DE19832238A1 - New fluorinated ether lipids useful for treating tumors and for influencing platelet formation; can be administered at lower doses because they do not racemize in body - Google Patents
New fluorinated ether lipids useful for treating tumors and for influencing platelet formation; can be administered at lower doses because they do not racemize in bodyInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft 2'-(Trimethylammonio)ethyl-3-alkoxy-2-fluor-2-methoxymethyl-prop- 1-yl-phosphate und 2'-(Trimethylammonio)ethyl-3-alkoxy-2-fluor-2-methyl-prop-1-yl- phosphate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit antitumoraler oder die Blutplättchenbildung beeinflussender Wirkung, die diese Verbindungen enthalten.The invention relates to 2 '- (trimethylammonio) ethyl-3-alkoxy-2-fluoro-2-methoxymethyl-prop- 1-yl-phosphates and 2 '- (trimethylammonio) ethyl-3-alkoxy-2-fluoro-2-methyl-prop-1-yl- phosphates, processes for their preparation and medicinal products with antitumoral or Platelet-influencing effect that these compounds contain.
2'-(Trimethylammonio)ethyl-3-alkylmercapto-2-methoxymethyl-prop-1-yl-phosphate sowie ihre Oxidationsprodukte mit 3-Alkylsulfinyl- bzw. 3-Alkylsulfonylgruppen sind Gegenstand der EP 050327 und DE 39 06 952. Insbesondere die Verbindung mit einem Hexadecyl mercaptorest (Ilmofosin) sowie die Analoga mit Heptadecylmercapto- und Octadecyl mercaptorest und ihre Oxidationsprodukte haben ausgeprägte antitumorale Eigenschaften. Auch Sauerstoffanaloge des Ilmofosins wurden dargestellt. Sie zeigen inhibierende Wirkung auf das Zellwachstum bestimmter Krebszellinien [R. Bittman et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2679]. Bekannt sind auch 2-Alkyl-3-hexadecyloxypropan-1-yl-phosphocholine mit biologischer Aktivität [H.-P. Kertscher et al., Pharmazie 1985, 40, 702].2 '- (Trimethylammonio) ethyl-3-alkylmercapto-2-methoxymethyl-prop-1-yl-phosphate and their oxidation products with 3-alkylsulfinyl or 3-alkylsulfonyl groups are the subject EP 050327 and DE 39 06 952. In particular the connection with a hexadecyl mercaptorest (ilmofosin) and the analogues with heptadecylmercapto- and octadecyl mercaptorest and its oxidation products have pronounced anti-tumor properties. Oxygen analogs of ilmofosin have also been presented. They have an inhibitory effect on the cell growth of certain cancer cell lines [R. Bittman et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2679]. 2-Alkyl-3-hexadecyloxypropan-1-yl-phosphocholines are also known biological activity [H.-P. Kertscher et al., Pharmazie 1985, 40, 702].
Die bisher bekannten vergleichbaren Verbindungen haben den Nachteil, daß sie in ihrer biologischen Wirkung eingeschränkt oder weniger wirksam sind. Außerdem können sie im Körper racemisieren und damit unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Desweiteren sind diese Substanzen leicht metabolisierbar und haben deshalb eine vergleichsweise kurze Wirkungsdauer. Fluorierte Verbindungen der in dieser Erfindung beanspruchten Struktur sind bisher unbekannt.The previously known comparable compounds have the disadvantage that they are in their biological effects are limited or less effective. You can also in Racemize the body and thus cause undesirable side effects. Furthermore are these substances are easily metabolizable and therefore have a comparatively short duration Duration of action. Are fluorinated compounds of the structure claimed in this invention so far unknown.
Aufgabe der Erfindung ist es, die geschilderten Nachteile des bisherigen Standes der Technik zu überwinden und neue fluorierte Etherlipide mit spezifischer biologischer Wirkung zu synthetisieren und als Wirkstoffe verfügbar zu machen.The object of the invention is to address the disadvantages of the prior art described so far to overcome and new fluorinated ether lipids with specific biological effects synthesize and make them available as active ingredients.
Vorteile der Erfindung sind vor allem, daß mit den neuen fluorierten Verbindungen ein spezifischeres Wirkspektrum erreicht wird, daß die Verbindungen im Körper nicht racemisieren können, daß ihr Metabolismus erschwert und damit die Wirkungsdauer erhöht wird. Es ist somit möglich, die zur Therapie notwendige Dosis herabzusetzen. Desweiteren sind die Verbindungen durch an sich erprobte chemische Reaktionen gut zugänglich. The main advantages of the invention are that with the new fluorinated compounds A more specific spectrum of action is achieved that the compounds in the body are not racemize that their metabolism difficult and thus increases the duration of action becomes. It is thus possible to reduce the dose required for therapy. Furthermore the compounds are easily accessible through chemical reactions that have been tested per se.
Es wurde nun gefunden, daß die bisher unbekannten 2'-(Trimethylammonio)ethyl-3-alkoxy-2- fluor-2-methyl-prop-1-yl-phosphate und 2'-(Trimethylammonio)ethyl-3-alkoxy-2-fluor-2- methoxymethyl-prop-1-yl-phosphate eine gegenüber z. B. dem Ilmofosin oder cis-Platin modifizierte antitumorale Wirkung zeigen oder in der Lage sind, die Blutplättchenbildung zu beeinflussen.It has now been found that the previously unknown 2 '- (trimethylammonio) ethyl-3-alkoxy-2- fluoro-2-methyl-prop-1-yl-phosphate and 2 '- (trimethylammonio) ethyl-3-alkoxy-2-fluoro-2- methoxymethyl-prop-1-yl-phosphate compared to e.g. B. the Ilmofosin or cis-platinum show modified antitumor effect or are able to platelet formation influence.
