DE19844787A1 - Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung - Google Patents

Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung

Info

Publication number
DE19844787A1
DE19844787A1 DE19844787A DE19844787A DE19844787A1 DE 19844787 A1 DE19844787 A1 DE 19844787A1 DE 19844787 A DE19844787 A DE 19844787A DE 19844787 A DE19844787 A DE 19844787A DE 19844787 A1 DE19844787 A1 DE 19844787A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
methyl
general formula
pyrrolidinone
oxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19844787A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Brian Guth
Hans-Dieter Schubert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE19844787A priority Critical patent/DE19844787A1/de
Priority to AU60875/99A priority patent/AU6087599A/en
Priority to PCT/EP1999/007141 priority patent/WO2000018732A2/de
Publication of DE19844787A1 publication Critical patent/DE19844787A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶1¶ und R¶2¶ wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise antithrombotische Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

In der EP-A-0 483 667 und EP-A-0 567 966 werden bereits disub­ stituierte Pyrrolidinone beschrieben, welche wertvolle pharma­ kologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antiaggrega­ torische Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, daß die disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe­ sondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen, noch wertvollere pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise anti­ thrombotische Wirkungen, wobei sich die obigen Verbindungen von denen der EP-A-0 483 667 und der EP-A-0 567 966 immer durch die Reste R1 oder R2 oder R1 und R2 unterscheiden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Tautomere, deren Ste­ reoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O- (HCR3) - oder Phenyl-C1-3-al­ kyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe und
R4 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen und
der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder di­ substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O- (HCR3)- oder Phenyl- C1-3-alkyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R4 eine C1-4-Alkyl-, C1-4 -Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Sal­ ze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 eine C1-8-Alkyl- oder C5-7-Cycloalkylgruppe bedeuten, ins­ besondere diejenigen, in denen
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende erwähnt:
(1) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(2) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(3) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(4) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(5) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(6) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(7) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(8) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(9) (3S, 5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(10) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(11) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon und
(12) (3S,55) -5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
sowie deren Tautomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden an und für sich bekannten Verfahren hergestellt werden:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-R5, (III)
in der
R5 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe darstellt, wobei
R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind,
oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1-R6, (IV)
in der
R6 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmit­ telgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugs­ weise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel III, ge­ gebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi­ imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen­ stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck­ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird die Umset­ zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen­ chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl­ formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak­ tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor­ zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine C6-18-Alkylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-CO-OR1, (VI)
in der
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor­ atom, bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Aceton/Wasser, Methylenchlo­ rid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Toluol oder Dio­ xan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-di­ isopropylamin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis VI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach den in den Europäischen Offenlegungsschriften 0 483 667 und 0 567 966 beschriebenen Verfahren.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/­ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer­ den können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op­ tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäu­ re oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispiels­ weise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl­ rest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali­ umhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen disubstituier­ ten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anor­ ganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigen­ schaften auf. So werden mit den neuen Verbindungen der allge­ meinen Formel I nach oraler Gabe hohe und langanhaltende Plas­ maspiegel von Fradafiban (BIBU 52) erzielt. Somit weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer ent­ zündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung ins­ besondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.
Die Plasmaspiegel von Fradifaban werden nach oraler Gabe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach an sich bekannten Methoden bestimmt (siehe Circulation 1997; 96 : 1130-1138).
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von ve­ nösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Er­ krankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arte­ riosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumo­ ren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleit­ therapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßin­ terventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör­ pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs­ gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re­ zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, ADP-Rezeptorantagonisten, Clopidogrel, Ticlo­ pidine, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al­ kylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro­ kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An­ tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder meh­ reren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro­ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly­ cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly­ kol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap­ seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:
Beispiel 1 (3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy­ methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
Zu 3 g (3S,5S)-5-[(4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-toluolsulfonat in 29 ml Aceton und 16 ml Wasser werden 2.06 g Kaliumcarbonat zu­ gegeben. Nach Abkühlung auf 15°C werden 1.75 ml Chlorameisen­ säureoctylester in 3 ml Aceton zugetropft. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur werden 20 ml Wasser zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wäßrigem Aceton nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2.9 g (100% der Theorie);
Schmelzpunkt: 136-138°C
Massenspektrum: (M+H)+ = 538
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(3S, 5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy­ methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy­ methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy­ methyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy­ methyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy­ methyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S) -5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
Beispiel 2 Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 3 Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 4 Kapsel mit 50 mgWirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 5 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims (10)

1. Disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel
in der
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl- C1-3-alkyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe und
R4 eine C1-4 -Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen und
der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder di­ substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Sal­ ze.
2. Disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl- C1-3-alkyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R4 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Sal­ ze.
3. Disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I ge­ mäß Anspruch 1, in denen
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 eine C1-8-Alkyl- oder C5-7-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I ge­ mäß Anspruch 1, in denen
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende disubstituierte Pyrrolidinone der allgemeinen For­ mel I gemäß Anspruch 1:
(1) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(2) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(3) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(4) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(5) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(6) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(7) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(8) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(9) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(10) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(11) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon und
(12) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphe­ nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
sowie deren Tautomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter­ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs­ mittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
    HO-R5, (III)
    in der
    R5 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe darstellt, wobei
    R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
    oder mit deren Formamidacetalen
    oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z1-R6, (IV)
    in der
    R6 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe und
    Z1 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine C6-18-Alkylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z2-CO-OR1, (VI)
    in der
    R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und
    Z2 eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
DE19844787A 1998-09-30 1998-09-30 Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung Withdrawn DE19844787A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19844787A DE19844787A1 (de) 1998-09-30 1998-09-30 Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung
AU60875/99A AU6087599A (en) 1998-09-30 1999-09-25 Disubstituted pyrrolidinones, medicaments containing these compounds, their use and the production thereof
PCT/EP1999/007141 WO2000018732A2 (de) 1998-09-30 1999-09-25 Disubstituierte pyrrolidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie ihre herstellung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19844787A DE19844787A1 (de) 1998-09-30 1998-09-30 Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19844787A1 true DE19844787A1 (de) 2000-04-13

Family

ID=7882751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19844787A Withdrawn DE19844787A1 (de) 1998-09-30 1998-09-30 Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU6087599A (de)
DE (1) DE19844787A1 (de)
WO (1) WO2000018732A2 (de)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000018732A2 (de) 2000-04-06
AU6087599A (en) 2000-04-17
WO2000018732A3 (de) 2000-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0567966B1 (de) Cyclische Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0207331B1 (de) Neue feste Formen von 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, diese Formen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0718287A2 (de) Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0574808A1 (de) Amidin-Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4427838A1 (de) Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1176144B1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
DE2657978A1 (de) Trifluormethylthio(und -sulfonyl)-derivate von cyproheptadinanalogen
WO2001047899A1 (de) Substituierte piperazinderivateals inhibitoren des mtp
DD235256A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter pyrrolidinone
AT414125B (de) Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE3630903A1 (de) Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3629929A1 (de) Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP1102746B1 (de) Substituierte phenylamidine mit antithrombotischer wirkung
DE3503074A1 (de) Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE4446301A1 (de) Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0824515B1 (de) Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0085893B1 (de) Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19844787A1 (de) Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung
JPH05213957A (ja) 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤
EP0305845B1 (de) Pyridylethanolamine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1077950B1 (de) Neue diphenyl-substituierte 6-ring heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
WO1996002504A1 (de) 6-biphenyloxymethyl-4-carboxy-2-piperidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DD210266A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten
DE3828566A1 (de) Neue benzolsulfonamido-verbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP1255744A1 (de) Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee