mikroperle als auch deren gezielte Entnahme ermöglicht. Dabei soll die Vorrichtung so ausgeführt sein, daß sie robotorischen Einheiten zugänglich ist.
Die Aufgabe wird durch die kennzeichnenden Merkmale der Patentansprüche 1 und 16 gelöst. Vorteilhafte weitere Ausgestaltungen sind durch die jeweils nachgeordneten Ansprüche erfaßt.
Die Erfindung soll nachstehend anhand schematischer Ausführungs­ beispiele näher erläutert werden. Es zeigen:
Fig. 1a ein erstes Modul in Draufsicht,
Fig. 1b das Modul nach Fig. 1a in einem Schnitt entlang einer Ebene C-C,
Fig. 1c das Modul nach den Fig. 1a und 1b in perspektivischer Ansicht mit einem im Beispiel einlegbaren Mikroperlenaufnahmebereich,
Fig. 2 einen Ausschnitt einer Ausführungsform des Mikroperlenaufnahmebereichs als Teil des ersten Moduls mit einem darüber positionierten Ausschnitt eines Probenaufnahmeträgers als Teil eines zweiten Moduls,
Fig. 3 einen Ausschnitt einer zweiten Ausführungsform des Mikroperlenaufnahmebereichs als Teil des ersten Moduls,
Fig. 4 einen ersten Modul mit eingelegtem Mikroperlenaufnahmebereich mit einer transparent dargestellten aufgesetzten Kammer, die die in den Mikroperlenaufnahmebereich einzubringenden Mikroperlen enthält, in perspektivischer Ansicht und
Fig. 5 eine Ausführungsmöglichkeit einer Zuführung eines zweiten Moduls, der einen Probenaufnahmeträger beinhaltet.
Fig. 1a zeigt eine Ausführungsmöglichkeit eines ersten Moduls 10 in Draufsicht. In diesen Modul 10 ist im Beispiel ein als Aufnahme 11 dienende Ausnehmung 11 eingebracht unterhalb derer eine Kammer 131 vorgesehen ist, die mit wenigstens einem aus dem Modul 10 herausgeführten Kanal 13 verbunden ist, wie es aus Fig. 1b ersichtlich ist, die eine Schnittdarstellung entlang einer Ebene nach Fig. 1a zeigt. In genannte Aufnahme 11 ist ein Mikroperlenaufnahmebereich 12, dessen Ausbildung, insbesondere die Ausbildung von in Fig. 1c nur schematisch skizzierten Mikroperlenaufnahmeunterbereichen 121 zu den nachfolgenden Figuren näher beschrieben wird, so einlegbar, daß dessen Oberfläche mit der Oberfläche des Moduls 10 plan abschließt. Es liegt im Rahmen der Erfindung, daß der Mikroperlenaufnahmebereich 12 ein einstückiges Bestandteil des Moduls 10 ist, wobei dann lediglich eine nicht dargestellte Trennung des Moduls 10 vorzusehen wäre, um den erforderlichen Kammerbereich 131 und den Kanal 13 einbringen zu können. Der nach außen geführte Kanal 13 ist an nicht näher dargestellte weitere Einrichtungen anschließbar, die eine wahlweise Beaufschlagung der Kammer 131 mit einem Unter- oder Überdruck eines gasförmigen oder fluidischen Mediums ermöglichen.
