DE19834005A1 - Acid addition salts of morphine alkaloids and their use - Google Patents

Acid addition salts of morphine alkaloids and their use

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DE19834005A1
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    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes

Abstract

The invention relates to a material consisting of the acidic addition salt of a morphine alkaloid and an organic acid. The organic acid is selected from: monoesters of C3-C16 dicarboxylic acids with monovalent C1-C4 alcohols; C2-C16 sulphonic acids; substituted benzoic acids selected from the group of halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxy alkyl-, and/or alkoxy-substituted benzoic acids and the amino substituted benzoic acids alternatively alkylated on the N atom; 5 or 6 ring heterocycles with at least one N or S atom and one carboxyl groups function; saturated or unsaturated, alternatively substituted oxocarboxylic acids with 5 to 10 C atoms; phenyl- or phenoxy-substituted saturated C2-C4 carboxylic acid; aliphatic, aromatic or heterocyclic C2-C12 amino acids, wherein one amino group is substituted with an alternatively substituted C2-C6 alkanoyl group or an alternatively substituted benzoyl group.

Description

Die Erfindung betrifft Stoffe, im wesentlichen bestehend aus dem Säure­ additionssalz eines Morphin-Alkaloids und einer organischen Säure, wobei das Morphin-Alkaloid die nachfolgende Formell aufweist:
The invention relates to substances consisting essentially of the acid addition salt of a morphine alkaloid and an organic acid, the morphine alkaloid having the following formula:

wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1- bis C6-Alkyl­ resten, bevorzugt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl, C(O)CH3, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, OC(O)CH3, =O, =CH2, R3 ausge­ wählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH3, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Allyl-, sowie die Bindung an C7/C8 gesättigt sein oder am N17 eine Nitroxyl­ gruppe vorliegen kann.where R 1 is selected from the group consisting of H, C 1 - to C 6 -alkyl radicals, preferably methyl, ethyl, propyl, i-propyl, C (O) CH 3 , R 2 is selected from Group consisting of H, OH, OC (O) CH 3 , = O, = CH 2 , R 3 is selected from the group consisting of -CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl and allyl, and the bond to C7 / C8 may be saturated or a nitroxyl group may be present on N 17 .

Morphin-Alkaloide, insbesondere Morphin, gehören zu der Gruppe der star­ ken Analgetika; ihr therapeutischer Einsatz liegt u. a. im Bereich der Be­ handlung stärker und stärkster Schmerzzustände, wie sie z. B. bei vielen Krebserkrankungen im Finalstadium oder auch nach Unfällen vorkommen.Morphine alkaloids, especially morphine, belong to the group of star no analgesics; their therapeutic use lies u. a. in the area of Be action stronger and strongest pain states, such as z. B. with many Cancers in the final stage or after accidents occur.

Die bisherigen Applikationsmöglichkeiten (oral, parenteral) mit diesen Stof­ fen sind unbefriedigend. Dabei besteht die Gefahr von säurekatalysierten chemischen Veränderungen im Magen. Außerdem kommt es zu starken Schwankungen des Plasmaspiegels; dies wird insbesondere bei parenteraler Applikation (Injektion) beobachtet. Infolgedessen kommt es wegen Über- oder Unterschreitung der therapeutisch erwünschten Plasmakonzentrationen zu suchterzeugenden Effekten.The previous application options (oral, parenteral) with this substance fen are unsatisfactory. There is a risk of acid catalyzed  chemical changes in the stomach. There are also strong ones Fluctuations in the plasma level; this becomes particularly parenteral Application (injection) observed. As a result, because of over- or falling below the therapeutically desired plasma concentrations addictive effects.

Aus der US-A 4,626,539 sind pharmazeutische Zusammensetzungen be­ kannt, die ein Opioid, wie beispielsweise Morphin, oder deren pharmazeu­ tisch akzeptable Salze enthalten. Als pharmazeutisch akzeptable Salze sind in dieser Patentschrift Acetate, Napsylate, Tosylate, Succinate, Hydrochlo­ ride, Palmitate, Stearate, Oleate, Parmoate, Laurate, Valerate, Hydrobro­ mide, Sulfate, Methansulfonate, Tartrate, Citrate und Maleate beschrieben.Pharmaceutical compositions are known from US Pat. No. 4,626,539 knows the an opioid, such as morphine, or their pharmazeu contain acceptable salts. Are considered pharmaceutically acceptable salts in this patent, acetates, napsylates, tosylates, succinates, hydrochlo ride, palmitate, stearate, oleate, parmoate, laurate, valerate, hydrobro mide, sulfates, methanesulfonates, tartrates, citrates and maleates.

Aus der US-A 5,374,645 sind Zusammensetzungen für die transdermale Verabreichung ionischer pharmazeutisch aktiver Agenzien bekannt, wobei zu den dabei erwähnten Stoffen auch Morphin oder dessen pharmazeutisch akzeptable Salze gehören. Als Salze werden zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Morphinsalzen Oxalate, Pyruvate, Cinnamate, Acetate, Trifluor­ acetate sowie Salicylate und einige andere erwähnt.US Pat. No. 5,374,645 describes compositions for the transdermal Administration of ionic pharmaceutically active agents is known, whereby to the substances mentioned also morphine or its pharmaceutical include acceptable salts. As salts are in addition to the above mentioned morphine salts oxalates, pyruvates, cinnamates, acetates, trifluor acetate as well as salicylates and some others mentioned.

Die US-A 4,879,297 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die Opioide oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze enthalten, wobei als Salze insbesondere Salze von bestimmten Fettsäuren wie Palmitate, Steara­ te, Oleate, Parmoate beschrieben sind.US-A 4,879,297 describes pharmaceutical compositions which Contain opioids or their pharmaceutically acceptable salts, where as Salts, in particular salts of certain fatty acids such as palmitates, steara te, oleate, parmoate are described.

Des weiteren sind in der US-A 4,908,389 wirkstoffhaltige Zusammensetzun­ gen zur topischen Applikation beschrieben, die die Wirkstoffe in Form der Säureadditionssalze wie der Hydrochloride, Hydrobromide, Orthophosphate, Benzoate, Maleate, Tartrate, Succinate, Citrate, Salicylate, Sulfate oder Acetate enthalten.Furthermore, compositions containing active ingredients are disclosed in US Pat. No. 4,908,389 described for topical application, the active ingredients in the form of Acid addition salts such as the hydrochloride, hydrobromide, orthophosphate, Benzoates, maleates, tartrates, succinates, citrates, salicylates, sulfates or Contain acetates.

Bei der dermalen oder topischen Applikation eines dieser vorstehend ge­ nannten Säureadditionssalze von Morphin-Alkaloiden tritt der Nachteil auf, daß die Permeabilität der genannten Salze durch die Haut sehr gering ist. Dieser Nachteil wird versuchsweise bei den bekannten Zusammensetzungen dadurch kompensiert, daß man den Darreichungsformen sog. Enhancer zusetzt. In the dermal or topical application of one of these ge called acid addition salts of morphine alkaloids, the disadvantage occurs that the permeability of the salts mentioned through the skin is very low. This disadvantage is tried out with the known compositions compensated by giving the dosage forms so-called enhancers adds.  

