DE19836109A1

DE19836109A1 - Device and method for the near-surface mixing of samples in biosensor systems

Info

Publication number: DE19836109A1
Application number: DE19836109A
Authority: DE
Inventors: Gunnar Brink; Henning Groll; Jakob Tittel
Original assignee: BIOTUL BIO INSTR GmbH
Current assignee: JANDRATEK GMBH, 96346 WALLENFELS, DE
Priority date: 1998-08-10
Filing date: 1998-08-10
Publication date: 2000-03-02
Also published as: AU5513099A; WO2000009991A1

Abstract

The invention relates to a device and a method for mixing liquids near the interface in a biosensor. Mixing is effected by moving magnetic marbles or by movable webs.

Description

Die Erfindung betrifft Vorrichtungen und Verfahren zur grenzflächennahen Mischung von Proben in Biosensorsystemen, insbesondere von Sensorsystemen, die Oberflächenbindungsre aktionen als sensorische Reaktion verwenden. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Durchmischung von Substanzen in einem Biosensor, vor zugsweise in einem Oberflächenplasmonenresonanzsensor.The invention relates to devices and methods for near-surface mixing of samples in biosensor systems, especially of sensor systems, the surface binding re Use actions as a sensory response. In particular The invention relates to a device and a method for mixing substances in a biosensor preferably in a surface plasmon resonance sensor.

Es sind verschiedene Verfahren bekannt, eine Flüssigkeit in einem optischen Biosensor an der optischen Meßoberfläche an zukoppeln. Ein erstes Verfahren betrifft ein Küvettensystem, in dem eine Kammer oder ein Topf verwendet wird, bei dem eine Seitenwand oder der Boden die Sensoroberfläche bildet. Ein zweites Verfahren betrifft ein Flußsystem, bei dem über Flußkanäle die Flüssigkeit an der Meßoberfläche vorbeige pumpt wird. Dabei wird häufig ein Flow-Injection-Analysis-Ver fahren verwendet und die Flüssigkeit wird häufig in einer Flüssigkeitsschleife über die Meßoberfläche geführt. Das hiervon bevorzugte System ist das Küvettensystem, die Erfin dung findet aber auch Anwendung bei einem Flußsystem. Ein drittes Verfahren verwendet einen faseroptischen Sensor (wie beispielsweise in der DE-A-40 33 741 gezeigt), bei dem eine Glasfaser oder ein anderes optisches Element in den Flüssig keitsstrom oder in die stehende Flüssigkeit eingetaucht wird.Various methods are known to inject a liquid an optical biosensor on the optical measuring surface couple. A first method concerns a cuvette system, in which a chamber or a pot is used in which a side wall or the bottom forms the sensor surface. A second method relates to a river system in which over Flow channels the liquid past the measuring surface is pumped. A Flow Injection Analysis Ver drive used and the liquid is often in one Liquid loop passed over the measuring surface. The the preferred system is the cuvette system, the Erfin but also finds application in a river system. On third method uses a fiber optic sensor (like shown for example in DE-A-40 33 741), in which one Glass fiber or another optical element in the liquid current or immersed in the standing liquid becomes.