In Fig. 2 ist ein Ausschnitt einer Ausführungsform des Mikroperlenaufnahmebereichs 12 als Teil des ersten Moduls 10 mit einem darüber positionierten Ausschnitt eines Probenaufnahmeträgers 2 als Teil eines zweiten, in Fig. 2 nicht näher dargestellten Moduls in einem Längsschnitt dargestellt. Im unteren Teil der Fig. 2 ist dabei der Mikroperlenaufliahmebereich 12 durch eine dünne Platte gebildet, die mit mehreren Mikroperlenaufnahmeunterbereichen 121 versehen ist, welche durch mehrere Ausnehmungen 122 zur Aufnahme jeweils einer Mikroperle 3 gebildet ist. Die Tiefe t der Ausnehmungen 122 ist dabei so festgelegt, daß die Mikroperlen 3 im eingelegten Zustand mit einer ersten Oberfläche 123 des Mikroperlenaufnahmebereichs 12 im wesentlichen bündig abschließen. Weiterhin weisen die Ausnehmungen 122 in ihrem Bodenbereich jeweils eine Öffnung 125 auf, an die sich in Richtung zur zweiten Oberfläche 124 des Mikroperlenaufnahmebereichs 12 erstreckende Durchbrüche 126, im Beispiel als Laserbohrungen ausgeführt, anschließen. Im Beispiel stehen genannte Durchbrüche 126 mit der in Fig. 2 nicht dargestellten Kammer 131 in Verbindung. Ebenso liegt es im Rahmen der Erfindung, was insbesondere bei deren Verwendung als Probenübernahmevorrichtung vorteilhaft zum tragen kommt, an die Durchbrüche 126 jeweils gesonderte, mit einem Unter- oder Überdruck beaufschlagbare Kanäle anzuschließen. Im Ausführungsbeispiel nach Fig. 2 sind, ohne die Erfindung darauf zu beschränken, sowohl die Ausnehmungen 122 als auch die Durchbrüche 126 im wesentlichen zylindrisch ausgeführt.
Die Anordnung der Mikroperlenaufnahmeunterbereiche 121 ist durch den zum Einsatz gelangenden Probenaufnahmeträger 2 vorbestimmt und dabei so gewählt, daß in Abhängigkeit von den geometrischen Gegebenheiten eines entsprechend des dargestellten Doppelpfeils aufsetz- und abnehmbaren Probenaufnahmeträgers 2 bezüglich der Anzahl, Lage und Ausdehnung einzelner in ihm befindlicher Probenkammern 21, die jeweiligen Mittenachsen X-X der Ausnehmungen 122 mit den Mittenachsen Y-Y der gegenüberliegenden zu beschickenden oder zu entleerenden einzelnen Probenkammern 21 des Probenaufnahmeträgers 2 korrespondieren. Im Rahmen der Erfindung ist es deshalb vorteilhaft, den Mikroperlenaufnahmebereich 12 als eine auswechselbare Platte auszubilden, so daß eine Anpassung an unterschiedlich ausgebildete Probenaufnahmeträger 2 und unterschiedliche Mikroperlendurchmesser problemlos möglich ist.
Eine besonders vorteilhafte Ausbildung eines Mikroperlenaufnahmebereichs 12 ist in einem Ausschnitt in Fig. 3 skizziert. Hier ist der Mikroperlenaufnahmebereich 12 durch ein Siliziumchip gebildet, in den mittels bekannter mikrosystemtechnischer Strukturierungsverfahren die Ausnehmungen 122 und Durchbrüche 126 eingebracht worden sind. Im Beispiel gelangte zur Chipherstellung dabei ein 100 orientiertes Si-Wafer zum Einsatz, wodurch sich mehrere identische oder unterschiedliche Chips in einem Herstellungsprozeß aus einem Wafer herstellen lassen. Die vorgegebenen kristallogralischen Ebenen des Siliziums bedingen dabei, daß die Ausnehmungen 122 und die Durchbrüche 126 im Ätzprozeß automatisch eine konische Wandform annehmen, was insbesondere für die Ausnehmungen 122 von Vorteil ist, da dadurch die Mikrokugeln 3 leichter aufnehmbar sind. Der Chip 12 weist im Beispiel Außenabmessungen von 12 mm.12 mm bei einer Chipdicke von 490 µm auf. Je nach gewähltem Durchmesser der Mikroperlen 3, die gängig bei 94 µm, 100 µm, 109 µm oder 120 µm liegen, lasen sich bei den angegebenen Waferdicken und Chipbemessungen auf einem 4"-Wafer bis zu 25 000 Ausnehmungen 122 auf dem Chip 12 unterbingen.