Auch wenn dies zu einem Teil den gewünschten Erfolg zeitigt, so ist es unter pharmazeutischen oder therapeutischen sowie zulassungsrechtlichen Ge­ sichtspunkten bevorzugt, wenn Morphin-Alkaloidsalze bereitstünden, die per se eine höhere Permeabilität durch die Haut aufweisen, so daß keine weitere oder nur wenig einer weiteren Substanz erforderlich ist. Dies insbesondere deshalb, da die genannten Enhancer auch bei ihrer Verwendung auf der Haut zu Nachteilen wie etwa Hautreizungen oder unerwünschten phar­ makodynamischen Nebenwirkungen infolge zu großer Toxizität führen kön­ nen.Even if this partly leads to the desired success, it is under pharmaceutical, therapeutic and regulatory law viewpoints preferred if morphine alkaloid salts were available, which by se have a higher permeability through the skin, so that no further or little of another substance is required. This in particular this is because the enhancers mentioned also when used on the Skin disadvantages such as skin irritation or unwanted phar macodynamic side effects as a result of great toxicity nen.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, Säureadditionssalze von Mor­ phin-Alkaloiden der vorstehend genannten Formel I bereitzustellen, die ge­ genüber den bekannten Salzen verbesserte Eigenschaften aufweisen. Ins­ besondere soll ihre Permeabilität durch die Haut erhöht sein.The object of the invention is therefore, acid addition salts of Mor To provide phin alkaloids of the above formula I, the ge have improved properties compared to the known salts. Ins In particular, their permeability through the skin is said to be increased.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß ein Stoff, im wesentlichen bestehend aus dem Säureadditionssalz eines Morphin-Alkaloids und einer organischen Säure, bereitgestellt wird, bei dem das Morphin-Alkaloid die nachfolgende Formel I aufweist:
This object is achieved in that a substance is provided, consisting essentially of the acid addition salt of a morphine alkaloid and an organic acid, in which the morphine alkaloid has the following formula I:

wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1- bis C6-Alkyl­ resten, bevorzugt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl, C(O)CH3, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den einwertigen Resten H, OH, OC(O)CH3, wobei in diesem Falle die vierte Valenz des (6)-C-Atoms durch H belegt ist, oder den zweiwertigen Resten =O, =CH2, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH3, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Allyl-, sowie
where R 1 is selected from the group consisting of H, C 1 - to C 6 -alkyl radicals, preferably methyl, ethyl, propyl, i-propyl, C (O) CH 3 , R 2 is selected from Group consisting of the monovalent radicals H, OH, OC (O) CH 3 , in which case the fourth valence of the (6) -C atom is occupied by H, or the divalent radicals = O, = CH 2 , R 3 is selected from the group consisting of -CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl and allyl, and

  • - die Bindung an C7/C8 gesättigt sein oder am N17 eine Nitroxylgruppe vor­ liegen kann,
    und die organische Säure ausgewählt ist aus:    the bond at C7 / C8 may be saturated or there may be a nitroxyl group at N 17 ,
    and the organic acid is selected from:
  • - Monoestern von C3- bis C16-Dicarbonsäuren mit einwertigen C1- bis C4-Al­ koholen, insbesondere Methanol,Monoesters of C 3 to C 16 dicarboxylic acids with monohydric C 1 to C 4 alcohols, in particular methanol,
  • - C2- bis C16-Sulfonsäuren,- C 2 - to C 16 sulfonic acids,
  • - substituierten Benzoesäuren, ausgewählt aus der Gruppe der halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl- und/oder alkoxysubstituierten Benzoesäuren sowie der wahlweise am N-Atom alkylierten aminosubstitu­ ierten Benzoesäuren,- Substituted benzoic acids, selected from the group of halogen, hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl and / or alkoxy substituted Benzoic acids and the amino substituent optionally alkylated on the N atom ated benzoic acids,
  • - substituierten oder nicht-substituierten 5- oder 6-Ringheterocyclen mit mindestens einem N- oder S-Atom und mit einer Carboxylgruppen­ funktion, insbesondere einer Carboxy-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl- oder den wahlweise verzweigten Carboxypropyl- oder Carboxybutyl­ gruppen als Substituenten,- Substituted or unsubstituted 5- or 6-ring heterocycles with at least one N or S atom and with a carboxyl group function, in particular a carboxy, carboxymethyl, carboxyethyl or the optionally branched carboxypropyl or carboxybutyl groups as substituents,
  • - gesättigten oder ungesättigten, wahlweise substituierten Oxo-Carbonsäu­ ren mit 5 bis 10 C-Atomen,- Saturated or unsaturated, optionally substituted oxocarboxylic acid ren with 5 to 10 carbon atoms,
  • - phenyl- oder phenoxysubstituierten gesättigten C2- bis C4-Carbonsäuren.- Phenyl- or phenoxy-substituted saturated C 2 - to C 4 -carboxylic acids.
  • - aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen C2-C12-Aminosäuren, worin eine Aminogruppe substituiert ist mit einer wahlweise substituierten C2-C6-Alkanoylgruppe oder einer wahlweise substituierten Benzoylgruppe.- Aliphatic, aromatic or heterocyclic C 2 -C 12 amino acids, in which an amino group is substituted with an optionally substituted C 2 -C 6 alkanoyl group or an optionally substituted benzoyl group.

Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche.Preferred embodiments are the subject of the dependent claims.

Der erfindungsgemäße Stoff besteht im wesentlichen aus dem Säureaddi­ tionssalz eines Morphin-Alkaloids der vorstehend genannten Formel I und einer weiteren organischen Säure. Der Ausdruck "im wesentlichen beste­ hend aus" bedeutet, daß Verunreinigungen nur im üblichen Umfang enthal­ ten sind. Der erfindungsgemäße Stoff bzw. die erfindungsgemäße Substanz kann mittels üblicher Verfahren der präparativen organischen Chemie hergestellt und aufgereinigt werden, so daß der gereinigte Stoff auch in p.A.- oder p.p.A.-Reinheit zur Verfügung gestellt werden kann. Die Säure ist insbesondere pharmazeutisch akzeptabel. Auch sie kann mittels üblicher Verfahren hergestellt werden, sofern sie nicht bereits käuflich erworben werden kann.The substance according to the invention consists essentially of acid addi tion salt of a morphine alkaloid of the above formula I and another organic acid. The expression "essentially the best  hend aus "means that impurities contain only to the usual extent are. The substance according to the invention or the substance according to the invention can by means of conventional methods of preparative organic chemistry be prepared and cleaned so that the purified substance also in p.A.- or p.p.A. purity can be provided. The acid is especially pharmaceutically acceptable. It can also be done using conventional Processes are manufactured if they are not already available for purchase can be.

Bei dem Morphin-Alkaloid der vorstehend genannten Formel I ist R1 ausge­ wählt aus der Gruppe, bestehend aus H, C1- bis C6-Alkylresten, C(O)CH3. Bei den C1- bis C6-Alkylresten handelt es sich bevorzugt um Methyl-, Ethyl-, Pro­ pyl- oder i-Propylreste. Bei dem Rest R2 handelt es sich um einen einwerti­ gen Rest aus der Gruppe H, OH, OC(O)CH3, wobei dann die vierte Valenz am (6)-C-Atom durch H belegt ist. Alternativ dazu kann R2 auch einer der zweiwertigen Reste =O oder =CH2 sein. R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CH3, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Allyl-. Des weiteren kann die Doppelbindung zwischen C7/C8 gesättigt sein. Außerdem kann am N 17 eine Nitroxylgruppe vorliegen. Bei den vorstehend aufgezählten organischen Resten steht C(O) für eine Carbonylfunktion.In the morphine alkaloid of formula I mentioned above, R 1 is selected from the group consisting of H, C 1 - to C 6 -alkyl radicals, C (O) CH 3 . The C 1 - to C 6 -alkyl radicals are preferably methyl, ethyl, propyl or i-propyl radicals. The radical R 2 is a monovalent radical from the group H, OH, OC (O) CH 3 , in which case the fourth valence on the (6) -C atom is occupied by H. Alternatively, R 2 can also be one of the divalent radicals = O or = CH 2 . R 3 is selected from the group consisting of -CH 3 , cyclopropyl-, cyclobutyl- and allyl-. Furthermore, the double bond between C7 / C8 can be saturated. There may also be a nitroxyl group on N 17. In the organic radicals listed above, C (O) represents a carbonyl function.