Optische Biosensoren beruhen in der Regel darauf, daß Parti kel (Moleküle, Bakterien, Viren, usw.) über eine Ligand-Re zeptor-Wechselwirkung an die optische Meßoberfläche gebunden werden, wodurch sich unter anderem die optische Schichtdicke eines dünnen Filmes auf der Meßoberfläche verändert. Diese Veränderung wird über ein optisches Verfahren nachgewiesen. Das optische Signal ist ein Maß für die Bindungsstärke oder die Konzentration der bindenden Partner. Die Bindung wird in der Nähe der Oberfläche durch die zur Verfügung stehende Konzentration an bindenden Molekülen bestimmt. Haben sich aufgrund vorangegangener Bindungsereignisse Moleküle oder größere Partikel aus der Flüssigkeit bereits an die Oberflä che gebunden, tritt lokal in unmittelbarer Nähe der Oberflä che (bis 1-10 µm) eine Verarmung (depletion) oder ein Kon zentrationsgefälle auf, welches die weitere Messung ver fälscht. Insbesondere wenn kinetische Phänomene gemessen werden sollen, werden also häufig nicht Reaktionsgeschwin digkeiten, sondern die Diffusion gemessen. Beim gewöhnlichen Mischen mit z. B. Rühren liegt in der Nähe der Oberfläche in der Regel ein laminarer Flüssigkeitsstrom vor und aufgrund von Newton-Reibung findet an der Sensoroberfläche keine aus reichende Durchmischung mit übrigem Meßvolumen statt. Bei Meßvorrichtungen mit Flußkammern kann dieses Problem dadurch gelöst werden, daß Flüssigkeitsströme mit unterschiedlicher Geschwindigkeit über die Oberfläche geführt werden und aus den erhaltenen Daten extrapoliert wird, welche Bindungskine tiken aufträten, falls ein beliebiger Austausch d. h. optimale Durchmischung mit der Meßflüssigkeit erfolgen würde. Optical biosensors are usually based on the fact that parti kel (molecules, bacteria, viruses, etc.) via a ligand re zeptor interaction bound to the optical measurement surface be, which among other things, the optical layer thickness of a thin film on the measuring surface changed. This Changes are detected using an optical method. The optical signal is a measure of the bond strength or the concentration of the binding partners. The binding is in close to the surface by the available Concentration of binding molecules determined. Have due to previous binding events molecules or larger particles from the liquid already on the surface bound, occurs locally in the immediate vicinity of the surface che (up to 1-10 µm) a depletion or a con concentration gradient, which ver the further measurement fakes. Especially when measured kinetic phenomena should not become reaction speeds but the diffusion measured. With the ordinary Mix with e.g. B. Stir in is near the surface usually a laminar flow of liquid before and due there is no Newton friction on the sensor surface sufficient mixing with remaining measuring volume instead. At Measuring devices with flow chambers can solve this problem be solved that liquid flows with different Speed can be passed over and off the surface the binding data is extrapolated from the data obtained tactics occur if any exchange d. H. optimal Mixing would take place with the measuring liquid.

In der Regel beträgt die Diffusionsgeschwindigkeit im Volu men weniger als 1 µm/sec. Wenn das Oberflächensignal mit ei ner Taktfrequenz von etwa 1 bis 10 Hz gemessen wird, ist da von auszugehen, daß ein Raum von mehreren µm Höhe über der Meßoberfläche möglichst gut in eine Flüssigkeitsstromverbin dung mit dem Rest des Volumens gebracht werden muß, um kor rekte Meßwerte zu erhalten.As a rule, the diffusion rate in the volu is less than 1 µm / sec. If the surface signal with egg ner clock frequency of about 1 to 10 Hz is measured, is there assume that a room several µm high above the Measuring surface as well as possible in a liquid flow connection with the rest of the volume must be brought to kor to obtain correct measured values.

Demgegenüber liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ver besserte Meßvorrichtungen und Meßverfahren bereitzustellen. Diese Aufgabe wird mit den Merkmalen der Ansprüche gelöst.In contrast, the invention is based, ver to provide better measuring devices and measuring methods. This object is achieved with the features of the claims.

Bei der Lösung geht die Erfindung von dem Grundgedanken aus, einen Flüssigkeitsaustausch bzw. eine Durchmischung der Flüssigkeit in unmittelbarer Nähe der Oberfläche (d. h. we nige µm) zu erzeugen. Dabei werden Körper in einem Feld in einer oder mehreren Richtungen hin- und herbewegt und/oder um eine Achse rotiert.In the solution, the invention is based on the basic idea a liquid exchange or mixing of the Liquid in close proximity to the surface (i.e. we few µm). Here, bodies are in a field moved back and forth in one or more directions and / or rotates around an axis.

In einer ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform erfolgt das Durchmischen mit magnetischen Körpern oder Beads. Diese Körper, Beads oder Kügelchen bestehen vorzugsweise aus einem superparamagnetischen Material und schwimmen in der zu un tersuchenden Flüssigkeit. Bevorzugt bestehen die Körper aus Eisenoxid, das mit verschiedenen Ummantelungen versehen ist. Diese Hüllen können entweder gezielt funktionalisiert werden oder so ausgelegt sein, daß keine unspezifische Adsorption stattfindet. Vorzugsweise besteht eine solche Hülle aus Dex tran. Der Durchmesser dieser Körper liegt vorzugsweise in einem Bereich von ca. 50 nm bis zu einigen 1/10 mm.In a first embodiment according to the invention mixing with magnetic bodies or beads. This Bodies, beads or beads preferably consist of one superparamagnetic material and swim in the un too testing liquid. The bodies preferably consist of Iron oxide with different coatings. These covers can either be functionalized in a targeted manner or be designed so that no non-specific adsorption takes place. Such an envelope preferably consists of Dex tran. The diameter of these bodies is preferably in a range from approx. 50 nm to a few 1/10 mm.