Gegenstand dieser Erfindung sind demnach Verbindungen der allgemeinen Formel I,
The invention accordingly relates to compounds of the general formula I
in denen der Rest R1 eine kurze gesättigte Alkylkette oder eine Alkoxymethylgruppe und der Rest R2 eine lange gesättigte Alkylkette bedeuten sowie deren Stereoisomere.in which the radical R 1 is a short saturated alkyl chain or an alkoxymethyl group and the radical R 2 is a long saturated alkyl chain and their stereoisomers.
Insbesondere handelt es sich um Verbindungen, in denen R1 eine Methyl- oder Methoxy methylgruppe und R2 ein gesättigter unverzweigter Alkylrest mit 14 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise Hexadecyl- und Octadecylreste sind.In particular, they are compounds in which R 1 is a methyl or methoxy methyl group and R 2 is a saturated unbranched alkyl radical having 14 to 20 carbon atoms, preferably hexadecyl and octadecyl radicals.
Gegenstand der Erfindung sind alle stereoisomeren Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch prinzipiell bekannte Syntheseschritte hergestellt.The invention relates to all stereoisomeric compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts. The compounds of general formula I are produced by known synthetic steps.
a) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R1 eine Methylgruppe und der
Rest R2 eine Alkylgruppe der oben angegebenen Kettenlänge ist, werden vorzugsweise
ausgehend von Methallylalkohol (1) dargestellt,
a) compounds of the general formula I in which the radical R 1 is a methyl group and the radical R 2 is an alkyl group of the chain length given above are preferably prepared starting from methallyl alcohol (1),
indem dieser unter den Bedingungen einer Williamson'schen Ethersynthese mit einem
entsprechenden Halogenalkan zu 2 alkyliert wird.
by alkylating it to 2 under the conditions of a Williamson ether synthesis with a corresponding haloalkane.
Die entsprechenden Alkylmethallylether 2 werden anschließend einer Halofluorierung unter
worfen, bei der entsprechend der Markovnikov-Regel die Halofluoride 3 als Racemat gebildet
werden. Als Halogenatome X können I, Br, Cl Anwendung finden.
The corresponding alkyl methallyl ethers 2 are then subjected to halofluorination, in which the halofluorides 3 are formed as a racemate in accordance with the Markovnikov rule. I, Br, Cl can be used as halogen atoms X.
Der terminale Halogensubstituent in 3 wird danach in einer nucleophilen Substitutions
reaktion gegen einen Acetatrest ausgetauscht, wobei die racemischen fluorsubstituierten
Acetate 4 entstehen.
The terminal halogen substituent in 3 is then exchanged for an acetate residue in a nucleophilic substitution reaction, the racemic fluorine-substituted acetates 4 being formed.
Verseifung der Esterfunktion liefert aus 4 die Fluorhydrine 5 als Racemate.
Saponification of the ester function gives the fluorohydrins 5 as racemates from 4.
Die Hydrolyse der racemischen Acetate 4 kann auch durch den Einsatz von Hydrolasen in wäßrigen Puffersystemen erfolgen, wobei eine kinetische Racematspaltung stattfindet und nur ein Enantiomer von 5 erhalten wird, während ein Enantiomer der Acetate 4 unverändert zurückbleibt. Eine weitere Möglichkeit der kinetischen Racematspaltung besteht in der Umsetzung der - wie vorstehend beschrieben - durch Verseifung erhaltenen racemischen Fluorhydrine 5 mit einem Acetylierungsmittel und dem gleichen Enzym in einem organischen Lösungsmittel. Dabei wird das jeweils andere Enantiomer der Acetate 4 gebildet, während die entgegengesetzt konfigurierten Fluorhydrine 5 nicht umgesetzt werden. The hydrolysis of the racemic acetates 4 can also be carried out by using hydrolases in aqueous buffer systems take place, a kinetic resolution occurs and only an enantiomer of 5 is obtained while an enantiomer of acetates 4 is unchanged remains. Another possibility of the kinetic resolution is in Implementation of the - as described above - obtained by saponification racemic Fluorhydrine 5 with an acetylating agent and the same enzyme in an organic Solvent. The other enantiomer of acetates 4 is formed, while the oppositely configured fluorohydrins 5 are not implemented.
Die racemischen Fluorhydrine 5 oder jedes ihrer Enantiomere separat werden nun mit einem
Phosphorsäure-Derivat der allgemeinen Formel 6,
The racemic fluorohydrins 5 or each of their enantiomers are now separated with a phosphoric acid derivative of the general formula 6,
in der X und Y jeweils Chlor oder Brom oder zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können, in Gegenwart eines säurebindenden Hilfsstoffes umgesetzt und ggf. ohne Isolierung eines Zwischenproduktes mit Trimethylamin zu I quarternisiert, wobei R2 ein Alkylrest der oben angegebenen Kettenlänge ist und das Produkt I in racemischer oder optisch aktiver Form entsteht.in which X and Y can each represent chlorine or bromine or together represent an oxygen atom, reacted in the presence of an acid-binding auxiliary and quaternized with trimethylamine to I without isolation of an intermediate, where R 2 is an alkyl radical of the chain length indicated above and the product I in racemic or optically active form.
b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R1 eine Alkoxymethyl-, im
besonderen eine Methoxymethylgruppe, und der Rest R2 eine Alkylgruppe der oben
angegebenen Kettenlänge ist, werden vorzugsweise ausgehend von 2-Alkoxymethylprop-2-
enolen (7) synthetisiert, deren Darstellung prinzipiell literaturbekannt ist [J. Villieras et al.,
Synthesis 1982, 924; K. C. Reddy et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2676].
b) Compounds of the general formula I in which the radical R 1 is an alkoxymethyl, in particular a methoxymethyl, and the radical R 2 is an alkyl group of the chain length given above, are preferably started from 2-alkoxymethylprop-2-enols (7) synthesized, the representation of which is known in principle from the literature [J. Villieras et al., Synthesis 1982, 924; KC Reddy et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2676].