Die Säurekomponente des erfindungsgemäßen Säureadditionssalzes ist ausgewählt aus Monoestern von C3- bis C16-Dicarbonsäuren mit einwertigen C1- bis C4-Alkoholen, aus C2- bis C16-Sulfonsäuren, aus substituierten Ben­ zoesäuren, die aus der Gruppe der halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkylsubstituierten und/oder wahlweise am N-Atom alkylierten aminosubstituierten Benzoesäuren ausgewählt sind, aus substituierten oder nichtsubstituierten, gesättigten oder nicht-gesättigten 5- oder 6-Ringheterocyclen mit mindestens einem N-Atom oder S-Atom und mit einer der bereits erwähnten Carboxylgruppenfunktionen als Substituenten, ganz besonders bevorzugt einer Carboxylgruppe als Substituenten, aus gesättigten oder ungesättigten, wahlweise substituierten Oxo-Carbonsäuren mit 5 bis 10 C-Atomen oder aus phenyl- oder phenoxysubstituierten gesättigten C2- bis C4-Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure. Unter C3- bis C16-Dicarbonsäuren werden hier natürlich Carbonsäuren mit einer Gesamtkohlenstoffzahl von 5 bis 18 C-Atomen verstanden. The acid component of the acid addition salt according to the invention is selected from monoesters of C 3 - to C 16 -dicarboxylic acids with monohydric C 1 - to C 4 -alcohols, from C 2 - to C 16 -sulfonic acids, from substituted benzoic acids from the group of halogen -, Hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-substituted and / or amino-substituted benzoic acids optionally alkylated on the N atom are selected from substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated 5- or 6-ring heterocycles with at least one N atom or S -Atom and with one of the carboxyl group functions mentioned as a substituent, very particularly preferably a carboxyl group as a substituent, from saturated or unsaturated, optionally substituted oxo-carboxylic acids having 5 to 10 carbon atoms or from phenyl- or phenoxy-substituted saturated C 2 - to C 4 -Carboxylic acids, especially acetic acid. C 3 to C 16 dicarboxylic acids are of course understood to mean carboxylic acids with a total carbon number of 5 to 18 carbon atoms.

Bei den alkyl-, hydroxyalkyl- oder alkoxyalkylsubstituierten Benzoesäuren, handelt es sich insbesondere um solche, bei denen der Alkylrest oder auch der Alkoxyrest am Benzoesäurekern 1 bis 12 C-Atome aufweist. Diese Alkyl- bzw. Alkoxyreste können auch verzweigt sein. Beispiele dafür sind etwa i-Propyl-, 2-Methylpropyl, t-Butylreste, 2-Methylbutylreste bzw. die entsprechenden Alkoxyreste. Die Benzoesäurekerne können auch mehrfach, natürlich auch mit verschiedenen der erwähnten Alkyl- bzw. Alkoxyreste substituiert sein.In the case of the alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl substituted benzoic acids, it is in particular those in which the alkyl radical or the alkoxy radical on the benzoic acid nucleus has 1 to 12 carbon atoms. This alkyl or Alkoxy radicals can also be branched. Examples include i-propyl, 2-methylpropyl, t-butyl, 2-methylbutyl or the corresponding alkoxy radicals. The benzoic acid cores can also be used several times, naturally also with various of the alkyl or alkoxy radicals mentioned be substituted.

Bei mit Alkoxyalkylresten substituierten Benzoesäuren gilt bzgl. des Alkyl- oder Alkoxyteils des Alkoxyalkylrestes in bezug auf die Kohlenstoffatomzahl oder die Verzweigung das gleiche, wie vorstehend zu den Alkyl- bzw. Alkoxyresten am Benzoesäurekern der alkyl- oder alkoxysubstituierten Benzoesäuren ausgeführt.In the case of benzoic acids substituted by alkoxyalkyl radicals, the alkyl or Alkoxy part of the alkoxyalkyl radical in relation to the number of carbon atoms or the branching is the same as above for the alkyl or Alkoxy radicals on the benzoic acid nucleus of the alkyl- or alkoxy-substituted Running benzoic acids.

Als Alkoxy-Substituenten in bevorzugten alkoxyalkylsubstituierten Benzoe­ säuren kommen ebenfalls bevorzugt C1- bis C6-Alkoxygruppen, insbesondere Methyloxy-, Ethyloxy- oder Propyloxy-Gruppen in Betracht. Diese Alkoxy­ gruppen sind mit C1- bis C4-Hydroxyalkyl-, insbesondere mit Hydroxy­ methyl-, Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylgruppen verethert.Also preferred as alkoxy substituents in preferred alkoxyalkyl-substituted benzoic acids are C 1 -C 6 -alkoxy groups, in particular methyloxy, ethyloxy or propyloxy groups. These alkoxy groups are etherified with C 1 - to C 4 -hydroxyalkyl, in particular with hydroxy methyl, hydroxyethyl or hydroxypropyl groups.

Die genannten aminosubstituierten Benzoesäuren können wahlweise an der Aminogruppe ebenfalls - insbesondere mit C1- bis C4-Alkylresten- alkyliert sein.The amino-substituted benzoic acids mentioned can optionally also be alkylated on the amino group - in particular with C 1 - to C 4 -alkyl radicals.

Bei den substituierten Benzoesäuren handelt es sich bevorzugt um halogen-, C1- bis C6-alkyl-, hydroxy-(C1- bis C6)-alkyl-, aminosubstituierte oder hydroxysubstituierte Benzoesäuren. Die aminosubstituierten Benzoesäuren können ihrerseits wieder an der Aminogruppe substituiert sein - wie bereits vorstehend erwähnt. Handelt es sich um Aminobenzoesäure, so ist die Aminogruppe bei bevorzugten Ausführungsformen entweder unsubstituiert oder mit C1- bis C4-Alkylgruppen mono- oder disubstituiert. Als besonders bevorzugte alkylsubstituierte Benzoesäuren kommen ein- oder mehrfach C1- bis C4-alkylsubstituierte Benzoesäuren, bevorzugt C1- bis C4-trialkyl­ substituierte Benzoesäuren in Frage, wobei die Alkylreste auch verschieden sein können. The substituted benzoic acids are preferably halogen, C 1 to C 6 alkyl, hydroxy (C 1 to C 6 ) alkyl, amino-substituted or hydroxy-substituted benzoic acids. The amino-substituted benzoic acids can in turn be substituted on the amino group - as already mentioned above. If it is aminobenzoic acid, the amino group in preferred embodiments is either unsubstituted or mono- or disubstituted with C 1 -C 4 -alkyl groups. As particularly preferred alkyl substituted benzoic acids come mono- or polysubstituted C 1 - to C 4 -alkyl-substituted benzoic acids, preferably C 1 - to C 4 -trialkyl-substituted benzoic acids in question, where the alkyl radicals can also be different.

Beispiele für bevorzugte hydroxyalkylsubstituierte Benzoesäuren sind hy­ droxymethylierte, -ethylierte-, -propylierte- oder -butylierte Benzoesäuren.Examples of preferred hydroxyalkyl-substituted benzoic acids are hy droxymethylated, -ethylated-, -propylated- or -butylated benzoic acids.

Von den vorstehend erwähnten hydroxysubstituierten Benzoesäuren sind ganz besonders die p- oder m-hydroxysubstituierten Benzoesäuren bevor­ zugt.Of the above-mentioned hydroxy substituted benzoic acids especially the p- or m-hydroxy substituted benzoic acids moves.

Am allerbevorzugtesten unter den substituierten Benzoesäuren für die Säurekomponente der erfindungsgemäßen Säureadditionssalze von Mor­ phin-Alkaloiden der vorstehend genannten Formel I sind p-Hydroxy­ benzoesäure, p-Aminobenzoesäure oder Trimethylbenzoesäure, insbesondere 2,4,6-Trimethylbenzoesäure.Most preferably among the substituted benzoic acids for the Acid component of the acid addition salts of Mor according to the invention phin alkaloids of the above formula I are p-hydroxy benzoic acid, p-aminobenzoic acid or trimethylbenzoic acid, especially 2,4,6-trimethylbenzoic acid.

