DE19849464A1 - Stent with polymeric coating having pockets, preferably cyclodextrin stuctures, containing active agent for prophylaxis of restenosis - Google Patents

Stent with polymeric coating having pockets, preferably cyclodextrin stuctures, containing active agent for prophylaxis of restenosis

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DE19849464A1 DE1998149464 DE19849464A DE19849464A1 DE 19849464 A1 DE19849464 A1 DE 19849464A1 DE 1998149464 DE1998149464 DE 1998149464 DE 19849464 A DE19849464 A DE 19849464A DE 19849464 A1 DE19849464 A1 DE 19849464A1
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Abstract

A stent consists of a basic stent structure coated with a coating of carrier polymer having pockets. An active agent (A) is stored in the pockets and is released after implantation. An Independent claim is included for the preparation of the stent, by coating the basic structure with the carrier polymer and then derivatizing the surface with cyclodextrin-containing molecules.

Description

Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der Gefäßimplantate und beschreibt wirkstofffreisetzende Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe.The invention is in the field of vascular implants and describes Drug-releasing stents, processes for their production and their Use for restenosis prophylaxis.

Stand der TechnikState of the art

Stents sind Stand der Technik (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch 257. Auflage, Verlag W. de Gruyter). Stents sind Endoprothesen, die die Offenhaltung gangartiger Strukturen in Körpern von Menschen oder Tieren ermöglichen (z. B. Gefäß-, Ösophagus-, Trachea-, Gallengangstent). Sie werden als palliative Maßnahme bei Verengungen durch Verschluß (z. B. Atherosklerose) oder Druck von außen (z. B. bei Tumoren) verwendet. Radioaktive Stents werden beispielsweise nach gefäßchirurgischen oder interventionell radiologischen Eingriffen (z. B. Ballonangioplastie) zur Restenoseprophylaxe eingesetzt. Polymerbeschichtete Stents mit eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoffen sind z. B. in US 5,797,887 und in US 5,769,883 beschrieben. Der Zweck der nach und nach freigesetzten Arzneimittel liegt darin, Unverträglichkeitsreaktionen des umliegenden Gewebes gegenüber dem Stent zu minimieren bzw. das langfristige Wiederzuwachsen des Gefäßes oder der Körperhöhle zu verhindern. Dies wird mit den bisher verfügbaren Stents dadurch zu lösen versucht, daß ein oder mehrere definierte Wirkstoffe fest in ein Trägermaterial eingearbeitet sind. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß unmittelbar vor der Einsetzung des Stents keinerlei Freiheitsgrade bezüglich der Auswahl des Wirkstoffs bzw. der Dosis vorhanden sind.Stents are state of the art (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch 257. Edition, published by W. de Gruyter). Stents are endoprostheses that are Keeping gang-like structures open in human or animal bodies enable (e.g. vascular, esophageal, tracheal, bile duct stent). you will be as a palliative measure for narrowing due to occlusion (e.g. Atherosclerosis) or external pressure (e.g. in tumors). Radioactive stents are, for example, after vascular surgery or interventional radiological interventions (e.g. balloon angioplasty) for Restenosis prophylaxis used. Polymer coated stents with incorporated pharmaceutical active ingredients are e.g. B. in US 5,797,887 and in US 5,769,883. The purpose of the gradually released  Medicament lies in intolerance reactions of the surrounding tissue minimizing compared to the stent or long-term regrowth of the vessel or body cavity. This will work with the so far tries to solve available stents by defining one or more Active ingredients are firmly incorporated into a carrier material. The disadvantage of this The procedure is that immediately before the stent is inserted, none There are degrees of freedom with regard to the selection of the active ingredient or the dose are.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Stents zur Verfügung zu stellen, die variabel sind in der Auswahl der Wirkstoffe und in ihrer Dosis bis unmittelbar vor den Zeitpunkt der Implantation des Stents. Diese Aufgabe wird durch die nachfolgend beschriebenen Stents gelöst, wie sie in den Patentansprüchen gekennzeichnet sind.The object of the present invention is therefore to provide stents bodies that are variable in the selection of active ingredients and in their dose up to immediately before the stent is implanted. This task will solved by the stents described below, as in the Claims are marked.