Durch eine Williamson'sche Ethersynthese mit einem Methylierungsmittel werden aus 7 die
Bisether 8 gebildet.
The bisethers 8 are formed from 7 by a Williamson ether synthesis with a methylating agent.
Die Halofluorierung von 8 liefert regioselektiv die Halofluoride 9, die als Racemate isoliert
werden, und in denen X die Halogene I, Br und Cl sein können.
The halofluorination of 8 gives the halofluorides 9 regioselectively, which are isolated as racemates and in which X can be the halogens I, Br and Cl.
Der endständige Halogensubstituent in 9 wird dann durch nucleophile Substitution gegen
einen Acetatrest ausgetauscht und so die fluorierten Acetate 10 in racemischer Form erhalten.
The terminal halogen substituent in 9 is then exchanged for an acetate residue by nucleophilic substitution, and the fluorinated acetates 10 are thus obtained in racemic form.
Die Hydrolyse der racemischen Acetate 10 kann durch alkalische Verseifung erfolgen und
liefert so die racemischen Fluorhydrine 11. Andererseits ist es möglich, analog der unter a)
beschriebenen Vorgehensweisen, Enzym-katalysiert eine kinetische Racematspaltung von 10
durchzuführen, wobei jeweils ein Enantiomer nicht angegriffen wird, während das andere zu
den jeweiligen optisch aktiven Fluorhydrinen 11 hydrolysiert wird.
The hydrolysis of the racemic acetates 10 can be carried out by alkaline saponification and thus gives the racemic fluorohydrins 11. On the other hand, analogously to the procedures described under a), enzyme-catalyzed can carry out a kinetic resolution of 10, one enantiomer not being attacked, while the other is hydrolyzed to the respective optically active fluorohydrins 11.
Die beiden jeweils anderen Enantiomere der Acetate 10 und der Fluorhydrine 11 lassen sich ausgehend von den racemischen Fluorhydrinen 11, ebenfalls analog zu der unter a) beschriebenen Vorgehensweise, durch Enzym-katalysierte Acetylierung in einem organischen Lösungsmittel darstellen.The two other enantiomers of acetates 10 and fluorohydrins 11 can be separated starting from the racemic fluorohydrins 11, likewise analogous to that under a) described procedure, by enzyme-catalyzed acetylation in an organic Represent solvents.
Die racemischen Fluorhydrine 11 oder jedes der Enantiomere separat werden nun mit einem Phosphorsäure-Derivat 6 und die gebildeten Produkte, ggf. ohne Isolierung, wie unter a) beschrieben, mit Trimethylamin umgesetzt und so die Verbindungen I in racemischer oder optisch aktiver Form erhalten, wobei R2 ein Alkylrest der oben angegebenen Kettenlänge ist.The racemic fluorohydrins 11 or each of the enantiomers separately are now reacted with a phosphoric acid derivative 6 and the products formed, if appropriate without isolation, as described under a), with trimethylamine and the compounds I are thus obtained in racemic or optically active form, where R 2 is an alkyl radical of the chain length given above.
c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R1 eine Methoxymethylgruppe
und der Rest R2 eine Alkylgruppe der oben genannten Kettenlänge ist, können alternativ zu
dem unter b) beschriebenen Verfahren auch auf folgendem Weg dargestellt werden:
Die 2-Alkoxymethylprop-2-enole 7 werden einer Halofluorierung unterworfen, wobei X den
Halogenen I, Br und Cl entspricht. Dabei wird jeweils nur eines der möglichen Regioisomere
12 in racemischer Form gebildet.
c) Compounds of the general formula I in which the radical R 1 is a methoxymethyl group and the radical R 2 is an alkyl group of the chain length mentioned above can alternatively to the process described under b) also be prepared in the following way:
The 2-alkoxymethylprop-2-enols 7 are subjected to halofluorination, where X corresponds to the halogens I, Br and Cl. Only one of the possible regioisomers 12 is formed in racemic form.
Der terminale Halogensubstituent wird anschließend in einer nucleophilen Substitution gegen
einen Acetatrest ausgetauscht, wobei überwiegend 13 als Racemat gebildet wird.
The terminal halogen substituent is then exchanged for an acetate residue in a nucleophilic substitution, with predominantly 13 being formed as a racemate.
Durch Umsetzung der Monoacetate 13 mit Phenylisocyant werden die racemischen Carbamate
14 erhalten.
The racemic carbamates 14 are obtained by reacting the monoacetates 13 with phenyl isocyanate.
Die nachfolgende Hydrolyse der Acetatfunktion von 14 kann durch alkalische Verseifung
erfolgen und liefert die racemischen Fluorhydrine 15.
Subsequent hydrolysis of the acetate function of 14 can be accomplished by alkaline saponification and provides the racemic fluorohydrins 15.
Unter den Bedingungen einer Williamson'schen Ethersynthese wird die Hydroxylfunktion mit
einem entsprechenden Halogenalkan zu 16 in racemischer Form alkyliert.
Under the conditions of a Williamson ether synthesis, the hydroxyl function is alkylated to 16 in a corresponding haloalkane in racemic form.
Die Abspaltung der Carbamatgruppe von 16 kann unter basischen Bedingungen erfolgen,
wobei die Fluorhydrine 11 als Racemate erhalten werden.
The carbamate group of 16 can be eliminated under basic conditions, the fluorohydrins 11 being obtained as racemates.
Die racemischen Fluorhydrine 11 können wie unter b) beschrieben in die Zielverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.The racemic fluorohydrins 11 can, as described under b), in the target compounds of the general formula I are transferred.