Die assymmetrische Einbringung der Ausnehmungen 122 und der Durchbrüche 126, bezogen auf die Mittenebene A-A, erfolgt dabei derart, daß die von ihnen beidseits erfaßte Ebene B-B, in der die Öffnungen 125 zu liegen kommen, so positioniert ist, daß die eingebrachten Mikroperlen 3 wiederum im wesentlichen bündig mit der ersten Oberfläche 123 des Chips 12 abschließen. In jedem Fall, auch im Beispiel nach Fig. 2, ist der mittlere Durchmesser der Öffnungen 125 so festzulegen, daß die Mikroperlen 3 nicht in einen klemmenden Eingriff mit den Berandungen der Öffnungen 125 geraten können.
Es liegt weiterhin im Rahmen der Erfindung, für den einleg- und arretierbaren Mikroperlenaufnahmebereich auch andere Materialien, wie z. B. photostrukturierbares Glas, einzusetzen, wodurch die Variabilität der geometrischen Ausbildung der Ausnehmungen 122 und der Durchbrüche 126 vergrößerbar ist. Ebenso kann für den Probenaufnahmeträger 2 eine magnetisierbare Platte, in die die Probenkammern 21 zur Aufnahme jeweils einer magnetisierbaren Mikroperle 3 eingearbeitet sind zum Einsatz gelangen.
Eine vorteilhafte Beschickungsmöglichkeit der Ausnehmungen 122 mit Mikroperlen 3 ist in Fig. 4 dargestellt. Fig. 4 zeigt den ersten Modul 10 mit einem eingelegten Mikroperlenaufnahmebereich 12, der entsprechend der Ausbildungen nach den Fig. 2 oder 3 ausgebildet ist. Auf diesen Modul 10 ist eine Kammer 4, die die Mikroperlen 3 enthält, dichtend aufsetzbar. Im Beispiel ist diese Kammer 4 als eine mit einem Anschluß 41 versehene Verwirbelungskammer ausgebildet, in die die Mikroperlen 3 eingeblasen werden. Eine solche Ausbildung ist besonders dann vorteilhaft, wenn bspw. elektrostatisch aufladbare Mikrokugeln 3, z. B. solche aus Polystyrol, eingesetzt werden, um deren Aneinanderklumpung zu unterdrücken. Gleichzeitig mit dem Einblasen der Mikroperlen 3 ist an den Kanal 13 ein Unterdruck angelegt, dargestellt durch einen Pfeil p-, wodurch über die Kammer 131 ein Sog durch die einzelnen Ausnehmungen 122 auf die in der Kammer 4 in der Nähe des Mikroperlenaufnahmebereichs 12 befindlichen Mikrokugeln 3 ausgeübt wird und sehr schnell alle Ausnehmungen 122 mit jeweils einer Mikroperle besetzt werden. Zur Vorkonfektionierung mehrere Mikroperlenaufnahmebereiche 12 kann zum einen der Modul 10 mit mehreren, nicht dargestellten Aufnahmen 11 für genannte Chips 12 versehen sein, oder an dieser Stelle die Kammer 4 abgenommen, die überschüssigen Mikroperlen 3 beseitigt und der erste bestückte Mikroperlenaufnahmebereich 12 entnommen werden, wenn er, wie oben beschrieben, entsprechend lösbar ausgebildet wurde und gegen einen unbestückten Mikroperlenaufnahmebereich ersetzt werden.