Bei den erfindungsgemäß als Säurekomponente für die Morphin-Alkaloid- Säureadditionssalze eingesetzten substituierten oder nichtsubstituierten 5- oder 6-Ringheterocyclen handelt es sich um cyclische 5- oder 6-Ringsy­ steme, die mindestens ein Stickstoff- oder S-Atom aufweisen, wie insbesondere Pyridin-, Piperidin-, Pyrimidin- oder analoge Pyrrol- oder Thiophen-Ringsysteme. Diese Ringsysteme tragen außerdem an einem Ringatom eine Carboxylgruppe. Natürlich kann das heterocyclische Ringsystem auch gesättigt sein, wie bereits anhand des Piperidinring­ systems deutlich wird.According to the invention as the acid component for the morphine alkaloid Acid addition salts used substituted or unsubstituted 5- or 6-ring heterocycles are cyclic 5- or 6-ringsy systems that have at least one nitrogen or S atom, such as in particular pyridine, piperidine, pyrimidine or analog pyrrole or Thiophene ring systems. These ring systems also carry one Ring atom is a carboxyl group. Of course this can be heterocyclic Ring system also be saturated, as was already the case with the piperidine ring systems becomes clear.

Bevorzugt handelt es sich bei den 6-Ringheterocyclen um eine substituierte oder nicht-substituierte Pyridincarbonsäure, insbesondere Nicotinsäure. Zu den bevorzugten 5-Ringsystemen mit mindestens einem S-Atom gehört Liponsäure.The 6-ring heterocycles are preferably substituted or unsubstituted pyridinecarboxylic acid, especially nicotinic acid. To the preferred 5-ring systems with at least one S atom Lipoic acid.

Die erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid-Säureadditionssalze können - wie bereits erwähnt - in bezug auf die Säurekomponente auch aus C2- bis C16-Sulfonsäuren bestehen. Unter diesen Sulfonsäuren sind C4- bis C8-Sulfon­ säuren, insbesondere Hexansulfonsäure, bevorzugt.As already mentioned, the morphine-alkaloid acid addition salts according to the invention can also consist of C 2 -C 16 -sulphonic acids with respect to the acid component. Among these sulfonic acids, C 4 to C 8 sulfonic acids, especially hexanesulfonic acid, are preferred.

Die bei den erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid-Säureadditionssalzen eingesetzten Monoester von C3- bis C16-Dicarbonsäuren mit einwertigen C1- bis C4-Alkoholen, insbesondere Methanol, sind bevorzugt Monoester von C5- bis C10-Dicarbonsäuren mit den vorstehend genannten Alkoholen. The monoesters of C 3 to C 16 dicarboxylic acids with monohydric C 1 to C 4 alcohols, in particular methanol, used in the morphine alkaloid acid addition salts according to the invention are preferably monoesters of C 5 to C 10 dicarboxylic acids with the abovementioned Alcohols.

Besonders bevorzugt sind dabei als Säuren Suberinsäuren, Azelainsäure oder Sebacinsäure. Am allerbevorzugtesten ist unter den vorstehend ge­ nannten Monoestern von Dicarbonsäuren Monomethylsebacat.Suberic acids and azelaic acid are particularly preferred as acids or sebacic acid. Most preferably, among the above called monoesters of dicarboxylic acids monomethyl sebacate.

Wird erfindungsgemäß eine gesättigte oder ungesättigte, z. B. olefinisch ungesättigte, wahlweise substituierte Oxo-Carbonsäure mit 5 bis 10 C-Ato­ men als Säurekomponente der Morphin-Alkaloid-Säureadditionssalze einge­ setzt, so handelt es sich dabei bevorzugterweise um eine wahlweise olefi­ nisch ungesättigte 2-, 4-, 5- oder 9-Oxo-Carbonsäure. Unter diesen Oxo-Carbonsäuren sind 5-Oxo-Pyrrolidin-2-Carbonsäure (Pyroglutaminsäure), Lävulinsäure oder Oxo-dec-2-ensäure am vorteilhaftesten.According to the invention, a saturated or unsaturated, e.g. B. olefinic unsaturated, optionally substituted oxo-carboxylic acid with 5 to 10 carbon atoms Men used as the acid component of the morphine alkaloid acid addition salts sets, it is preferably an optional olefi nisch unsaturated 2-, 4-, 5- or 9-oxo-carboxylic acid. Under these Oxo-carboxylic acids are 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid (pyroglutamic acid), Most advantageous is levulinic acid or oxo-dec-2-enoic acid.

Wird als Säurekomponente für die erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid- Säureadditionssalze eine phenyl- oder phenoxysubstituierte gesättigte C2- bis C4-Carbonsäure eingesetzt, so handelt es sich dabei vorzugsweise um eine phenyl- oder phenoxysubstituierte Essig-, Propion- oder Buttersäure.If a phenyl- or phenoxy-substituted saturated C 2 - to C 4 -carboxylic acid is used as the acid component for the morphine-alkaloid acid addition salts according to the invention, it is preferably a phenyl- or phenoxy-substituted acetic, propionic or butyric acid.

Bei den erfindungsgemäß eingesetzten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen C2-C12-Aminosäuren handelt es sich bevorzugt um Monoaminomonocarbonsäuren, worin die Aminogruppe substituiert ist mit einer C2-C6-Alkanoylgruppe, welche einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Hydroxyalkyl, oder worin die Aminogruppe substituiert ist mit dem Benzoylrest, welcher einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, Halogen, Amino oder Hydroxy.The aliphatic, aromatic or heterocyclic C 2 -C 12 amino acids used according to the invention are preferably monoaminomonocarboxylic acids in which the amino group is substituted by a C 2 -C 6 alkanoyl group which can be mono- or polysubstituted by hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy- or C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, or in which the amino group is substituted by the benzoyl radical, which can be mono- or polysubstituted by C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, halogen, amino or hydroxy.

Bei den aromatischen Aminosäuren kann es sich z. B. handeln um Phenyl- Aminosäuren, bevorzugt Phenylalanin und Tyrosin, bei den heterocyclischen Aminosäuren handelt es sich bevorzugt um Prolin, Hydroxyprolin und Tryptophan. Besonders bevorzugt sind jedoch aliphatische C2-C6-Mo­ noamino-monocarbonsäuren, worin die Aminogruppe substituiert ist, wie oben angegeben, ganz besonders bevorzugt jedoch substituiert ist mit der Acetyl- oder Benzoylgruppe.The aromatic amino acids can e.g. B. are phenyl amino acids, preferably phenylalanine and tyrosine, the heterocyclic amino acids are preferably proline, hydroxyproline and tryptophan. However, particularly preferred are aliphatic C 2 -C 6 -monoamino-monocarboxylic acids in which the amino group is substituted, as indicated above, but very particularly preferably, however, is substituted by the acetyl or benzoyl group.

Bei der Alkaloidkomponente der erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid-Säu­ readditionssalze handelt es sich vorzugsweise um die Morphin-Alkaloide Morphin, Codein, Heroin, Ethylmorphin, Levorphanol oder Hydromorphon. In the alkaloid component of the morphine alkaloid acid according to the invention Readition salts are preferably the morphine alkaloids Morphine, codeine, heroin, ethylmorphine, levorphanol or hydromorphone.  

Allgemein sind unter den genannten erfindungsgemäßen Säureadditionssal­ zen solche besonders bevorzugt, deren Molmasse (MG) unterhalb von 800, bevorzugt unterhalb von 600 liegt, am besten zwischen 400 und 600.In general, acid addition salts according to the invention are mentioned zen particularly preferred are those whose molecular weight (MW) is below 800, is preferably below 600, preferably between 400 and 600.

Erfindungsgemäß werden auch Mischungen der vorstehend genannten Substanzen bereitgestellt, wobei also entweder das gleiche Morphin-Alkaloid mit verschiedenen Säurekomponenten umgesetzt ist oder die gleiche Säurekomponente mit verschiedenen Morphin-Alkaloiden kombiniert ist. Natürlich kann eine derartige Zusammensetzung auch eine Kombination dieser beiden vorstehend erwähnten Varianten enthalten. In einer bevorzug­ ten Ausführungsform handelt es sich bei der Zusammensetzung um eine Lö­ sung oder Suspension der erfindungsgemäßen Säureadditionssalze in Glycerin, Ethylenglykol, Ölsäure, Dimethylisosorbid und/oder Dimethylsul­ foxid, wobei eine derartige Lösung oder Suspension auch noch weitere Be­ standteile, wie etwa Penetrationsverstärker, enthalten kann.According to the invention, mixtures of the above are also used Substances provided, so either the same morphine alkaloid is implemented with different acid components or the same Acid component is combined with various morphine alkaloids. Of course, such a composition can also be a combination of these two variants mentioned above. In one preferred In the th embodiment, the composition is a solder solution or suspension of the acid addition salts according to the invention in Glycerin, ethylene glycol, oleic acid, dimethyl isosorbide and / or dimethyl sul foxid, such a solution or suspension also other Be may contain components such as penetration enhancers.