Die Veretherung von Methallylalkohol (1) erfolgt mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base in einem vorzugsweise dipolar aprotischen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C. Vorteilhaft wird ein entsprechendes Alkylbromid, KOH als Base, DMSO als Lösungsmittel und eine Reaktionstemperatur von 25°C gewählt.The etherification of methallyl alcohol (1) is carried out with an alkyl halide in the presence a base in a preferably dipolar aprotic organic solvent Temperatures between 0 and 50 ° C. A corresponding alkyl bromide, KOH, is advantageous as base, DMSO as solvent and a reaction temperature of 25 ° C.
Die Methylierung von 7 und 15 wird mit einem Methylierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Vorzugsweise wird Methyliodid im Überschuß eingesetzt und KOH als Base sowie DMSO als Lösungsmittel verwendet.The methylation of 7 and 15 is accomplished with a methylating agent in an organic Solvent carried out in the presence of a base. Preferably methyl iodide is im Excess used and KOH as base and DMSO as solvent.
Die Halofluorierungen der Olefine 2, 7 und 8 erfolgen mit N-Halogenamiden oder N-Halo genimiden, vorzugsweise N-Bromsuccinimid (NBS) als Bromierungsmittel und Fluorid donoren wie absolutem Fluorwasserstoff oder Fluorwasserstoff-Amin-Komplexen, vorzugsweise Trialkylamin-hydrofluoriden wie Triethylamin-trishydrofluorid oder Trimethyl amin-trishydrofuorid in organischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid oder Diethylether, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen -10°C und Raumtemperatur.Halofluorination of olefins 2, 7 and 8 is carried out with N-haloamides or N-halo genimides, preferably N-bromosuccinimide (NBS) as brominating agent and fluoride donors such as absolute hydrogen fluoride or hydrogen fluoride amine complexes, preferably trialkylamine hydrofluorides such as triethylamine trishydrofluoride or trimethyl amine trishydrofuoride in organic solvents such as methylene chloride or diethyl ether, advantageous at temperatures between -10 ° C and room temperature.
Für den nucleophilen Austausch der Bromsubstituenten in 3, 9 oder 12 gegen den Acetatrest werden Metallacetate, vorzugsweise Kalium- oder Natriumacetat, in einem hochsiedenden, dipolar aprotischen Lösungsmittel, vorteilhaft ist hier DMF oder DMPU, bei erhöhter Temperatur über mehrere Stunden gerührt. Typischerweise kocht man etwa 24 Stunden unter Rückfluß.For the nucleophilic exchange of the bromine substituents in 3, 9 or 12 for the acetate residue are metal acetates, preferably potassium or sodium acetate, in a high-boiling, dipolar aprotic solvent, DMF or DMPU is advantageous here, with increased Temperature stirred for several hours. Typically you boil for about 24 hours Reflux.
Die Carbamate 14 werden vorteilhaft durch Umsetzung von 13 mit Phenylisocyanat in einem hochsiedenden gesättigten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Ligroin 110, dargestellt. Die Hydrolyse der Acetate 4, 10 oder 14 sowie der Carbamate 16 erfolgt wie üblich mit einer Base in einem Alkohol bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt es Alkohols. Es ist vorteilhaft die Acetate 4, 10 oder 14 vorzugsweise bei Raumtemperatur für 1-5 Stunden, die Carbamate 16 vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Alkohols mit NaOH oder KOH in Methanol oder Ethanol zu rühren.The carbamates 14 are advantageous by reacting 13 with phenyl isocyanate in one high-boiling saturated hydrocarbon, preferably Ligroin 110, shown. The hydrolysis of the acetates 4, 10 or 14 and the carbamates 16 is carried out as usual with a Base in an alcohol at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the alcohol. It the acetates 4, 10 or 14 are advantageous, preferably at room temperature for 1-5 hours, the carbamates 16 preferably at the boiling point of the alcohol with NaOH or KOH stir in methanol or ethanol.
Für die Enzym-katalysierten kinetischen Racematspaltungen der Acetate 4 oder 10 können verschiedene hydrolytische Enzyme, vorzugsweise mikrobielle Lipasen in wäßrigen Puffersystemen bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C eingesetzt werden. Es ist vorteilhaft die Acetate mit Pseudomonas-Lipasen oder Lipasen aus Candida sp., z. B. Lipase PS oder Candida antarctica-Lipase in einem Phosphatpuffer von pH 7 bei Temperaturen um 35°C bis zu einem Umsatz von 50% zu rühren.For the enzyme-catalyzed kinetic resolution of acetates 4 or 10 can various hydrolytic enzymes, preferably microbial lipases in aqueous Buffer systems can be used at temperatures between 0 and 40 ° C. It is beneficial the acetates with Pseudomonas lipases or lipases from Candida sp., e.g. B. Lipase PS or Candida antarctica lipase in a phosphate buffer of pH 7 at temperatures around 35 ° C to stir to a turnover of 50%.
Die Enzym-katalysierten Acetylierungen der Fluorhydrine 5 und 11 werden vorteilhaft mit den gleichen Lipasen durchgeführt, die in freier Form oder auf einem Träger immobilisiert eingesetzt werden können. Als Acetylierungsmittel können Essigsäure, Acetanhydrid oder verschiedene Vinylester, vorzugsweise Vinylacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol, Cyclohexan oder Methyl-tert.-butylether oder dem reinen Acetylierungsmittel selbst bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur eingesetzt werden. Es wird bis zum 50%igen Umsatz gerührt.The enzyme-catalyzed acetylations of fluorohydrins 5 and 11 are advantageous with performed the same lipases that are immobilized in free form or on a carrier can be used. Acetic acid, acetic anhydride or various vinyl esters, preferably vinyl acetate in an inert organic Solvents such as toluene, cyclohexane or methyl tert-butyl ether or the pure Acetylating agent used even at room temperature or slightly elevated temperature become. The mixture is stirred until the conversion is 50%.