In der deutschen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 197 18 339.5-35 werden derartige Stents bereits beschrieben. Die Stents der vorliegenden Anmeldung stellen eine weitere, spezielle Ausführungsform dar, die weitere Vorteile gegenüber den Stents der obengenannten Anmeldung aufweist.In the German patent application with the file number 197 18 339.5-35 such stents have already been described. The stents of the present Application represent another, special embodiment, the further Has advantages over the stents of the above application.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Die oben geschilderte Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Oberfläche der Stents mit einem Trägerpolymer beschichtet wird, das Wirkstofftaschen enthält, die so gewählt sind, daß eine freie Auswahl bezüglich der Art und Dosis eines oder mehrerer gespeicherter Wirkstoffe besteht und die - wahlweise - auch erst unmittelbar vor der Einsetzung des Stents mit den entsprechenden Wirkstoffen beladen werden können. Alternativ können die Wirkstoffe jedoch auch bereits durch den Hersteller des Stents eingebracht werden. Der Vorteil der neuen Stents liegt daher in in der großen Wahlmöglichkeit der Wirkstoffe und der hohen Flexibilität in der Dosiswahl. The above-described object is achieved in that the Surface of the stents is coated with a carrier polymer that Contains drug pouches that are chosen so that a free choice regarding the type and dose of one or more stored active ingredients and the - optionally - also only immediately before the stent is inserted with the corresponding active ingredients can be loaded. Alternatively, the However, active ingredients have already been introduced by the manufacturer of the stent become. The advantage of the new stents is therefore that they are large Choice of active ingredients and high flexibility in dose selection.  

Die erfindungsgemäße Vorrichtung besteht somit aus dem Stentgrundkörper, der mit einem Trägerpolymer beschichtet ist, das Wirkstofftaschen enthält, die entweder durch den Stenthersteller oder unmittelbar vor der Einsetzung durch den Anwender mit pharmazeutischen Wirkstoffen beladen werden können.The device according to the invention thus consists of the stent body, which is coated with a carrier polymer which contains the active substance pockets which either by the stent manufacturer or immediately before insertion the user can be loaded with active pharmaceutical ingredients.

Als Grundkörper können die handelsüblichen Gefäßimplantante verwendet werden, z. B. ein Wiktor-Stent, ein Strecker-Stent, ein Nitinol-Stent oder ein Palmaz-Schatz Stent. Der Stentgrundkörper kann metallisch oder aus einem Polymer hergestellt sein.The commercially available vascular implants can be used as the basic body be, e.g. B. a Wiktor stent, a Strecker stent, a Nitinol stent or a Palmaz-Schatz stent. The stent body can be metallic or made of a Be made of polymer.

Als Trägerpolymere kommen beispielsweise modifizierte Polyurethane in Betracht, die derivatisierbare Gruppen tragen, z. B. Polyethylenglycole, Polysaccharide, Cyclodextrine oder Polyaminopolycarbonsäuren, die als derivatisierbare Gruppen Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Carbony-, Thiol-, Thiocarboxyl- oder andere Funktionen, die umgesetzt werden können, enthalten.Modified polyurethanes are used as carrier polymers, for example Consider carrying derivatizable groups, e.g. B. polyethylene glycols Polysaccharides, cyclodextrins or polyaminopolycarboxylic acids, which as derivatizable groups amino, hydroxyl, carboxyl, carbony, thiol, Thiocarboxyl or other functions that can be implemented contain.

Es sind aber auch Polymere auf der Basis von Polyamino-p-xylylen (Formel I) vorteilhaft als Trägerpolymere einsetzbar.
However, polymers based on polyamino-p-xylylene (formula I) can also advantageously be used as carrier polymers.

Weiter können folgende Polymere als Trägerpolymere verwendet werden:
Organosilan, N-Vinylpyrrolidon, Polymethylmethacrylat, Hydroxymethylmethacrylat, Mischpolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Hydroxymethylmethacrylat, Polyamid, Polyacrylamid, Polyethylen, Polyethylenoxid, Polyethylenglycol, Polyester, Polypropylenoxid, Tetramethyldisiloxan, PVC oder PVC-Derivate, Polyvinyllactam, Polyethylenterephthalat, Silicon, Polysulfon oder Polysulfonat. The following polymers can also be used as carrier polymers:
Organosilane, N-vinylpyrrolidone, polymethyl methacrylate, hydroxymethyl methacrylate, mixed polymers of N-vinylpyrrolidone and hydroxymethyl methacrylate, polyamide, polyacrylamide, polyethylene, polyethylene oxide, polyethylene glycol, polyester, polypropylene oxide, tetramethyldisiloxane, PVC or PVC derivatives, polypropylene, polypropylene, polyvinyllactamate, polyethyllactamate, polyethyllactamate, polyethyllactamate, polyethyllactamate, polyethyllactamate, polyethyllactamate