Unter den Penetrationsverstärkern sind Polyoxyethylensorbitanfettsäure­ ester wie etwa Tween 20 oder Polyoxyethylenalkohole wie z. B. Polymerisa­ tionsprodukte von bis zu 10 Molekülen Ethylenoxid mit je einem Molekül Octanol, Decanol oder Dodecanol oder Mischungen dieser Polymerisations­ produkte besonders bevorzugt.Among the penetration enhancers are polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as Tween 20 or polyoxyethylene alcohols such as e.g. B. Polymerisa tion products of up to 10 molecules of ethylene oxide with one molecule each Octanol, decanol or dodecanol or mixtures of these polymerizations products particularly preferred.

Die erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid-Säureadditionssalze werden mit­ tels bekannter Verfahrensschritte hergestellt. Ein solches Herstellungsver­ fahren umfaßt die Schritte, daß eine Lösung des basischen Alkaloids vorge­ legt, in einem weiteren Schritt mit äquimolaren Mengen einer Lösung der or­ ganischen Säure oder - falls die Säure flüssig ist - direkt mit dieser umge­ setzt und das so erhaltene Additionssalz mittels üblicher Verfahrensschritte isoliert wird.The morphine alkaloid acid addition salts according to the invention are with manufactured by known process steps. Such a manufacturing ver driving involves the steps that a solution of the basic alkaloids is pre-selected in a further step with equimolar amounts of a solution of or ganic acid or - if the acid is liquid - directly with this sets and the addition salt thus obtained by means of conventional process steps is isolated.

Erfindungsgemäß werden die vorstehend beschriebenen Substanzen bzw. Stoffe oder Zusammensetzungen in Mitteln zur transdermalen oder trans­ mucosalen Verabreichung eingesetzt. Sie werden insbesondere zur Schmerzbekämpfung oder bei der Entzugstherapie von Drogenabhängigen verwendet. Bei derartigen Mitteln zur transdermalen oder transmucosalen Verabreichung handelt es sich beispielsweise um eine Lotion, eine Salbe, Creme, ein Gel oder Spray, ein transmucosales therapeutisches System, ein transdermales therapeutisches System (TTS) oder eine iontophoretische Vorrichtung. Derartige transdermale oder transmucosale therapeutische Sy­ steme sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Beispielsweise sind sie in "Therapeutische Systeme" [Klaus Heilmann, 4. Aufl. Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart (1984)] beschrieben.According to the invention, the substances or Substances or compositions in agents for transdermal or trans mucosal administration. In particular, they become Pain relief or drug addict withdrawal therapy used. With such means for transdermal or transmucosal Administration is, for example, a lotion, an ointment, Cream, gel or spray, a transmucosal therapeutic system  transdermal therapeutic system (TTS) or an iontophoretic Contraption. Such transdermal or transmucosal therapeutic sy The systems are basically known to the person skilled in the art. For example, they are in "Therapeutic Systems" [Klaus Heilmann, 4th edition Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart (1984)].

Handelt es sich bei dem Mittel zur transdermalen Verabreichung um ein TTS, so umfaßt dieses eine - bevorzugt wirkstoffundurchlässige - Rück­ schicht und eine Reservoirschicht. Die Reservoirschicht enthält bevorzugt 40-80 Gew.-% Polymermaterial. Dieses Polymermaterial ist bevorzugterweise ausgewählt aus der Gruppe der Polyacrylate, Silikone oder Polystyrole. Des weiteren enthält die Reservoirschicht vorzugsweise 0,1-30 Gew.-% Weichmacher sowie die erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid-Säure­ additionssalze in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%.Is the agent for transdermal administration TTS, this includes a - preferably drug-impermeable - back layer and a reservoir layer. The reservoir layer preferably contains 40-80% by weight polymer material. This polymer material is preferably selected from the group of polyacrylates, silicones or polystyrenes. Of the reservoir layer further preferably contains 0.1-30% by weight Plasticizers and the morphine alkaloid acid according to the invention addition salts in an amount of 0.1 to 30 wt .-%.

Die Rückschicht kann aus flexiblen oder nicht flexiblen Material bestehen. Materialien, die zu ihrer Herstellung verwendet werden, sind beispielsweise Polymerfolien oder Metallfolien wie Aluminiumfolie, die allein oder in mit einem polymeren Substrat beschichteter Form, eingesetzt werden. Es können auch textile Flächengebilde verwendet werden, sofern die Bestandteile des Reservoirs aufgrund ihrer physikalischen Beschaffenheit nicht durch sie hindurchtreten können.The backing layer can consist of flexible or non-flexible material. Materials that are used to make them are, for example Polymer foils or metal foils such as aluminum foil, which alone or in with a polymeric substrate coated form can be used. It textile fabrics can also be used, provided that Components of the reservoir due to their physical nature cannot pass through it.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Rückschicht ein Verbundstoff aus einer mit Aluminium bedampften Schicht.In a preferred embodiment, the backing layer is a composite from a layer coated with aluminum.

Die Reservoirschicht enthält - wie vorstehend bereits erwähnt - eine Polymer­ matrix und den Wirkstoff, wobei die Polymermatrix den Zusammenhalt des Sy­ stems gewährleistet. Sie umfaßt ein Grundpolymer und gegebenenfalls weitere übliche Zusätze. Die Auswahl des Grundpolymeren richtet sich nach den che­ mischen und physikalischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Salze. Beispielhafte Polymere sind Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Polyacrylsäureester und deren Copolymere, Polyurethane und Silikone. Grundsätzlich kommen alle Polymere in Frage, die auch bei der Herstellung von Haftklebern eingesetzt werden können und phy­ siologisch unbedenklich sind. Besonders bevorzugt sind solche auf der Basis von Blockpolymeren von Styrol und 1,3-Dienen, Polyisobutylenen, Silikonen, Polymeren auf Acrylat- und/oder Methacrylatbasis.As already mentioned above, the reservoir layer contains a polymer matrix and the active ingredient, the polymer matrix maintaining the cohesion of the Sy guaranteed. It comprises a base polymer and optionally others usual additives. The choice of base polymer depends on the area mix and physical properties of the salts according to the invention. Exemplary polymers are rubber, rubber-like synthetic homo-, Copolymers or block polymers, polyacrylic acid esters and their copolymers, Polyurethanes and silicones. Basically, all polymers come into question that can also be used in the manufacture of pressure sensitive adhesives and phy are harmless to the environment. Those based on are particularly preferred  of block polymers of styrene and 1,3-dienes, polyisobutylenes, silicones, Polymers based on acrylate and / or methacrylate.

Die Art der üblichen Zusätze hängt vom eingesetzten Polymer ab: Nach ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in beispielsweise klebrigmachende Agenzien, Stabilisatoren, Trägerstoffe und Füllstoffe. Die hierfür in Frage kommenden physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt.The type of usual additives depends on the polymer used: according to their Function can be divided into, for example, tackifying agents, Stabilizers, carriers and fillers. The possible ones for this Physiologically harmless substances are known to the person skilled in the art.

Die Reservoirschicht besitzt eine solche Eigenklebrigkeit, daß ein dauernder Kontakt zur Haut sichergestellt ist. Sie kann auch mehrschichtig aufgebaut sein.The reservoir layer has such inherent stickiness that a permanent Contact with the skin is ensured. It can also be built up in multiple layers be.

Die Wahl des Weichmachers, der gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, richtet sich nach dem Wirkstoff im Polymer.The choice of plasticizer, which can also serve as a solvent, depends on the active ingredient in the polymer.