Fig. 5 geht im unteren Teil zunächst von einem vollständig bestückten Mikroperlenaufnahmebereich 12 aus, der, vorzugsweise bei am Kanal 13 anliegendem Unterdruck, einem Probenaufnahmeträger 2 zuführbar ist. Im Beispiel nach Fig. 5 ist der Probenaufnahmeträger 2, wie z. B. eine Mikro- oder Nanotiterplatte, in einer Aufnahme 25 eines zweiten Moduls 20 arretiert eingelegt. Fig. 5 zeigt dabei in perspektivischer Darstellung beide Module 10 und 20 im noch nicht zusammengeführten Zustand. Das Modul 20 kann dabei analog zum Modul 10 ausgebildet sein, muß es jedoch nicht zwingend. Notwendig ist lediglich, daß gewährleistet ist, daß die Probenkammern 21 des Probenaufnahmeträgers 2 im aufeinandergelegten Zustand deckungsgleich zu den jeweiligen Ausnehmungen 122 bzgl. ihrer jeweiligen Mittenachsen zu liegen kommen. Dies wird vorteilhaft dadurch realisiert, daß das erste Modul 10 und das zweite Modul 20 mit Mitteln, wie vorzugsweise Stiften 24 und dazu komplementär ausgebildeten und im jeweiligen anderen Modul angeordneten, die Stifte 24 aufnehmenden Öffnungen 14, versehen sind, die ein exaktes und unverwechselbares Positionieren der Module 10, 20 zueinander gewährleisten. Die exakte Ausrichtung des Mikroperlenaufnahmebereichs 12 und des Probenaufnahmeträgers 2 innerhalb der jeweiligen Aufnahmen ist dabei durch nicht näher dargestellte Justier- und Arretiermittel von vornherein zu gewährleisten. Im folgenden wird das Modul 20 auf den Modul 10 aufgesetzt, wobei folgende unterschiedliche Vorgehensweisen möglich sind:
Im ersten Fall soll von einem Probenaufnahmeträger mit nur einseitig geöffneten Probenkammern 21 ausgegangen werden. Dabei wird das Modul 20 so auf den Modul 10 aufgesetzt, daß zwischen der ersten Oberfläche 123 des Mikroperlenaufnahmebereichs 12 und der dieser gegenüberliegenden Oberfläche des Probenaufnahmeträgers 2 ein Spalt verbleibt, der kleiner ist als der Durchmesser der eingesetzten Mikroperlen 3. Die zusammengesetzten Module 10 und 20 werden anschließend um 180° entsprechend des in Fig. 5 dargestellten gekrümmten Doppelpfeils so gedreht, daß der Modul 10 oberhalb des Moduls 20 zu liegen kommt. Die gleichzeitige Übergabe der Mikroperlen 3 in die Probenkammern 21 des Probenträgers 2 erfolgt dann durch Abschalten des anliegenden Unterdrucks am Kanal 13 und einer entsprechenden Druckbeaufschlagung. Auch ist es in diesem Fall möglich, die Mikrokugeln 3 aus ihren Ausnehmungen 122 vermittels eines flüssigen, durch den Kanal 13 zugeführten Mediums auszuspülen.
In einem zweiten, für weiter nachstehend beschriebene Einsatzfälle, besonders vorteilhaften Fall wird von einem speziell ausgebildeten Probenaufnahmeträger 2 ausgegangen, der etwas detaillierter im oberen Teil von Fig. 2 angedeutet ist. Hier sollen die Probenkammern 21 des Probenaufnahmeträgers 2 in ihrem Kammerbodenbereich mit Durchlässen 22 versehen sein. Die Durchlässe 22 können dabei durch eine Fritte gebildet sein, die gas- und flüssigkeitsdurchlässige Poren in der Größenordnung von 1 µm bis 10 µm aufweist. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform ist jedoch, auch ein aus einem Siliziumchip gefertigter Probenaufnahmeträger 2, in dem die Durchlässe 22 durch siebartig eingeätzte und regelmäßig verteilte Öffnungen in der Größenordnung von 10 µm gebildet sind, wie in Fig. 2 angedeutet. In diesem Fall kann auch der Probenträger 2, analog zu den Ausführungen zum Modul 10, über einen Kanal 23 mit einem Unter- oder Überdruck beaufschlagt werden, wodurch die Übergabe der Mikroperlen 3 weitergehend vereinfacht wird. Weitere sich daraus ergebende Vorteile sind weiter unten beschrieben. Bei einer solchen Ausbildung des Probenträgers können zum einen die Module 10 und 20 so aufeinandergesetzt werden, daß die erste Oberfläche 123 des Mikroperlenaufnahmebereichs 12 die ihr gegenüberliegende Oberfläche des Probenaufnahmeträgers 2 kontaktierend berührt, also ohne Vorsehung zum ersten Fall genannten Spalts. Je nach den vorliegenden Gegebenheiten kann dabei genannte Drehung um 180° bei der Übergabe der Mikroperlen 3 entfallen.