An das Trägerpolymer sind cyclodextrinhaltige Moleküle der allgemeinen Formel II gebunden:
Cyclodextrin-containing molecules of the general formula II are bound to the carrier polymer:

X-[Y-(CY)n] (II)X- [Y- (CY) n ] (II)

Dabei bedeuten
X eine direkte Bindung zum Trägerpolymer, eine Amino-, eine Ether-, Carbonyl-, oder Thiocarbonylgruppe oder eine längere Brücke, z. B. eine Alkylkette, die durch Heteratome unterbrochen sein kann und/oder durch Heteroatome substituiert sein kann, eine Aminosäure, Dicarbonsäure, ein Peptid, Nucleotid oder einen Zucker,
Y eine direkte Bindung, eine Amino-, Ether-, Carbonyl-, oder Thiocarbonylgruppe oder eine längere Brücke, z. B. eine Alkylkette, die durch Heteratome unterbrochen sein kann und/oder durch Heteroatome substituiert sein kann, eine Aminosäure, Dicarbonsäure, Polymer, ein Peptid, Nucleotid oder einen Zucker,
Cy ein Molekül, das eine "Tasche" enthält, z. B. ein α-, β- oder γ- Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat,
n eine natürliche Zahl zwischen 1 und der Anzahl der derivatisierbaren Gruppen von YMean
X is a direct bond to the carrier polymer, an amino, an ether, carbonyl or thiocarbonyl group or a longer bridge, e.g. B. an alkyl chain which can be interrupted by heteratoms and / or can be substituted by heteroatoms, an amino acid, dicarboxylic acid, a peptide, nucleotide or a sugar,
Y is a direct bond, an amino, ether, carbonyl, or thiocarbonyl group or a longer bridge, e.g. B. an alkyl chain which may be interrupted by heteratoms and / or may be substituted by heteroatoms, an amino acid, dicarboxylic acid, polymer, a peptide, nucleotide or a sugar,
Cy is a molecule that contains a "pocket", e.g. B. an α-, β- or γ- cyclodextrin or cyclodextrin derivative,
n is a natural number between 1 and the number of derivatizable groups of Y

In einer besonderen Ausprägung können die Cyclodextrine auch an ein zweites Polymer Y gebunden sein, z. B. ein Dendrimer, das seinerseits über X an das Trägerpolymer gekoppelt wird.In a special form, the cyclodextrins can also be added to a second Polymer Y bound, e.g. B. a dendrimer, which in turn via X to the Carrier polymer is coupled.

Die erfindungsgemäßen Stents können beispielhaft folgendermaßen hergestellt werden:
The stents according to the invention can be produced, for example, as follows:

  • 1. Ein unbeschichteter Stent kann zunächst mit einem Trägerpolymer (z. B. ein Polyurethan, erhältlich aus der Reaktion eines amphiphilen Polyethers, Diphenylmethan-4-4'-diisocyanat und Butandiol) beschichtet werden. Dieses Polymer ist derartig modifiziert, daß es an der Oberfläche derivatisierbare Gruppen, z. B. Amino, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen trägt. Das Polymer wird in einem Lösemittel (z. B. Chloroform) gelöst und der Stent in die Polymerlösung eingetaucht. Nach Entnahme des Stents aus der Polymerlösung wird er in einer Trockenkammer bei Raumtemperatur getrocknet.1. An uncoated stent can first be coated with a carrier polymer (e.g. a polyurethane obtainable from the reaction of an amphiphilic Polyether, diphenylmethane-4-4'-diisocyanate and butanediol) coated become. This polymer is modified so that it is on the surface derivatizable groups, e.g. B. amino, hydroxyl or carboxyl groups wearing. The polymer is dissolved in a solvent (e.g. chloroform) and the stent is immersed in the polymer solution. After removing the stent from the polymer solution, it is added to a drying chamber Room temperature dried.
  • 2. Alternativ zu 1. kann das Trägerpolymer mit Hilfe der Gasphasenabscheidung oder der Plasmapolymerisation auf den Stent aufgebracht werden. Dieses Verfahren beruht z. B. auf dem in der deutschen Offenlegungsschrift DE 196 04 173 A1 offenbarten Verfahren zur Erzeugung antithrombogener Oberflächen auf medizinischen Gegenständen. Bei diesem Verfahren wird ein funktionalisiertes Polymer durch Gasphasenbeschichtung bei erhöhten Temperaturen und reduzierten Drücken auf den metallischen Stentgrundkörper aufgebracht.2. As an alternative to 1., the carrier polymer can be prepared using the Vapor deposition or plasma polymerization on the stent be applied. This method is based on e.g. B. on the in the German published application DE 196 04 173 A1 disclosed method for the generation of antithrombogenic surfaces on medical Objects. This process uses a functionalized polymer by gas phase coating at elevated temperatures and reduced pressures applied to the metallic stent body.
  • 3. Der nach 1. oder 2. beschichtete Stent wird mit einem reaktiven Cyclodextrinderivat umgesetzt.3. The stent coated after 1st or 2nd is coated with a reactive Cyclodextrin derivative implemented.
  • 4. Der oder die Wirkstoffe werden durch Eintauchen des nach 3 erhaltenen Stents in eine Lösung, die die Wirkstoffe enthält, in die Cyclodextrine aufgenommen. Danach kann der Stent gewaschen werden, um freien, nicht in Cyclodextrinen gelagerten Wirkstoff zu entfernen und anschließend implantiert werden.4. The active ingredient (s) are obtained by immersing the one obtained in 3 Stents in a solution that contains the active ingredients, in the cyclodextrins added. After that, the stent can be washed for free, remove active ingredient not stored in cyclodextrins and then be implanted.