Bei dieser Ausführungsform erfolgt das Durchmischen über ein Anlegen von Magnetfeldern, wodurch die superparamagnetischen Körper in der Flüssigkeit berührungslos bewegt werden. Bei spielsweise werden zwei verschiedene Magnetfelder angelegt, wobei ein Magnetfeld unterhalb der Sensorfläche und das an dere Magnetfeld oberhalb angeordnet ist. Beispielsweise wer den die Magnetfelder durch eine Magnetspule unter der Gold schicht eines Oberflächenplasmonenresonanzsensors und durch eine Magnetspule in Höhe der Mitte einer Küvette erzeugt. Durch Anlegen eines Magnetfeldes werden paramagnetische Kör per in Richtung größerer Feldstärke hingezogen. In einem sich ändernden Magnetfeld werden die Körper von der Sen soroberfläche in die Flüssigkeit hinein und wieder zurück an die Sensoroberfläche bewegt, wodurch eine sehr gute Durchmi schung an der Sensoroberfläche stattfindet. Der Vorteil die ser superparamagnetischen Körper besteht darin, daß diese ihren Magnetismus verlieren, sobald kein von außen angeleg tes Magnetfeld mehr vorliegt. Somit wird eine eventuelle Verfälschung der Messung durch Magnetfelder ausgeschlossen. Vorzugsweise liegt die Größe der Körper im Bereich von weni gen µm, da sie so etwa die gleiche Größe haben, wie die Dicke der Verarmungsschicht und somit tief in diese eindrin gen, wenn sie durch die Magnetfelder an die Oberfläche gezo gen werden.In this embodiment, the mixing takes place via a Applying magnetic fields, which makes the superparamagnetic Bodies in the liquid are moved without contact. At for example, two different magnetic fields are created, with a magnetic field below the sensor surface and that on whose magnetic field is arranged above. For example, who the magnetic fields through a magnetic coil under the gold layer of a surface plasmon resonance sensor and through generates a magnetic coil in the middle of a cuvette. By applying a magnetic field paramagnetic bodies per in the direction of greater field strength. In one changing magnetic field, the bodies of the sen surface into the liquid and back again the sensor surface moves, which means a very good mix on the sensor surface. The advantage of ser superparamagnetic body is that this lose their magnetism as soon as none is applied from the outside magnetic field is present. Thus, a possible Falsification of the measurement by magnetic fields is excluded. The size of the bodies is preferably in the range of a few gen µm because they are about the same size as the Thickness of the depletion layer and thus penetrate deep into it conditions when they are drawn to the surface by the magnetic fields be.

Alternativ können ferromagnetische Körper verwendet werden. Durch Anlegen eines geeigneten Magnetfeldes können ferromag netische Körper um eine eigene Achse oder eine beliebige Achse gedreht werden. Wenn die Körper um die eigene Achse gedreht werden sollen, werden vorzugsweise Körper mit unsym metrischer Form eingesetzt. Durch die Drehung der Körper wird eine Durchmischung der Flüssigkeit bewirkt.Alternatively, ferromagnetic bodies can be used. By applying a suitable magnetic field, ferromag netic bodies around their own axis or any Axis are rotated. If the body around its own axis bodies with unsym metric form used. By rotating the body the liquid is mixed.

Weiterhin können die Körper, Beads bzw. die Kügelchen dazu genutzt werden, den Startzeitpunkt einer Affinitätsmessung und somit den Startzeitpunkt der Reaktion festzulegen. Dazu ist in den folgenden Schritten vorzugehen.The bodies, beads or the beads can also be used be used, the start time of an affinity measurement and thus determine the start time of the reaction. To follow the steps below.

