DE19800523A1 - Device for controlled release of active agent in the stomach - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt mit verzögerter Pyloruspassage mit einer bei Kontakt mit Magensaft expandierenden Komponente, die von einer für Magensaft und Wirkstoffe permeablen Polymerhülle umgeben ist. Sie bezieht sich insbesondere auf eine Vorrichtung, die durch die reversible Expansion einer in ihr enthaltenen Komponente bei Kontakt mit Magensaft eine Ausdehnung erfährt, welche die Pyloruspassage verzögert und dadurch zu einer verlängerten Magenverweildauer führt.The invention relates to a device for controlled release of active substances in the Gastrointestinal tract with delayed pyloric passage one expanding upon contact with gastric juice Component made by one for gastric juice and active ingredients permeable polymer shell is surrounded. It relates in particular on a device by the reversible expansion of a component contained in it upon contact with gastric juice it expands, which the pyloric passage is delayed and becomes one prolonged stomach time.
In der US-PS 4,207,890 wird eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen beschrieben, die durch ihre Expansion eine lokale Retention im Magen erfährt und dadurch eine verlängerte Verweilzeit in demselben besitzt. Die Vorrichtung weist (a) eine Polymerhülle auf, die vor der Applikation kollabiert vorliegt. Die Polymerhülle selbst besitzt keine Öffnungen und besteht aus einem Material, das praktisch nicht hydratisierbar, jedoch für Körperflüssigkeiten und Wirkstoffe permeabel ist. Die Vorrichtung weist außerdem (b) ein Element auf, welches die Wirkstofffreisetzung steuert. Dieses Element kann nach Anspruch 2 die Polymer hülle selbst sein. Als weiteres Element (c) besitzt die Vorrichtung eine bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten expandierende Komponente.In US-PS 4,207,890 a device for controlled release of active ingredients described which, due to its expansion, results in local retention in the stomach experiences and thereby an extended dwell time in same. The device has (a) Polymer shell that collapses before application is present. The polymer shell itself has no openings and is made of a material that is practically not hydratable, but for body fluids and Active ingredients is permeable. The device also has (b) an element on which the drug release controls. According to claim 2, this element can be the polymer be yourself. As a further element (c) Device one when in contact with body fluids expanding component.
Signifikante Probleme der Darreichungsform bleiben jedoch ungelöst. Insbesondere gibt die Patentschrift keinen konkreten Hinweis auf die Zubereitung des Wirkstoffes oder die Art seines Einbringens in die Vorrichtung. In der Beschreibung der Erfindung (Spalte 5 oben) wird vorgeschlagen, den Wirkstoff in einen kleinen Beutel einzusiegeln, der wiederum in eine Kapsel einge bracht werden kann, bevor er in die Vorrichtung eingearbeitet wird.Significant problems with the dosage form remain however unsolved. In particular, the patent gives no specific reference to the preparation of the Active substance or the way of its introduction into the Contraption. In the description of the invention (column 5 above) it is suggested to put the active ingredient in a small Seal the bag, which in turn is inserted into a capsule can be brought before entering the device is incorporated.
Eine solche Lösung ist mit gravierenden Nachteilen behaftet. Angesichts der Tatsache, daß die gesamte Vorrichtung so dimensioniert sein muß, daß sie oral noch applizierbar ist, dürfte es kaum möglich sein, in ihr ein expandierbares Element und eine Kapsel, die einen Beutel mit Wirkstoff enthält, unterzubringen. Auch die industrielle Herstellung, Befüllung und Versiegelung eines so kleinen Wirkstoffbeutels sowie seine Einbringung in eine kleine Kapsel dürfte mit großen Schwierigkeiten verbunden sein.Such a solution has serious disadvantages afflicted. Given that the entire Device must be dimensioned so that it is still oral can be applied, it should hardly be possible to use it expandable element and a capsule holding a sachet with active ingredient contains. Also the industrial manufacture, filling and sealing such a small active ingredient bag and its introduction in a small capsule is likely to be very difficult be connected.
Weiterhin ist aus der EP 0 307 904 A1 eine sehr spezielle Ausgestaltung einer gastroretentiven Vorrichtung mit einer expandierenden Komponente (a) bekannt, die den Wirkstoff enthält und deren Expansion durch CO2-Ent wicklung erfolgt. Ferner ist eine Polymerhülle (b) aus Polyvinylalkohol in Sachetform sowie (c) eine im Magensaft zerfallende, zusätzliche Umhüllung, z. B. eine Kapsel vorgesehen.Furthermore, EP 0 307 904 A1 discloses a very special embodiment of a gastroretentive device with an expanding component (a) which contains the active ingredient and whose expansion takes place through CO 2 evolution. Furthermore, a polymer cover (b) made of polyvinyl alcohol in sachet form and (c) an additional covering which disintegrates in gastric juice, e.g. B. provided a capsule.
Auch diese EP 307 904 bietet keine praktikable Lösung zum Einbringen des Wirkstoffes an. Gemäß den Ausführungsbeispielen wird Wirkstoffpulver manuell in die Polyvinylalkoholhülle eingebracht. Besonders nachteilig ist, daß Wirkstoff und - der alkalische - CO2-Entwickler zu einem Element kombiniert sind, obwohl bekannt ist, daß viele Wirkstoffe mit alkalischen Hilfsstoffen inkompatibel sind, wozu sogar einige der in der Patentschrift als bevorzugt bezeichneten (z. B. ASS) gehören. This EP 307 904 also does not offer a practical solution for introducing the active ingredient. According to the exemplary embodiments, active ingredient powder is introduced manually into the polyvinyl alcohol shell. It is particularly disadvantageous that the active ingredient and - the alkaline - CO 2 developer are combined to form one element, although it is known that many active ingredients are incompatible with alkaline auxiliaries, for which even some of those designated as preferred in the patent (e.g. ASS ) belong.