Die Derivatisierung mit einem reaktiven Cyclodextrinderivat erfolgt in einer dem Fachmann vertrauten Art und Weise. Beispielsweise kann das Isothiocyanat verwendet werden, wie in US 5,789,569 beschrieben. Andere reaktive Cyclodextrine sind in US 5,728,823 genannt. Das mögliche Vorgehen kann auch aus US 5,639,824, US 5,608,015, US 5,594,125, US 5,536,826, US 5,516,766, US 5,403,898, US 5,324,750, US 5,262,404 entnommen werden. Mono(6- amino-6-deoxy)cyclodextrine als reaktive Bausteine sind in US 5,631,244 beschrieben. Weitere Angaben finden sich bei Kawaguchi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn 55: 2611-4 (1982), Tanaka, J. Chromatogr. 246: 207-214 (1981) und Tanaka, Anal. Lett. 14: 281-290 (1981), Harada et al., J. Am. Chem. Soc. 9: 701-4 (1976), Mizobuchi et al., J. Chromatogr. 194: 153 (1980), J. Chromatogr. 208: 35 (1981) und J. Chromatogr. 219: 109 (1981).The derivatization with a reactive cyclodextrin derivative takes place in a Expertly familiar way. For example, the isothiocyanate can be used as described in US 5,789,569. Other reactive Cyclodextrins are mentioned in US 5,728,823. The possible procedure can also from US 5,639,824, US 5,608,015, US 5,594,125, US 5,536,826, US 5,516,766, US 5,403,898, US 5,324,750, US 5,262,404. Mono (6- amino-6-deoxy) cyclodextrins as reactive building blocks are described in US Pat. No. 5,631,244 described. Further information can be found in Kawaguchi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn 55: 2611-4 (1982), Tanaka, J. Chromatogr. 246: 207-214 (1981) and Tanaka, anal. Lett. 14: 281-290 (1981), Harada et al., J. Am. Chem. Soc. 9: 701-4 (1976), Mizobuchi et al., J. Chromatogr. 194: 153 (1980) J. Chromatogr. 208: 35 (1981) and J. Chromatogr. 219: 109 (1981).

In einer speziellen Ausführungsform können die Cyclodextrine auch direkt in das Trägerpolymer mit einpolymerisiert werden. Beispiele hierfür sind in US 5,516,766, US 5,360,899, US 5,276,088, und US 5,262,404 detailliert beschrieben und können in einer dem Fachmann vertrauten Art und Weise auf die Stents übertragen werden.In a special embodiment, the cyclodextrins can also be incorporated directly into the Carrier polymer be copolymerized. Examples of this are in US 5,516,766, US 5,360,899, US 5,276,088, and US 5,262,404 in detail and can be described in a manner familiar to those skilled in the art the stents are transferred.

Die nötigen Arbeitsgänge zur Durchführung der oben prinzipiell beschriebenen Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Spezielle Ausführungsformen sind detailliert in den Beispielen beschrieben.The necessary operations to carry out the above described in principle Methods are known to the person skilled in the art. There are special embodiments described in detail in the examples.

Die erfindungsgemäßen Stents lösen die eingangs beschriebene Aufgabe. Die erfindungsgemäßen Stents sind physiologisch gut verträglich.The stents according to the invention achieve the task described in the introduction. The Stents according to the invention are physiologically well tolerated.