Die Phosphorylierung der racemischen oder optisch aktiven Fluorhydrine 5 oder 11 erfolgt vorteilhaft mit dem cyclischen Phosphorsäureesterchlorid 6 (X, Y = O) in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines tertiären Amins wie Triethylamin in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether wie Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur. Nach Abtrennung der rohen Phosphorsäureester aus dem Reaktionsgemisch werden diese, ggf. ohne weitere Reinigung, in einem Druckgefäß mit Trimethylamin bei etwa 60°C für etwa 3 Tage quaternisiert und die jeweiligen Zielprodukte der allgemeinen Formel I, ggf. nach chromatographischer Reinigung, als kristalline Verbindungen erhalten.The phosphorylation of the racemic or optically active fluorohydrins 5 or 11 takes place advantageous with the cyclic phosphoric acid ester chloride 6 (X, Y = O) in the presence of a equimolar amount of a tertiary amine such as triethylamine in a solvent, preferably an ether such as tetrahydrofuran at room temperature. After separation of the Crude phosphoric acid esters from the reaction mixture, if necessary, without further Cleaning, in a pressure vessel with trimethylamine at about 60 ° C for about 3 days quaternized and the respective target products of the general formula I, if necessary after chromatographic purification, obtained as crystalline compounds.
Die Wirkung der Substanzen der allgemeinen Formel I wurde in einem in-vivo-Modell an einer soliden Tumorzellinie gegenüber den Referenzsubstanzen cis-Platin und Ilmofosin getestet und dabei eine signifikante tumorhemmende Wirkung ermittelt.The effect of the substances of the general formula I was demonstrated in an in vivo model a solid tumor cell line compared to the reference substances cis-platinum and ilmofosin tested and found a significant anti-tumor effect.
4.3 g (15 mmol) gepulvertes Kaliumhydroxid werden zu 40 ml Dimethylsulfoxid gegeben und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren 4.0 g (55.6 mmol) Methallylalkohol (1) und zügig 58.1 g (190 mmol) 1-Bromhexadecan und rührt weitere 12 Stunden. Es werden 500 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Nach zweimaligem Waschen der vereinigten organischen Phasen mit je 200 ml Wasser, wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt säulenchromato graphisch mit dem Laufmittelgemisch Pentan/Diethylether (20 : 1) gereinigt. Es werden 8.3 g (50%) des gewünschten Produktes erhalten.4.3 g (15 mmol) of powdered potassium hydroxide are added to 40 ml of dimethyl sulfoxide and stirred for 10 min at room temperature. 4.0 g (55.6 mmol) of methallyl alcohol ( 1 ) and 58.1 g (190 mmol) of 1-bromohexadecane are added rapidly to this suspension and the mixture is stirred for a further 12 hours. 500 ml of saturated sodium chloride solution are added and the mixture is extracted three times with 200 ml of diethyl ether each time. After washing the combined organic phases twice with 200 ml of water each time, the mixture is dried over magnesium sulfate, the solvent is removed on a rotary evaporator and the crude product is purified by column chromatography using the mobile phase mixture pentane / diethyl ether (20: 1). 8.3 g (50%) of the desired product are obtained.
224 mg (4 mmol) KOH werden in 2 ml DMSO gegeben und 10 min bei Raumtemperatur
gerührt. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren 312 mg (1 mmol) 2-Hexadecyl
oxymethyl-2-propen-1-ol und zügig 284 mg (2 mmol) Methyliodid und rührt weitere
12 Stunden. Anschließend werden 20 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben und
dreimal mit je 10 ml Diethylether extrahiert. Nach zweimaligem Waschen der vereinigten
organischen Phasen mit je 10 ml Wasser, wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt säulen
chromatographisch mit dem Laufmittelgemisch Pentan/Diethylether (10 : 1) gereinigt. Es
werden 230 mg (71%) des gewünschten Produktes als viskose Flüssigkeit erhalten.
Analog wurden aus 7 und 15 die folgenden alkylierten Verbindungen hergestellt:
224 mg (4 mmol) KOH are added to 2 ml DMSO and stirred for 10 min at room temperature. 312 mg (1 mmol) of 2-hexadecyloxymethyl-2-propen-1-ol and rapidly 284 mg (2 mmol) of methyl iodide are added to this suspension with stirring and the mixture is stirred for a further 12 hours. Then 20 ml of saturated sodium chloride solution are added and extracted three times with 10 ml of diethyl ether. After washing the combined organic phases twice with 10 ml of water each time, the mixture is dried over magnesium sulfate, the solvent is removed on a rotary evaporator and the crude product is purified by chromatography using the eluent mixture of pentane / diethyl ether (10: 1). 230 mg (71%) of the desired product are obtained as a viscous liquid. The following alkylated compounds were prepared analogously from 7 and 15:
- a) 3-Octadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propena) 3-Octadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propene
- b) 2-Fluor-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-prop-1-yl-N-methyl-N-phenylcarbamatb) 2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-prop-1-yl-N-methyl-N-phenylcarbamate
4.0 g (13.5 mmol) 3-Hexadecyloxy-2-methyl-1-propen und 2.4 ml (26.1 mmol) Me3N.3HF werden in 70 ml absolutem Dichlormethan gelöst, auf -10°C gekühlt und unter Rühren 2.54 g (14.9 mmol) N-Bromsuccinimid (NBS) portionsweise zugesetzt. Nach 96 Stunden wird die Lösung auf 100 ml Eiswasser gegeben und mit konzentrierter Ammoniak-Lösung neutralisiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 50 ml einer 0.1 N Salzsäure und zweimal mit je 50 ml einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch mit dem Laufmittelgemisch Pentan/Diethylether (20 : 1) gereinigt. Es werden 4.1 g (77%) des Zielproduktes isoliert.4.0 g (13.5 mmol) 3-hexadecyloxy-2-methyl-1-propene and 2.4 ml (26.1 mmol) Me 3 N.3HF are dissolved in 70 ml absolute dichloromethane, cooled to -10 ° C and 2.54 g (14.9 mmol) of N-bromosuccinimide (NBS) was added in portions. After 96 hours, the solution is poured into 100 ml of ice water and neutralized with concentrated ammonia solution. The aqueous phase is separated off, extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are washed twice with 50 ml of 0.1N hydrochloric acid and twice with 50 ml of a 5% sodium hydrogen carbonate solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator and the crude product is purified by column chromatography with the mobile phase mixture pentane / diethyl ether (20: 1). 4.1 g (77%) of the target product are isolated.