Sowohl die EP 307 904 AI als auch die US-PS 4,207,890 lassen Hinweise darauf vermissen, wie die Freiset zungsgeschwindigkeit unabhängig von der Permeabilität der vorgesehenen Polymerhülle zu steuern ist, was besonders dann sehr wichtig ist, wenn ein schnell permeierender Wirkstoff über längere Zeit verabreicht werden soll.Both EP 307 904 AI and US Pat. No. 4,207,890 lack clues as to how the set speed regardless of the permeability of the intended to control polymer shell is what is special is very important if a rapidly permeating Active ingredient to be administered over a long period.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine gastroretentive Arzneiform mit den Vorteilen einer expandiebaren Vorrichtung gemäß US-PS 4,207,890 zu schaffen, die jedoch eine Verbesserung im Sinne der Fertigungstechnik, der Wirkstoffstabilität und der Steuerung der Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit unabhängig von den Eigenschaften der integritätsbewahrenden Polymerumhüllung darstellt.It is therefore the object of the present invention, a gastroretentive drug form with the advantages of a expandable device according to US Pat. No. 4,207,890 create, however, an improvement in the sense of Manufacturing technology, drug stability and Control of drug release rate regardless of the characteristics of the represents integrity-preserving polymer casing.
Diese Aufgabe wird in allgemeinster Form gelöst durch eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt mit verzögerter Pyloruspassage mit einer bei Kontakt mit Magensaft expandierbaren Komponente, die von einer für Magensaft und Wirkstoffe permeablen Polymerhülle umgeben ist, und die mindestens einen Wirkstoff in Form einer multipartikulären Zubereitung enthält, welche den Wirkstoff retardiert in den Magensaft abgibt. Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen und aus der nachfolgenden Beschreibung.This problem is solved in the most general form a device for the controlled release of Active substances in the gastrointestinal tract with delayed Pyloric passage with one in contact with gastric juice expandable component made by one for gastric juice and active substances is surrounded by permeable polymer shell, and the at least one active ingredient in the form of a Multiparticulate preparation containing the Active substance is released into the gastric juice. Special features of the invention result from the Subclaims and from the description below.
Eine erfindungsgemäße Vorrichtung bietet die Möglichkeit, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe relativ unabhängig von der Permeabilität der Polymerumhüllung durch die Art und Zusammensetzung der multipartikulären Zubereitung zu steuern. Die Polymerumhüllung kann also hinsichtlich anderer wichtiger Eigenschaften wie Festigkeit, Siegelfähigkeit, Flexibilität und Permeabilität für Magensaft optimiert und muß nicht erstrangig auf die Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit eingestellt werden. So kann zum Beispiel die gleiche Polymerumhüllung für verschiedene Produkte mit unterschiedlichen Wirkstoffen bzw. unterschiedlichen multipartikulären Zubereitungen von Wirkstoffen verwendet werden. Gleichermaßen wird die kombinierte Gabe von zwei Wirkstoffen mit unterschiedlichen Permeabilitäten mittels einer einzigen Vorrichtung ermöglicht, indem von jedem Wirkstoff eine multipartikuläre Zubereitung mit einem entsprechenden Freisetzungsprofil in dieselbe Vorrichtung gegeben wird.A device according to the invention offers the possibility of the rate of release of the active ingredient or Active ingredients relatively independent of the permeability of the Polymer coating by the type and composition of the to control multiparticulate preparation. The Polymer wrapping can be more important with regard to others Properties such as strength, sealability, Flexibility and permeability optimized for gastric juice and does not have to be primarily on the control of the Release rate can be set. So can for example the same polymer sheath for different products with different active ingredients or different multiparticulate preparations of active ingredients can be used. Likewise, the combined administration of two active substances different permeabilities using a single Device enables one of each active ingredient multiparticulate preparation with a corresponding Release profile is given in the same device.
Die von der Polymerumhüllung weitgehend unabhängige Steuerungsmöglichkeit der Freisetzungsgeschwindigkeit ist insbesondere deshalb von Bedeutung, weil an dieselbe Umhüllung bzw. Membran die Forderung gestellt werden muß, daß sie beim Kontakt mit Magensaft sehr schnell Wasser aufnimmt bzw. die Eindiffusion von Wasser ermöglicht, die innerhalb von kurzer Zeit zur Aktivierung des Expansionsmechanismus der Vorrichtung führen muß. Eine möglichst schnelle Wasseraufnahme und -diffusion geht jedoch mit einer besonders hohen Hydrophilie und in der Regel mit einer schnellen Diffusion von gelösten Substanzen einher - Eigenschaften, die einer Steuerung der Wirkstofffreisetzung durch die Membran über einen Zeitraum von Stunden möglicherweise entgegensteht. Umgekehrt lassen Polymermembranen, die gelöste Wirkstoffe nur langsam freisetzen, nicht genügend schnell Wasser in die Vorrichtung, so daß bei einer Vorrichtung mit einer solchen Membran die Gefahr besteht, daß sie den Pylorus passiert, bevor ihr Expansionsmechanismus aktiviert werden konnte. Eine multipartikuläre Zubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung gestattet demnach eine besonders vorteilhafte und vielfältige Gestaltungsmöglichkeit für expandierende gastroretentive Systeme.The one that is largely independent of the polymer coating Possibility of controlling the release rate is particularly important because of the same Cladding or membrane the requirement must be made that they get water very quickly when in contact with gastric juice absorbs or enables the diffusion of water, which within a short time to activate the Expansion mechanism of the device must lead. A water absorption and diffusion as quickly as possible however with a particularly high hydrophilicity and in Usually with a quick diffusion of solved Substances accompanied - properties that a control the drug release through the membrane over a Period of hours may conflict. Conversely, polymer membranes release the active ingredients release only slowly, not water quickly enough the device, so that in a device with a such a membrane there is a risk that it will affect the pylorus happens before you activate the expansion mechanism could be. A multiparticulate preparation with Controlled release of active substances therefore allows a particularly advantageous and diverse Design options for expanding gastroretentive Systems.