Fig. 1 zeigt schematisch den Aufbau der erfindungsgemäßen Stents. Darin bedeuten
1: Stentgrundkörper
2: Trägerpolymer
3: die cyclodextrintragende Schicht Fig. 1 shows schematically the structure of the stents according to the invention. Mean in it
1: basic stent body
2: carrier polymer
3: the cyclodextrin-bearing layer

Fig. 2 ist eine Darstellung, bei der die taschenartige Struktur der cyclodextrintragenden Schicht schematisch aufgezeigt wird. Fig. 2 is a diagram in which the pocket-like structure of the cyclodextrin-bearing layer is shown schematically.

Fig. 3 zeigt ein Beispiel, bei dem die Cyclodextrine über ein Dendrimer an das Trägerpolymer gekoppelt sind. Fig. 3 shows an example in which the cyclodextrins are coupled to a dendrimer to the carrier polymer.

AusführungsbeispieleEmbodiments

Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The following examples are intended to illustrate the subject matter of the invention without it want to limit to this.

Beispiel 1example 1 Iloprosthaltige StentsStents containing iloprost a) Herstellung der Cyclodextrin-Stentsa) Production of the cyclodextrin stents

Als Trägerpolymer wird Polyurethan verwendet, das durch Reaktion eines amphiphilen Polyethers, Diphenylmethan-4,4'-diisocyanat und Butandiol als Kettenverlängerer erhältlich ist. Um die Ausbeute an kopplungsfähigen Gruppen zu erhöhen, können in den einzelnen Bausteinen auch zusätzliche Funktionen, wie z. B. Aminogruppen, enthalten sein, die während der Polymerisation eventuell geschützt vorliegen können. Die Stents werden dadurch beschichtet, daß sie in eine 5%ige Chloroform-Lösung des Polymers eingetaucht werden. Danach läßt man sie einer Reinraum-Trockenkammer bei Zimmertemperatur trocknen. Die durchschnittliche Schichtdicke beträgt 20 µm. Die Derivatisierung mit Cyclodextrinen erfolgt durch Umsetzung freier Aminogruppen mit dem Säurechlorid der Formel III
Polyurethane is used as the carrier polymer, which is obtainable by reaction of an amphiphilic polyether, diphenylmethane-4,4'-diisocyanate and butanediol as a chain extender. In order to increase the yield of groups capable of coupling, additional functions such as e.g. B. amino groups may be included, which may be protected during the polymerization. The stents are coated by immersing them in a 5% chloroform solution of the polymer. Then they are allowed to dry in a clean room drying chamber at room temperature. The average layer thickness is 20 µm. The derivatization with cyclodextrins is carried out by reacting free amino groups with the acid chloride of the formula III

Cl-CO-CH2-Cyclodextrin (III),
Cl-CO-CH 2 cyclodextrin (III),

wie es in der Literatur beschrieben und dem Fachmann geläufig ist. Nach der Umsetzung wird der Stent getrocknet.as described in the literature and familiar to the person skilled in the art. After Implementation, the stent is dried.

b) Einbau von Iloprostb) Installation of Iloprost

Der unter a) erhaltene Stent wird in eine wäßrige Lösung von Iloprost getaucht. Je nach gewünschter Iloprostdosis beträgt die Konzentration des Iloprost zwischen 10 ng/ml und 100 µg/ml. Nach dem Eintauchen kann der Stent mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet werden. Danach ist der Stent gebrauchsfertig.The stent obtained under a) is immersed in an aqueous solution of iloprost. Depending on the desired dose of iloprost, the concentration of iloprost is between 10 ng / ml and 100 µg / ml. After immersion, the stent can be used Washed water and then dried. After that is the stent ready to use.

Beispiel 2Example 2 Epothilon B-haltige StentsEpothilon B-containing stents b) Herstellung der Cyclodextrin-Stentsb) Production of the cyclodextrin stents

Die Beschichtung des Stents mit einem Polymer, das freie Carboxylgruppen an der Oberfläche trägt, erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Danach erfolgt die Umsetzung mit Thionylchlorid zu einem Säurechlorid, wie es dem Fachmann bekannt ist. Anschließend werden die Chloratome des Säurechlorids mit einem Amin der Formel IV umgesetzt.
The stent is coated with a polymer which bears free carboxyl groups on the surface as described in Example 1. This is followed by the reaction with thionyl chloride to form an acid chloride, as is known to the person skilled in the art. The chlorine atoms of the acid chloride are then reacted with an amine of the formula IV.