Analog wurden aus 7 und 8 die folgenden bromfluorierten Verbindugen hergestellt:
Analogously, the following bromofluorinated compounds were produced from 7 and 8:
- a) (±)-1-Brom-2-fluor-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-propana) (±) -1-Bromo-2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-propane
- b) (±)-1-Brom-2-fluor-3-octadecyloxy-2-methoxymethyl-propanb) (±) -1-bromo-2-fluoro-3-octadecyloxy-2-methoxymethyl-propane
- c) (±)-3-Brom-2-fluor-2-hexadecyloxymethyl-propan-1-olc) (±) -3-bromo-2-fluoro-2-hexadecyloxymethyl-propan-1-ol
Der Einsatz anderer Trialkylamin-hydrofluoride, z. B. des Triethylamin-trishydrofluorids, als Fluorierungsmittel führt zu vergleichbaren Ergebnissen.The use of other trialkylamine hydrofluorides, e.g. B. of triethylamine trishydrofluoride, as Fluorinating agents lead to comparable results.
Man erhitzt ein Gemisch aus 3.2 g (8.37 mmol) (±)-1-Brom-2-fluor-3-hexadecyloxy-2- methyl-propan und 1.9 g (33.5 mmol) Kaliumacetat in 20 ml absolutem DMF 24 Stunden am Rückfluß. Dann werden 30 ml eines Cyclohexan-Essigester-Gemisches (1 : 1) hinzugegeben und das ausgefallene Kaliumchlorid abfiltriert. Man schüttelt die Lösung fünfmal mit je 20 ml Wasser aus, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel am Rotations verdampfer. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch mit dem Laufmittelgemisch Pentan/Diethylether (10 : 1) gereinigt und 2.3 g (73%) des gewünschten Produktes als farblose Flüssigkeit erhalten.A mixture of 3.2 g (8.37 mmol) of (±) -1-bromo-2-fluoro-3-hexadecyloxy-2- is heated methyl propane and 1.9 g (33.5 mmol) potassium acetate in 20 ml absolute DMF for 24 hours Reflux. Then 30 ml of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (1: 1) are added and the precipitated potassium chloride is filtered off. The solution is shaken five times with 20 ml each Water out, dries over magnesium sulfate and removes the solvent by rotation Evaporator. The crude product is column chromatographed with the eluent mixture Pentane / diethyl ether (10: 1) cleaned and 2.3 g (73%) of the desired product as colorless Get liquid.
Analog wurden aus 9 und 12 die folgenden Acetate hergestellt:
The following acetates were prepared analogously from 9 and 12:
- a) (±)-1-Acetoxy-2-fluor-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-propana) (±) -1-Acetoxy-2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-propane
- b) (±)-1-Acetoxy-2-fluor-3-octadecyloxy-2-methoxymethyl-propanb) (±) -1-acetoxy-2-fluoro-3-octadecyloxy-2-methoxymethyl-propane
- c) (±)-3-Acetoxy-2-fluor-2-hexadecyloxymethyl-propan-1-olc) (±) -3-Acetoxy-2-fluoro-2-hexadecyloxymethyl-propan-1-ol
140 mg (0.36 mmol) (±)-3-Acetoxy-2-fluor-2-hexadecyloxymethyl-propan-1-ol werden in 2 ml trockenem Ligroin gelöst, langsam 46 mg (0.39 mmol) Phenylisocyanat zugetropft und die Lösung auf 110°C erhitzt. Nach quantitativem Umsatz (DC-Kontrolle) kühlt man auf 0°C ab, wobei ein weißer Feststoff ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit wenig gekühltem Ligroin gewaschen und anschließend säulenchromatographisch mit dem Laufmittelgemisch Pentan/Diethylether (10 : 1) gereinigt. Es werden 150 mg (82%) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff isoliert.140 mg (0.36 mmol) (±) -3-acetoxy-2-fluoro-2-hexadecyloxymethyl-propan-1-ol are Dissolved 2 ml of dry ligroin, slowly added dropwise 46 mg (0.39 mmol) of phenyl isocyanate and the solution heated to 110 ° C. After quantitative conversion (DC control), the mixture is cooled to 0 ° C , whereby a white solid precipitates. This is filtered off with little chilled ligroin washed and then column chromatographically with the eluent mixture Pentane / diethyl ether (10: 1) cleaned. There are 150 mg (82%) of the desired product as white solid isolated.