Der Vorteil der besseren Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit ist bei einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit dem Vorteil des besseren Einbringens von Wirkstoff bei der Herstellung und der besseren Handhabbarkeit der Vorrichtung nach dem Einbringen des Wirkstoffs kombiniert. So ist insbesondere die Möglichkeit des Rollens, Faltens oder Komprimierens der Vorrichtung zum Zwecke der Einbringung in Hartgelatinekapseln gewährleistet. Ebenfalls vorteilhaft ist die räumliche Trennung von Wirkstoff und expansionsfördernden Treibmitteln in der Vorrichtung, denn sie verringert die Gefahr von Inkompatibilitäten.The advantage of better control of the Release rate is at one Device according to the invention with the advantage of better introduction of active ingredient in the manufacture and the better manageability of the device after Introduction of the active ingredient combined. So in particular the possibility of rolling, folding or compressing the device for the purpose of insertion in Hard gelatin capsules guaranteed. Also beneficial is the spatial separation of active ingredient and expansion-promoting blowing agents in the device, because it reduces the risk of incompatibilities.
Im Sinne dieser Erfindung umfaßt der Begriff der multipartikulären Zubereitung, die den Wirkstoff retardiert in den Magensaft abgibt, alle in der Pharmazeutischen Technologie bekannten multipartikulären Retardformen. Es handelt sich dabei um Zubereitungsformen, bei denen jeweils eine Vielzahl von Partikeln eine Dosiseinheit des Wirkstoffes definieren und bei denen der Retardierungsmechanismus im Zusammenhang mit dem Aufbau oder der Formulierung der Einzelpartikeln steht. Zubereitungen dieser Art können beispielsweise die Form von Pellets, Pulvern, Granulat, Mikrokapseln, Nanopartikeln usw. mit Partikelgrößen von unter 3 mm Durchmesser, bevorzugt sind Partikelgrößen von bis zu 2 mm Durchmesser, besitzen. Die Retardierung der Wirkstofffreisetzung kann durch eine Umhüllung der einzelnen Partikel mit einem Polymerfilm oder mit einer fett- oder wachsartigen Substanz oder durch die Einbettung des Wirkstoffes in einem geeigneten, in Magensaft nicht schnell zerfallenden Trägermaterial erfolgen. Geeignete Trägermaterialien enthalten daher in der Regel Hilfsstoffe, die lipophil, schwer- und/oder langsam löslich sind.For the purposes of this invention, the term includes multiparticulate preparation containing the active substance releases into the gastric juice, all in the Pharmaceutical technology known multiparticulate Retarded forms. It is about Formulations, each with a variety of Particles define a dose unit of the active ingredient and where the retardation mechanism in Connection with the structure or formulation of the Single particle stands. Preparations of this kind can for example the form of pellets, powders, granules, Microcapsules, nanoparticles, etc. with particle sizes of less than 3 mm in diameter, particle sizes of are preferred up to 2 mm in diameter. The retardation of the Drug release can be achieved by wrapping the individual particles with a polymer film or with a fat or waxy substance or by that Embedding the active ingredient in a suitable, in Gastric juice does not disintegrate quickly respectively. Suitable carrier materials therefore contain in usually excipients that are lipophilic, heavy and / or are slowly soluble.
Eine Vorrichtung mit Wirkstoff, welcher in einer
multipartikulären Zubereitung vorliegt, deren
Einzelpartikel einen die Wirkstofffreisetzung steuernden
Überzug aufweisen oder die den Wirkstoff matrixartig in
einem die Freisetzung steuernden Material eingebettet
enthält, kann z. B. wie in der beigefügten Figuren
aufgebaut sein:
Innerhalb der für Magensaft und gelösten Wirkstoff
permeablen Polymerhülle 1 befindet sich ein Vorrat 2 an
expandierbarer Komponente sowie eine Menge 3 mit einer
Mehrzahl von Partikeln, welche aus Wirkstoff und einem
die Freisetzung retardierenden Material 5 bestehen, wobei
der Wirkstoff 4 wie in Fig. 2 in diesem Material 5
eingebettet oder wie in Fig. 3 von diesem umhüllt
vorliegt.A device with an active ingredient which is present in a multiparticulate preparation, the individual particles of which have a coating which controls the release of the active ingredient or which contains the active ingredient in a matrix-like manner in a material which controls the release can, for. B. be constructed as in the attached figures:
Inside the polymer shell 1, which is permeable to gastric juice and dissolved active substance, there is a supply 2 of expandable component and a quantity 3 with a plurality of particles which consist of active substance and a material 5 which retards the release, the active substance 4 as in FIG embedded in this material 5 or as encased in FIG. 3.
Alternativ kann wie in Fig. 4 die multipartikuläre Zubereitung 3 des Wirkstoffes eingebettet in dem als Polymerhülle 1 geformten Material selbst vorliegen. Dies kann sich dann anbieten, wenn die Dosis des Wirkstoffes und, dadurch bedingt, die Menge der Zubereitung pro Vorrichtung gering ist, zum Beispiel die Dosis unter ca. 10 mg und die Menge der Zubereitung unter ca. 30 mg, und wenn gleichzeitig besondere Maßnahmen zur räumlichen Separierung von Treibmitteln und Wirkstoffzubereitung erforderlich sind. Alternatively, as in FIG. 4, the multiparticulate preparation 3 of the active ingredient can itself be embedded in the material shaped as a polymer shell 1 . This can be useful if the dose of the active ingredient and, as a result, the amount of preparation per device is small, for example the dose below approx. 10 mg and the amount of preparation below approx. 30 mg, and if at the same time special measures are taken for the spatial separation of blowing agents and active ingredient preparation are required.