H2N-CH2-Cyclodextrin (IV)H 2 N-CH 2 cyclodextrin (IV)

Nach der Umsetzung wird der Stent getrocknet.After the reaction, the stent is dried.

b) Einbau von Epothilon Bb) Incorporation of epothilone B

Der unter a) erhaltene Stent wird in eine wäßrige Lösung von Epothilon B getaucht. Je nach gewünschter Epothilon B-Dosis beträgt die Konzentration des Wirkstoffs in der wäßrigen Lösung zwischen 0,001 ng/ml und 100 ng/ml. Nach dem Eintauchen kann der Stent mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet werden. Danach ist der Stent gebrauchsfertig. The stent obtained under a) is in an aqueous solution of Epothilon B submerged. Depending on the desired dose of Epothilon B, the concentration of Active ingredient in the aqueous solution between 0.001 ng / ml and 100 ng / ml. To after immersion, the stent can be washed with water and then be dried. The stent is then ready for use.  

Beispiel 3Example 3 Taxolhaltige StentsTaxolated stents c) Herstellung der Cyclodextrin-Stentsc) Production of the cyclodextrin stents

Die Beschichtung eines Metallstents durch CVD-Polymerisation (CVD: Chemical Vapour Deposition) von 4-Amino-[2.2]-paracyclophan erfolgt in einer geeignet konzipierten Anlage. Die Anlage ist mit einer Argonbombe verbunden, da Argon als Trägergas fungiert. Die Argonzuleitung ist mit einem 380 mm langen Quarzglasrohr mit einem Außendurchmesser von 30 mm verbunden. Das Quarzglasrohr ist an seinem anderen Ende mit einem Edelstahlrezipienten verbunden. Das Quarzglasrohr ist frei schwebend in einem Dreizonenröhrofen gelagert, der eine beheizte Länge von 320 mm und einen Innendurchmesser von 32 mm besitzt. Alle drei Heizzonen lassen sich bis 800°C erhitzen. Der zu beschichtende Stent wird über das abnehmbare Schauglas auf dem Probenhalter fixiert. Anschließend wird der Reaktor wieder verschlossen und die Anlage wird durch Betätigung des Hauptschalters in Betrieb genommen. Gleichzeitig werden die beiden Kühlkreisläufe aktiviert, und die Rezipientenwand wird auf 100°C geheizt. Dann wird ein Porzellanschiffchen mit einer eingewogenen Menge an Monomer in die Sublimationszone gestellt und diese wieder verschlossen. Der Reaktor wird dann auf einen Basisdruck von 0.03 mbar abgepumpt. Nun wird ein Trägergasstrom von 20 sccm eingestellt und anschließend ein Arbeitsdruck von 0.2 mbar vorgegeben. Man wartet nun so lange, bis sowohl der Trägergasfluß als auch der Arbeitsdruck konstant sind. Nun gibt man die gewünschte Pyrolysetemperatur von 680°C vor und wartet, bis diese Temperatur in der Pyrolysezone erreicht wird. Dann läßt man den Probenhalter mit einer Drehgeschwindigkeit von 20 U/min rotieren und erhitzt die Sublimationszone auf 290°C. Der Beschichtungsprozeß wird mit Hilfe des Schichtdickenmonitors verifiziert. Wenn die gewünschte Schichtdicke von 280 nm erreicht ist, kann der Beschichtungsprozeß beendet werden. Dazu werden die Ofenregler, der Drehmotor des Probenhalters und der Trägergasstrom ausgeschaltet, das Drosselventil geöffnet und noch einmal auf Basisdruck abgepumpt. Anschließend wird die Pumpe abgeschaltet, die Anlage über das Belüftungsventil belüftet und die Probe entnommen. The coating of a metal stent by CVD polymerization (CVD: Chemical Vapor Deposition) of 4-amino- [2.2] -paracyclophane takes place in a suitable manner designed system. The facility is connected to an argon bomb, since argon acts as a carrier gas. The argon supply line is 380 mm long Quartz glass tube connected with an outer diameter of 30 mm. The Quartz glass tube is at its other end with a stainless steel recipient connected. The quartz glass tube is suspended in a three-zone tube furnace stored, the heated length of 320 mm and an inner diameter of 32 mm. All three heating zones can be heated up to 800 ° C. The too The stent is coated over the removable sight glass on the Sample holder fixed. Then the reactor is closed again and the The system is started by pressing the main switch. At the same time, the two cooling circuits are activated, and the The recipient wall is heated to 100 ° C. Then a porcelain boat with a weighed amount of monomer is placed in the sublimation zone and closed again. The reactor is then set to a base pressure of Pumped down 0.03 mbar. A carrier gas flow of 20 sccm is now set and then specified a working pressure of 0.2 mbar. You wait now until both the carrier gas flow and the working pressure are constant. Now you set the desired pyrolysis temperature of 680 ° C and wait until this temperature is reached in the pyrolysis zone. Then you leave that Rotate the sample holder at a speed of 20 rpm and heat it the sublimation zone to 290 ° C. The coating process is carried out using the Layer thickness monitor verified. If the desired layer thickness of 280 nm is reached, the coating process can be ended. To do this the oven controller, the sample holder rotary motor and the carrier gas flow switched off, the throttle valve opened and again at base pressure pumped out. The pump is then switched off, the system via Vent valve vented and the sample taken.  