2.0 g (5.3 mmol) (±)-1-Acetoxy-2-fluor-3-hexadecyloxy-2-methyl-propan werden zu einer Lösung von 891 mg (15.9 mmol) Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch in 20 ml Wasser gegeben und die wäßrige Phase viermal mit je 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt durch eine Säulenfiltration über Silikagel mit Diethylether als Laufmittel gereinigt und so 1.37 g (77%) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten.2.0 g (5.3 mmol) (±) -1-acetoxy-2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methyl-propane become one Solution of 891 mg (15.9 mmol) of potassium hydroxide in 10 ml of methanol and 2 hours stirred at room temperature. Then the mixture is poured into 20 ml of water and the aqueous phase extracted four times with 20 ml of diethyl ether. The united organic Phases are dried over magnesium sulfate, the solvent on a rotary evaporator removed and the crude product by a column filtration over silica gel with diethyl ether as Eluent cleaned and so 1.37 g (77%) of the desired product as a white solid receive.
Analog wurden aus den Acetaten 10 und 14 die folgenden Fluorhydrine hergestellt:
The following fluorohydrins were prepared analogously from acetates 10 and 14:
- a) (±)-2-Fluor-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propanola) (±) -2-Fluoro-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propanol
- b) (±)-2-Fluor-3-octadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propanolb) (±) -2-fluoro-3-octadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propanol
- c) (±)-2-Fluor-2-hexadecyloxymethyl-3-hydroxy-prop-1-yl-N-phenylcarbamatc) (±) -2-fluoro-2-hexadecyloxymethyl-3-hydroxy-prop-1-yl-N-phenylcarbamate
Zu einer Lösung von 14 mg (0.24 mmol) Kaliumhydroxid in 2 ml Methanol werden 20 mg (0.04 mmol) (±)-2-Fluor-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-prop-1-yl-N methyl-N phenylcarbamat gegeben und die Lösung bis zum vollständigen Umsatz unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch in 5 ml Wasser gegeben und die wäßrige Phase viermal mit je 5 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird durch eine Säulenfiltration über Silikagel mit Diethylether als Laufmittel gereinigt. Es werden 10 mg (69%) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten.To a solution of 14 mg (0.24 mmol) of potassium hydroxide in 2 ml of methanol 20 mg (0.04 mmol) (±) -2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-prop-1-yl-N methyl-N phenyl carbamate and the solution until complete conversion under reflux heated. The mixture is then poured into 5 ml of water and the aqueous phase extracted four times with 5 ml of diethyl ether. The combined organic phases are over Magnesium sulfate dried and the solvent removed on a rotary evaporator. The Crude product is obtained by column filtration over silica gel with diethyl ether as the eluent cleaned. 10 mg (69%) of the desired product are obtained as a white solid.
168 mg (±)-1-Acetoxy-2-fluor-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-propan werden in 2 ml THF gelöst, 12 ml Phosphatpuffer (0.1 M, pH = 7.0) und 15 mg Pseudomonas cepacia-Lipase (Lipase Amano PS) zugegeben und die Suspension bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Stunden wird die Reaktion durch Zugabe je einer Spatelspitze Natriumchlorid und Celite 577 sowie 30 ml Essigester abgebrochen. Das Enzym wird über Celite abfiltriert und die wäßrige Phase zweimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch mit dem Laufmittelgemisch Pentan/Diethylether (10 : 1) getrennt. Es werden 65 mg (39%) 1-Acetoxy-2-fluor-3-hexadecyloxy-2-methoxy methylpropan und 65 mg (43%) 2-Fluor-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propanol als optisch aktive Verbindungen isoliert.168 mg (±) -1-acetoxy-2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-propane are added in 2 ml THF dissolved, 12 ml phosphate buffer (0.1 M, pH = 7.0) and 15 mg Pseudomonas cepacia lipase (Lipase Amano PS) added and the suspension stirred at room temperature. To The reaction is carried out for 4 hours by adding a spatula tip of sodium chloride and Celite 577 and 30 ml of ethyl acetate were broken off. The enzyme is filtered off through Celite and the aqueous phase extracted twice with 10 ml of ethyl acetate. The united organic Phases are dried over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue was subjected to column chromatography using the mobile phase mixture pentane / diethyl ether (10: 1) separated. 65 mg (39%) of 1-acetoxy-2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methoxy are used methyl propane and 65 mg (43%) 2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propanol as optically active compounds isolated.
Analog wurde (±)-1-Acetoxy-2-fluor-3-octadecyloxy-2-methyl-propan umgesetzt.Analogously, (±) -1-acetoxy-2-fluoro-3-octadecyloxy-2-methyl-propane was implemented.
Mit anderen Lipasen, z. B. aus Candida antarctica, werden vergleichbare Ergebnisse erreicht. With other lipases, e.g. B. from Candida antarctica, comparable results are achieved.
150 mg (0.41 mmol) (±)-2-Fluor-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propanol und 35.7 mg (0.41 mmol) Vinylacetat werden in 3 ml absolutem Toluol gelöst und 70 mg der auf Celite immobilisierten Pseudomonas cepacia-Lipase hinzugegeben. Die Lösung wird unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt und der Umsatz gaschromatographisch verfolgt. Nach ca 2.5 Stunden wird die Reaktion bei einem Umsatz von ca 50% abgebrochen, das Reaktionsgemisch über eine kurze Silikagelschicht abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit dem Laufmittelgemisch Pentan/Diethylether (3 : 1) getrennt. Es werden 35 mg (21%) 1-Acetoxy-2-fluor-3- hexadecyloxy-2-methoxymethyl-propan und 85 mg (57%) 2-Fluor-3-hexadecyloxy-2- methoxymethyl-1-propanol als optisch aktive Verbindungen isoliert.150 mg (0.41 mmol) (±) -2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propanol and 35.7 mg (0.41 mmol) vinyl acetate are dissolved in 3 ml of absolute toluene and 70 mg of that on Celite immobilized Pseudomonas cepacia lipase added. The solution is below Argon atmosphere stirred at room temperature and the conversion by gas chromatography tracked. After about 2.5 hours, the reaction is stopped at a conversion of about 50%, the reaction mixture is filtered through a short layer of silica gel and the solvent in Vacuum removed. The residue is column chromatographed with the eluent mixture Pentane / diethyl ether (3: 1) separated. 35 mg (21%) of 1-acetoxy-2-fluoro-3- hexadecyloxy-2-methoxymethyl-propane and 85 mg (57%) 2-fluoro-3-hexadecyloxy-2- methoxymethyl-1-propanol isolated as optically active compounds.