Wie bei anderen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung kann es erwünscht sein, einen Teil des Wirkstoffs als Initialdosis schnell zur Wirkung zu bringen und den restlichen Teil des Wirkstoffs zur Aufrechterhaltung der Wirkung über eine längere Zeit kontrolliert abzugeben. Dies kann erfindungsgemäß dadurch erreicht werden, daß der Wirkstoffanteil, der als Initialdosis dienen soll, als schnellfreisetzende Zubereitung in der Vorrichtung vorliegt, wobei die schnell freisetzende Zubereitung multipartikulär vorliegen soll, um die unproblematische Handhabung und Weiterverarbeitung der Vorrichtung zu gewährleisten. Im einfachsten Fall kann eine schnellfreisetzende Zubereitung im Sinne der Erfindung ein reines Wirkstoffpulver darstellen. Häufig jedoch wird es notwendig sein, eine Zubereitung unter Verwendung von üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen wie Netzmitteln, Bindemitteln, Fließregulierungsmitteln, Zerfallsbeschleunigern u.s.w. zu formen und einzusetzen.As with other dosage forms with controlled Drug release may be desirable for some of the active ingredient quickly becomes effective as an initial dose bring and the remaining part of the active ingredient Maintaining the effect for a long time to deliver in a controlled manner. This can be done according to the invention achieved that the active ingredient, which as Initial dose is intended to serve as a quick release Preparation is present in the device, the Rapidly releasing preparation is multiparticulate should to the unproblematic handling and To ensure further processing of the device. in the simplest case can be a quick release Preparation in the sense of the invention a pure Represent active ingredient powder. But often it becomes be necessary to use a preparation usual pharmaceutical auxiliaries such as wetting agents, Binders, flow regulators, Accelerators of decay, etc. to shape and use.
Damit eine erfindungsgemäße Vorrichtung von Patienten besser und angenehmer geschluckt werden kann, ist es zweckmäßig, daß sie in einer weiteren Umhüllung vorliegt, welche im Magensaft rasch zerfällt. Hierfür wird erfindungsgemäß eine Hartgelatinekapsel bevorzugt, was die Verwendung von anderen Umhüllungen, z. B. Stärkekapseln, nicht ausschließt.A device according to the invention for patients it can be swallowed better and more comfortably expedient that it is present in a further covering, which quickly disintegrates in gastric juice. For this will According to the invention, a hard gelatin capsule is preferred, which the use of other wrappings, e.g. B. Starch capsules, not excluding.
Als Expansionmechanismus der expandierbaren Komponente der Vorrichtung ist die Gaserzeugung bei Kontakt mit Magensaft bevorzugt. Während sich verschiedene Gase aus physiologischer Sicht eignen würden, darunter z. B. auch Stickstoff, Lachgas, Methan und andere Gase, ist die Expansion mit Kohlendioxid besonders bevorzugt, da sich dieses leicht und in relativ großer Menge aus unbedenklichen Treibmitteln freisetzen läßt. Als Substanzen, aus denen Kohlendioxid freigesetzt werden kann, eignen sich prinzipiell verschiedene Carbonate und Hydrogencarbonate, der guten Verträglichkeit und der hohen Ausbeute halber ist erfindungsgemäß ein Hydrogencarbonat, z. B. Natriumhydrogencarbonat bevorzugt. Dabei kann fallweise entschieden werden, ob die Freisetzung von Kohlendioxid allein durch die Reaktion des Hydrogencarbonats oder des Carbonats mit dem sauren Magensaft erfolgen soll, oder ob das Treibmittel selbst eine Säurekomponente enthalten soll, die schon bei Zutritt von Wasser eine Gaserzeugung bewirken kann.As an expansion mechanism of the expandable component the device is gas generating when in contact with Gastric juice preferred. While different gases are coming out would be suitable physiologically, including z. Belly Nitrogen, nitrous oxide, methane and other gases is the Expansion with carbon dioxide is particularly preferred because this easily and in a relatively large amount releases safe blowing agents. As Substances from which carbon dioxide are released different carbonates and Hydrogen carbonates, the good tolerance and the is high yield for the sake of the invention Bicarbonate, e.g. B. sodium bicarbonate prefers. It can be decided on a case-by-case basis whether the release of carbon dioxide only by the Reaction of the bicarbonate or carbonate with the acidic gastric juice should take place, or whether the propellant itself should contain an acid component that is already at Access to water can produce gas.
Aus den gleichen Gründen wie oben für die Zubereitung des Wirkstoffes erläutert liegt auch ein erfindungsgemäßes Treibmittel als multipartikuläre Zubereitung vor. Auch hier kann es notwendig sein, einen Teil des Treibmittels oder die gesamte Menge als Retardzubereitung einzusetzen, entweder als eine, deren Einzelpartikel eine die Gasfreisetzung steuernde Umhüllung aufweisen oder die eine bei Kontakt mit Magensaft gaserzeugende Substanz matrixartig in lipophilem, schwer oder langsam löslichem oder langsam erodierbarem Material eingebettet enthalten. Die gleichen galenischen Prinzipien und Hilfsstoffe, wie sie bei der Retardierung der Wirkstofffreisetzung eingesetzt werden, können für die Steuerung der Kohlendioxidfreisetzung zum Tragen kommen. Für eine schnelle Expansion nach dem Zutritt von Magensaft kann die Vorrichtung teilweise auch eine Zubereitung des Treibmittels mit schneller Kohlendioxidfreisetzung enthalten. Im einfachsten Fall besteht eine schnellfreisetzende Zubereitung aus einer Substanz, die bei Reaktion mit Magensaft Kohlendioxid freisetzt. Andernfalls handelt es sich um eine unter Verwendung von üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen geformte Zubereitung.For the same reasons as above for the preparation of the Active ingredient is also explained according to the invention Propellant as a multiparticulate preparation. Also here it may be necessary to use some of the blowing agent or use the entire amount as a sustained release preparation, either as one, the individual particles of which one Have gas release controlling envelope or the a gas-generating substance on contact with gastric juice matrix-like in lipophilic, poorly or slowly soluble or slowly erodible material embedded. The same galenical principles and excipients as them in the retardation of drug release can be used to control the Carbon dioxide release come into play. For one rapid expansion after the entry of gastric juice can the device also partially a preparation of Rapid carbon dioxide blowing agent contain. In the simplest case there is one rapid-release preparation from a substance that releases carbon dioxide when reacting with gastric juice. Otherwise, it is one using shaped usual pharmaceutical excipients Preparation.