Beim ersten Schritt enthält die Küvette entweder eine Puf ferlösung oder eine Regeneratorlösung, in der die Körper frei herumschwimmen. Anschließend werden die Körper durch ein Magnetfeld an die Sensoroberfläche gezogen, bevor die Lösung abgesaugt wird. Dabei liegen in der Lösung vorzugs weise so viele Körper vor, daß bei angelegtem Magnetfeld ca. 2 bis 5 Monolagen-Körper auf der Oberfläche liegen. An schließend wird der Puffer oder Regenerator abgesaugt und der Analyt hinzugegeben. Da auf der Oberfläche die Körper liegen, kann der Analyt nicht bis an die Oberfläche vordrin gen und die Reaktion ist vorerst unterbunden. Die zu unter suchende Oberflächenreaktion kann nun gezielt gestartet wer den, in dem die Körper von der Oberfläche abgezogen werden. Dieses gezielte Starten der Reaktion ist für die Bestimmung der kinetischen Daten von Enzymreaktionen von großem Vor teil.In the first step, the cuvette either contains a puf or a regenerator solution in which the body swim freely. Then the body goes through a magnetic field is drawn to the sensor surface before the Solution is suctioned off. The solution is preferred have so many bodies that when the magnetic field is applied approx. 2 to 5 monolayer bodies lie on the surface. On then the buffer or regenerator is suctioned off and the analyte added. Because the bodies on the surface the analyte cannot reach the surface gene and the reaction is temporarily prevented. The too Searching surface reaction can now be started specifically the one in which the bodies are peeled off the surface. This targeted start of the reaction is for determination the kinetic data of enzyme reactions of great advance part.

In einer zweiten erfindungsgemäßen Ausführungsform erfolgt das Durchmischen der Flüssigkeit mit beweglichen Netzen. Dazu sind in den Boden der Küvette, also nahe der Gold schicht, ein oder mehrere Netze eingezogen, die entweder magnetisch, piezoelektrisch oder akustisch bewegt werden können. Diese Netze liegen schon im Ruhezustand nahe an der Oberfläche oder auf der Oberfläche der Flüssigkeit, wodurch bei deren Bewegung eine gute Durchmischung stattfindet.In a second embodiment according to the invention mixing the liquid with mobile nets. For this purpose are in the bottom of the cuvette, i.e. close to the gold layer, one or more nets fed either be moved magnetically, piezoelectrically or acoustically can. These networks are already close to the in the idle state Surface or on the surface of the liquid, causing during the movement of which there is good mixing.

Die Erfindung wird nachstehend mit bezug auf die Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:The invention will now be described with reference to the drawings explained in more detail. Show it:

Fig. 1a und b eine erste erfindungsgemäße Ausführungsform, bei der das Durchmischen mit magnetischen Beads erfolgt; Figs. 1a and b shows a first embodiment of the present invention, wherein the mixing is carried out with magnetic beads;

Fig. 2a und b eine zweite erfindungsgemäße Ausführungsform, bei der das Durchmischen mit magnetischen Beads erfolgt und FIGS. 2a and b, a second embodiment according to the invention, in which the mixing is carried out with magnetic beads and

Fig. 3 eine dritte erfindungsgemäße Ausführungsform, bei der zum Durchmischen bewegliche Netze ver wendet werden. Fig. 3 shows a third embodiment of the invention, in which movable networks are used for mixing ver.