Eine ablösbare Schutzschicht, die mit der Reservoirschicht in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, kann auch aus den gleichen Materialien, wie sie zur Herstellung der Rückschicht benutzt werden, bestehen; Vorausset­ zung ist, daß diese Materialien ablösbar gestaltet sind wie z. B. mittels einer Silikonbehandlung. Andere ablösbare Schutzschichten sind z. B. Polytetrafluor­ ethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u. ä.A removable protective layer that is in contact with the reservoir layer and removed before use, can also be made of the same materials, how they are used to make the backing layer; Prerequisite is that these materials are designed removable such. B. by means of a Silicone treatment. Other removable protective layers are e.g. B. Polytetrafluor ethylene, treated paper, cellophane, polyvinyl chloride and the like. Ä.

Ein TTS wird in der Regel zunächst in einer Vorstufe als Laminat vorliegen. Wird das Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in therapiegerechte For­ mate (Pflaster) aufgeteilt, so können die dann aufzubringenden Schutzschicht­ formate ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können.As a rule, a TTS will initially be available as a laminate in a preliminary stage. If the laminate is placed in therapy-appropriate form before the protective layer is applied mate (plaster) divided, so the protective layer then to be applied formats have a protruding end, with the help of which they can more easily can be removed from the patch.

Im Falle transmucosaler Verabreichung der erfindungsgemäßen Salze ist ein mucoadhäsiver Zusatz für die schnellere Resorption durch die Schleimhaut bevorzugt.In the case of transmucosal administration of the salts according to the invention is a mucoadhesive additive for faster absorption through the mucous membrane prefers.

Solche Zusätze sind beispielsweise Polyacrylsäurecarboxymethylcellulose und andere derivatisierte Polysaccharide, insbesondere Acetylstärke oder Hy­ droxyethylstärke oder deren Kombinationen.Examples of such additives are polyacrylic acid carboxymethyl cellulose and other derivatized polysaccharides, especially acetyl starch or Hy droxyethyl starch or combinations thereof.

Das transdermale System kann hergestellt werden, indem der Wirkstoff zu­ sammen mit den übrigen Bestandteilen der haftklebenden Reservoirschicht, gegebenenfalls in Lösung, homogen vermischt und auf die gegebenenfalls wirkstoffundurchlässige Rückschicht aufgetragen wird, woraufhin das/die Lösemittel entfernt wird bzw. werden. Anschließend wird die Klebeschicht mit einer entsprechenden Schutzschicht versehen.The transdermal system can be made by adding the active ingredient together with the other components of the pressure-sensitive adhesive reservoir layer, optionally in solution, homogeneously mixed and, if necessary  drug-impermeable back layer is applied, whereupon the Solvent is or will be removed. Then the adhesive layer with provide an appropriate protective layer.

Die Erfindung wird durch die folgenden Figuren und Beispiele näher erläutert:
Es zeigen die Figur:The invention is explained in more detail by the following figures and examples:
The figure shows:

Fig. 1 zeigt das 1H-NMR-Spektrum der Morphinbase in CDCl3 bei 400 MHz. Fig. 1 shows the 1 H-NMR spectrum of the morphine base in CDCl 3 at 400 MHz.

Fig. 2 zeigt das 1H-NMR-Spektrum des Morphiniumtrimethylbenzoats in CDCl3 bei 400 MHz. Fig. 2 shows the 1 H-NMR spectrum of the morphinium trimethylbenzoate in CDCl 3 at 400 MHz.

Fig. 3 die Tabelle zeigt die Zuordnung der einzelnen Protonensignale im 1H-NMR- Spektrum der Morphin-Base sowie des Morphiniumtrimethylbenzoats entspre­ chend ihrer chemischen Verschiebung (Charakterisierung als Morphinium-Salz). Fig. 3 shows the assignment of the individual proton signals in the 1 H-NMR spectrum of the morphine base and the morphinium trimethylbenzoate according to their chemical shift (characterization as a morphine salt).

Mit Hilfe der NMR-Spektroskopie läßt sich die Protonierung der Alkaloidfunktion im Morphinmolekül beobachten. Aufgrund der Salzbildung kommt es zu einer Beeinflussung der Elektronenverteilung im Piperidinteil. Eine Tieffeld­ verschiebung der Protonenresonanzsignale im Bereich der Basenfunktion zeigt, daß die dortigen Protonen durch Salzbildung entschirmt werden. Dies ist zum einen auf die Bindung des aciden Trimethyl-benzoesäureprotons durch das freie Elektronenpaar am basischen Stickstoff zurückzuführen; zum anderen durch den Einfluß des Trimethylbenzoesäurerestes.NMR spectroscopy can be used to protonate the alkaloid function in the morphine molecule. Due to the salt formation there is a Influencing the electron distribution in the piperidine part. A downfield shift of the proton resonance signals in the area of the base function shows that the protons there are shielded by salt formation. This is on the one hand by binding the acidic trimethyl-benzoic acid proton to trace the lone pair of electrons back to the basic nitrogen; on the other hand by the influence of the trimethylbenzoic acid residue.

Fig. 4 die Tabelle zeigt die Ergebnisse von Messungen des Penetrationsverhaltens verschiedener erfindungsgemäßer Morphinsalze sowie der Vergleichssubstan­ zen. Die Zubereitungen wurden selbst hergestellt; die Identifizierung erfolgte über IR-ATR- und H-NMR-Spektren. Fig. 4 the table shows the results of measurements of the penetration behavior of various morphine salts according to the invention and the comparison substances. The preparations were made in-house; identification was carried out via IR-ATR and H-NMR spectra.

Fig. 5 diese Grafik zeigt das Permeationsverhalten von Morphiniummonomethyl­ sebacat im Vergleich zu Morphin-Base jeweils aus einem TTS, wie im Anwen­ dungsbeispiel 1 beschrieben. Fig. 5 this graph shows the permeation behavior of morphinium monomethyl sebacate compared to morphine base in each case from a TTS, as described in application example 1.

Die Penetrationsrate des Salzes liegt ca. um den Faktor 1,8 höher als die der Base.The penetration rate of the salt is approximately 1.8 times higher than that of the Base.

Die eingearbeitete Menge des Salzes entspricht 10 Gew.-% Morphin-Base, ist also dem Referenz-TTS der Morphin-Base äquimolar.The amount of salt incorporated corresponds to 10% by weight of morphine base thus equimolar to the reference TTS of the morphine base.

Herstellungsbeispiel 1Production Example 1

1 g (3,5 mMol) wasserfreie Morphinbase wurden unter Erwärmen in 100 ml Methanol gelöst. Nachdem sich die Base vollständig in Methanol gelöst hatte, wurde eine Lösung von 756 mg (3,5 mMol) Monomethylsebacinsäure in 20 ml Methanol hinzugefügt. Die vereinigten Lösungen wurden am Rotationsver­ dampfer eingeengt. Nach ca. 48 h bei 5°C war das Morphiniummonomethylse­ bacat auskristallisiert. Lösungsmittelreste wurden mittels einer Vakuumpumpe entfernt. Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 146°C.1 g (3.5 mmol) of anhydrous morphine base was heated in 100 ml Dissolved methanol. After the base was completely dissolved in methanol, a solution of 756 mg (3.5 mmol) of monomethylsebacic acid in 20 ml Added methanol. The combined solutions were at Rotationsver concentrated steamer. After approx. 48 h at 5 ° C the morphinium monomethylse was bacat crystallized. Residual solvents were removed using a vacuum pump away. The crystals had a melting point of 146 ° C.

Herstellungsbeispiel 2Production Example 2

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge p-Hydroxybenzoesäure einge­ setzt wurde.Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid inserted an equimolar amount of p-hydroxybenzoic acid was set.

Herstellungsbeispiel 3Production Example 3

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Oxoprolinsäure eingesetzt wurde.Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid used an equimolar amount of oxoprolic acid has been.

Herstellungsbeispiel 4Production Example 4

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Hexansulfonsäure eingesetzt wurde.Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid used an equimolar amount of hexanesulfonic acid has been.