Die Polymerhülle der Vorrichtung ist aus einem Material auf der Basis eines hydrophilen Polymers geformt. Die Hydrophilie des Polymers muß ausreichen, um eine Wasseraufnahme sowie eine Diffusion von Wasser und von gelösten Substanzen zu ermöglichen. Gleichzeitig ist es für die Funktion der Vorrichtung unabdingbar, daß die Polymerhülle bzw. Polymermembran im Magensaft bei Körpertemperatur, also bei Temperaturen von bis zu etwa 40°C unlöslich ist. Viele Polymere mit ausreichender Hydrophilie sind daher ungeeignet, denn in der Mehrzahl sind sie unter den angegebenen Bedingungen durchaus löslich. Geeignet sind u. a. solche Polymere, die zwar durch eine grobe Zahl an entsprechenden funktionellen Gruppen hydropohil sind, gleichzeitig jedoch eine kristalline, teilkristalline oder vernetzte Struktur aufweisen, wie etwa verschiedene Polyurethane oder hochhydrolysierte Polyvinylalkohole.The polymer cover of the device is made of one material molded on the basis of a hydrophilic polymer. The The hydrophilicity of the polymer must be sufficient to achieve a Water absorption as well as a diffusion of water and to enable dissolved substances. At the same time it is indispensable for the function of the device that the Polymer shell or polymer membrane in gastric juice Body temperature, i.e. at temperatures of up to about 40 ° C is insoluble. Many polymers with sufficient Hydrophilicity is therefore unsuitable, because in the majority under the given conditions they are soluble. Are u. a. such polymers that through a large number of corresponding functional Groups are hydrophilic, but at the same time one crystalline, semi-crystalline or cross-linked structure have, such as various polyurethanes or highly hydrolyzed polyvinyl alcohols.
Zur optimalen Einstellung der notwendigen mechanischen und physikochemischen Eigenschaften der Polymermembran wie Festigkeit, Siegelfähigkeit, Flexibilität, Hydrophilie etc. kann diese neben dem geforderten Polymer auch noch ein weiteres, modifizierendes Polymer oder weitere, übliche Hilfsstoffe enthalten. Beispiele für Hilfsstoffe, die erforderlich sein können, sind Weichmacher, Netzmittel, Mattierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Farbstoffe. Fachleute sind in der Lage, aus diesen und weiteren üblichen Hilfsstoffen die erforderlichen in Art und Menge auszuwählen. For optimal setting of the necessary mechanical and physicochemical properties of the polymer membrane such as strength, sealability, flexibility, Hydrophilicity etc. can do this in addition to the required polymer also another modifying polymer or contain other common auxiliaries. examples for Excipients that may be required Plasticizers, wetting agents, matting agents, Stabilizers, antioxidants, dyes. Professionals are able to get out of these and other common ones Auxiliaries the type and quantity required to select.
Eine weitere erfindungsgemäße Variante der Polymerhülle weist einen mehrschichtigen Aufbau auf. Ein solcher Aufbau kann dadurch bedingt sein, daß die Kombination der erforderlichen Eigenschaften besser in zwei unterschiedlich zusammengesetzten Schichten verwirklich werden kann; andererseits kann es aus fertigungstechnischen Gründen vorteilhaft oder sogar notwendig sein, die Polymerhülle aus mehreren Schichten aufzubauen.Another variant of the polymer shell according to the invention has a multilayer structure. Such a Structure can be due to the fact that the combination of required properties better in two differently composed layers realized can be; on the other hand, it can manufacturing reasons advantageous or even be necessary the polymer shell from several layers build up.
Im Einzelfall kann es auch erforderlich oder praktikabel sein, daß die Polymerhülle in Aufbau oder Zusammensetzung bezirksweise unterschiedlich ist. Zum Beispiel läßt sich eine sachetförmige Polymerhülle denken, die aus zwei verschiedene Polymermembranen zusammengesiegelt wird, wobei die eine Polymermembran einen Teil der notwendigen Eigenschaft, die andere die übrigen Eigenschaften aufweist. So muß beispielsweise die Permeabilität der Membran für Magensaft und gelöste Wirkstoffe nicht in allen Bezirken gleichermaßen gut sein; andererseits kann auf diese Weise auch eine dünne, mechanisch stabile, billige Membran zum Einsatz kommen, wenn sie mit einer anderen kombiniert wird.In individual cases it may also be necessary or practical be that the polymer shell in structure or composition is different in different areas. For example, think a sachet-shaped polymer shell made up of two different polymer membranes are sealed together, the one polymer membrane being part of the necessary Property, the other the other properties having. For example, the permeability of the Membrane for gastric juice and dissolved active substances not in be equally good in all districts; on the other hand can in this way also a thin, mechanically stable, cheap membrane are used if they are with a other is combined.