Die Derivatisierung mit Cyclodextrinen erfolgt wie in Beispiel 1 durch Umsetzung der freien Aminogruppen auf dem Trägerpolymer mit dem Isothiocynat der Formel V
The derivatization with cyclodextrins is carried out as in Example 1 by reacting the free amino groups on the carrier polymer with the isothiocyanate of the formula V.

SNC-CH2-Cyclodextrin (V),
SNC-CH 2 cyclodextrin (V),

wie es in der Literatur beschrieben und dem Fachmann geläufig ist. Nach der Umsetzung wird der Stent getrocknet.as described in the literature and familiar to the person skilled in the art. After Implementation, the stent is dried.

b) Einbau von Taxolb) Incorporation of Taxol

Der unter a) erhaltene Stent wird in eine Lösung von Taxol in einem organischen Lösungsmittel, z. B. DMSO getaucht. Je nach gewünschter Taxol- Dosis beträgt die Konzentration des Wirkstoffs in der Lösung zwischen 0,001 ng/ml und 100 ng/ml. Nach dem Eintauchen kann der Stent mit DMSO und danach mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet werden. Danach ist der Stent gebrauchsfertig.The stent obtained under a) is in a solution of Taxol in one organic solvents, e.g. B. DMSO dipped. Depending on the desired taxol Dose, the concentration of the active ingredient in the solution is between 0.001 ng / ml and 100 ng / ml. After immersion, the stent can be treated with DMSO and then washed with water and then dried. After that the stent is ready for use.

Claims (15)