Herstellungsbeispiel 5Production Example 5

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Nicotinsäure eingesetzt wurde.Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid an equimolar amount of nicotinic acid was used.

Herstellungsbeispiel 6Production Example 6

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge p-Aminobenzoesäure einge­ setzt wurde.Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid inserted an equimolar amount of p-aminobenzoic acid was set.

Herstellungsbeispiel 7Production Example 7

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge 2,4,6-Trimethylbenzoesäure eingesetzt wurde. Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid an equimolar amount of 2,4,6-trimethylbenzoic acid was used.  

Herstellungsbeispiel 8Production Example 8

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Liponsäure eingesetzt wurde.Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid an equimolar amount of lipoic acid was used.

Herstellungsbeispiel 9Production Example 9

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Acetylglycin eingesetzt wurde.Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid an equimolar amount of acetylglycine was used.

Herstellungsbeispiel 10Production Example 10

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Hippursäure verwendet wurde.Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid an equimolar amount of hippuric acid was used.

Vergleichsbeispiel 1Comparative Example 1

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt des Sal­ zes aus Monomethylsebacinsäure und Morphin lediglich eine äquimolare Menge Morphin-Base eingesetzt wurde.Preparation example 1 was repeated, with the exception that instead of Sal zes from monomethylsebacic acid and morphine is only an equimolar Amount of morphine base was used.

Vergleichsbeispiel 2Comparative Example 2

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Propionsäure eingesetzt wurde.Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid an equimolar amount of propionic acid was used.

Vergleichsbeispiel 3Comparative Example 3

Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo­ nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Ameisensäure eingesetzt wurde. Preparation Example 1 was repeated, except that instead of Mo nomethylsebacic acid used an equimolar amount of formic acid has been.  

Anwendungsbeispiel 1Application example 1

1,654 g Morphiniummonomethylsebacat (entspricht 10 Gew.-% Morphin-Ba­ se) wurden in 2,346 g Ölsäure eingetragen, anschließend wurde bis zum vollständigen Auflösen des Feststoffes (ca. 15 min, visuelle Kontrolle) ge­ rührt. Diese Lösung wurde dann wiederum unter Rühren portionsweise in 12,3 g eines selbstvernetzenden Acrylatpolymeren aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure (48,8 Gew.-%ig, in einem Lösungsmittelgemisch Ethylacetat: Heptan : Ethanol : 2-Propanol 39 : 13 : 22 : 26) eingerührt. An­ schließend wurde ca. 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Verdunstungs­ verlust wurde mit Ethylacetat ausgeglichen. Es resultierten 10 g 48,8 Gew.-%ige wirkstoffhaltige Kleberlösung, die mit einer 350 µm Rakel auf eine aluminisierte und silikonisierte Polyethylenfolie gestrichen wurden. Nachdem die Lösemittel durch 30minütiges Trocknen bis 50°C entfernt worden waren, wurde der Kleberfilm mit einer 15 µm dicken Polyesterfolie abgedeckt. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen wurden die vorgesehenen Applikationsflächen ausgestanzt sowie die Ränder durch Abgittern entfernt.1.654 g of morphinium monomethyl sebacate (corresponds to 10% by weight of morphine Ba se) were introduced into 2.346 g of oleic acid, then was up to complete dissolution of the solid (approx. 15 min, visual inspection) stirs. This solution was then added in portions with stirring 12.3 g of a self-crosslinking acrylate polymer made from 2-ethylhexyl acrylate, Vinyl acetate and acrylic acid (48.8% by weight in a mixed solvent Ethyl acetate: heptane: ethanol: 2-propanol 39: 13: 22: 26) stirred in. On finally, the mixture was stirred at room temperature for about 2 h. The evaporation loss was compensated for with ethyl acetate. The result was 10 g 48.8 wt .-% active ingredient-containing adhesive solution with a 350 µm doctor blade an aluminized and siliconized polyethylene film was painted. After the solvents are removed by drying for 30 minutes at 50 ° C had been, the adhesive film with a 15 micron thick polyester film covered. The intended ones were made with suitable cutting tools Application areas punched out and the edges removed by scraping.

Anwendungsbeispiel 2Example of use 2

30 mg Morphinium-p-Hydroxybenzoat wurden in 1,47 g Olivenöl suspendiert. Die so erhaltene 2 Gew.-%ige Verreibung wurde mit Hilfe einer Applikations­ vorrichtung auf exidierte nude guinea pig-Haut gebracht, die wiederum in einer bei 37°C temperierten FRANZ-Diffusionszelle eingespannt war. Als Akzeptor­ lösung diente 0,9-%ige Kochsalzlösung, die unter ständigem Rühren ebenfalls auf 37°C gehalten und nach einem vorgegebenen Wechselregime komplett durch neue Akzeptorlösung ausgetauscht wurde. Die Ergebnisse der aus dem Donorteil penetrierten Mengen, durch HPLC ermittelt, sind in Fig. 4 dargestellt.30 mg of morphinium p-hydroxybenzoate was suspended in 1.47 g of olive oil. The 2% by weight trituration obtained in this way was applied to an existing nude guinea pig skin using an application device, which in turn was clamped in a FRANZ diffusion cell heated to 37 ° C. 0.9% saline solution was used as the acceptor solution, which was also kept under constant stirring at 37 ° C and was completely replaced by a new acceptor solution according to a predetermined change regime. The results of the amounts penetrated from the donor part, determined by HPLC, are shown in FIG. 4.

Anwendungsbeispiele 3 bis 14Application examples 3 to 14

Das Anwendungsbeispiel 2 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß statt des Morphinium-p-Hydroxybenzoates in der Verreibung die Morphiniumsalze der Herstellungsbeispiele 3 bis 10 bzw. die Stoffe der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 eingesetzt wurden. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Fig. 4 darge­ stellt.Application example 2 was repeated with the modification that instead of the morphinium p-hydroxybenzoate in the trituration, the morphinium salts of preparation examples 3 to 10 or the substances of comparative examples 1 to 3 were used. The results are also shown in FIG. 4 Darge.

Claims (17)