Fig. 1a und b zeigen die gleiche erfindungsgemäße erste Ausführungsform. Unterschiede bestehen nur hinsichtlich der unterschiedlich angelegten Magnetfelder. In Fig. 1a und b ist ein Substrat 31 mit einer Sensoroberfläche 32 gezeigt. Die Sensoroberfläche ist bevorzugt eine Goldoberfläche. Auf dieser Sensoroberfläche 32 befindet sich eine Küvette 3, die mit Flüssigkeit gefüllt ist. In der Flüssigkeit befinden sich paramagnetische bzw. superparamagnetische Beads. Beide Fig. 1a und b zeigen schematisch den unterhalb der Sen soroberfläche angeordneten Magnetfelderzeuger 34, sowohl den über der Küvette angeordneten Magnetfelderzeuger 35. Der Magnetfelderzeuger 35 ist in Fig. 1a und 1b bevorzugt oberhalb der Küvette gezeigt. In einer anderen Ausführungs form kann dieser Magnetfelderzeuger auch in mittlerer Höhe um die Küvette herum angeordnet sein. Vorzugsweise werden für die Magnetfelderzeuger 34 und 35 Elektromagneten verwen det. In der in Fig. 1a gezeigten Ausführungsform ist der Magnet 34 unterhalb der Sensoroberfläche aktiviert, während der zweite Magnet 35 kein Magnetfeld erzeugt, bei Verwendung eines Elektromagneten dieser also ausgeschaltet ist. Bei der in Fig. 1b gezeigten Ausführungsform sind die Verhältnisse gerade umgekehrt, d. h. der oberhalb (oder auch um die Flüs sigkeit herum) angeordnete Magnet 35 ist aktiviert, während der Magnet 34 deaktiviert ist. Die gemäß der Fig. 1a und b unterschiedlich angelegten Magnetfelder bewirken, daß einerseits die magnetischen Beads sich am Küvettenboden be finden, also unmittelbar über der Sensoroberfläche, während sie gemäß der Fig. 1b von der Sensoroberfläche weg in die Flüssigkeit hinein gewandert sind und so für eine Durchmi schung der Flüssigkeit sorgen. Fig. 1a and b show the same first embodiment of the invention. The only differences are in the different magnetic fields. In Fig. 1a and b, a substrate 31 is shown with a sensor surface 32. The sensor surface is preferably a gold surface. A cuvette 3 , which is filled with liquid, is located on this sensor surface 32 . Paramagnetic or superparamagnetic beads are in the liquid. Both Fig. 1a and b show schematically the below Sen soroberfläche arranged magnetic field generator 34, both disposed above the cuvette magnetic field generator 35. The magnetic field generator 35 is shown in FIGS. 1a and 1b preferably above the cuvette. In another embodiment, this magnetic field generator can also be arranged at a medium height around the cuvette. Electromagnets are preferably used for the magnetic field generators 34 and 35 . In the embodiment shown in FIG. 1a, the magnet 34 below the sensor surface is activated, while the second magnet 35 does not generate a magnetic field, ie when an electromagnet is used, it is switched off. In the embodiment shown in Fig. 1b, the conditions are just reversed, ie the above (or around the liquid liquid) arranged magnet 35 is activated, while the magnet 34 is deactivated. The magnetic fields applied differently according to FIGS. 1a and b have the effect that, on the one hand, the magnetic beads are located on the bottom of the cuvette, ie directly above the sensor surface, while according to FIG. 1b they have migrated away from the sensor surface into the liquid and so for ensure a mixing of the liquid.

Die Meßvorrichtung nach Fig. 2a und b hat einen ähnlichen Aufbau. Diese Meßvorrichtung besitzt ein Substrat 41 mit einer Sensoroberfläche 42, sowie eine Küvette, die mit Flüs sigkeit gefüllt ist. Unterhalb der Sensoroberfläche ist ein Magnetfelderzeuger 45, vorzugsweise ein Elektromagnet, ge zeigt. In dieser Ausführungsform ist nur dieser eine Magnet felderzeuger vorgesehen. Die Bewegung der ferromagnetischen Beads in der Flüssigkeit und die daraus resultierende Durch mischung der Flüssigkeit wird gemäß dieser Ausführungsform dadurch bewirkt, daß der durch den Magneten fließende Strom in Fig. 2a konstant ist, während gemäß Fig. 2b ein Wechsel strom durch den Magneten fließt.The measuring device according to Fig. 2a and b has a similar structure. This measuring device has a substrate 41 with a sensor surface 42 and a cuvette which is filled with liquid. Below the sensor surface, a magnetic field generator 45 , preferably an electromagnet, is shown. In this embodiment, only this one magnetic field generator is provided. The movement of the ferromagnetic beads in the liquid and the resulting mixing of the liquid is effected according to this embodiment in that the current flowing through the magnet in FIG. 2a is constant, while an alternating current flows through the magnet according to FIG. 2b.