Analog wurden folgenden Fluorhydrine umgesetzt:
The following fluorohydrins were reacted analogously:
- a) (±)-2-Fluor-3-octadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propanola) (±) -2-Fluoro-3-octadecyloxy-2-methoxymethyl-1-propanol
- b) (±)-2-Fluor-3-hexadecyloxy-2-methyl-1-propanolb) (±) -2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methyl-1-propanol
Mit anderen Lipasen, z. B. aus Candida antartica, werden vergleichbare Ergebnisse erreicht.With other lipases, e.g. B. from Candida antartica, comparable results are achieved.
In einem unter Argon ausgeheizten und evakuierten Schlenkkolben werden 183 mg (0.55 mmol) (±)-2-Fluor-3-hexadecyloxy-2-methyl-1-propanol und 0.25 ml (1.73 mmol) Triethylamin in 70 ml absolutem THF gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0°C werden langsam 0.16 ml (1.7 mmol) 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan gelöst in 8 ml THF langsam zugetropft, die Lösung zunächst 30 Minuten bei 0°C und danach 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Trimethylamin-Hydrochlorid wird unter Argon abfiltriert und das THF im Vakuum entfernt. Den verbleibenden Rückstand löst man in einem Druckgefäß unter Schutzgas in 20 ml Acetonitril, kühlt die Lösung auf -78°C und kondensiert 2.5 ml trockenes Trimethylamin ein. Nach dem Schließen des Druckgefäßes erhitzt man die Lösung 68 Stunden auf 60°C. Die überstehende Lösung wird nach Beendigung der Reaktion abdekantiert und 24 Stunden auf -20°C gehalten. Den ausgefallenen weißen Feststoff filtriert man ab und isoliert 110 mg (40%) des gewünschten reinen Etherlipids nach Säulen chromatographie mit dem Laufmittelgemisch Chloroform/Methanol/Wasser (65 : 24 : 4).In a Schlenk flask heated and evacuated under argon, 183 mg (0.55 mmol) (±) -2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methyl-1-propanol and 0.25 ml (1.73 mmol) Triethylamine dissolved in 70 ml of absolute THF. After cooling to 0 ° C become slow 0.16 ml (1.7 mmol) 2-chloro-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholane dissolved in 8 ml THF slowly added dropwise, the solution first at 0 ° C for 30 minutes and then at 22 hours Room temperature stirred. The precipitated trimethylamine hydrochloride is made under argon filtered off and the THF removed in vacuo. The remaining residue is solved in one Pressure vessel under protective gas in 20 ml acetonitrile, the solution cools to -78 ° C and condenses 2.5 ml of dry trimethylamine. After closing the pressure vessel, the is heated Solution at 60 ° C for 68 hours. The supernatant solution is made after the reaction decanted and kept at -20 ° C for 24 hours. Filter the precipitated white solid and 110 mg (40%) of the desired pure ether lipid is isolated from columns Chromatography with the mobile phase mixture chloroform / methanol / water (65: 24: 4).
Analog wurden aus den Fluorhydrinen 11 die folgenden Etherlipide hergestellt:
The following ether lipids were prepared analogously from the fluorohydrins 11:
- a) 2'-(Trimethylammonium)ethyl-2-fluor-3-hexadecyloxy-2-methoxmethylprop-1-yl phosphata) 2 '- (Trimethylammonium) ethyl-2-fluoro-3-hexadecyloxy-2-methoxymethylprop-1-yl phosphate
- b) 2'-(Trimethylammonium)ethyl-2-fluor-3-octadecyloxy-2-methoxmethylprop-1-yl phosphatb) 2 '- (Trimethylammonium) ethyl-2-fluoro-3-octadecyloxy-2-methoxymethylprop-1-yl phosphate
Claims (13)
The invention relates to fluorinated ether lipids, processes for their preparation and use as medicaments. It is already known to prepare ether lipids starting from alcohols by synthesis methods which are also known in principle. According to the invention, compounds of the general formula I are synthesized in a manner known per se and used in a manner known in principle as a medicament with an antitumoral effect or which has an effect on platelet formation.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1998132238 DE19832238A1 (en) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | New fluorinated ether lipids useful for treating tumors and for influencing platelet formation; can be administered at lower doses because they do not racemize in body |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1998132238 DE19832238A1 (en) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | New fluorinated ether lipids useful for treating tumors and for influencing platelet formation; can be administered at lower doses because they do not racemize in body |
Publications (1)
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| DE1998132238 Withdrawn DE19832238A1 (en) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | New fluorinated ether lipids useful for treating tumors and for influencing platelet formation; can be administered at lower doses because they do not racemize in body |
Country Status (1)
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| DE (1) | DE19832238A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1876900A2 (en) * | 2005-05-02 | 2008-01-16 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Phosphoinositide modulation for the treatment of alzheimer's disease |
-
1998
- 1998-07-17 DE DE1998132238 patent/DE19832238A1/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1876900A2 (en) * | 2005-05-02 | 2008-01-16 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Phosphoinositide modulation for the treatment of alzheimer's disease |
| EP1876900A4 (en) * | 2005-05-02 | 2009-06-24 | Univ Columbia | Phosphoinositide modulation for the treatment of alzheimer's disease |
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