1. Stoff, im wesentlichen bestehend aus dem Säureadditionssalz eines Morphin-Alkaloids und einer organischen Säure, wobei das Morphin- Alkaloid die nachfolgende Formel I aufweist:
wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1- bis C6-Alkylresten, bevorzugt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl, C(O)CH3, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den einwertigen Resten H, OH, OC(O)CH3, wobei in diesem Falle die vierte Valenz des (6)-C-Atoms durch H belegt ist, oder den zweiwertigen Resten =O, =CH2, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH3, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Allyl- sowie
  • - die Bindung an C7/C8 gesättigt sein oder am N17 eine Nitroxylgruppe vorliegen kann,
    dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure ausgewählt ist aus:
  • - Monoestern von C3- bis C16-Dicarbonsäuren mit einwertigen C1- bis C4-Alkoholen, insbesondere Methanol,
  • - C2- bis C16-Sulfonsäuren,
  • - substituierten Benzoesäuren, ausgewählt aus der Gruppe der halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl- und/oder alkoxysubstituierten Benzoesäuren sowie der wahlweise am N-Atom alkylierten aminosubstituierten Benzoesäuren,
  • - substituierten oder nicht-substituierten 5- oder 6-Ringheterocyclen mit mindestens einem N-Atom oder S-Atom und mit einer Carboxylgruppenfunktion, insbesondere einer Carboxy-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl oder den wahlweise verzweigten Carboxypropyl- oder Carboxybutylgruppen als Substituenten,
  • - gesättigten oder ungesättigten, wahlweise substituierten Oxo- Carbonsäuren mit 5 bis 10 C-Atomen,
  • - phenyl- oder phenoxysubstituierten gesättigten C2- bis C4-Carbonsäuren.
  • - aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen C2-C12-Ami­ nosäuren, worin eine Aminogruppe substituiert ist mit einer wahlweise substituierten C2-C6-Alkanoylgruppe oder einer wahlweise substituierten Benzoylgruppe.
1. Substance consisting essentially of the acid addition salt of a morphine alkaloid and an organic acid, the morphine alkaloid having the following formula I:
wherein R 1 is selected from the group consisting of H, C 1 - to C 6 -alkyl radicals, preferably methyl, ethyl, propyl, i-propyl, C (O) CH 3 , R 2 is selected from the group , consisting of the monovalent radicals H, OH, OC (O) CH 3 , in which case the fourth valence of the (6) -C atom is occupied by H, or the divalent radicals = O, = CH 2 , R 3 is selected from the group consisting of -CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl and allyl and
  • the bond at C7 / C8 may be saturated or a nitroxyl group may be present at N 17 ,
    characterized in that the organic acid is selected from:
  • Monoesters of C 3 to C 16 dicarboxylic acids with monohydric C 1 to C 4 alcohols, in particular methanol,
  • - C 2 - to C 16 sulfonic acids,
  • substituted benzoic acids, selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl and / or alkoxy-substituted benzoic acids and the amino-substituted benzoic acids optionally alkylated on the N atom,
  • substituted or unsubstituted 5- or 6-ring heterocycles with at least one N atom or S atom and with a carboxyl group function, in particular a carboxy, carboxymethyl, carboxyethyl or the optionally branched carboxypropyl or carboxybutyl groups as substituents,
  • saturated or unsaturated, optionally substituted oxo-carboxylic acids with 5 to 10 carbon atoms,
  • - Phenyl- or phenoxy-substituted saturated C 2 - to C 4 -carboxylic acids.
  • - Aliphatic, aromatic or heterocyclic C 2 -C 12 amino acids, in which an amino group is substituted with an optionally substituted C 2 -C 6 alkanoyl group or an optionally substituted benzoyl group.
2. Stoff nach Anspruch 1, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus aliphatischen Monoamino-monocarbonsäuren, worin die Aminogruppe substituiert ist mit einer C2-C6-Alkanoylgruppe, welche einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit Hydroxy, C1-C4-Al­ koxy- oder C1-C4-Hydroxyalkyl, oder worin die Aminogruppe substituiert ist mit dem Benzoylrest, welcher einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, Halogen, Amino oder Hydroxy.2. Substance according to claim 1, wherein the organic acid is selected from aliphatic monoamino-monocarboxylic acids, in which the amino group is substituted by a C 2 -C 6 alkanoyl group, which can be mono- or polysubstituted by hydroxy, C 1 -C 4 - Alkoxy or C 1 -C 4 hydroxyalkyl, or in which the amino group is substituted with the benzoyl radical, which can be mono- or polysubstituted with C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, halogen, amino or hydroxy. 3. Stoff nach Anspruch 2, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus aliphatischen C2-C6-Monoamino-monocarbonsäuren, worin die Aminogruppe substituiert ist mit der Acetyl- oder der Benzoylgruppe.3. The substance of claim 2, wherein the organic acid is selected from aliphatic C 2 -C 6 monoamino monocarboxylic acids, wherein the amino group is substituted with the acetyl or the benzoyl group. 4. Stoff nach Anspruch 1, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus:
  • - hydroxy-(C1- bis C4)-alkyl-, C1- bis C6-alkoxy-(C1- bis C4)-alkyl- oder p- oder m-hydroxysubstituierten Benzoesäuren,
  • - Monoestern von C5- bis C10-Dicarbonsäuren, insbesondere Suberinsäure, Azelainsäure und Sebacinsäure,
  • - C4- bis C8-Sulfonsäuren, insbesondere Hexansulfonsäure.
4. The fabric of claim 1, wherein the organic acid is selected from:
  • - hydroxy- (C 1 - to C 4 ) -alkyl-, C 1 - to C 6 -alkoxy- (C 1 - to C 4 ) -alkyl- or p- or m-hydroxy-substituted benzoic acids,
  • Monoesters of C 5 to C 10 dicarboxylic acids, in particular suberic acid, azelaic acid and sebacic acid,
  • - C 4 - to C 8 sulfonic acids, especially hexanesulfonic acid.
5. Stoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure ausgewählt ist aus C1- bis C4-alkylsubstituierten Benzoesäuren, bevorzugt C1- bis C4-trialkyl-substituierten Benzoesäuren.5. Fabric according to claim 1, characterized in that the acid is selected from C 1 - to C 4 -alkyl-substituted benzoic acids, preferably C 1 - to C 4 -trialkyl-substituted benzoic acids. 6. Stoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure Hexansulfonsäure, Aminobenzoesäure oder Trimethylbenzoesäure ist.6. Fabric according to claim 1, characterized in that the organic Acid hexanesulfonic acid, aminobenzoic acid or Is trimethylbenzoic acid. 7. Stoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der 5- oder 6-Ringheterocyclus eine Pyridincarbonsäure, bevorzugt Nicotinsäure oder Liponsäure, ist.7. Fabric according to claim 1, characterized in that the 5- or 6-ring heterocycle a pyridinecarboxylic acid, preferably nicotinic acid or lipoic acid. 8. Stoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Oxo-Carbonsäure um eine wahlweise ungesättigte 2-, 4-, 5- oder 9-Oxo-Carbonsäure handelt.8. Fabric according to claim 1, characterized in that it is in the Oxo-carboxylic acid around an optionally unsaturated 2-, 4-, 5- or 9-oxo-carboxylic acid. 9. Stoff nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxo-Carbonsäure 5-Oxopyrrolidin-2-carbonsäure, Lävulinsäure oder Oxo-dec-2-ensäure ist.9. A fabric according to claim 8, characterized in that the Oxo-carboxylic acid 5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid, levulinic acid or Is oxo-dec-2-enoic acid. 10. Stoff nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure Acetylglycin oder Hippursäure ist.10. A substance according to claim 3, characterized in that the organic Acid is acetylglycine or hippuric acid. 11. Stoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Morphin-Alkaloid Morphin, Codein, Heroin, Ethylmorphin, Levorphanol oder Hydromorphon ist.11. Fabric according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the morphine alkaloid morphine, codeine, heroin, Is ethyl morphine, levorphanol or hydromorphone. 12. Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen Stoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11.12. Composition comprising at least one substance after one of claims 1 to 11. 13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung eine Lösung oder Suspension des Stoffs in Glycerin, Ethylenglycol, Dimethylisosorbid, Ölsäure und/oder Dimethylsulfoxid umfaßt.13. The composition according to claim 12, characterized in that the composition is a solution or suspension of the substance in Glycerin, ethylene glycol, dimethyl isosorbide, oleic acid and / or Dimethyl sulfoxide comprises. 14. Verfahren zur Herstellung des Stoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend die Schritte, daß eine Lösung des Morphin- Alkaloids vorgelegt, in einem weiteren Schritt mit äquimolaren Mengen einer Lösung der organischen Säure umgesetzt und das erhaltene Additionssalz isoliert wird.14. A method for producing the substance according to one of claims 1 to 11, comprising the steps that a solution of the morphine  Alkaloids presented in a further step with equimolar Amounts of a solution of the organic acid implemented and that addition salt obtained is isolated. 15. Mittel zur transdermalen oder transmucosalen Verabreichung, umfassend den Stoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder die Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13.15. means for transdermal or transmucosal administration, comprising the fabric of any one of claims 1 to 11 or A composition according to claim 12 or 13. 16. Mittel nach Anspruch 15 zur Schmerzbekämpfung oder zur Verwendung bei der Entzugstherapie von Drogenabhängigen.16. Composition according to claim 15 for pain control or Use in drug addict withdrawal therapy. 17. Mittel nach Anspruch 15 oder 16, wobei es sich um eine Lotion, Salbe, Creme, ein Gel oder Spray, eine iontophoretische Vorrichtung, ein transmucosales therapeutisches System oder ein transdermales therapeutisches System (TTS), umfassend eine wahlweise wirkstoffundurchlässige Rückschicht und eine Reservoirschicht, handelt.17. Composition according to claim 15 or 16, which is a lotion, Ointment, cream, a gel or spray, an iontophoretic device, a transmucosal therapeutic system or a transdermal one therapeutic system (TTS) comprising an optional drug-impermeable backing layer and a reservoir layer, acts.
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