Die Meßvorrichtung nach Fig. 3 zeigt eine Ausführungsform, bei der die Durchmischung mit beweglichen Netzen erfolgt. Auf der oberhalb des Substrates 51 angeordneten Sensorober fläche 52 ist eine mit Flüssigkeit gefüllte Küvette 54 vor gesehen. Oberhalb der Sensoroberfläche 52 ist in der Küvette 54 ein bewegliches Netz 53 vorgesehen, das über einen ent sprechenden Aktor 56 und einen zwischen dem Netz und dem Ak tor befindlichen Koppelelement 55 bewegt wird. Sowohl der Aktor als auch der Koppler kann mechanischer Natur sein. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist als Aktor ein Felderzeuger vorgesehen und die Kopplung mit dem beweglichen Netz erfolgt über die entsprechend erzeugten Felder. The measuring device according to FIG. 3 shows an embodiment in which the mixing takes place with movable networks. On the substrate 51 is arranged above the upper surface sensor 52 is seen a liquid-filled cuvette 54 in front. Above the sensor surface 52 , a movable network 53 is provided in the cuvette 54 , which is moved via a corresponding actuator 56 and a coupling element 55 located between the network and the actuator. Both the actuator and the coupler can be mechanical in nature. In another preferred embodiment, a field generator is provided as the actuator and the coupling to the mobile network takes place via the correspondingly generated fields.

BezugszeichenlisteReference list Re. Fig. 1a und 1bRe. Fig. 1a and 1b

3131

Substrat
Substrate

3232

Sensoroberfläche (Goldoberfläche)
Sensor surface (gold surface)

3333

Küvette mit Flüssigkeit gefüllt
Cell filled with liquid

3434

Magnetfelderzeuger, z. B. Elektromagnet
Magnetic field generators, e.g. B. Electromagnet

3535

Magnetfelderzeuger, z. B. Elektromagnet, er muß nicht oberhalb der Küvette sitzen, er kann auch in mittlerer Höhe um die Küvette herum angebracht sein
Magnetic field generators, e.g. B. Electromagnet, it does not have to sit above the cuvette, it can also be attached at a medium height around the cuvette

3636

(Super) paramagnetische Beads
(Super) paramagnetic beads

Re. Fig. 2a und 2bRe. FIGS. 2a and 2b

4141

Substrat
Substrate

4242

Sensoroberfläche (Goldoberfläche)
Sensor surface (gold surface)

4343

Küvette mit Flüssigkeit gefüllt
Cell filled with liquid

4444

ferromagnetische Beads
ferromagnetic beads

4545

Re. Fig. 3Re. Fig. 3

5151

Substrat
Substrate

5252

Sensoroberfläche (Goldoberfläche)
Sensor surface (gold surface)

5353

bewegliches Netz
mobile network

5454

Küvette mit Flüssigkeit gefüllt
Cell filled with liquid

5555

Koppler (mechanisch oder über Felder)
Couplers (mechanical or via fields)

5656

Aktor (mechanisch oder Felderzeuger)
Actuator (mechanical or field generator)

Claims

1. Sensorvorrichtung, die Oberflächenbindungsreaktionen an einer Sensoroberfläche als sensorische Reaktionen ver wendet, mit einer Einrichtung (36, 44, 53) zum grenzflä chennahen Mischen einer zu untersuchenden Flüssigkeit.1. Sensor device which uses surface binding reactions on a sensor surface as sensor reactions, with a device ( 36 , 44 , 53 ) for mixing a liquid to be examined near the surface.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Mischeinrichtung magnetische Körper mit symmetrischer Form wie Kügelchen oder mit unsymmetrischer Form aufweist.2. Device according to claim 1, wherein the mixing device magnetic body with symmetrical shape like spheres or has an asymmetrical shape.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Körper (36, 44) aus einem paramagnetischen oder superparamagnetischen oder ferromagnetischen Material bestehen.3. Apparatus according to claim 2, wherein the body ( 36 , 44 ) consist of a paramagnetic or superparamagnetic or ferromagnetic material.

4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Körper (36, 44) aus Eisenoxid bestehen und verschiedene Umman telungen aufweisen.4. Apparatus according to claim 2 or 3, wherein the body ( 36 , 44 ) consist of iron oxide and have different sheathing.