Weiterhin bedingt eine Ausführungsform des Probenträgers nach dem zweiten beschrieben Fall, daß durch Absaugung von Reaktionsflüssigkeit durch die Durchlässe in den Bodenbereichen der an den Oberflächen der Mikroperlen ablaufende Reaktionsprozeß gleichzeitig und vorbestimmt für alle Mikroperlen beendet werden kann. Weist der Modul 10, wie weiter oben bereits ausgeführt, separat mit einem Unterdruck beaufschlagbare, jeweils nur einen Durchbruch 126 erfassende gesonderte Kanäle auf, kann der Modul 10 zugleich zu einer vorbestimmbaren Entnahme nur einzelner Mikroperlen 3 oder Gruppen von beliebig verteilten Mikroperlen 3, die nach der Übergabe der Mikroperlen 3 in den Probenträger 2 eine anschließende unterschiedliche Behandlung erfahren haben können, durch Wiederaufsetzen des Moduls 10 auf den Modul 20 eingesetzt werden.
Vorliegende Erfindung erlaubt einen hochparallelen und selektiven Übertrag und die Entnahme von kleinen Festphasenträgern in beliebig ausgeführten Mikro- oder Nanotiterplatten. Die Mikroperlen (Synthesebeads) sind mit Hilfe der vorgeschlagenen Vorrichtung hochparallel vereinzelbar und in die Nanotiterplatten, die vorzugsweise mit Mikrosiebböden ausgestattet sein können, übertragbar. An den vereinzelten Beads wird entsprechend eines Syntheseprotokolls eine Substanz gekoppelt. Geht man beispielhaft von 6000 Kammern aus, die mit 6000 Beads zu versehen sind, ist ein solches Wafer in ca. 30 min mit den vorgesehenen Beads bestückt, d. h. in 10 h lassen sich so Synthesewafer mit insgesamt 120 000 Synthesebeads vorbereiten. Die vorgesehenen Synthesen lassen sich nun bspw. nach dem in WO 95/01559 vorgesehenen Verfahren durchführen. Es kann nach Waschen, Einbringen der Targetsubstanz in Lösung und nach Fotoabspaltung der synthetisierten Bibliotheks-Substanzen ein Bioassay durchgeführt werden, das ebenso eine softwaregestützte Auswertung und Optimierung ermöglicht. Ein anderer Weg besteht in der Entnahme der Synthesekugeln für weitere Analysenprozesse mit Hilfe der Sortiervorrichtung bzw. der Übertrag in entsprechende Analysengefäße. Ebenso erlaubt die erfindungsgemäße Vorrichtung auch die Prozessierung von Beads, an denen bspw. nach dem Split und Pool Verfahren Vorsynthesen oder Synthesen durchgeführt worden sind.
Die Erfindung ermöglicht, im Gegensatz zu den bekannten Verfahren, eine Bereitstellung bzw. Synthese einer großen Anzahl, je nach vorgelegter Nanotiterplatte derzeit bis zu 25 000 diverser Moleküle in Ausbeuten, die sowohl einer standardisierten Laboranalytik zugänglich sind als auch durch die Reproduzierbarkeit des Verfahrens eine eindeutige Synthese der jeweiligen Substanz zuläßt.
Alle in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der Zeichnung dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.