Die Vorrichtung selbst kann in ihrem Aufbau bedarfsweise so variiert werden, daß sie nicht nur ein Kompartiment enthält, in welchem sowohl die expandierbare Komponente als auch die Zubereitung des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe enthalten sind. Bei der erfindungsgemäßen Ausgestaltung mit mehreren Kompartimenten, beispielsweise zur räumlichen Trennung von inkompatiblen Zubereitungen, ist lediglich zu fordern, daß mindestens eins der Kompartimente eine expandierbare Komponente enthält, damit eine Verzögerung der Pyloruspassage eintritt. The construction of the device itself may be necessary be varied so that they are not just a compartment contains, in which both the expandable component as well as the preparation of the active ingredient or the Active ingredients are included. In the case of the invention Design with several compartments, for example for the spatial separation of incompatible preparations, the only requirement is that at least one of the Compartments containing an expandable component so that there is a delay in the pyloric passage.
Erfindungsgemäße Vorrichtungen können zu verschiedenen Zwecken therapeutisch eingesetzt werden. Die drei wichtigsten Einsatzgebiete sind die Applikation von Wirkstoffen zur lokalen Therapie des Magens, die Verlängerung der sog. Invasionsphase nach der peroralen Applikation eines Wirkstoffes, und die Applikation von Wirkstoffen mit sog. Resorptionsfenstern im Magen oder in einem oberen Darmabschnitt.Devices according to the invention can be different Used for therapeutic purposes. The three the most important areas of application are the application of Active ingredients for local gastric therapy, the Extension of the so-called invasion phase after the oral one Application of an active ingredient, and the application of Active substances with so-called absorption windows in the stomach or in an upper section of the intestine.
Die lokale Therapie des Magens, z. B. der entzündeten, erodierten oder infizierten Magenschleimhaut erforderte bisher die häufige Gabe relativ hoher Wirkstoffdosen. Dies ist darin begründet, daß aufgrund der kurzen lokalen Einwirkdauer nichtretentive Darreichungsformen die Wirkstoffe häufig erst nach systemischer Aufnahme und erheblicher Verdünnung über die Blutversorgung zum Wirkort gebracht wurden. Dieselben Wirkstoffkon zentrationen lassen sich durch eine erfindungsgemäße gastroretentive Vorrichtung wegen des langen Aufenthaltes unmittelbar am oder in der Nähe vom Wirkort durch sehr viel geringere Dosen erreichen. Der Verdünnungseffekt kommt erst zum Tragen, nachdem der Wirkstoff den Wirkort bereits passiert bzw. infiltriert hat, so daß neben der besseren Wirksamkeit auch eine verbesserte Verträglichkeit zu erwarten ist, da die Wirkstoffkonzentrationen in den übrigen Körpergeweben verringert sind.Local gastric therapy, e.g. B. the inflamed, eroded or infected gastric mucosa required so far the frequent administration of relatively high doses of active ingredient. This is because of the short local Duration of exposure of non-retentive dosage forms Active ingredients often only after systemic intake and considerable dilution via the blood supply to Place of action were brought. The same active ingredient con can be centered by an inventive gastroretentive device because of the long stay very close to or near the place of action reach much lower doses. The thinning effect comes into effect only after the active ingredient reaches the site of action has already happened or infiltrated, so that next to the better effectiveness also improved Tolerability is to be expected since the Active substance concentrations in the other body tissues are reduced.
Die Verlängerung der Invasionsphase ist für alle Wirkstoffe interessant und vorteilhaft, bei denen die Verabreichung als Retardzubereitung prinzipiell sinnvoll ist und von denen eine Resorption in den distalen Darmabschnitten wie dem Dickdarm unbekannt oder ungenügend ist. Dies trifft für die Mehrzahl der Wirkstoffe zu, die als Retardzubereitungen eingesetzt werden. Üblicherweise kann von einer zuverlässigen Wirkstoffresorption jenseits des Dünndarms nicht ausgegangen werden, so daß für die Konzeption herkömmlicher Retardformen die übliche Passagezeit von Darreichungsformen von der Applikation bis zum Verlassen des Dünndarms - also etwa 6-8 h - zugrunde gelegt wird. In dieser Zeit muß demnach der Wirkstoff freigesetzt und zur Resorption gebracht werden, so daß auch Retardzubereitungen in der Regel mindestens zweimal am Tag eingenommen werden müssen. Erfindungsgemäße Vorrichtungen besitzen aufgrund ihres Retenti onsmechanismus, der im Magen aktiviert wird, eine verlängerte Passagezeit bis zum Verlassen des Dünndarms, weshalb sie als Retardzubereitungen mit einer längeren Wirkstofffreisetzung als 8 Stunden geeignet sind. Auf diese Weise ist es möglich, Darreichungsformen zu schaffen, die nur noch einmal täglich oder seltener geschluckt werden müssen.The extension of the invasion phase is for everyone Active ingredients interesting and beneficial, where the In principle, administration as a sustained-release preparation makes sense and resorption in the distal Sections of the intestine such as the colon or unknown is insufficient. This applies to the majority of the Active ingredients used as sustained release preparations will. Usually it can be of a reliable No drug absorption beyond the small intestine be assumed, so that for the conception conventional retard forms the usual passage time from Dosage forms from application to exit of the small intestine - around 6-8 hours - is taken as a basis. During this time, the active ingredient must be released and be brought to absorption, so that also Retarded preparations usually at least twice a day Day must be taken. According to the invention Devices have due to their retenti mechanism that is activated in the stomach, a extended passage time until leaving the small intestine, which is why they are used as sustained release preparations with a longer Active ingredient release is suitable as 8 hours. On in this way it is possible to administer dosage forms create that only once a day or less often need to be swallowed.