1. Stent, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einem Stentgrundkörper besteht, der mit einem Trägerpolymer beschichtet ist, das Taschen enthält, in die Wirkstoffe eingelagert und nach Implantation wieder abgegeben werden können.1. Stent, characterized in that it consists of a stent body which is coated with a carrier polymer which contains pockets, can be stored in the active ingredients and released again after implantation. 2. Stent gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Stentgrundkörper ein metallischer Stentgrundkörper oder ein aus einem Polymer hergestellter Stent ist.2. Stent according to claim 1, characterized in that the Basic stent body a metallic stent basic body or one made of one Polymer stent is. 3. Stent gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der metallische Stentgrundkörper ein Wiktor-Stent, ein Palmaz-Schatz-Stent, ein Strecker- Stent oder ein Nitinol-Stent ist.3. Stent according to claim 2, characterized in that the metallic Stent body a Wiktor stent, a Palmaz-Schatz stent, a stretcher Stent or a nitinol stent. 4. Stent gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägerpolymer eines der folgenden Polymere ist: ein Polyurethanderivat, ein Polyamino-p- xylylenderivat, ein Organosilan, ein N-Vinylpyrrolidon, ein Polymethylmethacrylat, ein Hydroxymethylmethacrylat, ein Mischpolymer aus N-Vinylpyrrolidon und Hydroxymethylmethacrylat, ein Polyamid, ein Polyacrylamid, ein Polyethylen, ein Polyethylenoxid, ein Polyethylenglycol, ein Polyester, ein Polypropylenoxid, ein Tetramethyldisiloxan, PVC oder ein PVC-Derivat, ein Polyvinyllactam, ein Polyethylenterephthalat, Silicon, Polysulfon oder ein Polysulfonat.4. Stent according to claim 1, characterized in that the carrier polymer one of the following polymers is: a polyurethane derivative, a polyamino-p- xylylene derivative, an organosilane, an N-vinylpyrrolidone Polymethyl methacrylate, a hydroxymethyl methacrylate, a copolymer N-vinyl pyrrolidone and hydroxymethyl methacrylate, a polyamide Polyacrylamide, a polyethylene, a polyethylene oxide, a polyethylene glycol, a polyester, a polypropylene oxide, a tetramethyldisiloxane, PVC or a PVC derivative, a polyvinyl lactam, a polyethylene terephthalate, silicone, Polysulfone or a polysulfonate. 5. Stent gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß an das Trägerpolymer Cyclodextrine der allgemeinen Formel II gebunden sind:
X-[Y-(CY)n] (II)
Dabei bedeuten
X eine direkte Bindung zum Trägerpolymer, eine Amino-, eine Ether-, Carbonyl-, oder Thiocarbonylgruppe oder eine längere Brücke, z. B. eine Alkylkette, die durch Heteratome unterbrochen sein kann und/oder durch Heteroatome substituiert sein kann, eine Aminosäure, Dicarbonsäure, ein Peptid, Nucleotid oder einen Zucker,
Y eine direkte Bindung, eine Amino-, Ether-, Carbonyl-, oder Thiocarbonylgruppe oder eine längere Brücke, z. B. eine Alkylkette, die durch Heteratome unterbrochen sein kann und/oder durch Heteroatome substituiert sein kann, eine Aminosäure, Dicarbonsäure, Polymer, ein Peptid, Nucleotid oder einen Zucker,
Cy ein Molekül, das eine "Tasche" enthält, z. B. ein α-, β- oder γ- Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat,
n eine natürliche Zahl zwischen 1 und der Anzahl der derivatisierbaren Gruppen von Y.5. Stent according to claim 1, characterized in that cyclodextrins of the general formula II are bound to the carrier polymer:
X- [Y- (CY) n ] (II)
Mean
X is a direct bond to the carrier polymer, an amino, an ether, carbonyl or thiocarbonyl group or a longer bridge, e.g. B. an alkyl chain which can be interrupted by heteratoms and / or can be substituted by heteroatoms, an amino acid, dicarboxylic acid, a peptide, nucleotide or a sugar,
Y is a direct bond, an amino, ether, carbonyl, or thiocarbonyl group or a longer bridge, e.g. B. an alkyl chain which may be interrupted by heteratoms and / or may be substituted by heteroatoms, an amino acid, dicarboxylic acid, polymer, a peptide, nucleotide or a sugar,
Cy is a molecule that contains a "pocket", e.g. B. an α-, β- or γ- cyclodextrin or cyclodextrin derivative,
n is a natural number between 1 and the number of derivatizable groups of Y. 6. Stent gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Dendrimer darstellt.6. Stent according to claim 5, characterized in that Y is a dendrimer represents. 7. Stent gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Dendrimer aus der Gruppe der Polyamine, Polyamide, Polyester, Polyether, Polypeptide, siliziumorganischen Verbindungen, phosphorhaltigen Verbindungen oder Mischungen dieser Strukturtypen ausgewählt wird.7. Stent according to claim 6, characterized in that the dendrimer the group of polyamines, polyamides, polyesters, polyethers, polypeptides, organosilicon compounds, phosphorus-containing compounds or Mixtures of these structure types is selected. 8. Stent gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclodextrin ein α-Cyclodextrin ist.8. Stent according to one of claims 5 to 7, characterized in that the cyclodextrin is an α-cyclodextrin. 9. Stent gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclodextrin ein β-Cyclodextrin ist.9. Stent according to one of claims 5 to 7, characterized in that the cyclodextrin is a β-cyclodextrin. 10. Stent gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclodextrin ein γ-Cyclodextrin ist.10. Stent according to one of claims 5 to 7, characterized in that the cyclodextrin is a γ-cyclodextrin. 11. Stent gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclodextrin eine Mischung verschiedenartiger Cyclodextrine darstellt.11. Stent according to one of claims 5 to 7, characterized in that the cyclodextrin is a mixture of different types of cyclodextrins. 12. Stent gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägerpolymer aus polymeren Cyclodextrinen besteht. 12. Stent according to claim 1, characterized in that the carrier polymer consists of polymeric cyclodextrins.   13. Verfahren zur Herstellung eines Stents gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Stentgrundkörper mit einem Trägerpolymer beschichtet wird und anschließend die Oberfläche mit cyclodextrinhaltigen Molekülen derivatisiert wird.13. A method for producing a stent according to one of the preceding Claims, characterized in that a stent body with a Carrier polymer is coated and then the surface with Cyclodextrin containing molecules is derivatized. 14. Verfahren zur Herstellung eines Stents gemäß einem Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägerpolymer durch Gasphasenbeschichtung oder Plasmapolymerisation auf den Stentgrundkörper aufgebracht wird.14. A method for producing a stent according to claim 13, characterized characterized in that the carrier polymer by gas phase coating or plasma polymerization is applied to the stent body. 15. Verfahren zur Herstellung eines Stents gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß ein Stentgrundkörper mit polymeren Cyclodextrinen beschichtet wird.15. A method for producing a stent according to claim 13 or 14, characterized in that a stent body with polymer Cyclodextrins is coated.
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