Bezugszeichenliste
10
erstes Modul
11
Aufnahme des ersten Moduls
12
Mikroperlenaufnahmebereich
121
Mikroperlenaufnahmeunterbereiche
122
Ausnehmungen im Mikroperlenaufnahmebereich
123
erste Oberfläche des Mikroperlenaufnahmebereichs
124
zweite Oberfläche des Mikroperlenaufnahmebereichs
125
Öffnung im Bodenbereich der Ausnehmung
122
126
Durchbruch zwischen der Öffnung
125
und der Oberfläche
124
13
ein oder mehrere Kanäle im ersten Modul
131
Kammer
14
Öffnungen zur Aufnahme von Stiften
2
Probenaufnahmeträger
20
zweites Modul
21
Probenkammern
22
Durchlässe im Bodenbereich der Probenkammern
21
23
Kanal im zweiten Modul
24
Stift
25
Aufnahme des zweiten Moduls
3
Mikroperle
4
(Verwirbelungs)kammer
41
Anschluß an (Verwirbelungs)kammer
A-A Mittenebene A-A des Mikroperlenaufnahmebereichs
12
B-B Ebene der Öffnungen
125
C-C Schnittebene
p, p- Druckrichtungspfeile
X-X Mittenachsen
Y-Y Mittenachsen

Claims (17)

1. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung für kleine Mikroperlen, die als Festphasenträger für Synthese- oder Analysenzwecke dienen, dadurch gekennzeichnet, daß ein erstes Modul (10) vorgesehen ist, das wenigstens einen Mikroperlenaufnahmebereich (12) beinhaltet, dem Mikroperlenaufnahmebereich (12), in Abhängigkeit von den geometrischen Gegebenheiten eines aufsetzbaren Probenaufnahmeträgers (2) bezüglich der Anzahl, Lage und Ausdehnung einzelner in ihm befindlicher Probenkammern (21), mehrere Mikroperlenaufnahmeunterbereiche (121) gegeben sind, die so angeordnet sind, daß deren Mittenachsen (X-X) mit den Mittenachsen (Y-Y) der zu beschickenden oder zu entleerenden einzelnen Probenkammern (21) des Probenaufnahmeträgers (2) korrespondieren, wobei jeder der Mikroperlenaufnahmeunterbereiche (121) eine Ausnehmung (122) zur Aufnahme einer Mikroperle (3) aufweist, der eine solche Tiefe (t) gegeben ist, daß die Mikroperle (3) im eingebrachten Zustand im wesentlichen bündig mit einer ersten Oberfläche (123) des Mikroperlenaufnahmebereichs (12) abschließt, jeder Ausnehmung (122) in ihrem Bodenbereich eine Öffnung (125) gegeben ist, deren Durchmesser kleiner als der Durchmesser einer Mikroperle (3) festgelegt ist und an diese Öffnung (125) ein sich jeweils in Richtung zur zweiten Oberfläche (124) des Mikroperlenaufnahmebereichs (12) erstreckender Durchbruch (126) anschließt und diese Durchbrüche über einen oder mehrere Kanäle (13) oder über eine damit in Verbindung stehende Kammer (131) des Moduls (10) mit einem Unter- oder Überdruck beaufschlagbar sind.
2. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Modul (10) mit wenigstens einer Aufnahme (11) versehen ist, in die ein strukturierter Chip, welcher den Mikroperlenaufnahmebereich (12) bildet, auswechsel- und arretierbar eingelegt ist.
3. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausnehmungen (122) im Mikroperlenaufnahmebereich (12) im wesentlichen zylindrisch eingebracht sind.
4. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausnehmungen (122) im Mikroperlenaufnahmebereich (12) im wesentlichen konisch und sich in Richtung der Öffnung (125) verjüngend eingebracht sind.
5. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchbrüche (126) im Mikroperlenaufnahmebereich (12) im wesentlichen zylindrisch eingebracht sind.
6. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchbrüche (126) im Mikroperlenaufnahmebereich (12) im wesentlichen konisch und sich in Richtung der Öffnung (125) verjüngend eingebracht sind.
7. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1, 2, 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroperlenäufnahmebereich (12) durch ein Siliziumchip gebildet ist.
8. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1, 2, 4, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die konischen Ausnehmungen (122) und Durchbrüche (126), derart eingebracht sind, daß die von ihnen beidseits erfaßte Ebene (B-B), in der die Öffnungen (125) vorgesehen sind, bezogen auf die Mittenebene (A-A) des Mikroperlenaufnahmebereichs (12), asymmetrisch in Richtung der ersten Oberfläche (123) angeordnet sind.
9. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß auf das Modul (10), das wenigstens einen Mikroperlenaufnahmebereich (12) beinhaltet, zur Befüllung der Ausnehmungen (122) mit jeweils einer Mikroperle (3), eine Kammer (4), insbesondere eine Verwirbelungskammer, in die genannte Mikroperlen einbringbar sind, aufsetzbar ist, wobei an den wenigstens einen Kanal (13) und die mit diesem in Verbindung stehende und den Mikroperlenaufnahmebereich (12) erfassende Kammer (131) ein Unterdruck angelegt ist.
10. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Probenaufnahmeträger (2) gebildet ist durch eine Mikro- oder Nanotiterplatte, die Probenkammern (21) zur Aufnahme jeweils einer Mikroperle (3) beinhaltet, welche in einer Aufnahme (25) eines zweiten Moduls (20) einsetz- und arretierbar ist.
11. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Probenaufnahmeträger (2) gebildet ist durch eine eine magnetisierbare Platte, die Probenkammern (21) zur Aufnahme jeweils einer magnetisierbaren Mikroperle (3) beinhaltet, welche in einer Aufnahme (25) eines zweiten Moduls (20) einsetz- und arretierbar ist.
12. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1 und 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Modul (10) und das zweite Modul (20) mit Mitteln, wie vorzugsweise Stiften (24) und dazu komplementär ausgebildeten und im jeweiligen anderen Modul angeordneten, die Stifte (24) aufnehmenden Öffnungen (14), versehen sind, die ein exaktes und unverwechselbares Positionieren der Module (10; 20) zueinander gewährleisten.
13. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1 und 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Probenkammern (21) des Probenaufnahmeträgers (2) in ihrem Kammerbodenbereich mit Durchlässen (22) versehen sind.
14. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchlässe (22) durch eine Fritte gebildet sind, die gas- und flüssigkeitsdurchlässige Poren in der Größenordnung von 10 µm aufweist.
15. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Probenaufnahmeträger (2) aus einem Siliziumchip gefertigt ist und die Durchlässe (22) durch siebartig eingeätzte und regelmäßig verteilte Öffnungen die in der Größenordnung von 10 µm gebildet sind.
16. Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung nach Anspruch 1 und 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Probenaufnahmeträger (2) über einen oder mehrere Kanäle (23) und eine damit in Verbindung stehende Kammer (231) des Moduls (20) mit einem Unter- oder Überdruck beaufschlagbar ist.
17. Verfahren zum Betreiben einer Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung für kleine Mikroperlen, die als Festphasenträger für Synthese- oder Analysenzwecke dienen, nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein erstes Modul (10) vorgesehen wird, das einen Mikroperlenaufnahmebereich (12) mit mehreren Mikroperlenaufnahmeunterbereichen (121) zur Aufnahme jeweils einer Mikroperle (3) aufweist, auf dieses erste Modul (10) eine Mikroperlen (3) beinhaltende Kammer (4) aufgesetzt wird, die Mikroperlen (3) einer permanenten Bewegung unterworfen werden, wobei die Mikroperlenaufnahmeunterbereiche (121) über Öffnungen (125) mit einem Unterdruck zumindest solange beaufschlagt werden, bis jede Ausnehmung (122) von einer Mikroperle (3) besetzt wird, danach die Kammer (4) und die überschüssigen Mikroperlen (3) entfernt werden, bei vorzugsweise weiterhin am ersten Modul (10) anliegendem Unterdruck ein Probenaufnahmeträger (2) mit darin befindlichen Probenkammern (21), deren Anzahl, Lage und Ausdehnung den Mikroperlenaufnahmeunterbereichen (121) im wesentlichen entspricht, mit den jeweiligen Öffnungsseiten auf den Mikroperlenaufnahme­ bereich (12) aufgesetzt wird und anschließend das erste Modul (10) mit einem Überdruck oder Normaldruck und die Probenkammern (21) des Probenaufnahmeträgers (2) mit einem Normaldruck oder einem Unterdruck beaufschlagt werden, wobei die Mikroperlen (3) an den Probenaufnahmeträger (2) übergeben werden, woran anschließend der mit Mikroperlen (3) bestückte Probenaufnahmeträger (2) vom Modul (10) entfernt wird.
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