Die erforderlichen Retentionszeiten einer erfindungsgemäßen Vorrichtung werden u. a. durch die Art, die Zusammensetzung und die ausreichende Menge der Zubereitung des gaserzeugenden Treibmittels, aber auch durch die Zusammensetzung und den Aufbau der Polymermembran gewährleistet. So muß beispielsweise nicht nur die Menge an Gas erzeugt werden, die zur Expansion der Vorrichtung notwendig ist, sondern darüber hinaus die Menge, die durch die Diffusion des Gases durch die Membran nach außen verlorengeht. Wenn eine Vorrichtung, die im expandierten Zustand 4 cm2 Volumen besitzt, durch ihre Polymerhülle 2 cm2 Gas pro Stunde verliert, und wenn der expandierte Zustand über 15 Stunden aufrechterhalten werden soll, muß die Zubereitung des Treibmittels in der Lage sein, über einen entsprechenden Zeitraum mindestens 34 cm2 Gas zu erzeugen. The required retention times of a device according to the invention are ensured, inter alia, by the type, the composition and the sufficient amount of the preparation of the gas-generating propellant, but also by the composition and structure of the polymer membrane. For example, not only the amount of gas needed to expand the device must be generated, but also the amount that is lost to the outside due to the diffusion of the gas through the membrane. If a device, which has a volume of 4 cm 2 in the expanded state, loses 2 cm 2 of gas per hour through its polymer casing, and if the expanded state is to be maintained for 15 hours, the preparation of the propellant must be able to use an appropriate one Period to generate at least 34 cm 2 of gas.
Es sind außerdem Wirkstoffe bekannt, die ein atypisches Resorptionsverhalten im Sinne eines sog. Resorptionsfensters besitzen. Diese Wirkstoffe werden nur in einem sehr kurzen, eng umgrenzten Bereich des Magen- Darm-Traktes in nennenswertem Ausmaß in den Körper aufgenommen. Riboflavin ist ein Beispiel für eine Sub stanz, die nur in einem oberen Dünndarmabschnitt resorbiert wird. Herkömmliche Darreichungsformen sind für eine Verabreichung solcher Substanzen wenig sinnvoll; insbesondere mit Retardformen zeigen sich große Bioverfügbarkeitsdefizite, die dadurch entstehen, daß die Arzneiform das Resorptionsfenster bereits passiert, wenn ein großer Teil des Wirkstoffes noch nicht freigesetzt wurde. Für diese Wirkstoffe sind erfindungsgemäße Vorrichtungen ebenfalls sehr gut geeignet, da sie aus einer oberen Position im Gastrointestinaltrakt über einen längeren Zeitraum Wirkstofflösung abgeben; ein Transit von ungelöstem Wirkstoff vorbei am Resorptionsfenster kann ausgeschlossen werden.There are also active ingredients that are atypical Absorption behavior in the sense of a so-called Own absorption window. These active ingredients are only in a very short, narrowly defined area of the gastric Intestinal tract to a significant extent in the body added. Riboflavin is an example of a sub punch that only in an upper section of the small intestine is absorbed. Conventional dosage forms are for administration of such substances makes little sense; especially with slow-release forms Bioavailability deficits that result from the fact that Dosage form the absorption window already happens when a large part of the active ingredient has not yet been released has been. For these active ingredients are according to the invention Devices are also very suitable as they are made of an upper position in the gastrointestinal tract over one dispense active ingredient solution for a longer period of time; a transit of undissolved active ingredient past the absorption window can be ruled out.
Weiterhin ist die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Applikation solcher Wirkstoffe geeignet, die im Dünn- und/oder Dickdarmmilieu eine vergleichsweise geringe Stabilität aufweisen oder der durch den Einfluß von im Dünn- und/oder Dickdarmmilieu auftretenden Substanzen oder Mikroorganismen ein herabgesetztes Ausmaß an Bioverfügbarkeit erfahren. Beispiel für eine derartige Wirksubstanz ist Captopril, welches bei Applikation als konventionelle Retardform im Darm instabil ist und dessen Bioverfügbarkeit durch eine solche Applikation stark herabgesetzt wird. Furthermore, the device according to the invention is for Application of such active substances suitable in the thin and / or Colon environment a comparatively low Have stability or by the influence of im Substances occurring in the small and / or large intestine or microorganisms to a reduced extent Experience bioavailability. Example of such The active substance is captopril, which when applied as conventional prolonged release form in the intestine is unstable and its Bioavailability strong through such an application is reduced.
Ebenfalls geeignet ist die Verwendung der Vorrichtung zur Herabsetzung des Appetits bzw. des Hungergefühls. Dabei kann die Appetithemmung dadurch zustande kommen, daß die expandierte Vorrichtung selbst bei entsprechender Größe vom Magen mechanisch genauso wie zugeführte feste Nahrung registriert wird und das Hungergefühl hemmt. Ebenso bzw. zusätzlich kann die Hemmung durch die Abgabe eines Wirkstoffes mit appetitzügelnden Eigenschaften bewirkt werden, der aus der Vorrichtung abgegeben wird.The use of the device is also suitable Reduction of appetite or feeling of hunger. Here can the appetite inhibition come about because the expanded device even with the appropriate size mechanically from the stomach as well as solid food is registered and inhibits the feeling of hunger. Likewise or In addition, the inhibition can be achieved by dispensing a Active ingredient with appetite suppressing properties be discharged from the device.