5. Vorrichtung nach Anspruch 2, 3 oder 4, wobei die Körper (36, 44) in der zu untersuchenden Flüssigkeit schwimmen.5. The device of claim 2, 3 or 4, wherein the body ( 36 , 44 ) float in the liquid to be examined.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die Körper (36, 44) einen Durchmesser im Bereich von etwa 50 nm bis zu einigen 10tel mm haben.6. Device according to one of claims 2 to 5, wherein the body ( 36 , 44 ) have a diameter in the range of about 50 nm to a few 10th mm.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei min destens eine erste Einrichtung (34, 45) zum Erzeugen eines Magnetfeldes vorgesehen ist.7. Device according to one of claims 2 to 6, wherein at least a first device ( 34 , 45 ) is provided for generating a magnetic field.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei zwei Einrichtungen (34, 35) zum Erzeugen eines Magnetfeldes vorgesehen sind8. The method according to claim 7, wherein two devices ( 34 , 35 ) are provided for generating a magnetic field

9. Vorrichtung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die erste Mag netfeldeinrichtung (34, 45) unterhalb der Sensoroberflä che angeordnet ist. 9. The device according to claim 7 or 8, wherein the first Mag netfeldeinrichtung ( 34 , 45 ) is arranged below the Sensoroberflä surface.

10. Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die zweite Magnetfeldeinrichtung (35) oberhalb der Küvette oder um die Küvette herum angeordnet ist.10. The device according to claim 8 or 9, wherein the second magnetic field device ( 35 ) above the cuvette or around the cuvette is arranged.

11. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Mischeinrichtung mindestens ein bewegliche Netz (53) aufweist.11. The device according to claim 1, wherein the mixing device has at least one movable network ( 53 ).

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei das Netz (53) mecha nisch, magnetisch, piezoelektrisch oder akustisch bewegt werden.12. The apparatus of claim 11, wherein the network ( 53 ) mechanically, magnetically, piezoelectrically or acoustically moved.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Einrichtung in der Nähe der Sensoroberfläche 32, 42, 52) oder auf der Oberfläche angeordnet ist.13. Device according to one of claims 1 to 12, wherein the device is arranged in the vicinity of the sensor surface 32 , 42 , 52 ) or on the surface.

14. Meßverfahren in einem Sensorsystem, das Oberflächenbin dungsreaktionen als sensorische Reaktionen verwendet, mit den folgenden Schritten:

(a) Durchmischen der zu untersuchenden Flüssigkeit;
(b) Durchführen der Messung; wobei zwischen den Schritten (a) und (b) eine vorbe stimmte Pause liegt.

14. Measuring method in a sensor system that uses surface binding reactions as sensory reactions, with the following steps:

(a) mixing the liquid to be examined;
(b) performing the measurement; with a predetermined break between steps (a) and (b).

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei in Schritt (a) das Durchmischen mit magnetischen Körpern vorzugsweise Kü gelchen (36, 44) erfolgt, die in einem Magnetfeld in einer oder mehreren Richtungen hin- und herbewegt, auf einer Kreisbahn oder elliptischen Bahn bewegt und/oder um eine eigene Achse gedreht werden.15. The method according to claim 14, wherein in step (a) the mixing with magnetic bodies preferably beads ( 36 , 44 ) which moves back and forth in a magnetic field in one or more directions, moves on a circular path or elliptical path and / or be rotated around its own axis.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Durchmischen durch abwechselndes Aktivieren der ersten und zweiten Magnet feldeinrichtungen (34, 35) erfolgt. 16. The method according to claim 15, wherein the mixing takes place by alternately activating the first and second magnetic field devices ( 34 , 35 ).

17. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Durchmischen ab wechselndes Anlegen eines Gleichstromes und eines Wech selstromes an die erste Magnetfeldeinrichtung (45) er folgt17. The method according to claim 15, wherein the mixing from alternating application of a direct current and an alternating current to the first magnetic field device ( 45 ) it follows

18. Verfahren nach Anspruch 14, wobei in Schritt (a) das Durchmischen mit mindestens einem beweglichen Netz (53) erfolgt.18. The method according to claim 14, wherein in step (a) the mixing is carried out with at least one movable network ( 53 ).

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, wobei in Schritt (a) die Durchmischung zusätzlich durch Rühren erfolgt.19. The method according to any one of claims 14 to 18, wherein in Step (a) the mixing additionally by stirring he follows.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, wobei in Schritt (a) das Durchmischen zusätzlich durch Ansaugen und Ausstoßen von Flüssigkeit mittels einer Spitze er folgt.20. The method according to any one of claims 14 to 18, wherein in Step (a) the mixing additionally by suction and ejecting liquid by means of a tip follows.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, wobei in Schritt (a) das Durchmischen mit einem Mikro- oder Ma kroflußsystem kombiniert ist.21. The method according to any one of claims 14 to 18, wherein in Step (a) mixing with a micro or Ma flow system is combined.