Eine erfindungsgemäße Vorrichtung läßt sich mit einem Herstellverfahren mit mehreren Schritten wie folgt produzieren, wobei es dem Fachmann fallweise möglich sein wird, auch mehrere der beschriebenen Schritte gleichzeitig durchzuführen oder das Verfahren durch zusätzliche, in der Fertigung von Arzneimitteln üblichen Schritte wie etwa das Codieren der einzelnen Vorrichtungen, zu ergänzen oder variieren:A device according to the invention can be with a Multi-step manufacturing process as follows produce, it being possible for the expert in some cases several of the steps described to perform simultaneously or through the procedure additional, usual in the manufacture of pharmaceuticals Steps such as coding the individual Devices to supplement or vary:
In einem Verfahrensschritt wird bahnförmiges Material bereitgestellt, aus welchem die Polymerhülle der Vorrichtung geformt werden soll. Dabei kann es sich um ein einheitliches Material oder, wie oben beschrieben, um Bahnen mit unterschiedlichem Material handeln, wenn die Vorrichtung entsprechend aufgebaut sein soll. Das bahnförmige Material wird dabei so zusammengeführt, daß sich zwei Lagen des Materials neben- oder aufeinander befinden. Bei Verwendung eines einheitlichen Materials kann dies dadurch geschehen, daß das Material einbahnig bereitgestellt und dabei so gefaltet wird, daß es zweilagig vorliegt.In one process step, web-like material is produced provided, from which the polymer shell of Device should be molded. It can be a uniform material or, as described above, to Trade tracks with different materials if the Device should be constructed accordingly. The web material is brought together so that two layers of material next to or on top of each other are located. When using a uniform material this can be done by making the material single-lane provided and folded so that it exists in two layers.
In einem weiteren Schritt werden die aufeinander liegenden Lagen unter Anwendung von Wärme und Druck derart miteinander versiegelt, daß Kompartimente vorgeformt werden, wobei die Kompartimente noch nicht vollständig umsiegelt werden dürfen, sondern zumindest eine ungesiegelte Stelle zum Befüllen eines jeden Kompartimentes verbleiben muß.In a further step, the one another lying layers using heat and pressure sealed together so that compartments be preformed with the compartments not yet may be completely sealed, but at least an unsealed place to fill everyone Compartment must remain.
In einem weiteren Schritt werden die multipartikulären Zubereitungen des bzw. der Wirkstoffe und des Treibmittels in jedes Kompartiment dosiert. Dies kann durch Aggregate geschehen, wie sie zur Dosierung von Pulvern, Granulaten oder Pellets üblich sind, z. B. durch Schneckendosierer. Wegen der möglicherweise geringen Größe der Kompartimente müssen die Aggregate unter Umständen so modifiziert werden, daß eine besonders platzsparende Anordnung entsteht. Müssen Zubereitungen mit erheblich voneinander abweichenden Partikelgrößen dosiert werden, z. B. Pulver und Pellets, kann es erforderlich sein, für jede Zubereitung ein Dosieraggregat zu verwenden.In a further step, the multiparticulate Preparations of the active ingredient (s) and Blowing agent dosed into each compartment. This can done by aggregates as they are used for dosing Powders, granules or pellets are common, e.g. B. by Screw feeder. Because of the possibly small Size of the compartments must include the aggregates Circumstances can be modified so that a special space-saving arrangement arises. Need preparations with significantly different particle sizes be dosed, e.g. B. powder and pellets, it can be required for each preparation Dosing unit to use.
Nach der Zudosierung der Zubereitungen in die Kompartimente müssen letztere in einem weiteren Verfahrensschritt durch Versiegeln geschlossen werden. Die einzelnen Vorrichtungen können anschließend in einem weiteren Schritt durch Schneiden oder Stanzen ausgeeinzelt werden. Alternativ kann dieser Schritt gleichzeitig mit dem Verschließen der Kompartimente durch ein kombiniertes Siegel- und Stanzwerkzeug durchgeführt werden.After the preparations have been added to the The latter must be in a further compartment Process step can be closed by sealing. The individual devices can then in one further step by cutting or punching be singled out. Alternatively, this step simultaneously with the closing of the compartments a combined sealing and punching tool will.
In einem weiteren Verfahrensschritt werden die so gewonnenen Vorrichtungen durch Falten, Rollen, Komprimieren oder andere Manipulationen in eine kompaktere, für die Einbringung in Kapseln geeignete Form gebracht und in Kapseln, vorzugsweise in Hartgelatinekapseln, abgefüllt.In a further process step, the so devices obtained by folding, rolling, Compress or other manipulations into one more compact form suitable for insertion in capsules brought and in capsules, preferably in Hard gelatin capsules, filled.
Claims (21)
- - in einem Verfahrens schritt bahnförmiges Material zur Formung der Polymerhülle bereitgestellt und so zusammengeführt wird, daß sich zwei Lagen des bahnförmigen Materials neben- oder aufeinander befinden,
- - in einem weiteren Verfahrensschritt durch Siegelung zwischen den Lagen diskrete Kompartimente zur Aufnahme der multipartikulären Zubereitungen ausgebildet werden, welche jedoch nicht vollständig umsiegelt sind,
- - in einem weiteren Verfahrensschritt die multipartikulären Zubereitungen in die Kompartimente dosiert werden,
- - in einem weiteren Verfahrensschritt die Kompartimente durch Siegelung verschlossen werden,
- - in einem weiteren Verfahrensschritt die einzelnen Vorrichtungen durch Stanzen oder Schneiden gewonnen werden, und
- - in einem weiteren Verfahrensschritt die Vorrichtungen nach Falten, Rollen oder Komprimieren in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden.
- in one process, sheet material for forming the polymer shell is provided and brought together in such a way that two layers of the sheet material are located next to or on top of one another,
- in a further process step, discrete compartments for receiving the multiparticulate preparations are formed by sealing between the layers, but these are not completely sealed,
- in a further process step, the multiparticulate preparations are metered into the compartments,
- in a further process step, the compartments are sealed by sealing,
- - In a further process step, the individual devices are obtained by punching or cutting, and
- - In a further process step, the devices are filled into hard gelatin capsules after folding, rolling or compressing.
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